авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


ОНКОЛОГИЯ

СПРАВОЧНИК ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА

Под редакцией

члена корреспондента РАМН

проф. И.В.Поддубной

Москва

«МЕДпресс

информ»

2009

УДК 616.006

ББК 55.6я92

О 58

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизве

дена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владель

цев авторских прав.

Авторы: Е.М.Аксель, д.м.н.;

В.А.Алешин;

М.Д.Алиев, член корр. РАМН, проф.;

В.С.Ананьев, д.м.н.;

В.В.Баринов, д.м.н.;

А.А.Баронин, д.м.н.;

Ю.А.Барсуков, д.м.н., проф.;

Б.Ю.Бохян, д.м.н.;

О.М.Вотякова, к.м.н.;

Р.Ф.Гарькавцева, д.м.н., проф.;

А.Б.Германов, д.м.н., проф.;

А.Н.Грицай, д.м.н.;

М.И.Давыдов, академик РАН и РАМН, д.м.н., проф.;

Е.А.Демина, д.м.н.;

Т.П.Казубская;

В.Б.Карахан, д.м.н., проф.;

Р.А.Керимов, д.м.н.;

В.Ю.Кирсанов, к.м.н.;

И.Г.Комаров, д.м.н., проф.;

Д.В.Комов, д.м.н., проф.;

А.П.Кондратьева, к.м.н., доцент;

Е.В.Коржевская, к.м.н.;

В.В.Кузнецов, д.м.н., проф.;

Н.И.Лазарева, д.м.н.;

Л.Н.Любченко;

Н.П.Макаренко, к.м.н., доцент;

Е.Г.Матякин, д.м.н., проф.;

А.Н.Махсон, д.м.н., проф.;

Г.Н.Мачак, д.м.н.;

А.В.Николаев, к.м.н.;

Ю.И.Патютко, д.м.н., проф.;

А.Г.Перевощиков, д.м.н.;

Е.Е.Перилова, к.м.н.;

С.О.Подвязников, д.м.н., проф.;

И.В.Поддубная, член корр. РАМН, д.м.н., проф.;

Подрегульский К.Э., к.м.н., доцент;

И.В.Са гайдак, д.м.н., доцент;

Ю.Н.Соловьев, академик РАМН, проф.;

И.С.Стилиди, член корр. РАМН, д.м.н., проф.;

Э.А.Сулейманов, к.м.н.;

Ю.М.Тимофеев, д.м.н.;

Б.О.Толокнов, д.м.н., проф.;

Т.В.Харитонова, к.м.н., доцент;

В.Ф.Ца рюк, д.м.н.;

В.Л.Черкес, д.м.н.

Онкология: Справочник практического врача / Под ред.

О 58 чл. корр. И.В.Поддубной. – М. : МЕДпресс информ, 2009. – 768 с. : ил.

ISBN 5 98322 247 В книге обобщены, систематизированы и в достаточно краткой форме изложены клинико морфологические особенности опухолей человека и предложена современная стратегия диагностики и лечения новообразова ний, разработанная ведущими онкологами нашей страны с учетом мирового опыта. Освещены вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза неопла зий, а также проблемы предрака.

Справочник предназначен для практических врачей – онкологов, химио терапевтов, радиологов, хирургов, терапевтов, урологов, гинекологов, отори ноларингологов, а также для клинических ординаторов, интернов и студен тов старших курсов медицинских вузов.

УДК 616. ББК 55.6я ISBN 5 98322 247 3 © Оформление, оригинал макет.

Издательство «МЕДпресс информ», Предисловие Предыдущее издание справочника по онкологии вышло в свет в 1996 г. и было встречено с большим интересом онкологами и вра чами других специальностей. За истекшие 10 лет онкология обогати лась новыми данными в области эпидемиологии, профилактики и морфологии рака, были приняты новые критерии клинической классификации злокачественных опухолей, значительно расшири лись возможности их инструментальной диагностики, определились новые направления в тактике лечения больных, страдающих данной патологией. Все это потребовало основательного обновления мате риала справочника, который представлен с учетом современных данных о частоте возникновения, классификационных принципах, клинических проявлениях опухолей и лечебно диагностических ме роприятиях, проводимых больным с различными нозологическими формами злокачественных опухолей, а также с предопухолевыми за болеваниями и доброкачественными опухолями. Изменился автор ский коллектив, в состав которого помимо сотрудников кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования вошли ведущие онкологи Российского онкологическо го научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.

