авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Холестатические

заболевания печени

Вопросы из клинической практики

Проф. Ульрих Лейшнер, Франкфурт-на-Майне (Германия)

Проф. Ульрих Бойерс, Амстердам (Нидерланды)

Авторы:

Prof. Dr. U. Leuschner

Zentrum der Inneren Medizin

Medizinische Klinik

Klinikum der Universitt

Theodor-Stern-Kai 7

D-60590 Frankfurt am Main

Germany

Prof. Dr. U. Beuers

Universiteit van Amsterdam

Academisch Medisch Centrum

Department of Gastroenterology &

Hepatology, B1-244.2

Meibergdreef 9

NL-1105 AZ Amsterdam The Netherlands Перевод и научная редакция:

Д-р Станислав Ситкин (Dr. Stanislav Sitkin) Санкт-Петербург Д-р Татьяна Габрусская (Dr. Tatyana Gabrusskaya) Санкт-Петербург Лекарственные средства и субстанции, а также показа ния к применению препаратов, представленные в нас тоящем издании могут отличаться от таковых в вашей стране. За более подробной информацией обращай тесь, пожалуйста, в компанию «Др. Фальк Фарма ГмбХ»

(Фрайбург, Германия) или к ее региональным партне рам (представителям, дистрибьюторам).

© 2009 Dr. Falk Pharma GmbH All rights reserved.

Содержание Введение 1. Этиология и патогенез первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита 1.1. Что такое холестаз? 1.2. Какие типы холестаза различают? 1.3. Какие заболевания ассоциированы с холестазом? 1.4. Что такое первичный билиарный цирроз (ПБЦ)? 1.5. Что такое первичный склерозирующий холангит (ПСХ)? 1.6. Как часто встречаются ПБЦ и ПСХ? 1.7. Как развиваются ПБЦ и ПСХ? 1.8. Кто находится в группе повышенного риска развития ПБЦ и ПСХ? 1.9. Всегда ли ПБЦ распространяется диффузно, или встречаются и локализованные формы (возможно ли при этом оперативное лечение)? 1.10. Существует ли связь между ПБЦ и другими заболеваниями печени? 1.11. Справедлива ли «плохая репутация» пациентов с заболеваниями печени? 1.12. Лекарственные поражения печени:

существует ли связь с развитием ПБЦ? 2. Диагностика 2.1. На что жалуется пациент, особенно при первом обращении к врачу? 2.2. Какие типичные симптомы холестаза можно выявить при объективном осмотре? 2.3. Какие биохимические изменения характерны для ПБЦ и ПСХ? 2.4. В каких случаях можно предположить наличие ПБЦ и ПСХ? 2.5. На основании чего можно поставить диагноз ПБЦ? 2.6. Каково значение антимитохондриальных антител (АМА)? 2.7. На основании чего можно поставить диагноз ПСХ? 2.8. Необходима ли биопсия печени для подтверждения диагноза ПБЦ и ПСХ? 2.9. Каково значение визуализирующих методов в диагностике ПБЦ и ПСХ? 2.10. Как провести дифференциальную диагностику различных форм гипербилирубинемии? 2.11. Какова роль ПЦР в дифференциальной диагностике? 2.12. Какие дополнительные диагностические процедуры требуются при ПСХ? 2.13. Как диагностировать рак различной локализации у пациентов с ПСХ? 3. Лечение – общие вопросы 3.1. Чем мы располагаем сегодня для лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ)? 3.2. Имеет ли смысл соблюдать диету? 3.3. Какие препараты могут быть эффективны? 3.4. Эффективны ли препараты на основе расторопши (Silybum marianum L.)? 3.5. Какова роль иммуносупрессантов? 3.6. Эффективны ли «старые» препараты? 3.7. Имеется ли опыт применения иммуноглобулинов? 3.8. Играют ли антиоксиданты какую-либо роль в терапии заболеваний печени? 3.9. Как выраженная сопутствующая гиперхолестеринемия влияет на терапию? 3.10. Можно ли предотвратить развитие заболевания при наличии предрасположенности (например, при отягощенном семейном анамнезе)? 3.11. Что мы можем ожидать от современной терапии ПБЦ? 3.12. Как мы можем контролировать эффективность терапии у пациентов с ПБЦ? 3.13. Как часто нужно наблюдать пациентов? 3.14. Какие дополнительные меры могут быть предприняты на поздних стадиях ПБЦ? 3.15. Какие методы лечения эффективны при ПСХ? 3.16. Когда возникает потребность в трансплантации печени? 3.17. Каково время ожидания трансплантации печени? 4. Лечение Урсофальком® 4.1. Урсофальк® (УДХК): почему он работает при ПБЦ? 4.2. Каковы клинические результаты лечения ПБЦ Урсофальком®? ® 4.3. Какова продолжительность терапии Урсофальком ? 4.4. На каких стадиях ПБЦ рекомендуется применение УДХК? ® 4.5. Каков клинический опыт применения Урсофалька при других заболеваниях печени? ® 4.6. В каких дозах должен назначаться Урсофальк при холестатических заболеваниях печени? 4.7. Безопасно ли применение УДХК у женщин в период менопаузы, получающих заместительную гормональную терапию? 4.8. В каких случаях следует комбинировать Урсофальк® с кортикостероидами? 4.9. Резюме: ПБЦ – от подозрения на заболевание до эффективной терапии 4.10. Резюме: ПСХ – от подозрения на заболевание до эффективной терапии 5. Другие формы холестаза и/или гипербилирубинемии 5.1. Функциональная гипербилирубинемия 5.1.1. Гипербилирубинемия за счет непрямого (неконъюгированного) билирубина 5.1.2. Гипербилирубинемия за счет прямого (конъюгированного) билирубина 5.2. Внутрипеченочный холестаз при диффузном поражении паренхимы печени 5.3. Холестаз при инфильтративных заболеваниях печени (очаговый) Введение Пациенты с заболеваниями печени составляют существенную часть всех терапевтических больных. Многие из них страдают желчнокаменной болезнью или стеатогепатозом (стеатоге патитом) различной этиологии. Такие же холестатические заболевания печени, как первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ), встречаются реже, поэтому ведение этих больных известно менее хорошо.



