авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Синтез фосфорорганических соединений реакциями ch-кислотных амидинов

На правах рукописи

Гурба Евгения Викторовна

СИНТЕЗ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ РЕАКЦИЯМИ

CH-КИСЛОТНЫХ АМИДИНОВ

02.00.03- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Волгоград – 2012

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехими ческого синтеза» Волгоградского государственного технического уни верситета.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Шишкин Вениамин Евгеньевич.

Официальные оппоненты: Брель Анатолий Кузьмич, доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный медицинский университет, декан фармацевтического факультета;

Москва Виктор Владимирович, доктор химических наук, профессор, Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, профессор кафедры «Органическая химия».

Ведущая организация Казанский национальный исследовательский технологический университет.

Защита состоится 25 декабря в 9.00 на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 23 » ноября 2012 г.

Ученый секретарь Дрябина Светлана Сергеевна диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Практическое использование фосфорорганических соединений(ФОС) обусловливает развитие химии этих соединений, имеющей теоретическое и практическое значение.

Сегодня органические соединения фосфора исследуют во всех основных научных центрах мира, что определяется их разнообразной реакционной способностью, важностью для жизнедеятельности живых организмов.

Фосфорорганические соединения используются в технике, сельском хозяйстве, медицине, а также в научных исследованиях. Больших масштабов достигло производство фосфорорганических пестицидов (инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов и др.). Однако, отличаясь высокой эффективностью, фосфорорганические пестициды токсичны для людей и животных, поэтому их применение требует мер предосторожности;

вместе с тем они не накапливаются во внешней среде и тем выгодно отличаются от пестицидов многих других типов. В медицине фосфорорганические соединения используются главным образом в офтальмологии и онкологии;

большое значение имеют биологически важные фосфаты, например аденозинтрифосфат, кокарбоксилаза. Как комплексообразователи фосфорорганические соединения применяют в экстракционном обогащении руд (в производстве урана и др. металлов). Многие фосфорорганические соединения применяют в качестве присадок к смазочным маслам, повышающих их эксплуатационные свойства, компонентов пластмасс и волокон, придающих негорючесть (т. н. антипиренов), растворителей, гидравлических жидкостей и др. Получила развитие также область фос форорганических комплексонов, используемых для разделения металлов и для других целей.

На кафедре ТОНС ВолгГТУ ведутся систематические исследования в области химии фосфорсодержащих производных имидовых кислот. В специализированных организациях были проведены испытания некоторых синтезированных на кафедре соединений на различные виды пестицидной и медико-биологической активности. Среди обследованных фосфорилированных производных имидовых кислот найден ряд веществ с фунгицидной, инсектицидной, акарицидной, гербицидной и бактерицидной активностями. Для ряда ФОС, содержащих амидиновую группу, обнаружены различные виды биологической активности: противовирусная, антибактериальная, противодиабетическая и другие. Учитывая изложенное, представляется актуальным целенаправленный синтез новых структур фосфорсодержащих амидинов для поиска биологически активных соединений.

Цель работы. Разработка методов получения и синтез фосфорорганических соединений на основе реакций С-фосфорилированных В определении цели и задач, а также в обсуждении результатов исследования принимал активное участие к.х.н., доцент Медников Е. В.

ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу, с ди алкилхлорфосфатами, триметилхлорсиланом, бензолсульфохлоридом.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:

- синтезировать CH-кислотные С-фосфорилированные ацетамидины, структуры которых имеют следующие различия : в фосфонатной группе имеются эфирные изопропильные и бутильные группы;

в иминогруппе имеются электроноакцепторные N-заместители:

ацетильная, бензоильная, диалкоксифосфорильная, бензолcульфо нильная группы;

вторичными аминогруппами являются: диэтил-, дипропил-, дибутил-, диизобутил-, дибензил-, морфолино- группы;

- с использованием квантово-химических расчетов количественно оценить C-H кислотность синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу;

- выполнить прогноз биологической активности синтезированных структур фосфорорганических амидинов, а также произвести оценку острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений.

- на основании результатов прогноза биологической активности, с использованием натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов разработать методы синтеза и осуществить синтез С фосфорилированных ацетамидинов, содержащих диалкоксифос форильную, триметилсилильную, бензолсульфонильную группы – целевые фосфорорганические соединения, с высокой вероятностью обладающие полезной биологической активностью;



Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

Установлено, что синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие метиленовую группу, непосредственно связанную с электроноакцепторными фосфонатной и амидиновой группами, проявляют СН-кислотные свойства.

