авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Моделирование переноса заряда в днк

На правах рукописи

Фиалко Надежда Сергеевна

МОДЕЛИРОВАНИЕ ПЕРЕНОСА ЗАРЯДА В ДНК

Специальность: 05.13.18 – математическое моделирование,

численные методы и комплексы программ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата физико-математических наук

Пущино 2007

Работа выполнена в Институте математических проблем биологии РАН

(г. Пущино)

Научный руководитель: доктор физико-математических наук, профессор Лахно Виктор Дмитриевич Официальные доктор физико-математических наук, оппоненты: профессор Пузынин Игорь Викторович доктор физико-математических наук Якушевич Людмила Владимировна

Ведущая организация: Межведомственный суперкомпьютерный центр Российской академии наук

Защита диссертации состоится « » 2007 г. в ч.

на заседании Диссертационного совета Д720.001.04 в Объединенном институте ядерных исследований (Лаборатория информационных технологий), г. Дубна Московской области.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОИЯИ.

Автореферат разослан « » 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физико-математических наук Иванченко З.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследований В основе множества процессов, происходящих в живых системах, лежат процессы перемещения и транспортировки заряда. Интерес к изучению переноса заряда в ДНК объясняется тем, что перенос является частью механизма таких важных биохимических процессов как разрушение и репарация ДНК;

передвижение радикалов по молекуле ДНК играет существенную роль в процессах мутагенеза и канцерогенеза.

В настоящее время опубликовано множество работ, посвященных моделированию движения заряженной частицы в молекулярных цепочках различного типа. Интерес к этой проблеме связан с необычными проводящими свойствами таких систем. К новому типу проводящих квазиодномерных молекулярных систем относятся полинуклеотиды.

Проведенные в последние годы измерения проводимости полинуклеотидных цепочек ДНК выявили разброс в проводящих свойствах, простирающийся от изоляторов до проводников и сверхпроводников, что открывает возможности применения ДНК в наноэлектронике.

В связи с этим построение адекватной модели переноса заряда в ДНК является актуальной задачей.

Цель и задачи работы Целью данной работы является исследование модели переноса заряда в ДНК.

Основными задачами

, которые были поставлены в ходе исследований, являются разработка теоретической модели переноса заряда в квазиодномерных молекулярных цепочках применительно к ДНК, создание программ и численное исследование динамики переноса заряда в различных нуклеотидных последовательностях, расчет подвижности заряда в полинуклеотидах при различной температуре, а также сопоставление полученных результатов с имеющимися экспериментальными данными.

Научная новизна В процессе решения поставленных задач разработан новый смешанный алгоритм для численного интегрирования квантово-классической модели со случайной силой на большие временах счета.

C использованием результатов прямого моделирования и формул Кубо разработан новый способ расчета подвижности заряда в полинуклеотидах.

Впервые теоретически показана возможность переноса заряда в ДНК на большие расстояния.

Впервые рассчитана подвижность дырки для ряда однородных и регулярных последовательностей при комнатной температуре и найдена зависимость подвижности от температуры для однородной синтетической последовательности.

Впервые показано, что при нулевой температуре в однородных полинуклеотидных цепочках, помещенных в постоянное внешнее электрическое поле, возникают блоховские осцилляции.

Практическая значимость работы Созданный в ходе выполнения работы комплекс программ позволяет промоделировать перенос заряда вдоль фрагмента ДНК любой заданной последовательности и узнать время переноса, место конечной локализации заряда, подвижность заряда в такой последовательности.

В дальнейшем разработанные программы планируется применять для нахождения фрагментов генома, в которых мутация наиболее вероятна, а также при расчетах проводящих свойств «ДНК-нанопроводов» и биочипов на основе ДНК.

Разработанная численная схема может быть использована при исследовании других дискретных моделей квазиодномерных биомакромолекул.

В настоящее время демо-версия (без учета температуры) программы расчета переноса заряда в ДНК доступна на информационно вычислительном портале ``Математическая клетка'' (www.mathcell.ru).

Личный вклад автора Вклад автора диссертации был определяющим на этапах разработки смешанного алгоритма, создания программного пакета и проведения вычислительных экспериментов.

Апробация работы Результаты диссертации докладывались на научных семинарах Института математических проблем биологии РАН (Пущино), на V и VI Международном конгрессе по математическому моделированию (Дубна, 2002 г. и Нижний Новгород, 2004 г.), на XIV и XV Всероссийских конференциях ``Теоретические основы и конструирование численных алгоритмов для решения задач математической физики с приложением к многопроцессорным системам'', посвященных памяти К.И.Бабенко (Дюрсо, 2002 и 2004 гг.), на 5-ой, 7-ой и 9-ой Пущинской школе конференции молодых ученых (2001, 2003, 2005 гг.), на международной школе-конференции ``International School of Crystallography, 38-th Course:



Structure and Functions of Large Molecular Assemblies'' (Erice, Italy, 2006 г.), на I Международной Конференции ``Математическая биология и биоинформатика'' (Пущино, 2006 г.), на международной конференции EGEE User Forum 1-3 March 2006 (CERN, Switzerland).