В связи с тем, что диагностика и лечение холестатических за болеваний печени за последние несколько лет значительно улучшились, клиницисты получат в этой монографии ответ на целый ряд актуальных вопросов.

Цель монографии – улучшить выявление и повысить эф фективность терапии ПБЦ, ПСХ и других холестатических заболеваний печени, в первую очередь, врачами-терапевтами, семейными врачами (врачами общей практики), педиатрами, гастроэнтерологами и другими специалистами неспециали зированных учреждений первичной медицинской помощи (поликлиник, центров общей врачебной/семейной практики, районных и городских больниц, медсанчастей, женских кон сультаций, перинатальных центров).

Всего лишь несколько лет назад прогноз пациентов с ПБЦ и ПСХ был крайне неблагоприятным в связи с непрерывным прогрессированием заболевания. Сегодня ситуация ко ренным образом изменилась. С введением в клиническую практику Урсофалька® мы получили препарат, который не только уменьшает выраженность клинических симптомов и нормализует биохимические показатели при хронических за болеваниях печени, но и достоверно замедляет и приостанав ливает дальнейшее прогрессирование заболевания, улучшая прогноз и увеличивая продолжительность жизни пациентов – во многих случаях до уровня обычной здоровой популяции.

Крайне важным для успешного лечения таких больных явля ется как можно более раннее назначение Урсофалька®, что требует, прежде всего, своевременного выявления врачом холестатического заболевания печени (на ранних стадиях его развития) уже на уровне первичной (неспециализированной) медицинской помощи.

1. Этиология и патогенез 1.1 Холестаз – это нарушение образования желчи и/или ее оттока.

Что такое Клинически холестаз характеризуется повышением в крови холестаз? уровня веществ, экскретируемых с желчью. Возможно развитие желтухи, которая, однако, на ранних стадиях заболевания мо жет отсутствовать или же быть слабо выраженной. Отсутствие желтухи, тем не менее, не исключает наличия холестаза.

1.2 В зависимости от локализации, причин и активности разли Какие типы чают следующие виды холестаза:

холестаза • внутрипеченочный и внепеченочный холестаз различают?

• механический и функциональный холестаз • острый и хронический холестаз Возможные причины холестаза представлены на рисунке.

Первичный Алкогольный гепатит билиарный цирроз Вирусный гепатит (ПБЦ) Гепатоциты Канальцы Синусоид Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) Септальные Желчные камни желчные протоки Опухоли Билиарная атрезия Заболевания Муковисцидоз поджелудочной железы ПСХ 1.3 Холестаз может развиться при самых различных заболеваниях.

Какие заболевания Чаще всего в клинической практике встречается обструктив ассоциированы ный холестаз при желчнокаменной болезни. Наиболее частые с холестазом? причины необструктивного холестаза – острый и хронический гепатит. Другие заболевания, сопровождающиеся холестазом, приведены в таблице:

Обструктивный холестаз Необструктивный холестаз Внепеченочный:

• Острый и хронический • Холелитиаз гепатит любой этиологии • Холангит (в том числе алкогольный • Карцинома желчных и вирусный) протоков • Первичный билиарный • Сдавление желчного цирроз протока извне (например, • Первичный склерози опухолью поджелудочной рующий холангит железы) • Синдром холестаза у детей:

• Нарушение оттока атрезия желчных протоков, желчи через сосочек синдром Алажиля, (дивертикулы прогрессирующий двенадцатиперстной внутрипеченочный кишки, опухоль, склероз холестаз 1–3 типов, сосочка, паразиты) врожденные нарушения • Атрезия желчного протока синтеза желчных кислот • Муковисцидоз Внутрипеченочный:

• Внутрипеченочный • Метастазы в печень холестаз беременных • Опухоли печени • Воздействие токсических • Камни веществ (мышьяк, токсины грибов) • Холангит • Лекарственный холестаз (эстрогены, фенотиазин, циклоспорин A и многие другие) 1.4 Первичный билиарный цирроз (ПБЦ, синоним: хронический Что такое негнойный деструктивный холангит) – это хроническое про первичный грессирующее заболевание печени, ассоциированное с вос билиарный цирроз палением и деструкцией мелких и средних внутрипеченочных (ПБЦ)? желчных протоков. ПБЦ – аутоиммунное заболевание.

В подавляющем большинстве случаев (90% и более) ПБЦ встречается у женщин среднего возраста и при отсутствии терапии приводит к летальному исходу через 10–15 лет после установления диагноза.

1.5 Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – это хроническое Что такое фиброзирующее и облитерирующее воспаление внутри- и первичный внепеченочных желчных протоков, в основе которого, как и склерозирующий при ПБЦ, лежат аутоиммунные механизмы. Мужчины болеют в холангит (ПСХ)? два раза чаще. Заболевание манифестирует обычно в возрасте между 25 и 40 годами, но может проявиться и у детей, а также в пожилом возрасте. При отсутствии терапии, так же как и при ПБЦ, прогноз неблагоприятный. Примерно у 80% пациентов ПСХ ассоциирован с одним из воспалительных заболеваний кишечника, а у 10% – с карциномой желчных протоков.