Оглавление Список сокращений.......................................... I. Общая часть............................................. Глава 1. Эпидемиология злокачественных новообразований – М.И.Давыдов, Е.М.Аксель.............. Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований – Р.Ф.Гарькавцева, Т.П.Казубская, Л.Н.Любченко............................ Глава 3. Классификация и морфология опухолей – Ю.Н.Соловьёв........................................... Глава 4. Общие принципы диагностики опухолей – И.Г.Комаров, Д.В.Комов, С.О.Подвязников.................. Глава 5. Общие принципы лечения опухолей – И.В.Поддубная, С.О.Подвязников, К.Э.Подрегульский, И.Г.Комаров, А.П.Кондратьева............................ 5.1. Хирургическое лечение.............................. 5.1.1. Хирургическая реабилитация.................... 5.2. Лекарственная терапия.............................. 5.2.1. Побочные реакции............................. 5.3. Лучевая терапия.................................... 5.3.1. Лучевые реакции............................... 5.3.2. Лучевые осложнения............................ II. Специальная часть....................................... Глава 6. Предраковые заболевания и злокачественные опухоли кожи – С.О.Подвязников......................... 6.1. Злокачественные опухоли............................ 6.1.1. Эпителиальные опухоли кожи.................... 6.1.1.1. Базально клеточный рак кожи............... 6.1.1.2. Плоскоклеточный рак кожи................. 6.1.1.3. Рак придатков кожи....................... 6.1.2. Неэпителиальные опухоли кожи................ Глава 7. Опухоли опорно двигательного аппарата – М.Д.Алиев, А.Н.Махсон.................................. 7.1. Опухоли костей.................................... 7.2. Опухоли мягких тканей............................. Глава 8. Опухоли головы и шеи – Е.Г.Матякин, С.О.Подвязников....................................... 8.1.Опухоли губы...................................... 8.1.2. Рак губы...................................... 8.2. Опухоли слизистой оболочки полости рта............. 8.3. Опухоли носоглотки................................ Оглавление 8.4. Опухоли гортаноглотки............................. 8.5. Опухоли верхней и нижней челюстей................. 8.6. Опухоли гортани................................... 8.7. Опухоли щитовидной железы........................ 8.8. Внеорганные опухоли головы и шеи.................. Глава 9. Предопухолевые заболевания и опухоли молочной железы – Н.П.Макаренко...................... 9.1. Фиброзно кистозная болезнь (мастопатия)............ 9.1.1. Патогенез..................................... 9.1.2 Терминология и классификация.................. 9.2. Гинекомастия...................................... 9.3. Доброкачественные опухоли молочных желез......... 9.4. Рак молочной железы............................... 9.4.1. Классификация TNM.......................... 9.4.2. Клиническая картина.......................... 9.4.3. Диагностика.................................. 9.4.4. Патологическая анатомия...................... 9.4.5. Лечение...................................... 9.4.6. Рак молочной железы и беременность............ 9.4.7. Рак Педжета.................................. 9.4.8. Лечение метастатического рака молочной железы......................................... 9.5. Саркомы молочной железы.......................... 9.6. Проблема профилактики............................ Глава 10. Рак легкого – И.С.Стилиди........................ 10.1. Этиология и факторы риска........................ 10.1.1. Роль курения в этиологии рака легкого.......... 10.1.2. Профессиональные факторы................... 10.1.3. Загрязнение атмосферного воздуха.............. 10.1.4. Загрязнение воздуха жилых помещений......... 10.2. Классификация рака легкого....................... 10.3. Клинические проявления рака легкого.............. 10.4. Паранеопластические синдромы.................... 10.5. Морфологическая верификация рака легкого......... 10.6. Лечение.......................................... Глава 11. Мезотелиома плевры – А.Б.Германов................ 11.1. Доброкачественная (фиброзная) мезотелиома........ 11.2. Злокачественная мезотелиома плевры............... Глава 12. Рак пищевода – И.С.Стилиди...................... 12.1. Эпидемиология................................... 12.2. Предрасполагающие факторы возникновения рака пищевода..................................... 12.3. Предраковые заболевания.......................... 12.4. Пути распространения рака пищевода............... 12.5. Клиническая картина.............................. 12.6. Методы комплексной диагностики рака пищевода.... 12.7. Классификация рака пищевода..................... 12.8. Методы лечения больных раком грудного отдела пищевода.................................... 12.8.1. Результаты лечения........................... 6 Оглавление 12.9. Симптоматические эндоскопические пособия........ 12.10. Хирургическое лечение злокачественной пищеводной фистулы............................... 12.11. Комбинированное лечение........................ Глава 13. Опухоли и кисты средостения – А.Б. Германов........ 13.1. Клиническое течение.............................. 13.2. Диагностика...................................... 13.3. Неврогенные опухоли средостения.................. 13.4. Дермоидные кисты и тератомы...................... 13.5. Опухоли вилочковой железы....................... 13.6. Перикардиальные кисты и дивертикулы............. 13.7. Бронхогенные кисты.............................. 13.8. Энтерогенные кисты.............................. 13.9. Злокачественные лимфомы......................... 13.10. Мезенхимальные опухоли средостения............. 13.10.1. Жировые опухоли средостения................ Глава 14. Рак желудка – М.И.Давыдов, И.С.Стилиди........... 14.1. Эпидемиология................................... 14.2. Этиология........................................ 14.3. Патологическая анатомия и классификация.......... 14.4. Клиническая картина.............................. 14.5. Диагностика...................................... 14.6. Лечение.......................................... 14.7. Прогноз.......................................... Глава 15. Опухоли печени – Ю.И.Патютко, И.В.Сагайдак..... 15.1. Доброкачественные опухоли печени................. 15.2. Первичный рак печени............................ 15.3. Метастатический рак печени....................... Глава 16. Опухоли билиопанкреатодуоденальной зоны – Ю.И.Патютко, И.В.Сагайдак........................... 16.1. Рак большого дуоденального сосочка................ 16.2. Рак внепеченочных желчных протоков.............. 16.3. Рак желчного пузыря.............................. 16.4. Рак двенадцатиперстной кишки..................... 16.5. Рак поджелудочной железы......................... Глава 17. Рак толстой кишки............................... 17.1. Рак ободочной кишки – В.С.Ананьев, Ю.А.Барсуков, В.Ф.Царюк............................ 17.1.1. Патологическая анатомия опухолей ободочной и прямой кишки...................... 17.1.2. Особенности клинического течения............ 17.1.3. Осложненные формы рака ободочной кишки.... 17.1.4. Диагностика рака ободочной кишки и оценка степени распространения опухолевого процесса....................................... 17.1.5. Общие закономерности метастазирования рака ободочной кишки........................... 17.1.6. Выбор вида хирургического вмешательства и обоснование его объема при раке ободочной кишки......................................... Оглавление 17.1.6.1. Выбор вида хирургического вмешательства при осложненном течении рака ободочной кишки...................................... 17.1.6.2. Комбинированные операции при раке ободочной кишки.................... 17.1.6.3. Паллиативные хирургические вмешательства у больных раком ободочной кишки............. 17.1.6.4. Комбинированное лечение рака ободочной кишки...................................... 17.1.7. Лучевая терапия.............................. 17.2. Рак прямой кишки – Ю.А.Барсуков, В.Л.Черкес, А.Г.Перевощиков, А.В.Николаев....................... 17.2.1. Классификация рака прямой кишки............ 17.2.2. Клиническая картина рака прямой кишки....... 17.2.3. Диагностика рака прямой кишки............... 17.2.4. Выбор метода лечения больных раком прямой кишки............................ 17.2.5. Факторы прогноза при раке прямой кишки...... 17.3. Злокачественные опухоли анального канала – Ю.М.Тимофеев...................................... Глава 18. Опухоли органов мочевыводящей системы – К.Э.Подрегульский...................................... 18.1. Рак почки........................................ 18.2. Опухоли почечной лоханки и мочеточника........... 18.3. Рак мочевого пузыря.............................. 18.4. Опухоли мочеиспускательного канала............... Глава 19. Опухоли мужских половых органов – К.Э.Подрегульский...................................... 19.1. Рак предстательной железы......................... 19.2. Опухоли семенных пузырьков...................... 19.3. Опухоли яичка.................................... 19.4. Рак полового члена................................ Глава 20. Опухоли женских половых органов................. 20.1. Опухоли шейки матки – Т.В.Харитонова............. 20.1.1. Рак шейки матки............................. 20.1.2. Редкие опухоли шейки матки.................. 20.2. Опухоли тела матки............................... 20.2.1. Доброкачественные опухоли – Т.В.Харитонова... 20.2.1.1. Миома матки............................ 20.2.1.2. Гиперпластические процессы эндометрия... 20.2.2. Рак тела матки – Т.В.Харитонова, В.В.Баринов... 20.2.3. Саркомы матки – Т.В.Харитонова, Н.И.Лазарева.................................... 20.2.4. Трофобластическая болезнь – Б.О.Толокнов, Е.Е.Перилова.................................... 20.3. Опухоли придатков матки – Т.В.Харитонова......... 20.3.1. Опухоли яичника............................. 20.3.2. Эпителиальные опухоли яичника............... 20.3.3. Вторичные (метастатические) опухоли........... 20.3.4. Опухоли маточной трубы...................... 8 Оглавление 20.4. Опухоли наружных половых органов – В.В.Кузнецов, Е.В.Коржевская..................................... 20.4.1. Опухоли вульвы.............................. 20.4.2. Опухоли влагалища – В.В.Кузнецов, А.Н.Грицай, Е.В.Коржевская................................. Глава 21. Опухоли надпочечников – А.А.Баронин.............. Глава 22. Внеорганные забрюшинные опухоли – И.С.Стилиди, Э.А.Сулейманов........................................ Глава 23. Опухолевые гемобластозы......................... 23.1. Лимфома Ходжкина – Е.А.Демина.................. 23.2. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – И.В.Поддубная.... Приложение. Схемы химиотерапии НХЛ.................. 23.3. Множественная миелома – О.М.Вотякова............ Глава 24. Опухоли центральной нервной системы – В.Б.Карахан, В.А.Алешин................................ 24.1. Внутричерепные опухоли.......................... 24.1.1. Классификация и эпидемиология.............. 24.1.2. Диагностика внутричерепных опухолей......... 24.1.2.1. Клиническая диагностика................. 24.1.2.2. Инструментальная диагностика............ 24.1.2.3. Инвазивные инструментальные методы..... 24.1.2.4. Хирургическая диагностика............... 24.1.3. Стратегия лечения............................ 24.1.3.1. Хирургическое лечение................... 24.1.3.2. Химиотерапия........................... 24.1.3.3. Лучевая терапия.......................... 24.1.3.4. Радиохирургия........................... 24.2. Первичные и метастатические опухоли головного мозга.................................... 24.2.1.Опухоли нейроэпителиального происхождения... 24.2.2. Опухоли черепных нервов..................... 24.2.3. Опухоли оболочек мозга, опухоли, врастающие в полость черепа................................. 24.2.4. Первичные лимфомы ЦНС.................... 24.2.5. Опухоли области шишковидного тела........... 24.2.6. Опухоли области турецкого седла............... 24.2.7. Опухолевидные поражения.................... 24.2.8. Метастатические опухоли..................... 24.2.9. Неотложная нейроонкология.................. 24.3. Спинальные опухоли.............................. Глава 25. Первично множественные злокачественные опухоли – Р.А.Керимов, В.Ю.Кирсанов.............................. Глава 26. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага – И.Г.Комаров, Д.В.Комов.............. Литература............................................... Алфавитный указатель..................................... I. ОБЩАЯ ЧАСТЬ Глава 1. Эпидемиология злокачественных новообразований Ежегодно в мире регистрируется 10 млн. новых случаев рака и более 6,2 млн. смертей от этого заболевания. На развитые страны приходится 4,7 млн. заболевших. Стандартизованные показатели за болеваемости в различных странах варьировали у мужчин от 95–100о/оооо (в Мали, Индонезии, Индии) до 320–405о/оооо. В России в 2003 г. выявлено 455,4 тыс. больных с впервые в жизни установлен ным диагнозом злокачественного новообразования, что соответст вует регистрации 1245 случаев заболеваний ежедневно. Среди муж ского населения наиболее часто регистрировались рак легкого, же лудка, кожи, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, среди женского – рак молочной железы, кожи, желудка, ободочной кишки, шейки и тела матки.

Средний возраст больных с впервые в жизни установленным ди агнозом злокачественного новообразования минимален в Молдове, Туркмении и Узбекистане, относительно высок в России и Беларуси.

Женщины в странах СНГ заболевают в более молодом возрасте, чем мужчины. В России максимален средний возраст больных раком же лудочно кишечного тракта, легкого, предстательной железы (65–70 лет), сравнительно низкий – при опухолях яичка, плаценты, костей и мягких тканей, ЦНС, гемобластозах (40–50 лет). Стандар тизованные показатели заболеваемости в странах СНГ варьировали у мужчин от 130–140о/оооо (в республиках Средней Азии) до 260–290о/оооо (в России, Беларуси, Казахстане и Украине), у жен щин – от 115–120о/оооо (в Киргизии, Узбекистане, Таджикистане) до 202о/оооо (в Беларуси). За период с 1995 по 2002 г. в Казахстане, Кыр гызстане, Молдове и России отмечено некоторое снижение показа телей заболеваемости среди мужского населения и рост – среди жен ского.

За период 1980–2002 гг. прирост стандартизованных показателей заболеваемости мужского и женского населения России составил 2,8% у мужчин и 17% – у женщин. Максимальные показатели отме чены в 1988 г. у мужчин (282о/оооо) и 2002 г. – у женщин (185о/оооо).