Публикации По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе журнальных статей и 2 статьи в сборниках.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав и заключения, содержит 117 страниц, 28 рисунков, 16 таблиц и список цитируемой литературы, включающий 117 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении дается краткое описание изучаемых в работе задач, обосновывается актуальность темы диссертации, формулируются цели работы, указывается новизна и научная значимость полученных результатов. Описывается структура диссертации и ее краткое содержание по главам.

Первая глава посвящена обзору современного состояния проблемы.

В разделе 1.1 приведены общие сведения о составе и строении дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

По структуре ДНК напоминает двунитевую спираль (см. рисунок). Основной элемент ДНК – нуклеотид – состоит из сахара, остатка фосфорной кислоты и азотистого основания;

оснований 4: А (аденин), Т (тимин), G (гуанин) и С (цитозин). С помощью водородных связей основания одной нити образуют пары c основаниями соседней нити;

по принципу комплементарности таких пар две: (A/T) и (G/C) (т.е.

если известна последовательность в одной нити, например, ACGT, то в комплементарной нити фрагмент тоже известен – TGCA). Молекулы сахара являются связующими звеньями одной цепи молекулы ДНК.

ДНК может формировать несколько типов двойных спиралей. Считается, что основным типом является B-форма ДНК, в которой можно считать, что пара оснований лежит в одной плоскости (почти перпендикулярной главной оси спирали). Характерные размеры B-формы: расстояние между соседними парами ~3.4, диаметр спирали ~24.

В разделе 1.2 обсуждаются результаты экспериментов по переносу заряда в ДНК, полученные различными научными группами. Эксперименты показывают зависимость скорости переноса от состава фрагмента ДНК – в цепочках ДНК одинаковой длины в зависимости от вида последовательности, а также от характеристик донора и акцептора заряда, скорость переноса заряда может варьироваться на порядки.

В разделе 1.3 описаны основные дискретные модели квазиодномерных молекулярных цепочек – холстейновская, давыдовская и SSH-модели;

приводятся разные способы моделирования температуры системы (термостата).

Во второй главе рассмотрена исследуемая дискретная модель переноса заряда в ДНК. При построении математической модели этого явления традиционно предполагается, что заряд (электрон или дырку) надо рассматривать как квантовую (нерелятивистскую) частицу, и описывать уравнением Шредингера, а нуклеотиды можно рассматривать как классические объекты, которые описываются уравнениями классической механики.

В разделе 2.1 приведены уравнения движения. ДНК рассматривается как цепочка, составленная из N сайтов. Пары оснований – сайты – трактуются как классические осцилляторы (пружина – водородная связь), рассматриваются движения в плоскости, перпендикулярной главной оси ДНК. Заряд, локализованный на n-ом сайте, находится в состоянии n.

Моделирование переноса заряда по цепочке сайтов основано на гамильтониане ~ H = N n n + n k + N u n n, q n =1 nk n = n nk nn где n – энергия заряда на n-ом сайте, n,k – матричные элементы перехода, ~ n – константа связи заряда со смещением n-ого сайта u n из равновесного положения. Классические смещения определяются из гамильтониана, описывающего колебания сайтов ДНК в этой модели 1 ~ n ( pn / mn + K nun2 ), Hcl = ~& pn = mn u n, mn – масса n-го сайта, Kn – упругая постоянная. Волновую функцию выбираем в виде = n bn (~ ) n, где bn – амплитуда t вероятности нахождения заряда на n-ом сайте. Используется приближение ближайших соседей: n,k = 0 при k n ± 1. Усредненный гамильтониан H = ~ * * Hq + Hcl, где в Hq = Hq = n ( n + n u n )bn bn + + n, k nk bn bk входит ~ взаимодействие классической и квантовой подсистем u b b*. В n nnn n случае однородной цепочки сайтов (когда все коэффициенты одинаковы) он соответствует гамильтониану Холстейна. Из гамильтониана при выборе ~ * сопряженных переменных bn, hbn и u n, pn, получаются уравнения движения. В классические уравнения движения добавлен член с трением для учета процессов диссипации. Для моделирования температуры окружающей среды в классические уравнения включены члены со случайной силой (уравнения Ланжевена). Получаем систему уравнений i h db / d ~ = ( + u ) b + ~ b + b, t n n n n,n+1 n+1 n1, n n n n mn d 2 u n / d ~ 2 = Kn u n n d u n / d ~ n |bn| 2 + An( ~ ), ~ ~ ~ t t t где An( ~ ) – случайная сила со следующими статистическими свойствами:





t ~ ) = 0, A (~ ) A (~ + ~ ) = 2 k T ( ~ ) (T [К] – температура, t A (t t tt B n nm n n m n – коэффициент трения). При An 0 мы имитируем перенос заряда вдоль фрагмента ДНК без учета температуры окружающей среды.