Впервые изучены реакции фосфорилирования, силилирования, бензолсульфонилирования С-фосфорилированных ацетамидинов, основан ные на их СН-кислотных свойствах, в результате которых синтезированы новые структуры фосфорорганических соединений, обладающих полезной биологической активностью.

Практическая ценность. Разработаны доступные методы синтеза фосфорорганических соединений нового структурного типа с использованием СН-кислотных свойств С-фосфорилированных ацетамидинов, которые являются потенциальными биологически активными веществами для медицины и сельского хозяйства.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на 46(2009 г.), 47(2010 г.), 49(2012 г.) межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ, на XIV и XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (2009, 2010 г.), на Всероссийской конференции по органической химии (2009 г.), на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии(2011 г.).

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы докладов на научных конференциях, получены 3 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 19 таблиц, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 129 наименований.

В первой главе приведён анализ литературы по использованию СН кислотности в органическом синтезе и по методам синтеза амидинов, в том числе фосфорилированных, а также прогноз биологической активности структур фосфорорганических амидинов. Во второй главе проведена оценка показателя кислотности С-фосфорилированных ацетамидинов квантово химическим методом и на основании этого обсуждаются методы синтеза С фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу и методы синтеза производных С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на СН-кислотных свойствах метиленовой группы.





В третьей главе приводится прогноз биологической активности синтезированных соединений и оценка острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений. Четвёртая глава – экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ При идентификации синтезированных соединений и изучении их свойств были использованы следующие методы: ИК-, ЯМР1Н-спектроскопия, рефрактометрия, элементный анализ, криоскопия, тонкослойная хроматография, квантово-химические расчеты.

1. Синтез и реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу 1.1 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу Для синтеза выбрали метод получения из С-фосфорилированных N замещенных ацетимидатов при их взаимодействии с вторичными аминами:

R= i-C3H7, C4H9;

R1= С6Н5С(О), SO2С6Н5, P(O)(OC2H5)2;

R2=C2H5, C3H7, C4H9, i-C4H9, CH2C6H5;

Реакции С-фосфорилированных ацетимидатов с вторичными аминами проводили до полного завершения при температуре 50-60 °С, в течение часов, без растворителя. Время реакции зависит от основности амина, поэтому при использовании морфолина, основность которого ниже на порядка по сравнению с алифатическими аминами, для завершения процесса требуется нагревание при температуре 50-60 °С в течение 7 часов. Амидины получили с выходом до 93 %. Синтезы осуществляли при мольном соотношении N-замещенный С-фосфорилированный имидат : вторичный амин = 1 : 1.52. Для выделения целевого вещества удаляли в вакууме образующийся этиловый спирт и избыточный амин. Очистку осуществляли методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки L-5/40, элюент хлороформ : диэтиловый эфир : гексан = 1:2:1.

Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

1.2 Квантово-химический расчет pKa С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу Нами впервые был проведен квантово-химический расчет силы кислотности активированной метиленовой группы pKa синтезированных С фосфорилированных ацетамидинов с использованием MNDO метода с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом встроенным в PC GAMESS. Используя формулу pKa = 42.11– 172.18qH+max (qmaxH+ - максимальный заряд на атоме водорода) вычисляли значение показателя кислотности pKa. Предварительно нами были рассчитаны показатели кислотности для соединений с известными pKa, чтобы убедиться в применимости используемого метода для синтезированных нами соединений. Были рассчитаны показатели кислотности для 20 CH-кислот. Максимальное отклонение от экспериментальных значений составило 13.3%, что свидетельствовало о применимости данного метода расчета для синтезированных нами соединений.

Рассчитанные pKa для синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов представлены в таблице 1.

Значения рКа синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов составили от 14.13 до 16.40. Таким образом в ряду классических CН-кислот:

ацетоуксусный эфир -10.49;

этиловый эфир циануксусной кислоты - 11.3;

динитрил малоновой кислоты - 12.52;

малоновый эфир - 13.30;

С фосфорилированные ацетамидины со значением рКа от 14.13 до 16. занимают последнее место.