Ежегодно в мире от злокачественных новообразований умирает 6,2 млн. человек (Globocan, 2000). В структуре умерших на 1 м мес те у мужчин в России находится рак легкого (30%), далее следуют рак желудка (14,9%), колоректальный рак (10,0%) и рак предстательной железы (4,7%);

у женщин – рак молочной железы (16,7%), желудка Глава 1. Эпидемиология злокачественных новообразований (13,4%), ободочной (8,5%) и прямой (6,4%) кишки, легкого (6,9%).

Стандартизованные показатели смертности от злокачественных но вообразований среди мужского населения были минимальны в Египте, Мали, Индонезии, Вьетнаме, Индии и Узбекистане (70–100о/оооо);

максимальны – в Словакии (217,8о/оооо) и Чехии (222,3о/оооо). Стандартизованные показатели смертности женского населения (88,3о/оооо) в 1,5 раза ниже, чем мужского (134,4о/оооо);

ме нее 90о/оооо они были в Японии, Вьетнаме, Испании, Молдове, Бела руси, в республиках Закавказья и Средней Азии, на уровне 120–150о/оооо – в Нидерландах, Чехии, Венгрии, Исландии и Велико британии.

Рак легкого. Наиболее распространенной формой злокачествен ных новообразований является рак легкого. Морфологическая вери фикация диагноза составляла в России в 2002 г. 52,8% (в 1992 г. – 43,9%). По выявляемости на профилактических осмотрах эта форма рака занимала 1 е ранговое место (18,8% к новым больным). Находи лись под наблюдением на конец года 108,8 тыс. больных, из них 36,4 тыс. (33,5%) состояли на учете онкологических учреждений Рос сии 5 лет и более. Ежегодно в мире регистрируется 1,2 млн. новых случаев (12,3% от всех вновь выявленных заболеваний) и 1,1 млн.

смертей (17,8% от общего числа умерших от злокачественных ново образований). На развитые страны мира приходится 646,2 тыс. (54%) новых случаев. В странах СНГ (у мужчин) максимальна его доля (19–24%) в России, Беларуси, Казахстане, Кыргызстане и Молдове (1 е ранговое место в структуре заболеваемости);

минимальна – в Узбекистане (7%). В структуре заболеваемости женского населения рак легкого составлял 2–6%. В большинстве стран СНГ отмечается снижение его доли в структуре онкологической заболеваемости. Са мые низкие показатели заболеваемости мужского населения отмече ны в большинстве стран Западной и Восточной Африки (2–7о/оооо), на уровне (22–30о/оооо) они были в Центральной и Южной Америке, Юго Восточной Азии, значительно выше заболеваемость в Европе (в Венгрии – 95,5о/оооо, Польше – 78,2о/оооо, России – 60,5о/оооо, Лат вии – 61,5о/оооо, Италии – 59,4о/оооо, Франции – 53,5о/оооо). Стандарти зованные показатели заболеваемости мужского населения варьиро вали от 17–20о/оооов республиках Средней Азии до 60–69о/оооо в России, Беларуси, Украине, государствах Прибалтики.

Во всех странах СНГ отмечается снижение прироста стандарти зованных показателей заболеваемости раком легкого (исключение – Киргизия, где у женщин за период с 1995 по 2002 г. отмечен рост по казателей заболеваемости).

Абсолютное число умерших от рака легкого в России снизилось по сравнению с 1992 г. и в 2002 г. составило 56,2 тыс. В структуре смертности эта форма опухоли находится на 1 м ранговом месте у мужчин (29,8%) и на 4 м — у женщин (6,6%). Высоки показатели смертности в Северной Америке (52,9 и 27,0о/оооо соответственно у мужчин и женщин), странах Европы;

минимальные показатели 12 I. Общая часть смертности – в большинстве государств Африки. Среди стран СНГ показатели смертности от рака легкого составляли 52–57о/оооо у муж чин и 4–8о/оооо у женщин.

Различия между уровнями заболеваемости и смертности, а также средним возрастом заболевших и умерших при раке легкого ничтож ны, что согласуется с низкой выживаемостью этих больных.

Рак желудка. Рак желудка является второй по частоте формой злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрирует ся 876,3 тыс. новых случаев (8,7% среди всех злокачественных ново образований, без учета немеланомных новообразований кожи) и 646,6 тыс. смертей от этого заболевания (10,4% в структуре умерших от рака). Проведенные исследования показали, что особенности распространения рака желудка обусловлены главным образом ха рактером питания, нитратной нагрузкой, микроэлементным соста вом почв и растительной продукции. В последние годы особое зна чение приобрел фактор наличия бактерии Helicobacter pylori, прово цирующей развитие патологических процессов в желудочно кишеч ном тракте. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака включило H. pylori в список канцерогенов. Распространенность H. pylori в популяции развитых стран составляет 80–90%. Доля слу чаев рака желудка, связанных с присутствием этой бактерии, оцени вается в 42%. В структуре выявленных на профосмотрах в России в 2003 г. злокачественных опухолей рак желудка составлял 4%;

в Ка захстане и Грузии – 5 и 5,9% соответственно. Доля I–II стадий до стигала 20,2%, III – 30,8%, IV стадии – 41,2%. На 100 новых больных приходилось 87 умерших от данной формы рака. В 2003 г. число за болевших раком желудка в России составило 45 тыс.

В республиках бывшего СССР рак желудка находится на 2 м ранговом месте;

исключение (у женщин) составляют Армения, Грузия, Узбекистан и Молдова;

по сравнению с 1990 г. отмечается снижение его доли во всех странах СНГ. В России с 1992 по 2002 г.

наблюдается отчетливая тенденция к уменьшению показателей за болеваемости раком желудка (с 43,1 до 31,7о/оооо у мужчин и с 18,2 до 13,5о/оооо – у женщин).

Общее число умерших от злокачественных новообразований ор ганов пищеварения в 2002 г. в России достигло 110,5 тыс.;

из них 41,3 тыс. (37,4%) приходилось на рак желудка. Самые высокие по казатели смертности от рака желудка были зарегистрированы в Ки тае, Японии, Корее, Монголии, России, Беларуси, Казахстане, Киргизии, Таджикистане и в Украине (27–47о/оооо);

на уровне 4–10о/оооосмертность среди мужчин в Дании, Финляндии, Швеции, Норвегии, Великобритании, Франции, Швейцарии, США, Канаде и Греции. Максимальны показатели смертности от рака желудка женского населения (13–18о/оооо) в Кыргызстане, Казахстане, Тад жикистане, Беларуси, России и государствах Восточной Азии;

ми нимальны (менее 4о/оооо) – во Франции, Австралии, Северной Аме рике. Несмотря на систематическое многолетнее снижение заболе Глава 1. Эпидемиология злокачественных новообразований ваемости и смертности от рака желудка, для многих стран эта пато логия остается одной из наиболее важных медицинских и социаль ных проблем.

Колоректальный рак. Ежегодно в мире регистрируют более 944,7 тыс. больных раком ободочной и прямой кишки и 492,4 тыс.

смертей от него. На протяжении жизни 1 из 18 родившихся в США и Канаде заболевает колоректальным раком. В 2003 г. в России выяви ли 50,7 тыс. новых случаев, а его доля в общей структуре онкозабо леваемости достигла 10,4% у мужчин и 11,8% – у женщин.

В России около 2,2% больных раком ободочной кишки выявля ется на профилактических осмотрах;

значительно выше показатель при раке прямой кишки (8,3% к новым больным). Более 50% боль ных раком прямой кишки были выявлены с запущенной формой (III–IV стадии). Численность контингентов больных колоректаль ным раком достигла 194,2 тыс., из них 89,3 тыс. (46%) состоят на уче те 5 лет и более.

Заболеваемость раком ободочной и прямой кишки выше в эко номически развитых странах по сравнению с развивающимися.

Максимальные показатели зафиксированы в Австралии, Северной Америке, Израиле и Европе (32–60о/оооо), относительно высокие – в Казахстане, Кыргызстане;

умеренные – в Южной Америке. Низка заболеваемость в Африке и Азии, за исключением Японии, в кото рой она эквивалентна европейской. Среди женского населения раз личных стран мира наибольшие показатели заболеваемости раком ободочной и прямой кишки были в США (30,7о/оооо), Канаде (29,8о/оооо), Японии (25,3о/оооо), Израиле (33,6о/оооо), Венгрии (34,6о/оооо), Норвегии (33,8о/оооо);

наименьшие – в Африке, Монго лии, Индии, Шри Ланке (2–4о/оооо).

Географические особенности заболеваемости раком прямой кишки соответствуют закономерностям распространения рака обо дочной кишки только при более низких уровнях показателей заболе ваемости. В странах с высокими уровнями заболеваемости соотно шение случаев рака ободочной кишки к прямой составляет 2:1. В ре гионах с низкими показателями это соотношение становится равно значным — 1:1. В России рак ободочной кишки выявлялся в 1,3 раза чаще, чем рак прямой кишки.

Среди регионов России максимальные показатели заболеваемос ти раком ободочной кишки были в Санкт Петербурге (22,2 и 17,1о/оооо соответственно у мужчин и женщин);

прямой кишки – в Омской области и в Республике Карелия (18,5 и 12,7о/оооо соответ ственно).