Существует выраженная корреляция с колоректальным раком (КРР) и карциномой поджелудочной железы.

1.6 ПБЦ и ПСХ являются относительно редкими заболеваниями.

Как часто Согласно данным последних эпидемиологических исследова встречаются ний, распространенность ПБЦ составляет 25–42 случая на ПБЦ и ПСХ? тыс. населения в Северной Европе и США и 80–90 случаев на тыс. женщин в возрасте старше 30 лет. Сообщается, например, о 20–32 тыс. пациентов с ПБЦ, проживающих в Германии. Тем не менее, считается, что число пациентов с недиагностирован ным ПБЦ гораздо больше. Сегодня диагностика ПБЦ возможна с помощью нескольких достаточно простых исследований.

ПСХ относится к более редким заболеваниям. По данным последних исследований, проведенных в Северной Европе и США, распространенность ПСХ лежит в диапазоне 9–14 случа ев на 100 тыс. населения, что соответствует примерно 8–11 тыс.

больных в Германии. Так как около 5% всех пациентов с воспа лительными заболеваниями кишечника (особенно с язвенным колитом) страдают ПСХ, то проведение соответствующего скрининга у больных язвенным колитом и болезнью Крона мо жет существенно улучшить выявляемость этого заболевания.

Этиология ПБЦ и ПСХ остается неясной. В основе ПБЦ, по всей 1. Как развиваются видимости, лежат аутоиммунные процессы, что подтверж ПБЦ и ПСХ? дается частой ассоциацией ПБЦ с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото или целиакия. ПСХ часто ассоциирован с язвенным колитом или болезнью Крона (реже). В отличие от других аутоиммунных заболеваний он чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и не отвечает полностью на терапию глюкокор тикостероидами. Предполагается наличие генетической пред расположенности к обоим заболеваниям. Обсуждается роль вирусных, бактериальных, токсических и других факторов окружающей среды в качестве триггеров этих заболеваний, но пока это остается недоказанным.

Генетические Иммунологические факторы? факторы?

ПБЦ ПСХ Факторы Бактериальные, окружающей токсические среды? факторы?

ПБЦ обычно поражает женщин старше 25–30 лет, описана по 1. Кто находится вышенная частота заболевания в некоторых семьях. Мужчины в группе составляют только 5–10% всех пациентов с ПБЦ. ПСХ, напро повышенного тив, в два раза чаще встречается у мужчин, проявляясь, риска развития как правило, в возрасте 25–40 лет. В 80–90% случаев ПСХ ПБЦ и ПСХ? ассоциирован с каким-либо воспалительным заболеванием кишечника, и около 5% всех пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона имеют ПСХ.

1.9 Все гистологические стадии заболевания (I–IV) могут одно Всегда ли ПБЦ временно выявляться в печени одного и того же пациента:

распространяется в отдельных случаях, например, в одном сегменте печени диффузно, или может обнаруживаться легкая портальная и перипортальная встречаются и инфильтрация, а в другом – уже признаки развивающегося локализованные цирроза. ПБЦ – это очаговое заболевание. Но поскольку ПБЦ формы (возможно с самого начала поражает всю печень (хотя и в различной ли при этом степени), частичная резекция не имеет смысла. Единственной оперативное эффективной операцией является трансплантация печени на лечение)? терминальной стадии цирротической трансформации.

1.10 На сегодняшний день причинно-следственных связей между Существует ли ПБЦ и большинством других заболеваний печени не вы связь между явлено. Несмотря на некоторое сходство между ПБЦ и пер ПБЦ и другими вичным склерозирующим холангитом (ПСХ), между этими заболеваниями заболеваниями имеется существенная разница в гистопато печени? логических, иммунологических и химических показателях, а общие этиологические и патогенетические факторы не выявлены. Так называемый аутоиммунный холангит, по всей видимости, представляет собой АМА-отрицательный и АНА положительный вариант ПБЦ, клиническое течение и лече ние которого не отличается от АМА-положительного ПБЦ.

Встречается и overlap-синдром, характеризующийся одно временным наличием признаков 2 различных аутоиммунных заболеваний. Например, у 8–10% пациентов с хроническим аутоиммунным гепатитом (АИГ) выявляются серологиче ские и гистологические признаки ПБЦ, а у 6% – признаки ПСХ. Overlap-синдром (АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ) эффективно лечится комбинированной терапией Урсофальком® (УДХК) и кортикостероидами, в том числе Буденофальком®, и/или азатиоприном (Csepregi et al., 2006).

1.11 Пациентов с повышенным уровнем ферментов печени часто Справедлива ли подозревают в нарушении диеты и особенно в злоупотребле «плохая репутация» нии алкоголем и/или лекарственными препаратами. Однако, пациентов эти подозрения у пациентов с аутоиммунными, вирусными с заболеваниями и метаболическими заболеваниями печени совершенно не печени? оправданы. ПБЦ и ПСХ являются аутоиммунными заболева ниями, и влияние факторов окружающей среды или иных, например, экономических, факторов на их развитие до сих пор не доказано. Поэтому на сегодняшний день неизвестно, влияют ли диетические факторы (за исключением алкоголя, являющегося классическим токсином для клеток) на течение заболевания печени или нет.