Таблица 1 – Значения показателя CH-кислотности pKa № соеди- СH-кислотное соединение pKa(расч.) pKa(эксп.) нения 1. 17.78 18. 2. 11.98 11. 3. 12.36 13. V 14.13 X 14.18 VI 14.80 IV 15.30 VIII 15.96 VII 16.40 Сопоставление приведенных величин рКа дают основание для отнесения синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов к группе слабых CН кислот. Видно, что наиболее сильной CH-кислотой среди нами синтезированных является соединение V pKa=14.13.

1.3 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием Мы установили, что при взаимодействии N-замещенных диалкоксифосфорилацетамидинов с натрием происходит замещение одного атома водорода метиленовой группы, и образуются мононатриевые производные. В таких соединениях связь металл-углерод, очевидно, имеет ионную природу, как и во всех соединениях, которые образуют карбанионы с очень электроположительными щелочными металлами. Реакции с мелкодисперсным металлическим натрием проводили в среде безводного диоксана, при этом наблюдали разогревание реакционной смеси и интенсивное выделение водорода:

Где R=i-C3H7, C4H9;

R1= С6Н5C(O), P(O)(OC2H5)2,;

R2=C2H5, C3H7, C4H9, i-C4H9;

Где R1=C(O)C6H5, P(O)(OC2H5)2;

По мере увеличения концентрации натриевого производного С фосфорилированного ацетамидина ухудшается его растворимость. При увеличении количества растворителя(диоксана) время реакции увеличивалось, поэтому для ускорения процесса и для гомогенизации реакционной массы использовали нагрев до 50-60 °С.

Установлено методами ИК, ЯМР1Н-спектроскопии, что образующийся водород не гидрирует –С=N связь иминогруппы. В реакции селективно образуются натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов.

Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой парафинообразные бесцветные вещества, растворимые в диоксане.

1.4 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях фосфорилирования Во всех проводимых реакциях полученные натриевые производные С фосфорилированных ацетамидинов использовали без выделения из растворителя.

Фосфорилирование СН-кислотных соединений широко используется в промышленности при производстве биологически активных веществ. С целью разработки методов синтеза новых фосфорорганических соединений мы исследовали взаимодействие натриевых производных С фосфорилированных ацетамидинов с наиболее активными и наименее токсичными диметилхлорфосфатом, диэтилхлорфосфатом и с фенил дихлорфосфатом.

Взаимодействие в указанных ниже условиях происходит селективно с образованием продуктов фосфорилирования метиленовой группы, а сопутствующим соединением является хлорид натрия.

O O O O O NCC6H5 NCC6H (RO)2PCHNaC (RO)2PCHC + (R O)2PCl N(R1)2 (R2O)2P O N(R ) - NaCl O (II) O O O O NCC6H5 NCC6H (RO)2PCHNaC (RO)2PCHC + (R O)2PCl NO (R2O)2P O N O - NaCl где R= i-С3H7, С4H9;

R1= С2H5, С3H7, С4H9;

R2= СH3, С2H5;

Для ускорения процесса фосфорилирования постепенно повышали температуру (до 40-50 °С). Для выделения целевого вещества хлорид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме.

Время реакции уменьшается с увеличением числа атомов углерода в радикале R2 диалкилхлорфосфата, что, по-видимому, связано со стерическими препятствиями, обусловленными наличием этих групп.

Целевыми соединениями реакции фосфорилирования являются N1,N1 диалкил-N2-бензоил-бис(диалкоксифосфорил)ацетамидины и N1-морфолино N2-бензоил-(2-диметоксифосфорил-2-дибутоксифосфорил)ацетамидин.

Выход синтезированных соединений составил 84-89%.

При использовании фенилдихлорфосфата при мольном соотношении натриевое производное С-фосфорилированного ацетамидина :

1 1 фенилдихлорфосфат = 2 : 1, образуются фенилди[N,N -диалкил,N бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты:

где R= С3Н7, С4Н9;

O O NCCH O (C4H9O)2P CH C O NO NCCH Cl O + C6H5O P Cl CHO P O 2 (C4H9O)2PCHNaC -2NaCl 6 NO O NCCH (C4H9O)2P CH C N O O где R= С3Н7, С4Н9;

Синтезированные соединения представляют собой вязкие жидкости, хорошо растворимые в органических растворителях: диоксане, эфире, ацетоне, не растворимые в воде. Выход 81-84%.

Очистку полученных соединений проводили методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле, элюент – хлороформ:

диэтиловый эфир: ацетон = 1:2:1(об.). Индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии на силуфоле.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали ИК- и ЯМР Н - спектрами и по данным элементного анализа, молекулярной рефракции.