В 2002 г. в России от колоректального рака умерло 35,4 тыс. чело век. В структуре смертности от злокачественных новообразований ободочная кишка занимает 3 е ранговое место у лиц обоего пола, со ставляя у мужчин 5,0%, у женщин – 8,5%. Динамика смертности от колоректального рака за 1992–2002 гг. в России относительно ста 14 I. Общая часть бильна (9 и 6–7о/оооо соответственно у мужского и женского населе ния).

Рак поджелудочной железы. Ежегодно в мире регистрируется 216,4 тыс. новых случаев заболеваний раком поджелудочной железы и 213,5 тыс. смертей от него. Заболеваемость в развитых странах (7,8о/оооо) выше, чем в развивающихся (2,8о/оооо) в 2,8 раза у мужчин и 2,5 раза – у женщин (5,1 и 2,1о/оооо).

В России в 2003 г. 13,2 тыс. человек заболело раком поджелудоч ной железы. Средний возраст заболевших раком поджелудочной же лезы мужчин в России (64 года) меньше, чем в США (69 лет), это же относится и к женщинам (70 против 73 лет).

В большинстве стран мира эта локализация встречается в 1,5– 2 раза чаще у мужчин. Соотношение заболевших мужчин к женщи нам в России чуть ниже – 1,2. Удельный вес рака поджелудочной же лезы среди всех злокачественных новообразований у мужчин коле бался от 1,4% (в Узбекистане) до 2,4–3,4% (в России, Казахстане и Армении). Минимальная его доля среди злокачественных новообра зований у женщин в Узбекистане (0,8%), максимальная – в Казах стане и Армении (по 2,9%).

Среди злокачественных новообразований органов пищеварения на рак поджелудочной железы приходится 10,3%, что соответствует 4 му ранговому месту после опухолей желудка, ободочной и прямой кишки.

Рак поджелудочной железы остается одной из главных причин смерти больных онкологического профиля: ежегодно в России от него умирает 13,8 тыс. человек. Рак поджелудочной железы у муж чин является 6 й причиной смерти после рака легкого, желудка, ко лоректального рака и рака предстательной железы и составляет 4,5%. В структуре смертности от злокачественных новообразований женщин в России данная локализация занимает 8 е место (5,0%).

Рак молочной железы (РМЖ). Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 г. до 1,5 млн. На протяжении жизни одна из 7 женщин в США и одна из 10 в Канаде страдает этим недугом. Доля больных раком молочной железы, выявленных в I–II стадиях, составляла в России в 2002 г.

60,8%, в III–IV стадиях – 37,8%. Численность контингентов боль ных к концу 2002 г. достигла 380,2 тыс. (266,1о/оооо), в том числе 206 тыс. (54,2%) состояли на учете 5 лет и более.

В структуре онкозаболеваемости женщин в странах СНГ доля этой формы рака составляла от 16,7 до 23,3%. Во всех республиках за период с 1992 по 2002 г. отмечалось увеличение доли РМЖ в струк туре заболеваемости.

В России в 2003 г. РМЖ заболело 46,3 тыс. женщин. Максималь ный показатель заболеваемости (53–55о/оооо в Армении, на Украине) в 2,3–2,6 раза превосходил минимальный (в республиках Средней Азии). За период с 1995 по 2002 г. прирост стандартизованных пока зателей заболеваемости составил в России 16,1%, в Беларуси – 15,3%, Казахстане – 14,1%, Кыргызстане – 12,9%.

Глава 1. Эпидемиология злокачественных новообразований Рак молочной железы является одной из наиболее частых при чин смерти женщин по сравнению с другими формами злокачест венных новообразований. Высокие показатели смертности от рака этой локализации отмечены в Дании (29,2о/оооо), Исландии (36,8о/оооо), Англии (26,8о/оооо), Венгрии (25,3о/оооо), Бельгии (26,4о/оооо), Ирландии (25,8о/оооо), Нидерландах (27,8о/оооо) и Израиле (26,2о/оооо). В странах Западной Европы и Северной Америки он яв ляется ведущей причиной смерти женщин активного возраста (20%), а после 55 лет – второй причиной после сердечно сосудистых заболеваний. В 2002 г. 22,1 тыс. женщин (16,7% среди злокачествен ных новообразований) умерли в России от РМЖ. Он занимает 3 е место (4,2%) среди всех причин смерти женского населения по сле болезней системы кровообращения (66,1%) и несчастных случа ев (7,0%). За период с 1995 по 2002 г. прирост показателей смертнос ти от РМЖ в России составил 6,2%;

в Беларуси отмечено снижение показателя (–2,1%).

Злокачественные новообразования женских половых органов. Еже годно в мире регистрируется 851,9 тыс. случаев заболеваний раком гениталий. В России число вновь выявленных заболеваний женских половых органов в 2003 г. достигло 40,6 тыс., составляя 17% от числа всех злокачественных опухолей. Наиболее распространенной фор мой злокачественных новообразований женской половой сферы в России является рак тела матки (6,8% в структуре онкозаболевае мости), на долю рака шейки матки и яичников приходится по 5%.

Отмечается тенденция к росту заболеваемости женского населения России: за период с 1995 по 2002 г. прирост показателей составил при раке яичников 11,5%, шейки и тела матки – 8,4 и 19,1% соответст венно.

Рак шейки матки. Ежегодно в мире регистрируется 470,6 тыс.

больных раком шейки матки (14,2% среди всех злокачественных но вообразований), в России – 12,2 тыс. Широкое распространение ра ка шейки матки отмечено в развивающихся странах, на которые приходится 81% случаев, а его доля достигает 14,8% от числа всех злокачественных новообразований у женщин (в развитых странах – 4,2%). На протяжении жизни 1 из 128 женщин в США рискует забо леть раком шейки матки. Максимальные показатели заболеваемости на Гаити (93,9о/оооо), в Никарагуа (61,1о/оооо), Боливии (58,1о/оооо), Гви нее (51,8о/оооо);

минимальные – в Китае (5,2о/оооо), Турции (3,9о/оооо), Сирии (3,0о/оооо), Греции (6,9о/оооо), Ираке (3,3о/оооо), Азербайджане (4,0о/оооо) и Израиле (5,8о/оооо). На уровне 11–20о/оооо находится забо леваемость в Японии, Казахстане, Грузии, Чехии, Молдове, России, Украине, Эстонии и Литве. Во всех странах СНГ отмечается рост за болеваемости раком шейки матки: от 5,5–8,5% (в России, Молдове и Киргизии) до 13,2–14,3% (в Беларуси и Казахстане).

Рак предстательной железы. Ежегодно в мире регистрируется 543 тыс. новых случаев, что составляет в структуре онкологической заболеваемости 10,2% (76,5% приходится на развитые страны).

16 I. Общая часть В США на протяжении жизни 1 из 6 мужчин заболевает раком пред стательной железы.

В структуре онкологической заболеваемости в 2003 г. эта локали зация находилась на 3 м ранговом месте после рака легкого и рака желудка в России и Беларуси, на 4 м – в Грузии, на 5 м – в Молдо ве. Среди стран СНГ минимальна доля рака предстательной железы в Узбекистане (2%), значительно выше она в Казахстане (3,4%), Кыргызстане (3,6%), Молдове (4,0%), России (6,4%) и Беларуси (8,3%). За последние 10 лет отмечается ее увеличение во всех странах бывшего СССР. Самые высокие показатели заболеваемости раком предстательной железы в США (104,3о/оооо), Канаде (83,9о/оооо), Фин ляндии (72,9о/оооо), Франции (56,0о/оооо) и Австралии (76,0о/оооо), а сре ди стран бывшего СССР – в республиках Прибалтики;

низкие – в Киргизии и республиках Средней Азии.

Прирост стандартизованных показателей заболеваемости за 1995–2002 гг. составлял от 9,7% в Молдове до 37–42% – в России, Беларуси и Казахстане;

по величине прироста рак предстательной железы занимал 1 е ранговое место в России, 2 е – в Казахстане, 3 е – в Беларуси и 6 е – в Молдове.

Более 204 тыс. мужчин в мире ежегодно умирает от рака предста тельной железы, в России – 7,6 тыс. (4,7% в структуре умерших от злокачественных новообразований), что соответствует 5 му ранго вому месту после рака легкого, желудка, ободочной и прямой киш ки). Прирост стандартизованных показателей смертности за 1995–2002 гг. составил в России – 18,9%, в Беларуси – 17,9%.

Рак почки. В странах бывшего СССР стандартизованные показа тели заболеваемости были минимальными (3о/оооо) – у мужчин в Азербайджане, Киргизии, республиках Средней Азии, у женщин – в тех же регионах, а также в Молдове, Армении и Грузии, на уровне 14–17о/оооо показатель в Литве, Эстонии и Беларуси (у мужчин), а у женщин они в 2 раза ниже. Прирост показателей заболеваемости имел место во всех странах;

особенно значителен он был у мужчин в Молдове (44,1%) и у женщин – в Кыргызстане (42,9%).

Меланома кожи. Ежегодно в мире меланомой кожи заболевает 132,6 тыс. человек, умирает – 37 тыс. Показатель морфологической верификации диагноза при меланоме кожи колебался от 87,5% (в Грузии) до 95–100% (в России, Армении, Беларуси и Казахстане).

