авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 |
-- [ Страница 1 ] --

ПРОЕКТ

Пояснительная записка

Необходимость применения международной практики систем менеджмента качества и

соответствия требованиям международных стандартов ИСО 9001 предполагает наличие

национальных нормативно-правовых документов, действующих в определенных отраслях или

областях и обеспечивающих надлежащее качество конечного продукта. В соответствии с

Концепцией долгосрочного социально-экономического развития Российской Федерации на период до 2020 года (Приказ Министерства промышленности и торговли РФ № 965 от 23.10.2009 «Об утверждении Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года») конечной целью перехода на международные стандарты является создание устойчивой национальной модели здравоохранения, способной обеспечить население инновационными, эффективными и безопасными методами диагностики, лечения и реабилитации на основе человеческих клеток, тканей, биомедицинских клеточных продуктов, продуктов, содержащих человеческие клетки и ткани, а также обеспечить высокую конкурентоспособность проводимых научно-исследовательских работ в области регенеративной медицины в профессиональном сообществе.

Обозначения и сокращения CFR (Code of Federal Regulations) – свод федеральных нормативных актов cGTP (Current Good Tissue Practice) – действующая надлежащая тканевая практика CHMP (Committee Human Medicinal Products) – комитет по медицинским продуктам для применения у человека CMV (Cytomegalovirus) - цитомегаловирус CTD (Common Technical Document) – общий технический документ EMA (Europe Medical Agency) – Европейское медицинское агентство FDA (Food and Drug Administration) – Управление по контролю за продуктами и лекарствами GCCP (Good Cell Culture Practice) – надлежащая практика культивирования клеток GCP (Good Clinical Practice) – надлежащая клиническая практика GLP (Good Laboratory Practice) – надлежащая лабораторная практика GMP (Good Manufacturing Practice) – надлежащая производственная практика GTP (Good Tissue Practice) – надлежащая тканевая практика GxP (Good practices) – надлежащие практики HBV (Hepatitis B virus) – вирус гепатита В HCT/Ps (Human cells, tissues and cellular and tissue-based products) – человеческие клетки, ткани и продукты на основе клеток и тканей человека HCV (Hepatitis C virus) – вирус гепатита С HIV (Human immunodeficiency virus) – вирус иммунодефицита человека HLA (Human Leucocyte Antigens) – человеческие лейкоцитарные антигены HTLV (Human T-lymphotropic virus) – Т-лимфотропный вирус человека ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) – Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека ISBT (International Society for Blood Transfusion) – Международное общество переливания крови PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) – Система сотрудничества по фармацевтическим инспекциям SARS (Severe acute respiratory syndrome) – тяжёлый острый респираторный синдром ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ЕС – Европейский Союз СНР – Серьезная нежелательная реакция СНЯ – Серьезное нежелательное явление СОП – Стандартная операционная процедура США – Соединенные Штаты Америки Разработка и создание современных медицинских продуктов представляет сложный многоступенчатый процесс. Под «медицинским продуктом» в настоящее время понимают не только лекарственные средства, но и продукты, полученные на основе клеток и тканей человека, биотехнологические препараты, вакцины и прочие продукты, применяемые в практической медицине. На каждом этапе жизненного цикла продукта необходимо выполнять множество требований, предъявляемых к качеству и безопасности продуктов для медицинского применения.

Для медицинских продуктов существует специальный свод правил и стандартов, именуемых надлежащими практиками (Good Practices) и охватывающих все этапы от разработки до клинического применения, направленный на обеспечение качества и безопасности таких продуктов на каждом этапе.

За последнее десятилетие в Российской Федерации наблюдается увеличение числа исследований и разработок новых методов и продуктов в области регенеративной медицины. Это приводит к росту числа клинических исследований, что отражает основные тренды развития биомедицинской науки во всем мире. Все клинические исследования должны проводиться в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005).

Вместе с этим при попытке регистрации клинических исследований, связанных с использованием биомедицинских клеточных продуктов, разработчики сталкиваются с проблемой отсутствия в Российской Федерации стандартов и других нормативно-правовых актов, регламентирующих надлежащее производство и контроль человеческих клеток, тканей, биомедицинских клеточных продуктов, продуктов, основанных на человеческих клетках и тканях. Таким образом, в настоящее время задача разработки проекта Правил является актуальной.

Законодательство, имеющее отношение к теме НИР, представлено следующими областями:

- Европейское регулирование в сфере обращения клеток и тканей человека, а также продуктов на их основе.

- Регулирование в сфере обращения клеток и тканей человека, а также продуктов на их основе, в США.

- Инспекции биобанков /учреждений, работающих с клетками и тканями человека.

Европейское регулирование в сфере обращения клеток и тканей человека, а также продуктов на их основе Разработка нормативных правил и требований, регулирующих процесс обращения продуктов на основе биологических субстанций, велась на основе общих требований к производству лекарственных препаратов («Good Manufacturing Practice, GMP», Надлежащая производственная практика). В 1991 году были выпущены рекомендации Комитета экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов, которые касались производства продуктов на Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 3 из основе крови, клеток, а также вакцин и диагностических тестов in-vitro. В данных рекомендациях устанавливались общие подходы к контролю качества биологических лекарственных средств, которые включают в себя такие продукты, как вакцины, кровь и продукты крови, антигены, биофармацевтические препараты и другие.



Поскольку для продуктов на основе клеток и тканей человека источником биоматериала является человек (донор), необходимо было начать с анализа ситуации в этой области, разработки требований ко всем видам процесса получения продукта (от забора клеток/тканей до введения препарата пациенту).

Первым официальным межгосударственным документом в отношении деятельности с человеческими клетками и тканями можно считать европейские Рекомендации для учреждений, проводящих забор, тестирование человеческих тканей, а также по ведению документации и соблюдению процедуры получения согласия у доноров. Впервые были определены нормативные положения деятельности банков человеческих тканей и клеток, минимальные объемы исследований и мероприятия по предотвращению контаминации биоматериалов.

Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), куда входят Европа, США и Япония, в разделе «Качество» был разработан документ, который содержит общие указания на соответствующие стандарты для получения клеток и тканей человека и животных, а также микроорганизмов, используемых для производства биотехнологических / биологических продуктов, и квалификационные требования к клеточным банкам, которые будут использоваться для производства.

В дальнейшем, при условии постоянной отчетности о результатах деятельности участниками рынка, определились основные направления, которые во многом были связаны с существующими стандартами обеспечения качества и безопасности, надлежащими практиками, особенно GMP, а также GLP (Good Laboratory Practice, «Надлежащая лабораторная практика») и GCP (Good Clinical Practice, «Надлежащая клиническая практика»).

С 1998 по 2001 год странами Европы активно велись консультации и работа над вопросами регулирования в сфере клеточных технологий. В 2001 году появился документ, вводящий систему обеспечения качества и безопасности при работе с клетками и тканями человека. «Кодекс практических правил для банков тканей» позволил определять требования к клиническому применению клеток и тканей человека и/или продуктов на их основе. В документе появились разделы и требования, во многом совпадающие с требованиями GMP, так как они тоже были направлены на необходимое обеспечение качества и безопасности:

- Система качества (обеспечение качества);

- Помещения и оборудование;

- Персонал (требования к персоналу и обучению);

- Требования к донорам;

- Контроль качества (тканей, материалов, процессов);

- Упаковка, маркировка, транспортировка;

- Ведение документации.

Важным и новым для обеспечения системы качества является появление термина и критерия «Прослеживаемость», который становится неотъемлемой составляющей в работе с клетками и тканями человека, характеризующий возможность проследить и идентифицировать каждый образец биоматериала от момента донации до клинического применения и/или утилизации.