1.12 Печень – важнейший орган обмена веществ. Многие лекар Лекарственные ственные препараты метаболизируются в печени. При этом поражения печени: возможно повреждение гепатоцитов в результате действия существует ли связь самого препарата или его метаболитов. Особо подвержена с развитием ПБЦ? такому влиянию эндоплазматическая сеть, являющаяся наи более важной «лабораторией» гепатоцита. Последствием повреждения гепатоцитов может стать развитие жировой дегенерации или внутрипеченочного холестаза. Поражение печени лекарственными средствами ранее рассматривали как одну из возможных причин ПБЦ, но в последнее время это считается маловероятным. Вопрос о негативном влиянии ряда лекарственных средств на течение ПБЦ также не изучен.





Например, экзогенные эстрогены хорошо переносятся боль шинством пациентов с ПБЦ и лишь в редких случаях, так же как и у пациентов без патологии печени, являются причиной холестаза.

2. Диагностика 2.1 Ранние симптомы холестатических заболеваний печени На что жалуется обычно неспецифичны. Пациенты чаще всего жалуются на пациент, особенно повышенную утомляемость и кожный зуд. Кожный зуд – это при первом симптом, который наиболее четко указывает на возможное обращении холестатическое заболевание печени.

к врачу?

Крайне редко пациент сам начинает предъявлять жалобы, которые можно рассматривать как ранние симптомы холеста тического заболевания печени. Обычно эти симптомы выявля ются лишь при тщательном расспросе, когда врач сталкивается с необходимостью дальнейшего обследования в связи со слу чайно обнаруженным повышением уровня ферментов печени.

2.2 Симптомы холестаза, которые могут быть выявлены даже при Какие типичные первичном осмотре пациента:

симптомы • Желтуха (окрашивание склер и эпидермиса в желтый цвет холестаза можно как результат повышения уровня билирубина в крови, выявить при потемнение мочи) объективном • Следы расчесов как результат кожного зуда осмотре?

• Ксантомы и ксантелазмы вследствие локального отложения холестерина и липидов в коже (реже) Жалобы, с которыми пациент обращается к врачу (см. п. 2.1), как правило, появляются раньше, чем кожные проявления холестаза (желтуха и ксантомы/ксантелазмы, которые встре чаются не так часто и даже могут отсутствовать у некоторых пациентов). Наличие таких жалоб/симптомов свидетельствует о необходимости срочного проведения биохимического ис следования с целью как можно более раннего выявления воз можного холестатического заболевания печени.

2.3 Первым биохимическим изменением, свидетельствующим о Какие возможном наличии ПБЦ или ПСХ, является патологическое биохимические повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови:

изменения • Повышение уровня -ГТ (ГГТ) и/или щелочной фосфатазы характерны (ЩФ) для ПБЦ и ПСХ?

• Повышение уровня IgM и/или билирубина • Выявление антимитохондриальных антител (АМА) (при ПБЦ) • Выявление атипичных перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (атипичные пАНЦА) (при ПСХ).

АМА при ПСХ вообще не выявляются!

На ранних стадиях ПБЦ или ПСХ уровень трансаминаз (АЛТ, АСТ) в сыворотке повышен лишь незначительно или вообще нормальный. В дальнейшем уровень трансаминаз также по вышается в значительно меньшей степени, чем уровень -ГТ или ЩФ.

Предположить наличие ПБЦ или ПСХ можно при появлении 2. В каких у пациента неспецифических жалоб, например, на слабость, случаях можно повышенную утомляемость и кожный зуд (п. 2.1), а также при предположить повышении уровня маркеров холестаза (п. 2.3), особенно в наличие сочетании с дополнительными признаками, характерными ПБЦ и ПСХ? для ПБЦ:

• Пациент – женщина в возрасте от 25 до 60 лет • Наличие ассоциированных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит Хашимото или целиакия • Остеопороз или для ПСХ:

• Пациент – мужчина в возрасте от 25 до 40 лет • Наличие воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит, болезнь Крона или недифференцированный колит • Рецидивирующая лихорадка или потеря веса Стоит отметить, что на ранних стадиях обоих заболеваний вы раженность симптомов может быть весьма незначительной, а такие симптомы, как желтуха и ксантелазмы, могут вообще отсутствовать.

Пациент – женщина в возрасте 25–60 лет Кожный зуд Слабость/утомляемость Ассоциированные Диспептические ПБЦ аутоиммунные расстройства заболевания Ксантомы/ Желтуха ксантелазмы Гепатоспленомегалия Гиперпигментация 2.5 При подозрении на ПБЦ первым подтверждением диагноза На основании чего могут стать результаты биохимического исследования крови можно поставить (п. 2.3), хотя на ранних стадиях заболевания лабораторные из диагноз ПБЦ? менения могут быть минимальными и неспецифическими.

Особую значимость в таких случаях приобретает иммуносе рологическое исследование, поскольку у 95% пациентов с ПБЦ выявляются антимитохондриальные антитела (АМА).

Специфичной для ПБЦ является подгруппа АМА-M2 (антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий). Определение АМА возможно в любой лаборатории. Как и повышение уровня IgM, наличие антимитохондриальных антител подтверждает аутоиммунный характер заболевания.

Для исключения опухолей или конкрементов проводится ультразвуковое исследование. Пункционная биопсия печени рекомендуется, но не является обязательной, поскольку вос палительные изменения в печени имеют очаговый характер, и нельзя гарантировать получение биоптата с типичными для ПБЦ признаками. Важный довод в пользу биопсии печени – возможность определить гистологическую стадию заболева ния, что имеет значение при оценке прогноза. Более подробная информация приведена в п. 2.8.