Большинство больных (62,4%) выявляются с I–II стадией заболева ния. По сравнению с 1992 г. в России увеличилась доля III–IV стадий (с 27,2 до 33,8%). На учете онкологических учреждений России со стояли более 46,7 тыс. больных (32,7 на 100 тыс. населения), в том числе 24,5 тыс. (52,4%) – 5 лет и более. В 2003 г. в России абсолют ное число заболевших достигло 6,9 тыс. человек, и в структуре онко заболеваемости ее доля составила 1,5% (в 1992 г. – 1,1%). Средний возраст заболевших 57 лет, умерших – 60 лет. В мире максимальные показатели заболеваемости были в Австралии (27,9о/оооо) и Новой Зе Глава 1. Эпидемиология злокачественных новообразований ландии (25о/оооо), а среди стран СНГ – в России (3,1 и 3,6о/оооо) и Бе ларуси (2,8 и 3,8о/оооо).

Нами проведен компонентный анализ динамики за 1985–1990 и 1990–2002 гг., который позволил общий прирост числа вновь выяв ленных больных разложить на соответствующие компоненты, т.е.

определить, за счет чего он произошел (за счет доли прироста, обус ловленной изменениями численности и возрастной структуры насе ления, или риска заболеть).

Компонентный анализ динамики заболевших меланомой кожи в России показал, что в период 1992–2002 гг. среди мужского населе ния России снизилась доля прироста, обусловленного изменением численности и возрастной структуры населения, и увеличилась доля прироста, связанного с изменением риска заболеть.

Прирост стандартизованных показателей заболеваемости за 1995–2002 гг. составил в России 19,2% – у мужчин и 33,3% – у жен щин (5 е и 2 е ранговые места по величине прироста). Значительный прирост отмечен также в Беларуси (33,3 и 40,7%) и Казахстане (12, и 6,2%).

Смертность от меланомы максимальна в Австралии — 14,9 и 2,6о/оооо соответственно у мужчин и женщин, значительно ниже во Франции и России.

*** Смертность от злокачественных новообразований сокращает среднюю продолжительность жизни населения России на 2 года.

Максимальное влияние на этот показатель оказывает смертность мужчин от рака легкого, желудка и гемобластозов, женщин – от ра ка желудка, молочной железы, легкого и гемобластозов.

Больной мужчина, умерший от злокачественного новообразова ния, не доживает 14 лет, женщина – 16 лет. Максимальная смерт ность отмечается при гемобластозах (18 лет — мужчины и 20 лет — женщины), опухолей костей и мягких тканей (21 год), а у женщин, кроме того, и от рака молочной железы (18 лет);

минимальные – при раке предстательной железы (9 лет) и опухолях желудочно кишечно го тракта (12–13 лет).

В связи со смертностью от злокачественных новообразований население России ежегодно теряет 4,4 млн. человеко лет жизни. По тери трудоспособного мужского населения из за смертей от рака же лудка составили 57 тыс., легкого – 97 тыс. человеко лет. Третье мес то у мужчин по размеру наносимых потерь занимают гемобласто зы – 38 тыс. человеко лет. Наибольший урон трудоспособному жен скому населению наносит смертность от рака молочной железы (51 тыс. человеко лет), желудка (24 тыс.), шейки матки (26 тыс.) и ге мобластозов (22 тыс.). Условные экономические потери России в 2002 г. за счет смертей от злокачественных новообразований дости гают 4 млрд. руб.

Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований Значение генетических факторов в развитии злокачественных новообразований интересует клиницистов и экспериментаторов на протяжении многих лет, но только с развитием молекулярной техно логии стало очевидным, насколько важно знать не только клиничес кие особенности течения злокачественных опухолей, но и генети ческие механизмы канцерогенеза. Наиболее популярной и научно обоснованной следует считать двухмутационную модель развития рака, предложенную Кнудсоном еще в 1972 г. Проанализировав вза имоотношения трех признаков при ретинобластоме у детей (время возникновения опухоли, частоту поражения парных органов и час тоту семейных случаев), он предположил, что для развития опухоле вого процесса необходимы по меньшей мере 2 мутационных собы тия: первое – наследование ребенком мутантного аллеля гена, вто рое – возникновение мутаций уже в самих клетках сетчатки глаза.

В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злока чественных новообразований лежат повреждения генетического ап парата в герминальной (половой) и соматической клетках, делаю щие эти клетки чувствительными к воздействию внешнесредовых канцерогенных факторов, способных активизировать процесс ма лигнизации. В зависимости от того, в какой клетке произошла пер воначальная мутация – половой или соматической, рак может быть наследственным и ненаследственным. Гены, ответственные за зло качественную трансформацию, – это нормальные клеточные гены, участвующие в контроле деления, роста и дифференцировки клеток, но структурно функциональные изменения (мутации) этих генов в конечном счете приводят к неконтролируемому делению клетки.

При наследственных формах опухоли начальные изменения, проис ходящие в герминальных клетках организма, выявляются во всех клетках, в том числе и в клетках периферической крови. Однако пер воначально возникшая унаследованная мутация гена в клетке недо статочна для развития опухоли. В случае возникновения второй му тации альтернативного гена в гомологичной хромосоме соматичес кой клетки ткани мишени носителя наследуемой мутации обеспе чивается переход гена в гомозиготное состояние, что является причиной злокачественной трансформации.

Наследственные формы злокачественных новообразований встречаются практически при всех локализациях опухолей (их на Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований считывается около 100 вариантов) и в среднем составляют 5–15% всех случаев рака. При некоторых неоплазиях (эмбриональные опу холи у детей) доля наследственных вариантов достигает 30–40%. На следственная природа рака наиболее изучена при таких злокачест венных новообразованиях, как эмбриональные опухоли у детей (ре тино и нефробластома), колоректальный рак, рак органов женской репродуктивной ситемы (рак молочной железы, яичников), медул лярный рак щитовидной железы.

Эмбриональные опухоли у детей. Начиная с 1970 х годов наиболее удобной моделью для изучения наследственной природы рака яви лись неоплазии детского возраста, такие как ретино и нефробласто ма, которые проявляются в первые годы жизни, а в некоторых слу чаях – уже при рождении ребенка.

Ретинобластома стала первой опухолью, при которой была вы явлена специфическая связь с презиготной хромосомной мутацией, в частности, обнаружена делеция длинного плеча 13 й хромосомы, затрагивающая участок 13q14.

Исследования, проведенные с помощью молекулярно генети ческих методов, показали, что по меньшей мере в половине случаев, протекающих без видимой делеции 13q14, опухолевые клетки содер жали две копии дефектного аллеля гена ретинобластомы (Rb), т.е.

клетки опухоли были гомозиготны по участку хромосомы 13q14. Эти результаты свидетельствовали о том, что критическим моментом для возникновения ретинобластомы является потеря оставшейся непо врежденной копии гена Rb. Следовательно, мишенями мутаций, не обходимых для возникновения рака, являются две копии гена Rb.

Мутация одного аллеля гена Rb – это только гетерозиготное носи тельство повышенного риска возникновения заболевания. У ребен ка, который унаследовал патологический аллель Rb, заболевание может развиваться в случае потери гетерозиготности за счет возник новения второй соматической мутации в одной из клеток сетчатки глаза, в результате чего возникает наследственный вариант ре тинобластомы. У детей с двумя нормальными копиями гена Rb опу холь может возникнуть в результате только соматических событий, таких как утрата обеих копий гена в одной из клеток сетчатки глаза.

При такой ситуации развивается спорадическая (ненаследственная) форма заболевания. Таким образом, ген супрессор Rb1, который был клонирован в 1986 г., играет важную роль в регуляции клеточно го цикла, являясь ключевым компонентом негативного контроля.

Диагностика наследственных форм ретинобластомы на первом этапе основывается на комплексной оценке многих параметров:

раннего возраста начала заболевания, двусторонности поражения, наличия аналогичной опухоли у родственников, а также пороков развития и синдромов, предрасполагающих к раку, обнаружение де леций сайта хромосомы 13q14, определения активности фермента эстеразы Д, которая снижается в 2 раза при делеции вышеуказанной области. При использовании этого подхода было показано, что 20 I. Общая часть 30–40% ретинобластом – это генетически обусловленные ее вариан ты. В таких семьях риск развития аналогичной опухоли у сибсов и у детей больного достигает 45–50%. Все перечисленные методы по зволяют косвенно судить о изменениях в гене ретинобластомы, при водящих к развитию заболевания.

Молекулярная диагностика мутаций гена Rb1 является важной задачей, так как это уже принципиально качественно новый уровень в решении вопросов ранней диагностики и профилактики, позволя ющий не только прогнозировать, но и диагностировать предраспо ложенность к развитию заболевания у сибсов и детей больного. В связи с этим совершенно необходимо создание канцер регистра лиц – носителей патологических мутаций гена, дающих высокий риск развития неоплазии. Носители наследственной мутации гена Rb1 включаются в «группу риска» для последующего клинико гене тического мониторинга. Эта группа детей требует систематического контроля генетика и онкоофтальмолога в течение первых 4 лет жиз ни. ДНК диагностика дефектного гена Rb1 открывает возможности и для пренатальной диагностики носителей мутации по клеткам хо риона, полученным при биопсии на 9–10 й неделе беременности.