Дальнейшая деятельность европейских научных и медицинских организаций и регуляторных органов фактически развивалась в отношении разработки совместного документа, определяющего порядок работы с клетками и тканями человека, а также получением продуктов на их основе. В период с 2002 по 2006 годы были инициированы, согласованы и гармонизированы во всех странах ЕС основные законодательные акты (Директивы), регламентирующие деятельность с клетками и тканями человека:

- Директива Европейского парламента и Совета 2004/23/ЕС от 31 марта 2004 г. о введении стандартов качества и безопасности при заборе, заготовке, тестировании, процессинге, консервации, хранении и распространении человеческих клеток и тканей;

- Директива Комиссии 2006/17/EC по внедрению Директивы 2004/23/ЕС Европейского Парламента и Совета по техническим требованиям к забору, заготовке, хранению клеток и тканей человека);

- Директива Комиссии 2006/86/ЕС по внедрению Директивы 2004/23/ЕС Европейского Парламента и Совета по требованиям к прослеживаемости, уведомлению о серьезных нежелательных реакциях и явлениях и определенным техническим требованиям по кодировке, обработке, защите, хранению и распространению человеческих тканей и клеток.

В этих основных документах была заложены правовые основы деятельности с клетками и тканями человека, обязательность проведения инспекций регуляторными органами и уведомления о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), получение информированного согласия на забор и использование клеток и тканей донора.

Дополнительно к этому в европейских странах разрабатывались, а также вносились соответствующие дополнения и изменения в существующие документы, которые на уровне регламентов, руководств, методических рекомендаций, правил определяли отдельные виды деятельности, связанные со всеми этапами получения продуктов на основе клеток и тканей человека, как на национальном уровне, так и в общеевропейском масштабе:

Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 5 из - Руководства по обеспечению безопасности и качества при трансплантации органов, тканей и клеток;

первые версии документов были разработаны Советом Европы в 2002 году, в настоящее время подготовлено первое издание, которое содержит рекомендации для учреждений, осуществляющих донацию, хранение/банкинг, маркировку, распространение, транспортировку и применение клеток и тканей;

- Руководство по управлению рисками для медицинских продуктов;

- Европейская фармакопея в отношении сырья и вспомогательных материалов, используемых при производстве продуктов на основе клеток и тканей;

- Регламент ЕС в отношении перспективных медицинских продуктов;

- Общий Технический документ;

- Закон о человеческих тканях, Великобритания, 2004;

- Закон о качестве и безопасности человеческих тканей и клеток, Германия, 2007;

- Закон по безопасности тканей, Австрия, 2008;

- Закон о медицинском применении органов, тканей и клеток, Финляндия, 2001;

- Руководство по качеству и обеспечению безопасности в отношении человеческих клеток и тканей для клинического применения ;

- другие.

В 2008 году Генеральным директоратом Европейской комиссии по здравоохранению и защите потребителей было проведено анкетирование государств-членов ЕС по вопросам имплементации европейского законодательства в отношении клеток и тканей в национальные нормативные документы, а также наличия национальных органов контроля качества и безопасности, системы сбора и анализа сведений о нежелательных явлениях, минимального объема проводимых исследований для доноров клеток и тканей. В опросе приняли участие стран (из них 25 членов ЕС, 3 страны наблюдателя), результаты анкетирования были представлены в сводной таблице, опубликованной в 2009 году. Особое внимание уделялось вопросам государственного контроля в области работы с клетками и тканями человека, наличия инспектората, уполномоченных органов, проводящих контроль качества продуктов на основе клеток и тканей человека. Позднее также был представлен полный отчет о деятельности государств и учреждений, включая информацию по отдельным видам клеток и тканей.

Значительное количество исследований и проводимых работ, трансфер и масштабирование технологий потребовали разработки специального документа, который мог бы регулировать область работы с клетками и тканями человека. Документом, существовавшим до стандарта GTP (Good Tissue Practice), можно было бы считать GCCP (Good Cell Culture Practice), который также описывал деятельность учреждений, систему безопасности и качества. Авторами проведен тщательный анализ ситуации и предложены основные принципы, которые должны быть положены в основу работы с клетками и тканями:

- Создание системы обеспечения качества по работе с препаратами in vitro;

- Обеспечение качества всех используемых материалов и методов, валидация процессов;

- Документирование деятельности (для возможного последующего воспроизведения процесса);

- Защита персонала и окружающей среды от любых потенциальных опасностей;

- Ведение деятельности в соответствии с принципами этики;

- Подготовка и обучение персонала.

В результате активного нормотворческого процесса в период с 2006 по 2008 год Комитет по медицинским продуктам для применения у человека (CHMP) Европейского медицинского агентства (ЕМА) разработал, согласовал и утвердил Руководство по продуктам на основе клеток человека. В данном руководстве на основании европейского законодательства и во исполнение положений директив ЕС о качестве и безопасности медицинских продуктов были представлены разделы деятельности в отношении продуктов на основе клеток человека:

- анализ рисков;

- основные аспекты обеспечения качества и производства, включая сырье и вспомогательные материалы, процесс производства, контроль качества, валидацию процессов производства, прослеживаемость;

- доклинические исследования;

- клинические аспекты;

- надзор.

Большей составляющей частью работы с клетками и тканями является отбор доноров, оценка их пригодности и хранение/банкинг полученных биообразцов. Банки являются базовыми учреждениями, осуществляющими деятельность с биообразцами человека. В Европе с момента введения в действие «Кодекса практических правил для банков тканей» постоянно формировалась нормативная база, основанная в первую очередь на этических принципах, принципах добровольности донации, защите персональных данных доноров. Наряду с национальными и общеевропейскими документами были инициированы несколько проектов в отношении различных аспектов деятельности банков. Так, в рамках 7-й Рамочной программы, с февраля 2008 года по начало 2011 года был реализован первый этап проекта Tiss.EU (http://www.tisseu.uni-hannover.de/), где рассмотрены вопросы этического и правового регулирования в отношении исследований с использованием человеческих тканей. Проект направлен на оценку действующего законодательства и соответствующих руководящих принципов в отношении закупок, хранения и передачи человеческих тканей и клеток в Европейском Союзе. Основные направления деятельности и анализа:

Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 7 из - Закупка, хранение и распространение тканей и клеток человека для исследований;

- Права и льготы доноров тканей и клеток;

- Анонимность и конфиденциальность при защите персональных данных;

- Исследования с привлечением биобанков.

Целью данного проекта является разработка общеевропейских базовых принципов при работе с клетками и тканями человека и рекомендации по введению этих принципов в национальное законодательство стран-членов ЕС. В настоящее время опубликован отчет финальной конференции по вопросам этики и правового регулирования исследований, проводимых с участием банков тканей.

Также в 2011 году был опубликован 2-й отчет Комиссии Европейского парламента по вопросам добровольного и безвозмездного донорства тканей и клеток во исполнение положений Директивы ЕС 2004/23/ЕС.

В продолжение деятельности по развитию биобанков и в рамках 2-й программы действий в области здравоохранения на 2008-2013 годы (Стратегии здравоохранения ЕС) был запущен проект по разработке гармонизированного европейского Руководства по работе с клетками и тканями человека с целью обеспечения высокого уровня качества и безопасности продуктов на основе клеток и тканей человека для регенеративной медицины. В проекте принимают участие биобанков из 8 стран-членов Евросоюза. Документ содержит два основных раздела, связанных с учреждениями, осуществляющими деятельность в отношении клеток и тканей человека:

- Общая часть, включая основные разделы по персоналу, помещениям и оборудованию, документации, системе обеспечения качества, требований к донору, хранению и распространению, надзору за безопасностью, - Специальную часть, включая требования к конкретным видам клеток и тканей, выделенных из кожи, глаза, органов сердечно-сосудистой и опорно-двигательной систем.

При анализе существующих европейских нормативных документов, учитывая межгосударственный унифицированный подход к разработке таких документов, было решено принять европейские документы за прообраз для создания I части проекта, касающейся «Правил надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе» («Good Tissue Practice», GTP). Также выбор формата документа для разработки проекта «Правил…» был связан с более привычным построением разделов и статей документа по сравнению с аналогичным документом FDA, США.