Диагностика первичного билиарного цирроза Анамнез и • Женский пол клинические • Возраст: 25–60 лет данные • Кожный зуд • Ассоциированные аутоиммунные заболевания Лабораторные • ЩФ, -ГТ / ПБЦ • Желч. кислоты* исследования / • Билирубин / • АСТ, АЛТ / Иммуносерология • АМА-M2 Первичный • IgM билиарный цирроз • УЗИ Дополнительные диагностические (для исключения процедуры опухолей и конкрементов) • Биопсия печени * Определение уровня желчных кислот в сыворотке крови не является рутинным диагностическим методом.

2.6 Продукция антимитохондриальных антител (АМА) – одна из Каково значение иммунных реакций. В качестве механизма, ответственного за антимитохонд- выработку АМА у предрасположенных людей, одна из совре риальных антител менных теорий рассматривает молекулярную мимикрию, как, (АМА)? например, в случае выработки антител против бактериальных протеинов, последовательности аминокислот которых гомо логичны аминокислотным последовательностям комплекса митохондриальной пируватдегидрогеназы.

Выявление АМА наиболее достоверно свидетельствует о на личии ПБЦ и практически исключает ПСХ и другие холестати ческие заболевания. АМА определяются практически у 100% пациентов с ПБЦ. Особое значение имеет выявление антител подгруппы АМА-M2, специфичных для ПБЦ. АМА могут отсут ствовать примерно у 5% пациентов, но даже в таких случаях выявляются другие, не менее специфичные антинуклеарные антитела – ANA-MND.

Понадобилось много исследований, прежде чем была выявле на корреляция между воспалением в эпителии желчных прото ков, которое поддерживается токсическими T-лимфоцитами, и наличием АМА-M2 в крови пациентов с ПБЦ. Было показано, что эпителиальные клетки желчных протоков пациентов с ПБЦ (но не здоровых людей) содержат в своей мембране белки, последовательности аминокислот которых высокогомоло гичны аминокислотным последовательностям комплекса митохондриальной пируватдегидрогеназы (антиген АМА-M2).

Поскольку эпителий желчного протока транспортирует IgA из крови в желчь, то предположили, что транспорт АМА-M2-IgA через клетки желчных протоков приводит к «экстракции»

антигена АМА-M2 из клетки в мембрану, запуская, таким обра зом, иммунную реакцию. Однако эта весьма привлекательная теория требует научного подтверждения.

2.7 Если повышен уровень маркеров холестаза, и имеется подозре На основании чего ние на ПСХ, то наиболее значимой диагностической процеду можно поставить рой является эндоскопическая ретроградная холангиография диагноз ПСХ? (ЭРХГ). Поскольку при ПСХ (в отличие от ПБЦ) типичные ауто антитела не выявляются, то ЭРХГ является наиболее важной диагностической процедурой при выявлении холестаза. ЭРХГ выявляет типичные для ПСХ изменения вне- и/или внутрипе ченочных желчных протоков, например, стенозы.

2.8 Биопсия печени может помочь в диагностике ПБЦ и ПСХ, вы Необходима являя типичные изменения ткани печени. Однако на основании ли биопсия исследования одного лишь небольшого биоптата печени мож печени для но сделать неправильное заключение, поскольку заболевание подтверждения имеет очаговый характер. С этой точки зрения на проведении диагноза ПБЦ биопсии печени не следует настаивать. Тем не менее, при пер и ПСХ? вичной диагностике биопсия может быть полезной в опреде лении гистологической стадии заболевания еще до начала лечения, так как терапия является пожизненной, и пациенту может потребоваться трансплантация печени. Для оценки же клинического течения заболевания биопсия не требуется.

Акцент должен быть сделан на проведение ультразвукового исследования (для исключения других заболеваний, таких как опухоли и желчные камни), эндоскопической ретроградной холангиографии (ЭРХГ) и магнитно-резонансной холангиогра фии (МРХГ) (для исключения ПСХ). Проведение этих исследо ваний в комбинации с необходимыми лабораторными тестами (особое значение имеет определение антимитохондриальных антител) дает возможность поставить достоверный диагноз и провести дифференциальную диагностику между ПБЦ и ПСХ.

Ультразвуковое исследование 2. Каково значение При подозрении на наличие холестатических заболеваний визуализирующих печени для исключения опухолей и желчнокаменной болезни методов (ЖКБ) всегда должно проводиться ультразвуковое исследова в диагностике ние (УЗИ). Кроме того, ультразвуковое исследование – важный ПБЦ и ПСХ?

инструмент для оценки прогрессирования заболевания (как ПБЦ, так и ПСХ), особенно при значимых изменениях клиниче ских и лабораторных показателей. Однако точную информацию о степени повреждения паренхимы по данным УЗИ можно по лучить только лишь на терминальной стадии цирроза печени.

Нередко при проведении ультразвукового исследования вы является холангиокарцинома.

Компьютерная томография (КТ) Компьютерная томография используется для исключения вну три- и внепеченочных опухолей, а также для оценки состояния желчевыводящих путей.

Ультразвуковое исследование и КТ не играют значимой роли в диагностике ПБЦ и ПСХ, но они необходимы для исключения опухолей и патологии желчных протоков.

Лапароскопия Лапароскопия больше не применяется при первичной диагно стике ПБЦ или ПСХ.

2.10 Вопросы дифференциальной диагностики различных вариан Как провести тов гипербилирубинемии рассмотрены в главе 5.

дифференциаль ную диагностику различных форм гипербилируби немии?

2.11 При подозрении на ПБЦ проведение полимеразной цепной Какова роль ПЦР в реакции (ПЦР), имеющей большое значение в диагностике ви дифференциаль- русных гепатитов, необязательно, поскольку участие вирусов в ной диагностике? патогенезе данного заболевания не установлено.