В разделе 2.2 проведено обезразмеривание уравнений движения. Выбраны характерное время и характерный масштаб колебаний Un, ~ = t, u n =Un un, ~ t характерная температура T*, T = T*T. Численно интегрируется следующая система:

d bn = n bn + n,n+1 b n+1 +n1, n b n1 + n un bn, i (1) dt d 2u n d un = 2 un n n |bn| 2 + n Zn(t), (2) n 2 dt dt Z n (t ) Z k ( s ) = n k (t s), n2 = (2 kB T* / h ) n T.

Z n (t ) = 0, (3) Мы рассматривали только случай, когда коэффициент трения на всех сайтах одинаковый и, соответственно, n = для всех n = 1,…N. Связь ~ размерного смещения с безразмерным: u n = h / mn n un.

В разделе 2.3 приведены значения параметров для исследуемой модели ДНК. Мы сделали упрощающие предположения – эффективные массы, частоты и коэффициенты трения, а также константы связи одинаковы для всех сайтов (однако в расчетных программах есть возможность задавать все параметры разными). Характерное время выбрано соответствующим квантовой подсистеме: = 1014 сек. Эффективная масса сайтов mn = гр. Колебания оснований в отдельном сайте имеют частоты порядка пикосекунд. Приведены значения потенциалов окисления n для A, G, C, T, матричных элементов перехода n,n+1 для всех комбинаций нуклеотидов (эти значения известны из литературы), и соответствующие безразмерные величины n, n,n+1. Константа связи близка к принятым в теоретических работах других авторов и выбрана из соображений соответствия результатов моделирования экспериментальным данным, так же как и величина трения.

Также описаны варианты задания начальных данных. Для квантовой подсистемы (1) по физическому смыслу задачи заданы вполне определенные начальные данные, отвечающие внесению заряда в цепочку ДНК: все bk равны нулю, кроме одного (на сайте донора), равного единице.

Отдельная подсистема (2) (без члена с bn) описывает движение несцепленных между собой осцилляторов. Для детерминированной задачи полагаем классическую цепочку невозмущенной, un (t=0) = u n (t=0) = 0.

& Для задачи со случайной силой начальные значения смещений и скоростей сайтов при заданной температуре задаются случайными гауссовыми величинами из соотношений для стационарного процесса колебаний осциллятора.

В безразмерных единицах параметры следующие: n = 0, 7 или 10, n,n+ порядка единицы (точные значения зависят от нуклеотидной последовательности), в большинстве расчетов полагалось n = 0.01, n = 0.02, = 0.006. Отметим, что характерные времена квантовой (1) и классической (2) подсистем различаются на два порядка и больше. Связь безразмерного времени t с физическим ~ : ~ = t = t1014 сек.

tt В разделе 2.4 рассмотрены некоторые предельные случаи модели без случайной силы. Рассмотрены некоторые предельные случаи модели.

Выписаны выражения для полной энергии системы, условия локальных минимумов энергии;

приведено аналитическое решение «стоячей волны» в однородной цепочке, соответствующее минимуму энергии.

В разделе 2.5 описана схема для оценки подвижности заряда при конечной температуре по формуле Кубо с помощью прямого моделирования. В начальный момент времени заряд локализован в центре многосайтовой цепочки. При заданной температуре проводится расчет большого количества реализаций, для каждой рассчитываются среднеквадратичные смещения X 2(t) = n | bn (t ) |2 n 2 a 2. Затем рассчитывается среднее по реализациям X 2(t). Если полученная зависимость хорошо приближается линейной функцией времени y = kt + C, то из формулы Кубо для подвижности заряда µ=(e / 2kBT) lim0 2 0 X 2 (t ) exp(t ) dt получаем формулу Эйнштейна X 2(t) = 2 Dt, и подвижность µ = e D / 2kBT = e k / 4kBT (e – заряд электрона, D – коэффициент диффузии). Этот подход применим для однородных, регулярных и случайных последовательностей.