Регулирование в сфере обращения клеток и тканей человека, а также продуктов на их основе, в США Первые официальные документы по оценке доноров, как источников биоматериала (клеток и тканей), появились в конце прошлого столетия. Так, в 1997г. FDA было разработано и введено в действие Руководство по скринингу и минимальному тестированию доноров. Документ определял параметры безопасности при работе с тканями человека при процедурах забора, тестирования, процессинга, хранения. В том же году появилось Руководство по контролю за производством и информацией в учреждениях, осуществлявших применение аутологичных клеточных продуктов, в котором имелись разделы, касающиеся контроля качества и безопасности клеток, не только как собственно аутологичных продуктов на основе клеток человека, но и как биологической субстанции для коммерческого производства.

В дальнейшем было проведено четкое разделение в отношении продуктов на основе клеток и тканей человека, на подлежащие регистрации и контролю в рамках регистрационного досье и на не требующие разрешения на маркетинг (разделы 351 и 361 HCT/P в соответствии со сводом законодательных актов 21CFR 1271 (разделы 210, 211).





К продуктам, включенным в раздел 361 HCT/P, относят следующие продукты:

- минимально манипулированные;

- предназначенные для аутологичного использования;

- не предполагающие внесение каких либо дополнительных вспомогательных веществ, кроме воды и стерилизующих веществ.

Такие продукты чаще всего являются аутологичными по отношению к реципиенту, не предполагается масштабирование технологий получения готового продукта, допустимо ограничиться только требованиями стандарта GTP.

Остальные продукты на основе клеток и тканей должны пройти полноценную процедуру легализации/регистрации, включая разработку соответствующих разделов общего технического документа (CTD) в отношении регламента производства и контроля качества на всех его этапах.

Такие продукты являются аллогенными для потенциального реципиента, в отношении них применимы все требования стандарта GTP для процедур забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения, а также требования GMP, как для комбинированных стерильных биологических продуктов. В мире в настоящее время зарегистрировано и присутствует на рынке более ста коммерческих продуктов на основе клеток и тканей человека, большинство из них такие, как Carticel®, Azficel-T, Dermagraft, Integra Artificial Skin и другие, прошли процедуру регистрации в США.

Основой является отбор доноров и система качества при работе с клетками и тканями человека. Правильный отбор доноров и исключение инфицированности снижают риски контаминации при заборе, а система качества, которая включает в себя как обеспечение качества, так и контроль, позволяет снизить все риски на последующих этапах работы с биоматериалом.

Все остальные разделы также являются обязательными для обеспечения качества и Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 9 из безопасности и повторяют соответствующие разделы GMP с учетом специфичности исходного материала для продуктов на основе клеток и тканей человека.

В 2004 году было опубликовано обновленное Руководство по определению пригодности доноров и Руководство по защите прав доноров клеток и тканей человека.

В 2011 году вышло обновленное руководство для производителей продуктов на основе клеток и тканей с пояснениями в отношении применения стандартов надлежащих практик (GTP, GMP), где были определены разделы и требования, которые необходимо выполнять при производстве продуктов на основе клеток и тканей человека.

Обзор и анализ множества источников по теме работы выявил единый подход у регуляторов США и Европы, как самых значимых регионов развития клеточных технологий и регенеративной медицины. Все виды деятельности по работе с донорами, процедуры забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения человеческих клеток и тканей регулируются руководствами, которые можно объединить под общим названием «GTP».

Инспекции биобанков /учреждений, работающих с клетками и тканями человека.

В соответствии со статьей 7 Директивы 2004/23/EC, регулирующей качество и безопасность при заборе, заготовке, тестировании, процессинге, консервации, хранении и распространении человеческих тканей и клеток, определена необходимость проверок и контроля учреждений, осуществляющих деятельность с клетками и тканями человека. В соответствии с комитологической процедурой данная Директива предусматривает разработку Руководящих принципов, регулирующих проведение инспекций и объем контрольных мероприятий, а также вопросы подготовки и оценки квалификации инспекторов, проводящих эти мероприятия.

Данное Руководство (в формате версии 1.0. «Operational Manual for Competent Authorities on inspection of tissue and cell procurement and tissue establishments») направлено на реализацию положений директив 2004/23/EC, 2006/17/EC и 2006/86/EC и выявление соответствия учреждений видам заявленной деятельности.

Оно охватывает:

- Проверку учреждений, ведущих заявленную деятельность;

- Проверку условий получения клеток;

- Проверку процедур при работе с тканями и клетками;

- Проверку документации и наличие разрешений на деятельность по импорту и экспорту.

В Руководстве описаны требования к компетенции специалистов, проводящих инспекции, программы их подготовки, определены виды инспекций, порядок планирования инспекций, процедуры и объекты инспекции, также представлены протоколы результатов инспекций, которые могут быть адаптированы для национального законодательства.

Приложение 6 данного руководства содержит примерный образец досье учреждения, работающего с клетками и тканями человека, который охватывает все виды деятельности (клетки и ткани) и требования к биобанкам.

Примерами внедрения досье может быть документ, аналогичный рекомендованному и используемый Федеральной службой по безопасности в здравоохранении (Австрия), а также нормативные документы национальных регуляторных органов и профессиональных сообществ Европы и США.

Медицинские продукты на основе клеток и тканей человека, используемые в различных областях медицины, классифицируются как аутологичные (персонифицированные) и аллогенные.

Аутологичные продукты получают в единственном/ограниченном количестве, для конкретного пациента, однако процесс получения персонифицированного продукта должен проходить при соблюдении правил и требований, направленных на обеспечение качества и безопасности, включая исключение рисков контаминации и перепутывания. Такие же требования предъявляются для биоматериала, предназначенного в последующем для коммерческого производства аллогенных продуктов на основе клеток и тканей человека. Оценка пригодности доноров, как источников биоматериала для производства биомедицинских клеточных продуктов, является основой для обеспечения безопасности и качества последующих продуктов. Получение персонифицированного продукта на основе клеток и тканей человека, а также получение биоматериала в качестве «сырья/субстанции» для масштабированного производства, необходимо проводить в специализированном/сертифицированном подразделении учреждения, имеющего лицензию на медицинскую деятельность в объеме, определенном регуляторными органами. В международной практике такая деятельность регулируется положениями стандарта «Надлежащая тканевая практика» (Good Tissue Practice, GTP).

Серийное производство биомедицинских клеточных продуктов на основе клеток и тканей человека должно быть организовано в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильным лекарственным средствам, где вместо активного фармацевтического ингредиента используется донорский биоматериал. Требования к производствам лекарственных средств изложены в стандарте «Надлежащая производственная пракатика» (Good Manufacturing Practice, GMP), который в Российской Федерации представлен «Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств», в редакции Министерства промышленности и торговли.

«Good Tissue Practice» один из международных стандартов обеспечения качества медицинских продуктов, разработанный в отношении работы с клетками и тканями человека, входящий в систему надлежащих практик GxP. Дословный перевод «Надлежащая тканевая практика» не в полной мере отражает понятия, заложенные в документ. Предлагаемые нами Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 11 из названия «Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе» или «Надлежащая практика по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе» позволяют указать принципы, объекты и виды деятельности. В качестве объекта будут определены клетки, ткани, продукты на их основе, в качестве субъекта – человек, основные принципы – обеспечение качества и безопасности. Также такой перевод наиболее полно будет соответствовать международным активно используемым терминам:

- Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) – человеческие клетки, ткани и продукты на основе клеток и тканей человека (используется в регуляторных документах FDA);

- Human Cell-Based Medicinal Products – продукты на основе клеток человека (используется в европейских регуляторных документах).