Наоборот, особое внимание должно быть уделено определе нию антимитохондриальных антител, в особенности АМА-M2, что является обязательным (или ANA-MND, см. п. 2.6). ПЦР может иметь значение в дифференциальной диагностике холестатических форм вирусных гепатитов и ПБЦ. Но даже в таких случаях проведение ПЦР необязательно, поскольку для подтверждения диагноза вирусного гепатита достаточно рутинных серологических методов (HBsAg, anti-HCV) и клини ческих данных о течении заболевания.

2.12 Так как ПСХ, в отличие от ПБЦ, в 80% случаев ассоциирован Какие с язвенным колитом или, что реже, с болезнью Крона, то при дополнительные наличии абдоминальных симптомов и/или повторяющейся диагностические диареи пациент должен быть направлен на соответствующее процедуры эндоскопическое исследование.

требуются при ПСХ?

2.13 Холангиокарцинома, как правило, является «случайной»

Как диагнос- диагностической находкой. При подозрении же на рак лю тировать рак бой локализации необходимо использовать все доступные различной диагностические процедуры, включая методы визуальной локализации диагностики, щеточную биопсию, цитологию и гистологию.

у пациентов При проведении колоноскопии для исключения рака толстой с ПСХ? кишки требуется пошаговое взятие биоптатов даже при макро скопически нормальной слизистой оболочке.

3. Лечение – общие вопросы 3.1 В связи с тем, что ПБЦ является аутоиммунным заболеванием Чем мы (с неизвестным пока триггером), этиотропного лечения на се располагаем годняшний день не существует. Монотерапия кортикостерои сегодня дами приводит к неудовлетворительным результатам. Тем не для лечения менее, ПБЦ больше не является неизлечимым заболеванием:

первичного введение в клиническую практику Урсофалька® (урсодеок билиарного сихолевая кислота, УДХК), особенно на ранних стадиях ПБЦ, цирроза (ПБЦ)? впервые дало возможность не только облегчить симптомы, но и нормализовать лабораторные и гистологические по казатели, а также существенно увеличить продолжительность жизни пациентов. Прием Урсофалька® позволяет достоверно замедлить прогрессирование ПБЦ. Таким образом, крайняя мера – трансплантация печени – может быть отложена или же вообще не понадобится.

В то время как Урсофальк® эффективно влияет на все аспекты холестаза, другие препараты затрагивают только отдельные его звенья, например, отток желчи или кожный зуд.

Терапевтические возможности, которые можно использовать при синдроме холестаза как дополнение к терапии урсодеоксихолевой кислотой Терапия Лечение кожного зуда последствий дефицита желчи в кишечнике местное системное (при желтухе) Короткие ногти Холестирамин Диета с низким содержанием жира Уход за кожей Рифампицин СЦТ Ланолин Налтрексон (среднецепочечные Ментоловая Ультрафиолет триглицериды) мазь Плазмаферез Жирорастворимые витамины A, D, E, K 3.2 В отличие от алкогольной болезни печени, при ПБЦ или ПСХ не Имеет ли смысл стоит ожидать, что соблюдение диеты приведет к купированию соблюдать диету? симптомов и улучшению лабораторных и гистологических по казателей. Тем не менее, одним из важных аспектов лечения синдрома холестаза является соблюдение диеты с высо ким содержанием витаминов, низким содержанием жиров («средиземноморская диета») и исключением алкоголя. Это предотвращает дополнительное неблагоприятное воздействие на печень, а также развитие стеатореи, часто встречающейся у пациентов с ПБЦ. Использование медикаментов должно све стись к абсолютному минимуму.

3.3 Для лечения холестатических заболеваний печени сегодня Какие препараты предлагается целый ряд препаратов, несмотря на то, что могут быть клиническая эффективность большинства из них не доказана.

эффективны? Однако, учитывая неблагоприятный прогноз при ПБЦ и суще ственное снижение качества жизни пациентов, использование некоторых медикаментов может быть вполне обоснованным.

Это, прежде всего, препараты, купирующие зуд, например, холестирамин (нельзя принимать в пределах 4 часов от приема УДХК), рифампицин (может вызвать гепатит примерно у 5% пациентов в течение 1–3 месяцев) или налтрексон (применение начинают с очень низких доз в связи с возможным развитием в течение первых дней симптомов, напоминающих синдром отмены).

Единственным препаратом, высокая эффективность и от личная переносимость которого при ПБЦ была подтверждена многочисленными клиническими исследования, является Урсофальк® (УДХК) в дозе 13–15 мг/кг массы тела в день.

УДХК оказывает положительное влияние не только на пара метры холестаза, но и замедляет прогрессирование заболе вания, приостанавливая развитие фиброза/цирроза печени.

Своевременное применение Урсофалька® (начиная с ранних стадий заболевания) позволяет отсрочить или даже избежать трансплантации печени – крайнего средства при холестатиче ских заболеваниях печени.

3.4 В экспериментальных исследованиях описаны различные био Эффективны ли химические эффекты препаратов на основе расторопши, мно препараты на гие из которых могли бы быть полезными при холестатических основе расторопши заболеваниях печени. Экстракт расторопши стабилизирует (Silybum marianum L.)?

Silybum L.)? гепатоцеллюлярные и клеточные мембранные структуры, инак тивирует свободные радикалы, оказывает иммуномодулирую щее действие и, возможно, уменьшает активность фиброза, особенно в экспериментах in vitro и in vivo (на животных), а также в исследованиях с использованием клеточных культур. Тем не менее, клинические исследования, доказывающие эффектив ность препаратов на основе расторопши при холестатических заболеваниях печени, и соответственно какие-либо рекомен дации по их применению на сегодняшний день отсутствуют.