В ИК-спектрах производных С-фосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см-1: 1672 1686 (С=N), 1210-1245 (Р=О), 952-1072 (Р–О–С), 1720-1740 (С=О), 1625- (Сar Саr), 753-760(C-P). Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции фосфорилирования.

В ЯМР1Н -спектрах синтезированных веществ в области 3.23-3.33 м. д.

имеется мультиплет с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице. Этот мультиплет является сигналом РСН протонов метиновой группы, что доказывает протекание реакции фосфорилирования именно по метиленовой группе. Метод криоскопии в диоксане также показал совпадение молекулярных масс. Данные криоскопии для соединений XVIII:

Мэксп =1040.66, Мрасч =1071, отн =1.97%;

для XIX: Мэксп =984.54, Мрасч =1014, отн =2.91%;

для XX: Мэксп =843.96, Мрасч =862, отн =2.09%.

1.5 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях силилирования Как известно из литературы, реакции силилирования используются для получения различных лекарственных средств, антибиотиков. Кроме того, введение атома кремния расширяет область применения фосфорорганических амидинов, поскольку кремнийорганические соединения широко используются в промышленности.

С целью получения новых структур С-фосфорилированных амидинов, содержащих функциональные группы, нами изучено взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом. Реакция протекает селективно в мягких условиях с образованием продуктов С-силилирования:

где R= i-С3H7, С4H9;

R1= С2H5, С3H7, С4H При прибавление триметилхлорсилана наблюдалось выделение тепла и выпадение осадка - хлорида натрия. Для завершения процесса температуру повышали до 50 оС и вели перемешивание в течение 3 часов. Мольное соотношение натрий:С-фосфорилированный ацетамидин: триметил хлорсилан =1:1: 11.1 соответственно. Выход 83-87%.

C-силилированные производные С-фосфорилированных ацетамидинов представляют собой бесцветные жидкости, хорошо растворимые в спиртах, диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, не растворимые в воде. Очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии. В качестве элюента использовали смесь диэтиловый эфир:

ацетон = 2 : 1 (об.). Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали методами ИК- и ЯМР1Н -спектроскопии, молекулярной рефракции, криоскопии и элементного анализа. В ИК-спектрах силилированных производных С фосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см-1: 1653-1666 (С=N), 1222-1230 (Р=О), 964-1066(Р–О– С), 1720-1728 (С=О), 1590-1610 (С Саr), 820-892 (C-Si). Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для синтезированных С фосфорилированных амидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции силилирования.

В ЯМР1Н-спектрах синтезированных веществ в области 3.45-3.58 м. д.

имеется мультиплет с амплитудной интенсивностью равной одной протонной единице, что свидетельствует о протекании реакции силилирования по метиленовой группе.

1.6 Взаимодействие натриевых производных С фосфорилированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом Известны амидины содержащие сульфогруппу, обладающие медико биологической активностью. С целью разработки новых методов синтеза фосфорорганических соединений и поиска веществ, проявляющих биологическую активность, мы исследовали возможность осуществления взаимодействия натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом.

Взаимодействие изучаемых С-фосфорилированных ацетамидинов происходит с образованием С-бензолсульфонильных производных С фосфорилированных ацетамидинов.

O O O O NCR1 NCR (RO)2PCHNaC +C6H5SO2Cl (RO)2PCHC N(R2)2 N(R2) - NaCl C6H5SO 1 где R= i-C3H7, C4H9;

R = СН3, С6Н5;

R = C2H5, C3H7, C4H9;

O O O O NCC6H5 NCC6H (RO)2PCHNaC +C6H5SO2Cl (RO)2PCHC N O - NaCl N O C6H5SO где R= i-C3H7, C4H9;

При мольном соотношении реагентов 1:1.02 и температуре 50-60 °С образуются С-бензолсульфонильные производные. Для ускорения процесса бензолсульфонилирования постепенно повышали температуру (до 50-60 °С).

Для выделения целевого вещества хлорид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме. Выход 85-87%.

Очистку полученных соединений производили методом колоночной адсорбционной хроматографии. В качестве элюента использовали хлороформ :

диэтиловый эфир : гексан = 1:3:1(об.). Индивидуальность очищенных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках силуфол.

Состав и структуру синтезированных соединений устанавливали ИК- и ЯМР Н – спектроскопией и по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, криоскопии.