Структура Правил была определена в соответствии с анализом следующих нормативных документов:

- Руководство по надлежащей работе с тканями для Европы (Euro GTP Guidance, разработка ЕС;

- Отраслевое руководство по обеспечению качества и безопасности человеческих тканей и клеток при применении у человека (Human Tissue Authority Guide to Quality and Safety Assurance for Human Tissues and Cells for Patient Treatment), Великобритания;

- Действующая надлежащая тканевая практика и дополнительные требования для производителей человеческих клеток, тканей и продуктов на их основе (FDA Guidance for Industry: Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), США;

- Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств»;

- Национальный Стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств».

Большинство разделов, представленные в проекте настоящих Правил, были заимствованы и внесены как обязательные для обеспечения качества и безопасности при разработке соответствующих стандартов. Аналогичные разделы можно найти как в зарубежных, так и в отечественных нормативных документах. Помимо вышеуказанных можно добавить еще:

- Руководство по стандартам надлежащей клинической лабораторной практики (DAIDS Guidelines for Good Clinical Laboratory Practice Standards), США;

- Национальный Стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики»;

- Постановление Правительства Российской Федерации от 26 января 2010 г. № 29.Об утверждении технического регламента "О требованиях к безопасности крови, ее продуктов, кровезамещающих растворов и технических средств, используемых в трансфузионно инфузионной терапии".

Проект «Правил надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 13 из продуктами на их основе»

1 Общие требования В настоящих Правилах сформулированы стандарты обеспечения качества и безопасности получения и применения человеческих клеток и тканей, а также продуктов на их основе, в клинической практике.

Настоящие Правила учитывают международный опыт регулирования в указанной сфере, отвечают требованиям законодательства Российской Федерации и применимы к процедурам забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения человеческих клеток и тканей, которые предназначены для применения у человека, а также продуктов, полученных из человеческих клеток и тканей и предназначенных для применения в клинической практике.

Настоящие правила содержат рекомендации по соблюдению требований к безопасности и качеству всех этапов производства продуктов на основе клеток и тканей человека. Производство включает в себя (но не ограничивается) все без исключения процедуры забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения всех видов человеческих клеток и тканей, скрининг или проверку донора клеток и/или тканей, и должно осуществляться таким образом, чтобы предотвратить внесение, передачу или распространение инфекционных заболеваний.

Отдельные разделы Настоящих Правил применимы к лекарственным препаратам, медицинским изделиям и косметическим продуктам, полученным с использованием клеток и тканей человека. Собственно лекарственные препараты, медицинские изделия и косметические продукты с клетками и тканями человека подлежат регулированию в соответствии с прямыми законодательными актами.

Настоящие Правила предназначены для учреждений, осуществляющих один и более этапов забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения, производства и распространения клеток и тканей человека и продуктов на их основе.

Настоящие Правила не распространяются:

- на кровь и ее компоненты, как подпадающие под действие Федерального закона Российской Федерации от 20 июля 2012 г. № 125-ФЗ «О донорстве крови и ее компонентов";

- на пуповинную/плацентарную кровь и стволовые клетки пуповинной/плацентарной крови, как подпадающие под действие Приказа Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 25 июля 2003г. №325 «О развитии клеточных технологий в Российской Федерации»;

- на органы или части органов, имеющие автономное сосудистое обеспечение и способные выполнять самостоятельные физиологические функции данного органа, только в том случае, когда предполагается использовать их после изъятия для трансплантации без этапа процессинга;

- на репродуктивные клетки;

- на образцы клеток и тканей человека, используемые в научных целях и не предназначенные для введения в организм человека.

Настоящие Правила разработаны на основе рекомендованного руководства Euro GTP Guidance (проект в рамках 2-й программы действий в области здравоохранения на 2008 2013 в ЕС) и Директивы Евросовета и Европарламента 2004/23/ЕС «Об утверждении стандартов качества и безопасности при заборе, обработке, тестировании, консервации, хранении и распространении человеческих тканей и клеток», а также Руководства для производителей:

Действующая надлежащая тканевая практика и дополнительные требования для производителей человеческих клеток, тканей и продуктов на их основе (FDA Guidance for Industry: Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps)), 2011.

1.1 Область применения Настоящие Правила устанавливают принципы надлежащей работы с клетками и тканями человека, касающиеся хранения/банкирования, производства и/или клинического применения.

Биообразцы могут быть как аутологичными, так и аллогенными по отношению к реципиенту.

Требования, изложенные в настоящих Правилах, направлены на предотвращение любых рисков контаминации.

Принципы «Правил надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе» (Good Tissue Practice, GTP) применимы для всех видов испытаний в области медицинской и экологической безопасности, проводимых в целях лицензирования видов деятельности и регистрации продуктов на основе клеток и тканей человека за исключением случаев, особо оговоренных в соответствии с национальным законодательством.

1.2 Термины и определения В настоящем документе применяют следующие термины с соответствующими определениями:

Аллогенная трансплантация – изъятие клеток или тканей у одного организма (человека) и пересадка их генетически не идентичному реципиенту;

Аутологичная трансплантация – изъятие и пересадка собственных клеток или тканей в пределах одного организма (человека);

Биологический материал – биологические жидкости, ткани, клетки, секреты и продукты жизнедеятельности человека, физиологические и патологические выделения, мазки, соскобы, Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 15 из смывы, биопсийный материал, полученный от человека;

Биомедицинский клеточный продукт – продукт, состоящий из клеточной(-ых) линии и вспомогательных веществ либо состоящий из клеточной(-ых) линии и вспомогательных веществ в сочетании с фармацевтическими субстанциями и/или медицинскими изделиями;

Валидация - документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости;

Вспомогательные вещества – вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства/разработки человеческих клеток, тканей, биомедицинских клеточных продуктов, продуктов, основанных на человеческих клетках и тканях;

Донор – живой человек или человек, в отношении которого констатирована смерть, добровольно предоставляющий или служащий источником клеток или тканей;

Донорство/донация – добровольная передача клеток или тканей для дальнейшего клинического применения, использования в исследованиях, хранения/банкирования и иных целей;

Забор (клеток и тканей) – процедура извлечения/выделения клеток и тканей из/у донора;

Карантин – статус извлеченных клеток или тканей в процессе ожидания решения об их пригодности или непригодности для предполагаемого использования;

Клетки (в контексте настоящего документа) – отдельные/дискретные клетки или клеточные коллекции in vitro, не связанные между собой в какую бы то ни было ткань;

Консервация – использование химических агентов и (или) физических факторов, направленное изменение условий хранения клеток или тканей с целью предотвращения или замедления их биологического или физического разрушения;

Минимально манипулированные продукты – продукты на основе клеток и тканей человека, подвергшиеся минимальным процедурам и/или изменениям, таким как:

фракционирование, измельчение, придание формы, центрифугирование, замораживание, размораживание, лиофилизация, фильтрация, обработка растворами антибиотиков;

Орган – функционально обособленная часть человеческого тела, сформированная из различных тканей, поддерживающая свою структуру, васкуляризацию и физиологические функции со значительной степенью автономии;

Организация/учреждение, работающее с клетками или тканями – банк клеток или тканей, специализированное подразделение больницы или учреждение, осуществляющее деятельность по одному или более этапу: процессингу, тестированию, консервации, хранению клеток и тканей человека;

Применение у человека (клиническое применение) – использование клеток или тканей, а также продуктов, содержащих жизнеспособные клетки или ткани на/в теле реципиента или их экстракорпоральное применение;

Приобретение/обращение – правовая процедура, посредством которой донорские клетки или ткани могут быть подвергнуты процессингу, транспортировке, переданы в научные или лечебные учреждения и т. п.;

Прослеживаемость – возможность отследить и идентифицировать клетки или ткани на всех этапах обращения, начиная от забора, процессинга, тестирования и хранения, заканчивая их трансплантацией реципиенту или утилизацией, что также подразумевает возможность идентифицировать донора и соответствующее учреждение или производственное предприятие, которое получает, обрабатывает или хранит клетки или ткани, а также идентифицировать реципиента(ов) в медицинском учреждении(ях), которые занимаются трансплантацией клеток и тканей реципиенту(ам);