В разделе 2.6 рассмотрены различные детализации исследуемой модели, в том числе двухцепочечная модель (когда одному классическому сайту соответствуют две «ловушки» заряда – два нуклеотида в паре оснований), учет дисперсии в классической подсистеме, а также SSH-модель (W. Su, J.

Schrieffer, A. Heeger), в которой рассматриваются движения сайтов вдоль главной оси ДНК, сайты «скреплены пружинками» друг с другом, и ~ ~ относительные смещения сайтов qn и qn +1 влияют на матричные элементы перехода n,n+1 между ними, и комбинированная HSSH-модель (T. Holstein + SSH), в которой ~ ~ ~ = 0 + u = 0 + (q q ).

и n, n +1 n + nn n,n+ n n n В третьей главе приведены результаты численного моделирования и сравнение с экспериментальными данными. Глава разделена на две части;

сначала приводятся результаты, полученные при исследовании системы без случайной силы ( = 0), во второй части приведены результаты для системы со случайной силой (при конечной температуре). В этом случае решением является осредненная по ансамблю траектория. Проводятся расчеты множества отдельных реализаций – траекторий из различных начальных данных для классической подсистемы и с разными наборами значений для случайных сил (используется генератор ran2 из книги «Numerical Recipes in C», http://www.library.cornell.edu/ nr/cbookc-pdf.html);

приведенные результаты – это средние величины. При расчетах осреднение обычно проводилось по 500 реализациям.

Используются следующие обозначения. (G/C)-последовательность – это длинный фрагмент ДНК (в идеале, бесконечный полинуклеотид), в котором по одной нити все G, а по второй – комплементарные С. (GC)n обозначает полинуклеотид, в котором одна нить состоит из чередующихся G и С (а комплементарная нить, соответственно, из C и G). Обозначение без скобок – GTTGGG – последовательность из 6 нуклеотидных пар, указана одна нить ДНК.

Результаты моделирования при = 0.

В разделе 3.1 промоделирован перенос дырки в GTTGGG-фрагменте ДНК [1]. При t=0 заряд локализован на первом сайте G1, найдено время переноса на триплет G2G3G4 (когда суммарная вероятность нахождения дырки |bG2|2 + |bG3|2 + |bG4|2 1), которое равно 9 псек. Кроме собственно задачи моделирования динамики переноса заряда (и одновременно с ней) определена область значений константы связи и коэффициента трения, при которых результаты расчетов сходны с данными других исследовательских групп.

В разделе 3.2 приведена динамика возбуждения в длинных (100 сайтов) однородных цепочках ДНК для двух вариантов начальных данных [2,3].

Первый – аналитическое приближение «стоячей волны», близкое к состоянию с наинизшей энергией;

второй вариант – экспериментальный:

заряд в начальный момент локализован на одном сайте на краю невозмущенной цепочки. Во втором случае заряд за время t равномерно «размазывается» по всей цепочке и находится в этом состоянии на интервале t = 2105, т.е. в этом случае время перехода в локализованное состояние очень велико.

В разделе 3.3 приведены результаты моделирования переноса заряда в однородных (T/A)-полинуклеотидах (длиной 150, 200 и 250 сайтов) с прикрепленными к концам донором и акцептором [4]. Рассмотрены модели с дисперсией в классической подсистеме и без нее, с разными значениями параметров донора, акцептора и величины дисперсии. Полученные результаты находятся в хорошем соответствии с экспериментальными данными о слабой зависимости скорости переноса от расстояния между донором и акцептором и о сильной зависимости от свойств донора и акцептора. Перенос может происходить, только если энергии электрона на доноре и акцепторе близки по значению к энергиям мостиковых сайтов.

При изменении условий эксперимента (параметров донора и акцептора) время переноса может измениться на порядки.

Также был проведен ряд численных экспериментов с использованием двухцепочечной модели, когда каждому сайту соответствуют два нуклеотида с различными энергиями электрона и матричными элементами перехода как вдоль одной нити, так и с одной на другую. Для ``ДНК''-овых значений параметров (отметим, что матричные элементы перехода между нитями на порядок меньше, чем вдоль одной нити ДНК) при сравнении двухцепочечной и простой моделей не обнаружено значимых различий в динамике переноса заряда вдоль фрагмента ДНК.

В разделе 3.4 приведены результаты моделирования переноса заряда в регулярных (когда в последовательность из (T/A) пар через равные промежутки вставлены (A/T) пары) и нерегулярных (когда (A/T) пары «разбросаны» в (T/A)-последовательности случайным образом) полинуклеотидах с донором и акцептором [5]. При одинаковых параметрах донора и акцептора перенос быстрее всего происходит в однородной цепочке, и самый медленный – в нерегулярном случае. Теоретически показана возможность переноса заряда на большие расстояния в ДНК, что совпадает с рядом экспериментальных данных.