При обнаружении носительства герминальной мутации в гене Rb1 у плода риск развития ретинобластомы составляет 90%. Следователь но, молекулярные исследования позволят семье планировать дан ную беременность, делая для себя выбор: прервать ее по медицин ским показаниям либо идти на риск рождения больного ребенка, ко торый при рождении включается в «группу риска» для дальнейшего наблюдения онкоофтальмологом и генетиком. С этих позиций кли нико генетический мониторинг за «группами риска» позволяет ро дителям надеяться на сохранение жизни и здоровья ребенка при условии ранней диагностики заболевания и своевременного его ле чения. Важно, чтобы лица, перенесшие в детстве ретинобластому, при вступлении в брак обратились к врачу генетику и получили ин формацию о прогнозе для потомства и методах дородовой диагнос тики в целях профилактики рождения больного ребенка.

Нефробластома (опухоль Вильмса) – этиологически и генетичес ки гетерогенное заболевание. В около 30% случаев оно имеет на следственную природу. Большая часть генетически детерминиро ванных случаев возникает в результате инактивации гена супрессо ра WT1, локализованного в хромосоме 11р13. Этот ген, как и ген Rb1, относится к классу онкосупрессорных генов, и модель канцеро генеза при данном заболевании такая же, как и при ретинобластоме.

Гемизиготные делеции 11р13 характерны и для синдрома WAGR, при котором кроме опухоли Вильмса отмечаются аниридия, аномалии развития мочеполового тракта, задержка физического и умственно го развития. Точковые мутации в экзонах 7–10 гена WT1, кодирую щих мотив цинковых пальцев, определяют синдром Дениса–Драша с характерными признаками прогрессирующей нефропатии, псев догермафродитизма, нефробластомы и гонадобластомы. Высока Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований частота выявления у больных с нефробластомой таких наследствен ных синдромов, как Беквита—Видемана, гемигипертрофии, нейро фиброматоз I типа и др.

Принципы медико генетического консультирования при неф робластоме те же, что и при ретинобластоме. Необходимо только учитывать тот факт, что большинство герминальных мутаций при этом заболевании возникает de novo, что существенно затрудняет идентификацию наследственных вариантов и медико генетическое консультирование. При такой ситуации необходимы молекулярные исследования, направленные на выявление генов предрасположен ности к развитию нефробластомы.

Колоректальный рак. Наследственный рак толстой кишки вклю чает две достаточно хорошо описанные формы: наследственный не полипозный колоректальный рак и наследственный рак толстой кишки, развившийся на фоне семейного аденоматозного полипоза.

Наследственный неполипозный колоректальный рак является наиболее выраженной формой рака толстой кишки, на долю которо го приходится около 5–10% всех форм колоректального рака. На Международной встрече в Амстердаме (1991) были определены пер воначальные критерии наследственного неполипозного рака толс той кишки, которые включают: 1) наличие в семье 2–3 родственни ков первой степени родства с морфологически верифицированным диагнозом рака толстой кишки;

2) последовательное (вертикальное) поражение двух поколений;

3) выявление хотя бы у одного из пора женных членов семьи колоректального рака в возрасте моложе 50 лет.

Синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки характеризуется аутосомно доминантным типом наследования в раннем возрасте, склонностью к поражению правых отделов толстой кишки и развитию первично множественных злокачественных но вообразований. Средний возраст выявления у больных наследствен ного неполипозного рака толстой кишки составляет 44 года по срав нению с 64 годами при спорадическом раке. В некоторых семьях мо жет наблюдаться повышенный риск развития других злокачествен ных новообразований. К ним относятся рак эндометрия, молочной железы, яичников, желудка, тонкой кишки. Кумулятивный (накоп ленный) риск развития рака у родственников из семьи с наследст венным неполипозным колоректальном раком в возрасте до 70 лет составляет 91% для мужчин и 69% – для женщин. Причиной возник новения наследственного неполипозного рака толстой кишки явля ется мутация одного из генов hMSH2 (2p16);

hMLH1 (3p21);

hPMS1и hPMS2 (2q31 и 7q11), участвующих в образовании репарационных комплексов, функция которых заключается в поддержании точнос ти ДНК в процессе ее репликации.

Семейный аденоматоз толстой кишки, на фоне которого развива ется колоректальный рак, характеризуется развитием множествен ных аденом (иногда более 100) в толстой кишке. Его частота состав 22 I. Общая часть ляет 1 на 8000 новорожденных. Заболевание обнаруживается при близительно у 40% членов семьи. Больные с семейным аденомато зом являются носителями герминальной мутации в гене АРС (5q21–22). В настоящее время обнаружено более 300 мутаций этого гена, 60% из которых локализованы в экзоне 15. Возникновение со матической мутации в другом нормальном аллеле приводит к инак тивации обоих аллелей и возникновению злокачественного заболе вания. У 95% людей, имеющих мутации в этом гене, рано или позд но развивается рак, причем в 60% случаев возникает именно рак тол стой кишки, а в остальных – рак тела матки, рак молочной железы, рак желудка. В среднем рак у лиц с семейными аденомами развива ется в более раннем возрасте, как правило, до 40 лет, т.е. на 20 лет раньше, чем в популяции. Существует несколько синдромов, харак теризующихся аденоматозом желудочно кишечного тракта и появ лением опухолей мягких тканей и костей (синдром Гарднера), ме дулло и глиобластом (синдром Турко), которые рассматриваются как варианты семейных аденом.

Синдром Гарднера – аутосомно доминантное заболевание. Осно ванием для постановки диагноза служит классическая триада: аде номы толстой кишки, кожные фибромы и эпидермоидные кисты.

Нередко обнаруживаются костные аномалии (остеомы черепа, кост но хрящевые экзостозы, кортикальное утолщение трубчатых кос тей), аномальный прикус. Следует отметить, что внекишечные про явления весьма вариабельны и могут развиваться до появления аде ном толстой кишки. Вероятность малигнизации аденом при данном синдроме – около 100%. Ряд авторов отмечает сходство семейной аденомы и синдрома Гарднера и рассматривают последний как воз можный вариант семейной аденомы. Ассоциация между опухолями мозга и множественными аденомами толстой кишки может быть ре зультатом двух различных герминальных дефектов: мутации гена АРС или гена, отвечающего за устранение дефектов постреплика тивной ДНК.

Синдром Турко (возможно, вариант синдрома Гарднера) – редкий наследственный синдром, который передается по аутосомно доми нантному типу и проявляется сочетанием аденом толстой кишки с опухолями мозга. Некоторые исследователи полагают, что синдром Турко – клинический вариант семейного аденоматоза, ген которого картирован в районе 5q21–22. Появились сведения о возможном су ществовании в геноме другого гена полипоза толстой кишки, не свя занного с семейным аденоматозом. Другие исследователи полагают, что синдром Турко – самостоятельное заболевание с аутосомно ре цессивным типом наследования.

Синдром Пейтца–Егерса наследуется также по аутосомно доми нантному типу с высокой пенетрантностью. Встречается он прибли зительно 1 на 8300–29 000 новорожденных. В отличие от предыду щих синдромов, полипы при данном заболевании представляют со бой истинные гамартомы (возможны аденомы) и поражают все отде Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований лы ЖКТ. Внекишечные проявления – пигментация слизистой обо лочки губ, ротовой полости, а также ладоней, подошв и перианаль ной области, влагалища. Наиболее часто малигнизируются полипы желудка, толстой кишки. Описаны редкие случаи развития у боль ных с данным синдромом рака двенадцатиперстной кишки. При синдроме Пейтца–Егерса нередко отмечается сочетание различных опухолей женского полового тракта, молочных желез и первично множественных злокачественных новообразований.

Ювенильный полипоз толстой кишки – наследственное пораже ние толстой кишки, при котором тип наследования гамартомных полипов, в отличие от синдрома Пейтца–Егерса, остается недоста точно ясным.

На основании результатов анализа генетических нарушений, на блюдаемых на различных этапах опухолевой прогрессии, Фогельш тейном была представлена модель колоректального канцерогенеза, сущность которой заключается в том, что для развития злокачест венной опухоли толстой кишки необходимо по меньшей мере 7– 10 генетических нарушений, наблюдающихся в 4–5 различных ге нах. Эти изменения затрагивают такие важные гены, как АРС(5q), DCC/DPC/JV18(18q), p53(17p) и онкоген K ras (12р). Все это свиде тельствует о стадийности развития аденом и на их фоне рака толстой кишки. Предполагается, что наследственная предрасположенность к аденомам и раку толстой кишки является общей, а ген(ы) подвер женности имеет значение не только в возникновении и развитии аденом, но и в злокачественной их трансформации.