прослеживаемость также подразумевает возможность отследить и идентифицировать все существенные данные о продуктах и материалах, контактирующих с подобными клетками или тканями;

Процессинг – все процедуры по подготовке, обработке, консервации и упаковке клеток или тканей, предназначенных для исследований или для клинического применения;

Прямое применение – любая процедура, при которой клетки или ткани берутся у донора и используются при минимальном манипулировании и/или без создания клеточного банка;

Распространение – транспортировка и доставка тканей, клеток и/или продуктов на их основе, которые предполагаются для применения у человека;

Реципиент (в контексте настоящего документа) – пациент, нуждающийся в лечении человеческими клетками, тканями, биомедицинскими клеточными продуктами или продуктами, основанными на человеческих клетках и тканях, либо получивший такое лечение;

Серьезная нежелательная реакция – любая непредвиденная реакция, включая инфекционное заболевание, у донора или реципиента, связанная с обращением или применением клеток и тканей, которая приводит к смерти или способствовало развитию угрожающего жизни состояния, утрате трудоспособности, а также привело к госпитализации или продлению текущей госпитализации;

Серьезное нежелательное явление – любое непреднамеренно возникшее событие, связанное с забором, тестированием, обработкой, хранением и распространением тканей и клеток, которое могло привести к переносу инфекционного заболевания, привело к смерти или способствовало развитию угрожающего жизни состояния, утрате трудоспособности, а также привело к госпитализации или продлению текущей госпитализации;

Стандартные операционные процедуры (СОПы) – подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности, Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 17 из включая используемые материалы, методы и предполагаемый конечный продукт;

Ткань – система клеток и межклеточного вещества, объединенных общим происхождением, строением и выполняемыми функциями;

Транспортировка – перевозка клеток или тканей из одного места в другое;

Хранение – содержание продукта при контролируемых условиях, соответствующих требованиям, предъявляемым к клеткам/тканям/продуктам, перед его использованием, применением или иной формой обращения.

2 Персонал Данный раздел в большей мере заимствован из Приказа Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916 "Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств" [53], так как все требования к персоналу, работающему в условиях стерильных помещений для получения стерильных продуктов, будут аналогичными.

2.1 Общие положения 2.1.1 Организация и функционирование надлежащей системы обеспечения качества при работе с клетками и тканями зависят от человеческого фактора. По этой причине необходим адекватный задачам и СОПам штат сотрудников. Каждый работник должен знать и понимать свои должностные обязанности, которые необходимо оформить документально. Весь персонал обязан знать положения настоящих Правил, относящиеся к его деятельности, а также проходить первичное и последующее непрерывное обучение, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований, изложенных в п. 2.4 настоящих Правил.

2.1.2 Организация/учреждение должны иметь достаточное количество персонала, имеющего необходимую квалификацию и опыт работы. Круг должностных обязанностей каждого работника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить возможность возникновения рисков для качества продукции.

2.1.3 Должностные обязанности работников, занимающих ответственные должности, должны быть изложены в должностных инструкциях. Указанные работники должны обладать полномочиями, необходимыми для выполнения возложенных на них функций. Их должностные обязанности могут быть переданы другим назначенным замещающим работникам, обладающим достаточным уровнем квалификации. При определении должностных обязанностей персонала не должны допускаться случаи необоснованного дублирования обязанностей и функций работников, а также случаи, когда какие-либо обязанности, связанные с выполнением требований настоящих Правил, оказываются не закрепленными ни за одним из работников.

2.2 Ключевой персонал 2.2.1 К ключевому персоналу относятся руководитель учреждения и руководитель подразделения контроля качества, а также ответственное(ые) лицо(а), если полномочия ответственного(ых) лица(лиц) не возложены на руководителя учреждения и (или) руководителя подразделения контроля качества. Ключевой персонал должен работать, как правило, на условиях полного рабочего времени. Руководители учреждения и подразделения контроля качества должны быть независимы друг от друга.

2.2.2 Обязанности ответственного лица:

- ответственное лицо должно документально подтвердить, что все этапы деятельности по производству продуктов на основе клеток и тканей человека, включая процедуры забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения, а также производства и контроля качества серийных биомедицинских продуктов на основе человеческих тканей и клеток, соответствуют требованиям настоящих Правил и действующего законодательства Российской Федерации;

- ответственное лицо должно документально подтвердить все зарегистрированные нежелательные явления в отношении клеток и тканей человека, а также продуктов на их основе, при процедурах забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения, а также производства биомедицинских продуктов на основе человеческих тканей и клеток;

- ответственное лицо должно документально подтвердить, что все доноры, подлежащие процедуре забора, соответствуют требованиям настоящих Правил и действующего законодательства Российской Федерации, а также то, что в отношении доноров возможно проведение мероприятий по прослеживаемости;

- ответственное лицо должно документально подтвердить, что в отношении клеток и тканей проведен минимально требуемый контроль безопасности, включая микробиологический анализ;

- ответственное лицо должно документально подтвердить, что все действия в отношении доноров проводятся в соответствии с этическими принципами, а также принципом безвозмездности донации;

- ответственное лицо должно документально подтвердить, что все мероприятия, включая процедуры забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения, а также производства и контроля качества, проводятся с соблюдением требований по обеспечению качества;

- ответственное лицо должно документально подтвердить валидацию всех процессов;

- ответственное лицо должно документально подтвердить, что все биообразцы клеток и Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 19 из тканей, а также продуктов на их основе, утилизируются в соответствии с требованиями действующего законодательства Российской Федерации в случае их контаминации, несоответствия требованиям безопасности, истечении срока годности, нарушении требований по маркировке, по требованию донора.

2.2.3 Квалификация ответственного лица должна соответствовать требованиям, установленным законодательством Российской Федерации. Ответственное лицо должно состоять в штате производителя. Его обязанности могут быть переданы только другому ответственному(ым) лицу(ам).

2.3 Обучение 2.3.1 Руководитель учреждения/подразделения должен обеспечить обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают участие в процедурах забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения, распространения, производства и контроля качества, а также другого персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции.

2.3.2 Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения настоящих Правил, вновь принятые сотрудники должны пройти первичное обучение в соответствии с закрепленными за ними обязанностями. Весь персонал должен также проходить последующее непрерывное обучение, при этом периодически должна проходить аттестация сотрудников. В учреждении должна храниться вся документация по обучению (первичному и периодическому).

2.3.3 Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах должен пройти специальное обучение.

2.3.4 Посетители или не прошедшие обучение работники не должны допускаться в производственные зоны и зоны контроля качества. При необходимости посещения данных зон указанные лица должны предварительно пройти инструктаж, в частности, по правилам санитарно гигиенических требований и использованию защитной одежды. За этими лицами должно осуществляться тщательное наблюдение.

2.3.5 При обучении должны подробно разъясняться и обсуждаться как принципы обеспечения качества, так и все меры, улучшающие их понимание и осуществление.

2.4 Гигиена персонала (санитарно-гигиенические требования к персоналу) 2.4.1 Организация/учреждение должны разработать и внедрить комплекс мероприятий по производственной гигиене с учетом особенностей конкретной организации/учреждения.

Указанный комплекс мероприятий должен содержать процедуры, касающиеся соблюдения требований к состоянию здоровья, санитарных правил и требований к одежде персонала. Каждый работник, должностные обязанности которого предполагают пребывание в помещениях для процедур, производственных зонах и зонах контроля качества, должен понимать и строго соблюдать установленные правила/СОП. Руководящий персонал несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения.

2.4.2 Лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр.

Организация/учреждение должны иметь утвержденные инструкции, обеспечивающие осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продукции.

После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала.

2.4.3 Руководитель подразделения должен предпринять меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или иными противопоказаниями ко всем процедурам забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения, а также производства и контроля качества.