В разделе 3.5 приведены результаты численного моделирования переноса в длинных цепочках при нехарактерных для ДНК параметрах. Найденное решение – движущаяся уединенная волна– не является солитоном в обычном смысле (классические сайты в рассматриваемой модели не связаны напрямую), но динамика таких волн при столкновениях сходна с поведением солитонов [3].

Результаты моделирования системы со случайной силой ( 0).

В разделе 3.6 приведены результаты расчета переноса дырки в GTTGGG фрагменте при температуре 310 К (37°C) при разных значениях коэффициента трения [6]. В отличие от случая = 0 (раздел 3.1), полного перехода заряда с G на триплет GGG нет: вероятность нахождения заряда на первом сайте, дополнительно (к осреднению по реализациям) осредненная по времени на временном отрезке [90,100] псек: |bG1|2 0.2.

В разделе 3.7 с использованием описанного в разделе 2.5 метода проведены расчеты подвижности µ дырки в полинуклеотидах нескольких типов при заданной температуре 300 K: в (G/C)-полинуклеотиде [7], в регулярных последовательностях (GGCC)n, (GTT)n, (GTTT)n, (GC)n.

Показано, что величина подвижности не зависит от начального распределения заряда. Рассчитанное значение подвижности в (GC)n цепочке близко к оценке по экспериментальным данным [8]. По рассчитанным коэффициентам диффузии D оценено максимальное расстояние, на которое способна переместиться дырка вдоль полинуклеотида.

В разделе 3.8 проведено моделирование динамики переноса и расчет подвижности в (G/C)-полинуклеотиде при T = 300 K с использованием SSH и HSSH-модели [9]. Качественных отличий в динамике и времени переноса от исследуемой простой модели не найдено.

В разделе 3.9 для однородной (G/C)-цепочки рассчитана подвижность µ при разной предписанной температуре 0 T 350 K. Найденные значения аппроксимируются степенной функцией;

получена зависимость µ(T) = = CT2.3 [10]. Приведены результаты аналогичных расчетов для однородных цепочек с другими параметрами. Во всех расчетах степень получилась отрицательной, т.е. в используемой модели при понижении температуры подвижность увеличивается. Результаты позволяют сделать вывод о перспективности использования синтетических последовательностей ДНК в качестве молекулярных проволок.

В разделе 3.10 проведено сравнение температурной зависимости коэффициента диффузии D(T), полученной прямым моделированием, с аналитическими выражениями Холстейна в случае полярона малого радиуса. Показано, что для регулярной (GAAA)n цепочки график D(T) сходен с зависимостью D(T) для полярона малого радиуса.

В разделе 3.11 приведены результаты моделирования стоячей волны в (G/C)-полинуклеотиде при низких температурах, численно найдена температура развала локализованного состояния [11].

В разделе 3.12 проведено моделирование динамики дырки в однородном (G/C)-полинуклеотиде в постоянном электрическом поле при нулевой температуре (=0). Показано, что в такой системе движение дырки соответствует блоховским осцилляциям. С использованием результатов раздела 3.9 оценена максимальная температура, при которой существуют блоховские осцилляции [10].

В четвертой главе рассмотрен ряд вопросов, связанных с вычислительной задачей. Описаны стандартные алгоритмы и разработанный нами специально для решения этой задачи метод расчета на большие времена.

Рассматривается обезразмеренная система 4N ОДУ первого порядка с действительными переменными (bn = xn +iyn), соответствующая системе (1,2), описывающей динамику заряда в N-сайтовом фрагменте ДНК:

xn = n yn + n1, n yn1 + n+1, n yn+1 + n un yn, & (4) y n = (n xn + n1, n xn1 + n+1, n xn+1 + n un xn), & u n = vn, & (5) vn = 2 un vn n (xn2 + yn2) + Zn, n = 1,…N.

& n Напомним, что отношение характерных времен быстрой квантовой (4) и медленной классической (5) подсистем сравнительно велико – порядка сотни. В модельной системе ОДУ существует первый интеграл (условие нормировки) – полная вероятность нахождения заряда в цепочке постоянна:

= n =1| bn |2 = 1.

N Это свойство при использовании явных методов позволяет контролировать точность расчета (хотя только такой проверки может быть недостаточно).

В разделе 4.1 приведены стандартные методы для интегрирования модельных уравнений. Для детерминированной системы (4,5) ( = 0) в «производственных» расчетах использовался метод Рунге-Кутта 4-го порядка [k1 = f(x), k2 = f(x + k1/2), k3 = f(x + k2/2), k4 = f(x + k3), x = = (k1 + 2k2 + 2k3 + k4)/6, – шаг интегрирования]. Для интегрирования модели со случайной силой ( 0) использовался следующий 2o2s1G метод.