Схема формирования «групп риска» развития рака толстой киш ки выглядит следующим образом. При наследственном неполипоз ном колоректальном раке опухоли толстой кишки и другие злока чественные новообразования возникают в более раннем возрасте (до 40–45 лет), чем аналогичные спорадические опухоли. В связи с этим скрининг в таких семьях следует начинать с обследования лиц с летнего возраста. Учитывая, что при наследственном неполипозном колоректальном раке поражаются преимущественно правые отделы толстой кишки, методом выбора при скрининге должна быть тоталь ная колоноскопия. Больных тестируют на наличие герминальной мутации в одном из генов hMSH2 и hMLH1. В случае выявления му тации у больных аналогичному тестированию подвергаются здоро вые родственники с последующим формированием «групп риска» и активным диспансерным наблюдением за ними. Пока это единст венный подход для организации и функционирования системы ге нетической профилактики наследственных форм рака толстой киш ки, что в свою очередь является основной задачей специализирован ного медико генетического консультирования в онкологии.

При обследовании родственников проводится их отбор в четыре группы: первая группа – лица с выявленными злокачественными новообразованиями, включая рак толстой кишки;

вторая – с выяв ленной предопухолевой, опухолевой и фоновой патологией;

тре 24 I. Общая часть тья – с наличием преморбидного фона, но без определяемой при об следовании патологии;

четвертая – «практически здоровые» лица.

В первой группе проводится лечение выявленной патологии, а в по следующем – контрольное обследование в зависимости от локализа ции и стадии опухолевого процесса. Ежегодный мониторинг в этой группе направлен на вторичную профилактику новых злокачествен ных опухолей. Во второй группе осуществляется лечение выявлен ной патологии и обследование, которое проводится 1 раз в 2–3 года до 40 лет, а в последующем – ежегодно. В третьей и четвертой груп пах диспансерному наблюдению подлежат только лица старше 40 лет, у которых повторный риск больше 10%.

На первом этапе скрининга следует использовать клинические критерии: «семейная история» колоректального рака и/или аденом толстой кишки, ранний возраст выявления рака толстой кишки (мо ложе 45 лет), наличие в семье родственников с полинеоплазиями и другими злокачественными новообразованиями (рак эндометрия, яичников, молочных желез). Исходя из того, что частое развитие ме тахронного рака толстой кишки у больных с наследственным непо липозным колоректальным раком происходит на фоне аденомы, и в этих случаях процесс прогрессирования пролиферативных процес сов от нормальной слизистой оболочки к аденоме и от последней к раку происходит быстрее, интервал обследования родственников из этих семей должен быть короче – 1 раз в год.

В настоящее время не рекомендуется использовать тесты для вы явления мутаций генов с целью идентификации лиц, предрасполо женных к раку толстой кишки, в общей популяции, по крайней ме ре, по двум причинам: редкость мутаций гена АРС и генов, участву ющих в репарации ошибок репликации ДНК в популяции, и дорого визна исследований. В связи с этим при подозрении на наличие наследственного неполипозного колоректального рака многие ис следователи предлагают у пораженных членов семьи исследовать опухоли на наличие микросателлитной нестабильности ДНК. Если она выявлена, больные раком толстой кишки подвергаются тесту на наличие герминальной мутации в одном из генов hMSH2 и hMLH1.

В случае выявления мутации этих генов аналогичному тестирова нию подвергаются здоровые родственники.

Рак органов женской репродуктивной системы (рак молочной же лезы и яичников). В настоящее время четко установлено, что в 5–15% семей, в которых имелись случаи рака молочной железы и рака яичников, эти опухоли относятся к наследственным вариантам, развитие которых связано, как и при других наследственных опухо лях, с первоначальной мутацией в герминальных клетках с последу ющими генетическими событиями в эпителиальных клетках мише нях молочных желез и яичников. Для наследственных форм рака мо лочной железы и яичников характерны: факт семейного накопле ния, «вертикальная» передача заболевания, ранний возраст его начала, двусторонность или полифокусность поражения, специфи Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований ческие опухолевые ассоциации. Факт семейного накопления (две и более пораженных родственниц) и ранний возраст манифистации заболевания являются кардинальными признаками всех наследст венных раков, в том числе рака молочной железы и яичников.

К настоящему времени выделен ряд синдромов, при которых рак молочной железы или яичников служит одним из проявлений гене тически детерминированного фенотипа. Описаны такие специфи ческие опухолевые ассоциации, как рак молочной железы/яични ков/эндометрия, рак молочной железы/рак органов желудочно ки шечного тракта (синдром Линча II), рак молочной железы/мозга, костей и мягких тканей (синдром Ли Фрумени), рак молочной же лезы/опухоли мягких тканей, языка, гортани, надпочечников, ге мобластозы (SBLA синдром). Помимо перечисленных синдромов существуют наследственные болезни и синдромы, на фоне которых развивается рак молочной железы и яичников. К ним относятся син дромы Гарднера, Пейтца–Егерса, Коудена, а также такое иммуноде фицитное состояние, как синдром Луи Бар.

Одним из значительных достижений в области изучения наслед ственных форм рака яичников и молочной железы явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2, герминальная мутация в одном из аллелей которых дает высокий риск развития рака яичников и рака молоч ной железы. Ген BRCA1 был картирован на длинном плече 17 й хро мосомы. Участок хромосомы 17q21, где располагается ген BRCA, часто делетирует при раке молочной железы и яичников. Мутации этого гена в основном происходят в герминальных клетках, что при водит к развитию наследственных форм рака яичников и рака мо лочной железы. Другой ген BRCA2 был картирован на 13 й хромосо ме (13q12–13). С молекулярно генетической точки зрения функция генов BRCA1 и BRCA2 (особенно BRCA2) до конца не выяснена.

Однако многие считают, что эти гены представляют собой гены суп рессоры. В настоящее время идентифицировано более 800 различ ных мутаций (большинство из них представлены делециями и ин серциями), локализованных в различных областях генов BRCA1/2, которые дают очень высокий риск возникновения рака яичников и/или рака молочной железы.

Риск развития рака яичников и/или рака молочной железы у женщин – носительниц герминальных мутаций гена BRCA1, по дан ным разных авторов, различен: при раке яичников он равен 44%, а при раке молочной железы – 87%, по данным других – риск разви тия рака яичников и /или рака молочной железы в течение всей жиз ни (до 70 лет ) равен 60–65%. У носителей мутаций гена BRCA2 риск развития рака яичников значительно ниже и равен 20%, причем наи больший риск развития рака яичников наблюдается у женщин в воз расте 40–49 лет и в семьях, где накопление рака яичников, ассо циируется с опухолями молочных желез.

В системе профилактики наследственных форм рака яичников очень важная задача заключается в выявлении лиц, подверженных 26 I. Общая часть высокому генетическому риску развития рака, их динамическое на блюдение и оказание своевременной профилактической помощи.

Основная цель наблюдения «групп риска» – это ранняя диагностика заболевания и раннее начало его лечения. Для этого многие исследо ватели рекомендуют начиная с 25–35 лет каждые 6–12 месяцев кон сультации гинеколога и маммолога, маммографию, интравагиналь ное УЗИ, определение опухолевого маркера СА 125. Для практичес ки здоровых носителей мутаций актуальными являются раннее вы явление заболевания посредством скринирующих программ, изменения стиля жизни, химиопрофилактика и клинико хирурги ческие профилактические методы.

Широко обсуждается профилактическое применение в «группах риска» тамоксифена. В основу предлагаемой гормонотерапии поло жены факты, свидетельствующие о том, что тамоксифен в 90% слу чаев подавляет опухолевый рост при раке молочной железы. Это по зволило предположить, что применение тамоксифена возможно и с профилактической целью. Подробное изучение механизма действия препарата выявило, что тамоксифен блокирует G 1 фазу клеточного цикла и подавляет деление опухолевых клеток. Начиная с 1980 х го дов были проведены большие клинические рандомизированные ис следования по определению эффективности профилактического применения тамоксифена у женщин с высоким риском развития ра ка молочной железы. Обобщенные результаты этих исследований, опубликованные в 1998 г., показали, что применение тамоксифена с целью профилактитки в одних группах (американские исследова ния) снижает риск развития неинвазивного рака молочной железы на 50%, в других (английские данные) разницы в риске контрольной и опытной групп не найдено.

Профилактическая мастэктомия является альтернативным мето дом профилактики у женщин с высоким риском развития рака мо лочной железы. Минимальный риск, при котором рекомендована эта процедура, составляет 25%, хотя некоторые европейские центры, использующие этот вид операций, учитывают только носительство герминальных мутаций генов BRCA 1/2, предрасполагающих к раз витию рака молочной железы. Ретроспективные данные показыва ют, что профилактическая мастэктомия снижает риск развития это го заболевания на 95%.

Медуллярный рак щитовидной железы. Наследственный медул лярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) является основной со ставной частью синдромов множественной эндокринной неоплазии 2 го типа (МЭН II), которая включает МЭН IIА, МЭН IIБ и семей ный медуллярный рак щитовидной железы. Клинические варианты наследственного медуллярного рака щитовидной железы приведены в таблице 2.1.