2.4.4 Лица, входящие в производственные зоны, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

2.4.5 В производственных зонах и зонах хранения (биобанках) запрещаются прием пищи, питье, жевание или курение, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных вещей. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные гигиенические требования, в производственных и других помещениях, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции, также привести к возможной контаминации.

2.4.6 Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

2.4.7 Специальные требования к гигиене персонала, занятого на производстве особых групп продукции (например, стерильных препаратов), изложены в соответствующих нормативных документах.

3 Помещения, оборудование и материалы При написании данного раздела документа были проанализированы источники информации, имеющие отношение к различным видам деятельности, таким как оказание медицинских услуг, производство лекарственных средств, дистрибьюция/распространение:

- Постановление Правительства РФ от 16.04.2012 № 291 (ред. от 17.01.2013) "О лицензировании медицинской деятельности (за исключением указанной деятельности, осуществляемой медицинскими организациями и другими организациями, входящими в частную систему здравоохранения, на территории инновационного центра "Сколково").

- Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 18 мая 2010 г. N «Об утверждении СанПиН 2.1.3.2630-10 "Санитарно-эпидемиологические требования к Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 21 из организациям, осуществляющим медицинскую деятельность».

- Приказ Минздравсоцразвития РФ от 27.12.2011 № 1664н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

- Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 08.12.2003 N 702 (ред. от 21.11.2007) «Об организации работы ГУЗ "Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения города Москвы».

Устанавливаемые требования связаны с тем, что продукты на основе клеток и тканей человека могут быть произведены как в лечебно-профилактических учреждениях, так и на промышленных производствах. Так, минимально манипулированные продукты могут не покидать помещения для забора, где и будет проведено обратное введение пациенту. Формулировки статей также заимствованы из Приказа Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916 "Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств", для облегчения взаимопонимания действий при производстве продуктов на основе клеток и тканей человека.

3.1 Помещения 3.1.1 Общие положения Все этапы работы с биоматериалом должны проводиться в учреждениях, аккредитованных на соответствующие виды деятельности, в специализированных помещениях после проведения мероприятий, направленных на минимизацию риска бактериальной контаминации (или контаминации другого рода) тканей и клеток.

3.1.2 Производственная зона (помещения для забора, заготовки, тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения, а также производства и контроля качества) 3.1.2.1 Помещения и оборудование необходимо располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям.

Их планировочное решение, конструкция и зонирование должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов.

3.1.2.2 При условии соблюдения всех мер по защите производства окружающая среда помещений должна представлять минимальный риск контаминации материалов или продукции.

3.1.2.3 Эксплуатация, проведение технического обслуживания и ремонта помещений не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с подробными инструкциями, утвержденными руководителем учреждения.

3.1.2.4 Освещение, температура, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на донора, а также на надлежащее функционирование оборудования во время осмотра донора, забора биоматериала, его обработки, маркировки и упаковки.

3.1.2.5 При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникновения в них насекомых или животных.

3.1.2.6 В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них.

Производственные зоны не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

3.1.2.7 Планировочные решения помещений должны обеспечивать выполнение требований к уровню чистоты и, при наличии возможности, должны соответствовать логической последовательности производственных операций. Процедуры контроля чистоты воздуха должны быть включены в график работы и проводиться непосредственно перед началом работы.

3.1.2.8 Планировочные решения производственных зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных биообразцов или вспомогательных веществ, гарантирующее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа манипуляций.

3.1.2.9 Различные классы чистоты помещений должны быть обеспечены внедрением соответствующих процедур, расписания и режимов работы. Параметры температуры, влажности и давления воздуха должны контролироваться и документироваться.

3.1.2.10 Ежегодно должны проводиться процедуры ревизии режима работы помещения и включать, как минимум, проверку целостности фильтров, измерение объема притока воздуха и объема обновляемого воздуха за час, измерение перепада давлений воздуха, подсчет взвешенных в воздухе частиц, измерение температуры, относительной влажности.

3.1.2.11 Протоколы уборки (очистки) помещений должны также включать в себя этапы начальной уборки перед началом любой процедуры забора, уборки между процедурами и уборки по завершению процедуры забора. Должно быть установлено адекватное чередование дезинфицирующих средств. Эффективность процедур очистки должна быть подтверждена валидируемыми методами.

3.1.3 Нестандартные помещения для забора биоматериала В случаях, когда забор проводится в нестандартных помещениях (например, в больничной палате, морге), необходимо обеспечить условия, сводящие к минимуму риск перепутывания Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 23 из различных биообразцов или вспомогательных веществ, обеспечивающие отсутствие перекрестной контаминации и сводящие к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа манипуляций.

3.1.4 Вспомогательные помещения 3.1.4.1 Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.

3.1.4.2 Помещения для переодевания, туалеты быть легко доступны и соответствовать числу пользователей. Туалеты не должны напрямую сообщаться с помещениями, где производится забор, процессинг или хранение биоматериала.

3.1.4.3 Вспомогательные помещения также должны входить в протоколы очистки для снижения риска контаминации помещений, где проводится забор биоматериала.

3.1.5 Помещения для архивов Следует предусмотреть помещения для архивов, в которых необходимо обеспечить безопасное хранение и работу с первичными данными, с рабочей и архивной документацией по маркировке, процессингу, распределению клеток и тканей человека, а также продуктов на их основе. В этих помещениях должны быть созданы условия, обеспечивающие долговременное хранение архивных материалов.

3.1.6 Специальные требования к помещениям 3.1.6.1 Помещения для хранения биообразцов должны соответствовать установленным требованиям.

3.1.6.2 Там, где это возможно, необходимо использовать оборудование, работающее в условиях изолированной (закрытой) системы.

3.1.6.3 При условии работы с различными видами доноров и источниками биоматериала должны быть предусмотрены раздельные для каждого источника материала специальные помещения для тестирования, процессинга, консервации, хранения и распространения клеток и тканей, а также производства продуктов на их основе.

3.2 Оборудование (оснащение) и материалы 3.2.1 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания производственного оборудования должны соответствовать его назначению.

3.2.2 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.

3.2.3 Конструкция производственного оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку необходимо проводить в соответствии с подробными инструкциями, утвержденными в организации/учреждении. Оборудование должно содержаться только в чистом и сухом состоянии.

3.2.4 Инвентарь и средства для уборки и очистки не должны быть источниками контаминации.

3.2.5 Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допускать возникновение какого-либо риска ошибок или контаминацию.

3.2.6 Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции.

3.2.7 Точность и рабочий диапазон измерительных приборов должны соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

3.2.8 Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов должны проводиться с определенной периодичностью соответствующими методами. Результаты калибровки и поверки должны быть документально оформлены и подлежат хранению.

3.2.9 Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.

3.2.10 Неисправное оборудование должно быть удалено из производственной зоны и зоны контроля качества или, по крайней мере, четко маркировано как неисправное.

3.2.11 Все медицинские изделия, предназначенные для забора тканей и клеток должны быть одноразового применения. Технические средства, используемые при заборе клеток и тканей, должны соответствовать требованиям, предусмотренным техническим регламентом о безопасности изделий медицинского назначения.

3.2.12 Все материалы, технические средства и медицинские изделия должны быть надлежащего качества, зарегистрированы и разрешены к применению в Российской Федерации, валидированы (если применимо) или специально сертифицированы, проходить регулярный осмотр.

3.2.13 В случае необходимости использования многоразового оборудования должны быть проведены процедуры валидации процессов очистки и стерилизации для удаления инфекционных агентов.

3.2.14 Все параметры работы оборудования, которые могут привести к снижению качества и безопасности клеток и тканей (например, температура, давление, количество взвешенных частиц) должны регистрироваться и документироваться. В случаях, когда это возможно, Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 25 из оборудование должно быть оснащено системой оповещения (сигнал тревоги).

3.2.15 После любого крупного ремонта или изменения все оборудование или оборудование, задействованное в критичных стадиях, должно быть заново проверено и валидировано перед запуском.