3.5 Поскольку ПБЦ является аутоиммунным заболеванием, то ло Какова роль гичным было бы предположение о возможной эффективности иммуносупрес- иммуносупрессантов. Однако на сегодняшний день опублико сантов? ваны результаты всего лишь нескольких исследований с при менением иммуносупрессантов с весьма противоречивыми результатами. В свою очередь, доказано, что совместное ис пользование урсодеоксихолевой кислоты и кортикостероидов обладает аддитивным эффектом. Недавно это было показано для топического кортикостероида Буденофалька® (будесони да) в дозировке 3 мг 3 раза в день. В настоящее время про водятся исследования о влиянии комбинированной терапии УДХК и будесонидом на течение заболевания. В одном из таких исследований была наглядно продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность будесонида при длительной комбинированной терапии с УДХК (Rautiainen et al., 2006).

Комбинированная терапия Урсофальком® и Буденофальком® позволяет достоверно улучшить гистологическую картину пе чени и наиболее эффективна у пациентов без признаков цир роза печени, то есть на ранних стадиях ПБЦ (I–III). Комбинация УДХК и метотрексата, напротив, не обладает преимуществами по сравнению с монотерапией УДХК. В терапии ПСХ иммуносу прессанты неэффективны.

3.6 Такие препараты, как D-пеницилламин, колхицин, азатиоприн, Эффективны хлорамбуцил и циклоспорин A в ряде случаев могут оказывать ли «старые» положительное влияние на лабораторные показатели и вы препараты? раженность зуда у пациентов с ПБЦ. Однако в контролируемых исследованиях было показано, что их эффективность при холестатических заболеваниях печени ограничена. Кроме того, применение этих препаратов сопровождается частыми серьезными побочными эффектами. В отдельных случаях эффективным может быть применение циклоспорина, такро лимуса и микофенолата мофетила.

3.7 Данных о роли иммуноглобулинов в терапии ПБЦ не опубли Имеется ли опыт ковано. Иммуноглобулины не используются также и при ПСХ и применения аутоиммунном гепатите, поскольку для этого нет рациональных иммуноглобулинов? патофизиологических оснований.

3.8 При некоторых заболеваниях печени, включая ПБЦ, имеются Играют ли признаки повышенной продукции цитотоксичных суперок антиоксиданты сидных радикалов. Это привело к появлению гипотезы о том, какую-либо роль что лечение антиоксидантами может быть успешным. Однако в терапии заболе- убедительных данных, подтверждающих эффективность ваний печени? антиоксидантов при ПБЦ или ПСХ, на сегодняшний день не опубликовано.

3.9 Холестатические заболевания печени, особенно ПБЦ, часто Как выраженная сопровождаются гиперхолестеринемией. Однако резкое по сопутствующая вышение уровня холестерина наблюдается достаточно редко.

гиперхолестери- Поскольку гиперхолестеринемия при холестатических заболе немия влияет ваниях печени, например, при ПБЦ, не является врожденным на терапию? нарушением метаболизма жиров и липидов, то терапии УДХК (ограниченное влияние на ГМГ-КоА-редуктазу) обычно достаточно. Хотя ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и другие препараты и не изучались в крупных клинико-терапевтических исследованиях при ПБЦ, объективных причин, препятствую щих их применению, нет.

3.10 Мер по профилактике ПБЦ не существует, поскольку этиология Можно ли предот- заболевания до сих пор неизвестна. Данных о профилактиче вратить развитие ском использовании УДХК у людей с генетической предраспо заболевания при ложенностью также нет, как нет и убедительных доказательств наличии предрас- того, что такая предрасположенность вообще существует.

положенности Эффективен ли прием УДХК с профилактической целью AMA (например, при положительными родственниками пациентов с ПБЦ при отсут отягощенном ствии у них каких-либо других клинических или лабораторных семейном признаков заболевания, также неизвестно.

анамнезе)?

3.11 Этиотропной терапии ПБЦ нет. Тем не менее, сегодня ситуация Что мы можем не выглядит столь безнадежной, как это было 20 лет назад. ПБЦ ожидать от больше не является неизлечимым заболеванием. Развитие современной диагностических методов позволяет выявить заболевание уже терапии ПБЦ? на ранних стадиях, а своевременное назначение Урсофалька® достоверно замедляет/приостанавливает прогрессирование заболевания и увеличивает продолжительность жизни па циентов. Уже в первых долгосрочных исследованиях было показано, что выживаемость пациентов, у которых ПБЦ был диагностирован на ранних стадиях (I и II), и которые регулярно принимали УДХК, соответствует таковой в нормальной попу ляции на протяжении периода в 20 лет и более. В связи с от сутствием побочных эффектов Урсофальк® может назначаться очень длительно (описаны случаи применения в течение 25 лет и более). Эта весьма обнадеживающая картина подтверждает, в свою очередь, важность тщательной работы с любым паци ентом, у которого имеется подозрение на ПБЦ.

3.12 Наблюдение за пациентами с диагностированным ПБЦ огра Как мы можем ничивается, главным образом, контролем за динамикой сим контролировать птомов (кожный зуд, желтуха) и лабораторных показателей эффективность (ЩФ, -ГТ, IgM, АЛТ, АСТ, протромбиновое время, билирубин).

терапии Мониторинг титра AMA не требуется, так как в ходе терапии он у пациентов не меняется.

с ПБЦ?