Результаты комплексного клинико генетического анализа семей больных МРЩЖ позволили выделить основные клинические и ге нетические признаки, с помощью которых оказалась возможной фе Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований Таблица 2. Клинические варианты наследственного медуллярного рака щитовидной железы Семейный Клетки, органы и ткани МЭН II2А МЭН IIВ МРЩЖ С клетки щитовид Рак Рак Рак ной железы Надпочечники Феохромоцитома Феохромоцитома – (50%) (50%) Паращитовидные Гиперплазия/ Не вовлечены – железы аденома (10–30%) Ганглии желудочно – Гиперплазия – кишечного тракта Другие нарушения – Мышечные и ске – летные дефекты, невромы слизистой оболочки рта и конъюнктивы, задержка полового созревания нотипическая идентификация наследственных форм этого заболе вания и формирование «групп повышенного риска» развития МРЩЖ среди родственников больных. Доля наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы составляет 25–30%. Эти данные были подтверждены и с использованием молекулярно гене тического анализа, включая выявление мутаций в протоонкогене RET, что позволило усовершенствовать раннюю диагностику на следственных форм МРЩЖ. На основании определения полной нуклеотидной последовательности, включающей 9–16 й экзоны и окружающие их интроны протоонкогена RET (10q11.2), разработана новая эффективная система анализа вариации структуры для 10, 11, 13, 15 и 16 го экзонов гена REТ, мутации в которых ассоциированы с МЭН II. С использованием разработанной новой системы опреде лен спектр герминальных мутаций в гене RET при синдромах МЭН II. В российской популяции у больных с МЭН IIА наиболее частой мутацией является замена цистеина на аргинин в кодоне 634, которая обнаружена у 50% обследованных. Мутация в кодоне выявлена у всех российских больных с МЭН IIБ. Показана возмож ность применения RET маркеров для уточнения диагноза, для вы явления бессимптомных носителей мутаций из отягощенных семей с целью формирования групп риска. Разработанная система молеку лярного анализа позволяет со 100% эффективностью проводить ДНК диагностику наследственных форм МРЩЖ и использовать 28 I. Общая часть Схема 2. Выявление наследственных форм МРЩЖ и формирование «групп риска»

Идентификация наследственных форм и критерии формирования «групп риска» МРЩЖ Биохимический метод Клинико Молекулярно (уровень генеалогический метод генетический метод кальцитонина) Выявление синдромов Выявление предраспо Тестирование и семейных ложенности у родст носительства мутаций накоплений МРЩЖ венников больного гена RET эти результаты для индивидуального прогноза и профилактики рака.

Идентификация RET мутаций у родственников позволяет выявить потенциальных больных до появления у них клинико биохимичес ких признаков развития медуллярного рака щитовидной железы и тем самым снизить риск возникновения заболевания. Для выявле ния наследственных вариантов медуллярного рака щитовидной же лезы используют три этапа мероприятий (схема 2.1).

На основе ДНК диагностики появилась возможность проведения превентивной тиреоидэктомии при синдромах МЭН II. Профилак тическая тиреоидэктомия, которую рекомендуют проводить с 5 лет него возраста в семьях с синдромом МЭН IIА, послужит предупреж дением развития рака щитовидной железы при данном синдроме.

Обобщенные клинико генетические исследования позволили унифицировать критерии идентификации наследственных новооб разований любой локализации, которые включают:

• наличие в семье двух и более пораженных раком родственни ков;

• вертикальный характер распределения заболевания в семьях, соответствующий аутосомно доминантному типу наследова ния (пропорция больных к общему числу членов семьи в воз расте старше 35 лет приближается к 50%);

• наличие высокой частоты полифокусного двустороннего пора жения парных опухолей;

• наличие в семьях высокой частоты больных с первично мно жественными злокачественными новообразованиями;

Глава 2. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований • ранний возраст начала болезни (до 40–45 лет);

• специфические опухолевые ассоциации в семье (накопление опухолей разных локализаций у родственников, объединяемые понятием «онкосиндром»;

• обнаружение хромосомных мутаций, специфически связан ных с возникновением опухоли;

• обнаружение мутаций генов, ассоциированных с возникнове нием конкретных опухолей.

В настоящее время идентифицировано более 20 генов, инактива ция которых приводит к возникновению наследственных онкосинд ромов и различных новообразований. Результаты генетико эпиде миологических и молекулярно генетических исследований привели к всеобщему признанию концепции, что рак – это болезнь генома, а канцерогенез – это сложный процесс, в основе которого лежат структурно функциональные изменения клеточных генов, детерми нирующих возникновение и прогрессию опухоли. При наследствен ных формах рака определяющая роль принадлежит супрессорным генам. Суммарный эффект инактивации генов супрессоров и акти вация онкогена нарушают различные звенья единой системы, регу лирующей клеточную пролиферацию, что в конечном итоге приво дит к одному результату – неконтролируемому делению, превраща ющему клетку в злокачественную, причем развитие некоторых зло качественных опухолей требует от 7 до 10 генетических изменений, наблюдаемых в 4–5 различных генах.

Одним из важных результатов изучения наследственных злока чественных новообразований является обнаружение их этиологичес кой и генетической гетерогенности, подтвержденной в полной мере молекулярно генетическими исследованиями. На основе обобщения полученных фактов появилась возможность ставить вопрос о ранней (доклинической) диагностике и профилактике наследственных зло качественных новообразований путем организации специализиро ванного медико генетического консультирования, деятельность ко торого должна состоять из следующих этапов: 1) генетический скри нинг (выявление и регистрация семей, отягощенных злокачествен ными новообразованиями);

2) генетическое консультирование (уточнение генетического диагноза и прогноза заболевания);

3) фор мирование групп генетического риска и их клинико генетический мониторинг (ранняя диагностика и профилактика рака). Тактика создания профилактического регистра носителей онкопатологичес ких генов, основанная на Конвенции о правах человека и биомеди цины (2000), состоит в следующем:

1) оценка семейного отягощения и необходимости выполнения молекулярно генетического исследования больному и членам его семьи;

2) соблюдение принципов добровольного проведения ДНК ди агностики с целью выявления онкопатологических генов, дающих высокий риск развития опухоли;

30 I. Общая часть 3) конфиденциальность генетической информации, право чело века самому решать, быть или не быть проинформированным о ре зультатах генетического анализа и его последствиях;

4) при желании пациента носителя он включается в профилак тический регистр с последующей организацией и координацией клинико генетического мониторинга за состоянием его здоровья, профилактических операций, психологической помощи.

Тестирование генов предрасположенности к злокачественному новообразованию у клинически здоровых родственников больных будет иметь огромное значение, так как такой подход полностью из менит тактику медико генетического консультирования, основная задача которого будет сводиться не к определению вероятностных рисков, а к диагностике у них конкретных патологических генов предрасположенности к развитию рака.

Глава 3. Классификация и морфология опухолей В современной клинической онкологии патология, в частности патологическая анатомия, играет весьма существенную роль. При этом она выступает в двух качествах – собственно патологии, или патологической анатомии онкологических болезней, и так называе мой клинической, или хирургической, патологии (онкоморфоло гии) опухолей. Причем этот раздел в последние десятилетия получил особенно интенсивное развитие, превратившись в основу клиничес кой диагностики в онкологии.

Морфологическая верификация диагноза онкологического забо левания в современной клинике является непреложным условием выбора характера и объема лечебных мероприятий, а в части случаев позволяет судить и о прогнозе заболевания.

В возникновении опухолевого роста, как известно, значительная патогенетическая роль отводится нарушениям иммунологического контроля в организме. В то же время и сама опухоль оказывает им мунодепрессивное влияние на соответствующие компетентные сис темы организма опухоленосителя, что приводит к возникновению у онкологических больных приобретенного (вторичного) иммуноде фицита. Его следствием является возникновение ряда аутоиммун ных и иммуннокомплексных патологических процессов, объединя емых в понятие «паранеопластический синдром», клинические про явления которого весьма разнообразны и охватывают различные ор ганы и системы. Иммунодефицитные состояния могут усугубляться тем, что абсолютное большинство современных противоопухолевых агентов обладает иммунносупрессивным действием. Совокупность факторов, угнетающих естественный иммунитет, во многих случаях не позволяет избежать соответствующих осложнений, среди кото рых у онкологических больных преобладают бактериально вирус ные (пневмонии, сепсис, дерматиты, менингиты, герпетические по ражения). Лучевая терапия в зависимости от зоны облучения неред ко осложняется заболеваниями сердечно сосудистой системы (ост рые и хронические перикардиты, радиационный фиброз миокарда, ускоренное развитие коронарного атеросклероза), а также лучевым пневмонитом, хроническим рестриктивным фиброзом клетчатки средостения или других зон лучевого воздействия.

Полихимиотерапия опухолей, особенно при применении анти биотиков антрациклинового ряда, может осложняться кардиоми ОНКОЛОГИЯ Справочник практического врача Под ред. чл. корр. РАМН И.В.Поддубной Главный редактор: В.Ю.Кульбакин Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова Редактор: М.Н.Ланцман Корректор: Л.Ю.Шанина Компьютерный набор и верстка: Д.В.Давыдов, А.Ю.Кишканов Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.

Подписано в печать 17.11.08. Формат 84108/32.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 24 п.л.

Гарнитура Таймс. Тираж 2000 экз. Заказ № Издательство «МЕДпресс информ».

119992, Москва, Комсомольский пр т, д. 42, стр. Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я E mail: office@med press.ru www.med press.ru Отпечатано с готовых диапозитивов в ОАО «Типография «Новости»

105005, Москва, ул. Фр. Энгельса,

 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.