3.2.16 Калибровка и обслуживание должны быть запланированы на регулярной основе и проводиться согласно описанным, установленным процедурам.

3.2.17 Оборудование, включая валидированные компьютерные системы, используемые для создания, хранения и поиска данных, а также для сбора сведений по нежелательным явлениям, персонифицированным данным доноров, а также контроля параметров окружающей среды, по характеристикам и расположению должно соответствовать целям и задачам.

3.2.18 При нарушении герметичности стерильной системы, используемой для забора клеток и тканей, предусмотренной технологией их получения, должны быть обеспечены условия, исключающие вторичное загрязнение биообразцов патогенными биологическими агентами.

3.2.19 При нарушении герметичности стерильной системы, используемой для забора клеток и тканей, не предусмотренной технологией их получения, процесс должен быть остановлен, а система с содержимым должна быть утилизирована.

3.3 Требования к безопасности и охрана окружающей среды 3.3.1 При работе организаций/учреждений должны соблюдаться все требования в отношении охраны окружающей среды, безопасности и охраны труда в соответствии с действующим законодательством.

3.3.2 Утилизация клеток и тканей человека, а также продуктов на их основе должна включать обеззараживание дезинфицирующими растворами или применение физических методов дезинфекции с помощью оборудования, разрешенного для этих целей в установленном порядке, а также удаление образовавшихся отходов.

3.3.3 Порядок обращения с медицинскими отходами и их утилизация осуществляются в соответствии с действующим законодательством.

4 Требования к источникам клеток и тканей (донорам) Раздел требований к донорам разрабатывался на основании федеральных законодательных актов, включая основной закон Российской Федерации, регулирующих различные виды донации:

- Конституция Российской Федерации, 1993 год;

- Федеральный закон Российской Федерации от 27 июля 2006 г. N 152-ФЗ «О персональных данных»;

- Федеральный закон № 323-ФЗ от 21.11.11 г. «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»;

- Федеральный закон от 22 декабря 1992 г. № 4180-1 "О трансплантации органов и (или) тканей человека";

- Федеральный закон от 20 июля 2012 г. № 125-ФЗ «О донорстве крови и ее компонентов"// "Российская газета", N 166, 23.07.2012 г.;

- Федеральный закон от 12 января 1996 г. N 8-ФЗ "О погребении и похоронном деле" (с изменениями и дополнениями;

;

- Проект закона «Об обращении биомедицинских клеточных продуктов» от 18 января года;

;

- Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации и РАМН от 20 декабря 2001 г. N 460, «Об утверждении Инструкции по констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга»;

- Постановление Правительства Российской Федерации от 20 сентября 2012 г. N 950 г.

Москва «Об утверждении Правил определения момента смерти человека, в том числе критериев и процедуры установления смерти человека, Правил прекращения реанимационных мероприятий и формы протокола установления смерти человека»;

;

- Приказ Минздрава РФ от 04.03.2003 N 73 "Об утверждении Инструкции по определению критериев и порядка определения момента смерти человека, прекращения реанимационных мероприятий" (Зарегистрировано в Минюсте РФ 04.04.2003 N 4379);

- Приказ Минздравсоцразвития РФ N 357, РАМН N 40 от 25.05.2007 (ред. от 24.05.2011) "Об утверждении Перечня органов и (или) тканей человека - объектов трансплантации, Перечня учреждений здравоохранения, осуществляющих трансплантацию органов и (или) тканей человека, и Перечня учреждений здравоохранения, осуществляющих забор и заготовку органов и (или) тканей человека";

Помимо перечисленных выше российских законодательных документов базовой для данного раздела является Директива Комиссии 2006/17/EC по внедрению Директивы 2004/23/ЕС Европейского Парламента и Совета по техническим требованиям к забору, заготовке, хранению клеток и тканей человека).

Разъяснения по процедурам получения информированного согласия приведены в международных и национальных документах:

- Настольная книга пациента по стволовым клеткам Международного общества по исследованию стволовых клеток (ISSCR Patient Handbook on Stem Cell);

- Надлежащая клиническая практика, ГОСТ Р 52379-2005 («Good Clinical Practice», GCP).

Примерная форма информированного согласия для прижизненного донорства может Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 27 из быть разработана только после утверждения объемов медицинского обследования.

4.1 Согласие на забор 4.1.1 Процедура забора должна проводиться на основании добровольного согласия донора (для прижизненной донации) или лиц, имеющих подтвержденное отношение к донору (для посмертного донорства).

4.1.2 В согласии должна быть полностью отражена информация, касающаяся цели забора, рисков донации, прав донора, безвозмездности донации, обязательности прохождения медицинского обследования (Приложение А).

4.1.3 При подтверждении согласия на забор клеток и тканей донор должен письменно заверить согласие (для прижизненного донорства).

4.1.4 Вся документация относительно получения согласия донором на прижизненное или посмертное (в случае волеизъявления) донорство должна храниться в учреждении, быть доступной для прослеживаемости и проверки уполномоченным органом.

4.2 Защита и конфиденциальность данных 4.2.1 Должны быть приняты необходимые меры по обезличиванию всех данных, включая генетическую информацию, к которым имеется доступ третьих лиц, таким образом, чтобы была невозможной идентификация как доноров, так и реципиентов.

4.2.2 Должны быть приняты меры по защите данных, включая защиту данных донора от любых несанкционированных дополнений, удаления, модификации файлов или отсрочки записи и передачи информации.

4.2.3 Должны быть внедрены процедуры, исключающие расхождения в данных.

4.2.4 Информация может быть разглашена по желанию донора или по запросу уполномоченных органов, при этом обеспечивается гарантия прослеживаемости донаций.

Процедура раскрытия персональных данных должна быть задокументирована.

4.2.5 Должны быть приняты меры, гарантирующие неразглашение личных данных реципиента(ов) донору или членам его семьи, и наоборот.

4.2.6 Должна поддерживаться анонимность между донором и реципиентом, кроме случаев аутологичного донорства и родственного донорства. Система анонимного кодирования донорских тканей и клеток должна гарантировать анонимность и прослеживаемость в случае аллогенного донорства.

4.3 Критерии отбора доноров 4.3.1 Критерии отбора доноров должны быть основаны на анализе рисков, связанных с характеристиками определенных тканей или клеток и их последующим применением.

4.3.2 Медицинское обследование донора определяется как скрининг донора и является обязательным при прижизненной донации (Приложение Б). Объем проводимых исследований должен исключить наличие инфицирования и риска возможной контаминации (Приложение В).

4.3.3 Если донор удовлетворяет хотя бы одному из критериев, изложенных в Приложении Г, то он признается непригодным.

4.3.4 Медицинское обследование донора не является обязательным в случае аутологичного применения клеток, тканей и продуктов на их основе.

4.3.5 Медицинское обследование должно проводиться персоналом, прошедшим подготовку, в условиях исключающих контаминацию биоматериала и нанесение вреда донору.

4.3.6 Скрининг доноров выполняется в соответствии с установленными правилами/СОП и должен включать определение критериев соответствия, физикальный осмотр и проведение анализов.

4.4 Идентификация донора 4.4.1 Недопустимо использовать клетки и ткани неопознанных трупов.

4.4.2 Организации/учреждения должны иметь систему регистрации/кодирования (физического и документального/компьютеризированного) для обеспечения процедур прослеживаемости и биобезопасности, начиная с этапа скрининга донора до трансплантации ткани рецепиенту, даже если это один и тот же человек (например, донору на тело прикрепляется бирка или наручный браслет). Оба метода идентификации присваивают идентификационный номер донора в соответствии с установленными правилами/СОП. Идентификационный код донора присваивается всем видам клеток и тканей в момент забора.

4.4.3 Система регистрации/кодирования должна обеспечивать прослеживаемость всех биообразцов от каждого донора на всех этапах, начиная с момента забора до момента трансплантации. Объем сведений, вносимых для обеспечения безопасности, приведен в Приложении Д.