Для векторной системы ОДУ x = f (x) + S(t ) с детерминированной f(x1,…xN) & и случайной силой S(t) = (S1(t),…SN(t)), Sn(t) = 0, Sn(t) Sk(s) = n nk (ts) (см. (3)) схема на одном шаге h в покомпонентной записи:

g1,k = fk({ xn0) +h1/2 1 / 2 n}), ( g2,k = fk({ xn0) +h g1,k}), ( n xk = xk0) + (h/2)( g1,k + g2,k) + h1/2 1 / 2 n.

( n Здесь верхним индексом (0) обозначены значения переменных на предыдущем шаге, n – независимые случайные величины с гауссовым распределением (0;

1). В этой 2o2s1G схеме для одного уравнения системы на одном шаге нам нужно одно значение n. Для рассматриваемой системы ОДУ (4,5), в которой случайная сила есть только в четверти всех уравнений, вектор [k] состоит из N повторяющихся четверок [0,0,0,2].

Этот метод применялся для расчетов на временах интегрирования порядка 10 колебаний медленных переменных un. При = 0 эта 2o2s1G схема совпадает с методом Рунге-Кутта 2-го порядка. Проверка «как при изменении отклоняется от единицы » показала, что для, соответствующих температуре от 0 до 350 K, при одинаковом шаге среднее по реализациям значение изменяется на за примерно одинаковое время.

В разделе 4.2 с применением экспериментальных данных, вычислительных тестов и математических результатов (об адиабатических инвариантах) показано, что в детерминированной системе ( = 0) время выхода на стационар может быть очень большим. Также с помощью тестов показано, что в нашей системе нет областей сильной неустойчивости решений, за исключением выделенных состояний |bk| = 1, остальные bn = (соответствует начальным данным задачи). Исследуемая задача может потребовать очень больших вычислительных времен, но, поскольку сильной неустойчивости в основном нет, можно надеяться, что расчетное решение не сильно отклонится от точной траектории.

В разделе 4.3 приведены предварительные соображения о возможной схеме расчета. Быструю квантовую (4) и медленную классическую (5) подсистемы можно считать с разными шагами и с помощью различных алгоритмов. Рассмотрен алгоритм (сходный со стандартным 2o2s1G), учитывающий взаимодействие подсистемы (4) с быстрыми переменными bn как внешнюю силу. Подсистема (4) распадается на почти независимые N частей по сайтам:

u u n =Ln un + n (t ) + n (t), un = n, (6) & v n где 0 1 Ln = 2, n = Z, n n и уравнения разных сайтов связаны только членом n = | b |2.

nn Общее решение линейной неоднородной системы (6) un(t0+h) = exp(hLn) un(t0) + t +h +exp((t0+h)Ln) t 0 exp(t1L n ) [n (t1)+ n (t1 ) ] d t1 ;

сделаем в интеграле замену t1 = t0 +. Разложив exp((h)L) = E + (h)L + O(h2) (E – единичная матрица), получим численный метод (un(t0) = un(0)):

h2 h un(t0+h) un(0) + hLn un(0) + Ln un(0) + 0 n (t 0 + ) d + (7) h h + Ln 0 (h ) n (t 0 + ) d + 0 exp((h )L n ) n () d.

Отброшенные члены под интегралом порядка O(h2), после интегрирования получаем O(h3), соответственно, метод имеет второй порядок. Последний интеграл в (7) дает нам гауссову величину, используемую в 2o2s1G схеме.

Члены с n, т.е. интегралы, зависящие от bn, h h I1,n = 0 | bn (t 0 + ) |2 d и I2,n = 0 (h ) | bn (t 0 + ) |2 d (8) можно рассчитать, зная bn в некоторых точках отрезка [t0, t0+h] (например, по формуле трапеций).

Также рассмотрена искусственная нормировка в быстрой подсистеме, когда переменные bn во время расчета «подправляются» так, чтобы сумма квадратов их модулей снова равнялась единице. Показано, что процедура искусственной нормировки не меняет порядок метода. Введение искусственной нормировки – следующий шаг, позволяющий увеличить времена счета.

В разделе 4.4 подробно описан смешанный алгоритм для серийных расчетов. Быстрая подсистема переменных bn, для которой должно выполняться = 1, интегрируется с шагом более точным методом Рунге Кутта 4-го порядка с аппроксимацией медленных un. Выполняется K шагов, затем, зная bn, с помощью аналога 2o2s1G-схемы находятся un на шаге h = K.