В ИК-спектрах бензолсульфонильных производных С фосфорилированных ацетамидинов имеются следующие характеристические полосы поглощения, см-1: 1664-1678 (С=N), 1234-1248 (Р=О), 982-1072 (Р–О– С), 1735-1738 (С=О), 1588-1600 (С Саr), 745-750 (C-S), 1139-1145(SO2).

Наличие во всех спектрах полос поглощения связей, характерных для данных С-фосфорилированных амидинов, свидетельствует о селективном протекании реакции бензолсульфонилирования.

В ЯМР1Н -спектрах синтезированных веществ в области 2.94-3.01 м. д.

имеется дублет с амлитудной интенсивностью равной одной протонной единице. Этот дублет является сигналом РСН протонов метиновой группы, что доказывает протекание реакции бензолсульфонилирования именно по метиленовой группе.

2. Биологическая активность и острая токсичность синтезированных соединений Нами проведено прогнозирование биологической активности синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов и их гомологов с помощью компьютерной программы «PASS» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН.

Соединения, содержащие в иминогруппе фосфорильную группу с высокой вероятностью проявляют миотическую активность;

бисамидины являются ингибиторами бутирилхолинэстеразы;

силилированные C фосфорилированные ацетамидины характеризуются высокой антиангинальной активностью;

бензолсульфонилированные C фосфорилированные ацетамидины обладают гиполипидемической активностью и активностью против атеросклероза.

Из полученных соединений можно особо выделить: N1,N1-дибутил-N2 бензоил(2-триметилсилил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидин – ингибитор арилациламидазы с вероятностью 0.98(рис. 1);

N1,N1-дипропил-N2-бензоил(2 диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидин с высокой противоопухолевой активностью 0.897(рис. 1) и фенилди[N,N -дибутил,N2 1 бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин]фосфонат– ингибитор бутирил холинэстеразы с вероятностью 0.879(рис. 2).

O O NCC6H (C4H9O)2PCHC N(C4H9) (CH3)3Si Рисунок 2 – Биологическая активность N1,N1-дибутил-N2-бензоил(2 триметилсилил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидина O O NCC6H (i-C3H7O)2PCHC (C2H5O)2P O N(C3H7) Рисунок 3 – Биологическая активность N1,N1-дипропил-N2-бензоил(2 диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидина Рисунок 4 – Биологическая активность фенилди-[N1,N1-дибутил,N2 бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин]фосфоната Также была проведена оценка острой токсичности полученных соединений. Данные обрабатывались программой «GUSAR» института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН.

Полученные данные представлены в таблице 2:

Таблица 2 – LD50 синтезированных соединений № Структурная формула LD50, мг/кг 1 522. O NC(O)C6H (i-C3H7O)2PCHC (C2H 5O) 2P O N(C3H 7) 657. 3 O NC(O)C6H5 (C4H9O)2PCHC N(C4H9) (CH3)3Si 4 O NC(O)C6H 680. (C4H9O)2PCHC N(C3H7) C6H5SO Приведенные в таблице числа характеризуют синтезированные соединения как умеренно опасные вещества. Вещества с изопропоксигруппой более токсичны, чем с бутоксигруппой у атома фосфора. Таким образом, в целом возможно использование синтезированных соединений в медицине и сельском хозяйстве. Можно рекомендовать испытание амидинов с бутоксигруппой, фосфорилированных по метиленовой группе на противоопухолевую активность, а силилированных C фосфорилированных ацетамидинов на антиангинальную активность.

Результаты выполненного исследования убеждают в целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных веществ с полезной биологической активностью среди новых структурных типов фосфорорганических соединений.

Выводы 1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислотными свойствами вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, расположенной между электроноакцепторными диалкоксифосфорильной и амидиновой группами. На их основе разработаны методы получения новых структур фосфорорганических соединений, у которых прогнозируется высокая медико-биологическая активность.

2. Установлено квантово-химическим расчетом молекул С фосфорилированных ацетамидинов методом MNDO, что показатель кислотности рКа составляет от 14.30 до 16.40, что позволяет отнести их к группе слабых CН-кислот. В ряду: ацетоуксусный эфир(10.49) этиловый эфир цианоуксусной кислоты(11.3) динитрил малоновой кислоты(12.52) малоновый эфир(13.30) С-фосфорилированные ацетамидины.

3. Синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины реагируют с металлическим натрием с образованием мононатриевых производных.