4.4.4 Компьютеризированные системы, относящиеся к настоящему разделу, подлежат валидации. Объем валидации зависит от многообразия, сложности и многофакторности применения компьютеризированных систем.

4.4.5 Потенциальный донор должен получить идентификационный номер донора после подписания информированного согласия и до начала всех процедур. Все документы и/или электронные данные, касающиеся этого донора должны содержать этот номер. Весь биоматериал (например, кровь, ткани, биологические жидкости), полученные от донора, должны иметь идентификационный номер донора.

Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 29 из 4.4.6 Метод верификации личности донора должен быть указан в процедуре идентификации в соответствии с установленными правилами/СОП. Личность донора должна быть верифицирована до процедуры забора биоматериала. Верификация должна проводиться на основании как минимум двух независимых факторов (например, дата рождения и личные данные или личные данные и номер истории болезни).

4.4.7 Для живых доноров необходимо использование документа, удостоверяющего личность. Для посмертных доноров используют бирки, браслеты и другие способы идентификации.

4.5 Констатация смерти Критерии и процедура констатации смерти определяются в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации, согласно:

- Приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации №460 от 20 декабря 2001г «Об утверждении инструкции по констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга».

- Постановлению правительства РФ от 20 сентября 2012г №950 «Об утверждении правил определения момента смерти человека, в том числе критериев и процедуры установления смерти человека, правил прекращения реанимационных мероприятий и формы протокола установления смерти человека».

- Приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации №73 от 4 марта 2003г «Об утверждении инструкции по определению критериев и порядка определения момента смерти человека, прекращения реанимационных мероприятий».

4.6 Посмертные доноры 4.6.1 В случае согласия живого донора на посмертную донацию ответственный сотрудник должен подтвердить и зарегистрировать в соответствии с установленными правилами/СОП получение информированного согласия на донацию клеток и/или тканей для следующих целей:

- использование в исследованиях;

- клиническое применение;

- хранение/банкирование;

- иное.

В остальных случаях руководствуются действующим принципом презумпции согласия.

4.6.2 Документация должна отражать факт, на основании которого была произведена донация:

- информированное согласие;

- донор подходит по критериям, но не сообщал о своем желании (презумпция согласия);

4.6.3 Сбор медицинской (Приложение Б) и социальной (Приложение Е) информации должен быть проведен во время беседы с родственниками донора, если это необходимо.

4.6.4 Для исключения факторов риска инфекционных заболеваний и/или соответствующих привычек/поведения, необходимо проведение опроса и сбора анамнеза у членов семьи донора.

4.6.5 Все подтвержденные результаты оценки донора должны быть переданы и четко объяснены лицам, имеющим подтвержденное отношение к донору, в соответствии с действующим законодательством.

4.6.6 Проведение физикального осмотра тела донора для выявления критериев соответствия рекомендовано проводить в соответствии с Приложением Ж.

4.6.7 Лицам, имеющим подтвержденное отношение к донору, должна быть гарантирована конфиденциальность и защита персональных данных.

4.7 Прижизненные доноры 4.7.1 Аллогенное донорство 4.7.1.1 Аллогенные доноры должны отбираться:

- на основе данных о состоянии здоровья (сбор анамнеза, физикальный осмотр и т.д.);

- на основе данных первичной медицинской документации;

- по результатам опроса донора.

4.7.1.2 В случае забора пуповинной крови или амниотической мембраны согласие на процедуру забора должна давать мать ребенка.

4.7.2 Аутологичное донорство 4.7.2.1 Донорам, для которых предполагается процедура персонифицированного хранения/банкирования, необходимо проводить медицинское обследование согласно статье 4.3. настоящих Правил.

4.7.2.2 Положительные результаты тестирования на наличие антигенов не должны препятствовать хранению, процессингу и реимплантации тканей, клеток, или любых произведенных на их основе продуктов, если надлежащее хранение в изолированном хранилище обеспечивает прослеживаемость биоматериала и отсутствие риска перекрестной контаминации трансплантатом других образцов и/или контаминации случайными агентами и/или перепутывания образцов.

4.8 Финансовая компенсация донорам 4.8.1 Забор тканей и клеток должен осуществляться на некоммерческой основе.

Правила надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе, стр. 31 из 4.8.2 Должны быть приняты меры для обеспечения добровольного и безвозмездного донорства тканей и клеток. Доноры могут получать компенсации строго для покрытия расходов и неудобств, напрямую связанных с донацией. В этом случае должны быть определены условия, при которых данная компенсация может быть предоставлена.

4.8.3 Все дополнительные медицинские расходы, связанные с медицинским обследованием донора, установлением пригодности, выявлением риска инфицированности, забором тканей должны быть покрыты организацией/учреждением, проводящим донацию.

5 Документация и доступ к ней Данный раздел совмещает в себе переработку положений как отечественных нормативных документов, так и зарубежных. Вопросы, касающиеся порядка ведения документации, представлены статьями из Приказа Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».. Конкретные данные, представленные в документации, перенесены из международных документов:

- финальная версия правил «Человеческие клетки, ткани и продукты на их основе;

скрининг и тестирование доноров, их маркировка» («Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products;

Donor Screening and Testing, and Related Labeling»), США;

- проект руководства для производителей: использование скрининговых тестов для обследования доноров человеческих клеток, тканей и продуктов на их основе на наличие инфекции Treponema pallidum (сифилис) (Draft Guidance for Industry: Use of Donor Screening Tests To Test Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products for Infection With Treponema pallidum (Syphilis)), 2013, США;

- Руководство по обеспечению качества и безопасности при трансплантации органов, тканей и клеток (Guide to the Safety and Quality Assurance for the Transplantation of Organs, Tissues and Cells), 2013, разработка Евросоюза.

5.1 Общие положения 5.1.1 Главной целью применяемой системы ведения документации является создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая может непосредственно или опосредованно влиять на все аспекты качества лекарственных средств. Система управления качеством содержит достаточно подробные указания для обеспечения надлежащего документального оформления различных процессов и оценки каких-либо наблюдений.

5.1.2 В организации/учреждении должна быть внедрена система ведения документации и корректных данных.

5.1.3 Внесение рукописных данных должно выполняться четко, разборчиво и таким образом, чтобы внесенные данные нельзя было удалить.

5.1.4 Записи следует вести при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся любого этапа получения клеток, тканей и продуктов на их основе.

5.1.5 Любое изменение, вносимое в документ, подписывается и датируется. Изменение должно давать возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, должна быть указана причина изменения.

5.1.6 Система документации должна гарантировать стандартизацию выполняемой работы, прослеживаемость биоматериала на всех стадиях, а также гарантировать, что возможно проследить в хронологическом или ретроспективном порядке все этапы обращения клеток, тканей и продуктов на их основе.

5.1.7 Записи должны быть достоверными и отражать истинные результаты, должны быть подтверждены первичными документами.

5.1.8 Системой обеспечения качества должно быть обеспечено и подтверждено, что все процедуры проводятся в соответствии с текущими версиями документов и в соответствии с разработанными и утвержденными стандартными операционными процедурами.

5.1.9 Должны быть обеспечены защита и конфиденциальность данных. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных может иметь только персонал с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений.

5.1.10 Информация должна храниться в течение минимум 30 лет после клинического использования клеток, тканей и продуктов на их основе.

5.1.11 Сведения, представленные в документации по скринингу донора, забору биоматериалов, процессингу, хранению и распространению, необходимы для принятия решения на каждом этапе о разрешении или запрещении забора биоматериалов, их процессинга и дальнейшего клинического использования конечного продукта (валидация для клинического применения). Факт принятия решения на каждом этапе должен быть документирован.

5.2 Документация по скринингу донора 5.2.1 Записи должны содержать как минимум следующую информацию:



Pages:   || 2 |
 


 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.