Значения переменных в момент t0 известны. Нужно сделать K шагов для интегрирования подсистемы (4) на промежутке [t0, t0+h], при этом для расчета на k-ом шаге требуются «предварительные» значения un на концах и в середине интервала [t0+(k1), t0+k]. Прогнозируем un по формуле Тейлора до 2-го порядка:

un(t0+s) = un(t0) + vn(t0) vn (t0)s2/2.

& Сделав K шагов, мы можем рассчитать un(t0+h) из подсистемы (5), учитывая «внешнее» воздействие xn2 + yn2 = |bn|2 на этом промежутке по (8).

Покомпонентная схема расчета un = un(t0+h) на шаге h для n-го сайта:

g1,un = vn0), ( g1,vn = 2 u n0) ( vn0) + h1/2 n), ( ( n g2,un = vn0) + h g1,vn, g2,vn = 2 ( u n0) + h g1,un) ( vn0) +h g1,vn), ( ( ( n h un = u n0) + ( (g1,un + g2,un) n I2,n, h vn = vn0) + ( (g1,vn + g2,vn) + h1/2 n n I1,n + n I2,n.

В серийных расчетах мы применяли этот алгоритм с добавкой искусственной нормировки;

нормирование выполняется не на каждом шаге, а когда отклонится от единицы на величину больше заданной:

|1| norm.

В разделе 4.5 приведены тесты смешанного алгоритма.

Для случая = 0 проводится сравнение с точным решением. (В этом случае можно найти точное решение, проведя расчет методом Рунге-Кутта 4-го порядка с достаточно мелким шагом;

на времени счета 105 шаг интегрирования = 104 дает 6 точных знаков в решении.) Показано, что для «ДНК»-овых параметров схема имеет 4-ый порядок точности по bn и 2 ой – по un. Выбрано отношение шагов интегрирования быстрой и h медленной подсистем. Проведено сравнение точного решения с расчетной траекторией с искусственной нормировкой при различных значениях norm.

Проведены тесты с искусственной нормировкой при = 0 (когда полная энергия системы E сохраняется), показано, что искусственная нормировка слабо влияет на изменение энергии E.

Для случая 0 проверено расхождение прогнозируемых и расчетных un (для разных значений );

проверено влияние величины norm на отдельную траекторию и на средние (по 1000 реализаций) величины. Показано, что при интегрировании системы (4,5) на больших временах с помощью смешанного алгоритма можно использовать искусственную нормировку.

Для проведения серийных расчетов выбраны значения =0.01, h = 4 и norm= 10-4 для температур 0 T 350 K.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ Исследована дискретная модель переноса зарядов в биополимерах.

Применительно к ДНК в этой модели движение заряда (электрона или дырки) рассматривается с квантово-механической точки зрения, а комплементарные пары оснований (сайты) трактуются как классические осцилляторы с диссипацией. В классические уравнения движения включены члены со случайной силой ланжевеновского типа, моделирующие температурные флуктуации окружающей среды.

Разработана и протестирована новая смешанная схема для численного моделирования переноса заряда в ДНК на большие времена счета, в которой быстрая (квантовая) и медленная (классическая) подсистемы численно интегрируются с помощью различных алгоритмов и с разными шагами. По результатам тестов выбраны оптимальные шаги интегрирования для температур от 0 до 350 K. Для проведения вычислительных экспериментов написан пакет программ, включающий распараллеливание по реализациям.

С использованием результатов моделирования и формул Кубо разработан способ расчета подвижности заряда при конечной температуре в однородных, регулярных и неупорядоченных последовательностях ДНК.

Проведено численное моделирование и сравнение с экспериментальными данными. В результате расчетов:

• Теоретически показана возможность переноса заряда в ДНК на большие расстояния (тысячи пар оснований).

• Рассчитана подвижность дырки для ряда однородных и регулярных последовательностей при комнатной температуре. Сравнение рассчитанной подвижности в (GC)n-полинуклеотиде с величиной подвижности, оцененной из экспериментальных данных, показало хорошее соответствие величин.

• Рассчитана подвижность дырки в однородных полинуклеотидах при разной температуре 0 T 350 K, найденные значения аппроксимированы степенной функцией. Полученная степенная зависимость отрицательна, т.е. при понижении температуры подвижность увеличивается.

• Показано, что при T = 0 в однородных полинуклеотидных цепочках, помещенных в постоянное внешнее электрическое поле, при внесении заряда возникают блоховские осцилляции.

• Исследовано влияние случайной силы (температуры) на стабильность локализованного состояния в однородной полинуклеотидной цепочке.

Оценена критическая температура развала стоячей волны в (G/C) цепочке.