4. Установлено, что при взаимодействии натриевых производных С фосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами образуются N замещенные бис[диалкоксифосфорил]ацетамидины с выходом 84-89 %. В 1 аналогичных реакциях с фенилдихлорфосфатом образуются фенилди[N,N диалкил,N -бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты с выходом 81-84 %.

5. Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии с триметилхлорсиланом в мягких условиях образуют продукты С-силилирования с выходами 83-87 %.

6. Установлено, что натриевые производные С-фосфорилированных ацет амидинов при взаимодействии с бензолсульфохлоридом в мягких условиях образуют продукты С-бензолсульфонилирования с выходами 85-87 %.

7. У синтезированных фосфорорганических соединений с помощью программы «PASS» выявлена высокая вероятность таких видов биологической активности как: противоопухолевая, противовоспалительная, а также активность в отношении стимулирования роста костной ткани. В результате расчета острой токсичности (с помощью программы «GUSAR») синтезированные соединения характеризуются как умеренно опасные вещества и возможно их использование в медицине и сельском хозяйстве.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих СН кислотную метиленовую группу / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А.

Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, № 1. - C. 64-68.

2. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау, Б.Д. Еменка // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, вып. 4. - C. 546-548.

3. Взаимодействие СН-кислотных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка // Журнал общей химии. - 2012. - Т. 82, вып. 2. - C. 221-223.

4. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с акрилонитрилом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А.

Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба // Известия ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 7 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2010. - № 2. - C. 30-32.

5. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих две фосфорильные группы / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Известия ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 7 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2010. - № 2. - C. 27-30.

6. Исследование взаимодействия СН-кислотных С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 8 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2011. - № 2. - C. 68-70.

7. Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с фенилдихлорфосфатом / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, Ю.В. Попов, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Е.В. Гурба // Изв. ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 9 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2012. - № 5. - C. 66-68.

8. Реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН кислотностью / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В.

Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Всероссийская конференция по органической химии, посвящ. 75-летию со дня основания Ин-та орг. химии им. Н.Д.Зелинского: сб. тез. докл. (Москва, 25-30 окт. 2009 г.) / ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН [и др.]. - М., 2009. C. 464.

9. Получение новых структур С-фосфорилированных ацетамидинов / Е.В.

Гурба, Нят Банг Чау, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников // XIV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 10-13 нояб. 2009 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. Волгоград, 2010. - C. 25.

10.Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с триметилхлорсиланом по метиленовой группе / Е.В. Гурба, Б.Д.

Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников // XV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 9- ноября 2010 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 19 20.

11.С-фосфорилированные ацетамидины в реакциях с диалкилхлорфосфатами / Е.В. Гурба, Б.Д. Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В.

Медников // XV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 9-12 ноября 2010 г.) : тез. докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 11-12.

12.Синтез N-замещённых ацетамидинов, содержащих две фосфорильные группы / Б.Д. Еменка, В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сент. 2011 г.). В 4 т. Т.

2 / РАН, РХО им. Д.И. Менделеева, Администрация Волгогр. обл. [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 278.

13.Синтез N-замещённых ацетамидинов, содержащих фосфорильную и триметилсилильную группы / Е.В. Гурба, В.Е. Шишкин, Е.В.

Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Б.Д. Еменка // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сент. 2011 г.). В 4 т. Т. 2 / РАН, РХО им. Д.И. Менделеева, Администрация Волгогр. обл. [и др.]. - Волгоград, 2011. - C. 264.

14.Пат. 2415861 РФ, МПК С 07 F 9/40. Способ получения N-замещённых бис[диалкоскифосфорил]ацетамидинов / В.Е. Шишкин, Ю.В. Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А. Шевченко, Е.В. Гурба;

ВолгГТУ.

- 2011.

15.Пат. 2385870 РФ, МПК C 07 F 9/40. Способ получения N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов / В.Е. Шишкин, Ю.В.

Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А. Шевченко, Е.В. Гурба;

ГОУ ВПО ВолгГТУ. - 2010.

16.Пат. 2427583 РФ, МПК С 07 F 9/40. Способ получения N-замещённых (2-триметилсилил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов / В.Е.

Шишкин, Ю.В. Попов, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, М.А.

Шевченко, Е.В. Гурба;

ВолгГТУ. - 2011.

Подписано в печать.2012 г. Заказ №. Тираж 100 экз. Печ. Л. 1, Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета.

400005, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. №

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.