• Проведено численное исследование детализированных с дисперсией, двухцепочечной и HSSH-моделей;

показано, что простая модель дает качественно правильную картину динамики переноса заряда в ДНК.

Результаты позволяют сделать вывод о перспективности использования синтетических последовательностей ДНК в качестве молекулярных проволок.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ [1] N.S. Fialko, V.D. Lakhno (2000) Nonlinear dynamics of excitations in DNA.

Phys. Lett. A 278, 108–111.

[2] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2002) Перенос заряда в ДНК на большое расстояние. В: Компьютеры и суперкомпьютеры в биологии, под ред.

В.Д. Лахно, М.Н. Устинина. Москва: Институт компьютерных исследований, т. 1, 172–194.

[3] N.S. Fialko, V.D. Lakhno (2002) Long-range charge transfer in DNA.

Regular & Chaotic Dynamics 7 (3), 299–313.

[4] N.S. Fialko, V.D. Lakhno (2003) Charge transfer in DNA-metal-ligand complexes. Polynucleotides. In: Metal-Ligand Interactions, N.Russo et al.

(eds.), Kluwer Academic Publishers, 453–459.

[5] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2006) Динамика переноса заряда в упорядоченных и неупорядоченных нуклеотидных последовательностях. Математическая биология и биоинформатика 1 (1), 58–65.

[6] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2004) Динамика переноса заряда вдоль олигонуклеотида при конечной температуре. Биофизика 49 (1), 8–12.

[7] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2003) Подвижность дырок в однородной нуклеотидной цепочке. Письма в ЖЭТФ 78 (5), 786–788.

[8] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2006) Подвижность дырки в (GC)n полинуклеотидах. Математическая биология и биоинформатика (1), 66–69.

[9] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2005) HSSH-model of hole transfer in DNA. The European Physical Journal B 43, 279–281.

[10] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2004) Блоховские осцилляции в однородных нуклеотидных фрагментах. Письма в ЖЭТФ 79 (10), 575–578.

[11] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2006) Температурный развал солитона в ДНК. I Международная Конференция ``Математическая биология и биоинформатика'', Пущино, 9–15 октября 2006. Сборник докладов, 27– 28.

[12] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2001) Солитонные возбуждения и электронный перенос в ДНК. 5-я Пущинская конференция молодых ученых, 16-20 апреля 2001г., Пущино. Тезисы докладов. Пущино, 331.

[13] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2002) Long-range charge transfer in DNA.

V International congress of mathematical modeling, 30 September – October 2002, Dubna. Abstracts. Moscow: Janus-K, v. 2, p. 206.

[14] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2003) Моделирование переноса заряда в (АТ)-полинуклеотидах. 7-я Пущинская конференция молодых ученых, 14-18 апреля 2003 г., Пущино. Сборник тезисов, 331.

[15] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2004) A computer modelling study of the hole mobility in polynucleotides. VI International congress of mathematical modeling, 20–26 September 2004, Nizhny Novgorod. Abstracts, p. 501.

Издательство Нижегородского государственного университета им.

Н.И. Лобачевского.

[16] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2004) Подвижность дырки в Г-Ц полинуклеотидах. XV Всероссийская конференция «Теоретические основы и конструирование численных алгоритмов для решения задач математической физики с приложением к многопроцессорным системам», посвященная памяти К.И.Бабенко, 8–11 сентября 2004 г, Дюрсо. Тезисы докладов, изд-во ИПМ им. М.В. Келдыша РАН, 43–44.

[17] Н.С. Фиалко (2005) Зависимость подвижности дырки от температуры в однородных полинуклеотидах. 9-я Пущинская школа-конференция молодых ученых, 18–22 апреля 2005 г., Пущино. Тезисы докладов, 333.

[18] N.S. Fialko, V.D. Lakhno, A. Zaytsev (2006) Application of GRID resource for modeling charge transfer in DNA. EGEE User Forum, 1– March 2006, CERN, Switzerland. Book of abstracts, 6.

http://indico.cern.ch/conferenceDisplay.py/abstractBook?confId= [19] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2006) Hole mobility in polynucleotides and the problem of charge transfer in DNA. International School of Crystallography, 38-th Course: Structure and Functions of Large Molecular Assemblies. Erice, Italy, 9–18 June 2006. Book of abstracts, 79.

[20] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2000) Модель переноса возбуждений в ДНК.

XIII Всероссийская конференция «Теоретические основы и конструирование численных алгоритмов для решения задач математической физики», посвященная памяти К.И.Бабенко, 21- июля 2000 г., Пущино. Доклады конференции. Пущино, ОНТИ ПНЦ РАН, 42–44.



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.