Из всех лабораторных показателей уровень билирубина, если он повышен, играет особую роль. На ранних стадиях заболева ния он может быть нормальным и оставаться низким даже при прогрессировании заболевания. Повышение уровня билиру бина и манифестация желтухи обычно свидетельствуют о том, что болезнь перешла в быстропрогрессирующую клиническую форму.

Поскольку печень при ПБЦ поражается очагами, то повторное гистологическое исследование не требуется. Проведение по вторной биопсии печени рекомендуется только у пациентов со значительно повышенным уровнем трансаминаз для ис ключения overlap-синдрома с аутоиммунным гепатитом или, что реже, при подозрении на гепатоцеллюлярную карциному у пациенток с ПБЦ.

Стадии развития первичного билиарного цирроза Цирротическая Нецирротические стадии (терминальная) стадия Стадия I Стадия II Стадия III Стадия IV Первичный Хронический негнойный билиарный деструктивный холангит цирроз Гистология: Поражение Пролифе- Фиброз Цирроз печени междольковых ративные печени и септальных изменения желчных желчных протоков протоков • Кожный зуд • Субиктеричность–желтуха • Ксантелазмы Клини • Нарушение всасывания жиров, малабсорбция ческие признаки: • Гастродуоденальные язвы • Спонтанные переломы • Признаки цирроза печени Безжелтушная фаза Желтушная фаза Билирубин Лабора- Антимитохондриальные антитела торные Щелочная фосфатаза изменения:

Холестерин СОЭ IgM IgG 3.13 На начальных стадиях ПБЦ необходимо проводить исследо Как часто нужно вание биохимических показателей каждые 3–6 месяцев. На наблюдать более поздних стадиях (с повышением уровня билирубина и пациентов? развитием желтухи) требуется более частый контроль (каждые 4–8 недель), для того чтобы оценить потребность в трансплан тации печени. В таких случаях врач должен находиться в кон такте со специализированными гепатологическими центрами.

3.14 При наступлении цирротической стадии ПБЦ с декомпенса Какие цией функции печени и развитием асцита для уменьшения дополнительные накопления жидкости назначают диуретики. Пациентам не меры могут быть обходимо ограничить употребление соли. При ухудшении предприняты состояния, появлении гастроинтестинальных кровотечений на поздних или развитии печеночной энцефалопатии (наиболее частые стадиях ПБЦ? триггеры: гастроинтестинальные кровотечения, инфекции, такие как спонтанный бактериальный перитонит и инфекции мочевыводящих путей, или электролитный дисбаланс, раз вивающийся при слишком агрессивном диурезе) требуется госпитализация.

3.15 Как и при ПБЦ, терапией выбора у пациентов с ПСХ является Урсофальк® (УДХК), но в более высоких дозах – 15–25 мг/кг Какие методы лечения массы тела в день. При развитии стенозов желчных протоков эффективны требуется эндоскопическая дилатация, проводимая также на при ПСХ? фоне терапии УДХК. Комбинация фармакологической и эндо скопической терапии приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни при ПСХ. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что Урсофальк® досто верно снижает повышенный риск развития рака желчных про токов и толстой кишки у пациентов с ПСХ. Об эффективности комбинации УДХК с иммуносупрессантами не сообщается.

3.16 При повышении уровня билирубина в крови, снижении про Когда возникает тромбинового времени, развитии асцита или варикозного потребность в расширения вен пищевода должна быть рассмотрена воз трансплантации можность трансплантации печени в специализированном печени? гепатологическом центре. Время планируемой трансплантации печени как можно быстрее согласовывают с центром в связи с необходимостью проведения предтрансплантационной под готовки и ожидания совместимого донорского органа.

3.17 Ежегодно в Германии проводится около 900 операций по Каково время трансплантации печени. Время ожидания трансплантации ожидания соответствует критериям срочности (T1–T5). Критерий T1, при трансплантации котором время ожидания не превышает 7 дней, зарезервиро печени? ван для пациентов с острой печеночной недостаточностью и не применяется при ПБЦ и ПСХ. Время ожидания для пациентов категории T2 составляет, как правило, от двух до шести меся цев, T3 – до 2-х лет. Критерий T4 применяется в тех случаях, когда время ожидания не поддается оценке, а T5 означает, что пациенту не может быть проведена трансплантация печени.

4. Лечение Урсофальком® 4.1 Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) образуется в процессе Урсофальк® (УДХК): энтерогепатической циркуляции из первичной желчной кисло почему он работает ты – хенодеоксихолевой (ХДХК) – через промежуточный про при ПБЦ? дукт – 7-кетолитохолевую кислоту – в результате активности микроорганизмов кишечника и действия микросомальных ферментов клеток печени. Будучи полярной (гидрофильной), УДХК практически не токсична, в отличие от неполярных (ги дрофобных) желчных кислот (ХДХК, деоксихолевая кислота), которые в связи с неадекватной экскрецией и накоплением в клетках печени частично ответственны за повреждение гепато цитов при холестатических заболеваниях печени.

Точный механизм действия УДХК при холестатических забо леваниях печени неизвестен. Однако большое число экспери ментальных исследований, многие из которых подтверждены клинически, свидетельствуют в пользу гипотезы плейотропного действия УДХК, включающего стимуляцию секреторной актив ности клеток печени и билиарного тракта (холеретический эффект), антиапоптотический, мембраностабилизирующий (цитопротективный), иммуномодулирующий, антифибро тический, гипохолестеринемический, холелитолитический, противоопухолевый и другие эффекты.

1. Стимуляция секреции гепатоцитами:

При холестазе секреция желчи гепатоцитами нарушена. УДХК, по всей видимости, усиливает секрецию желчи, особенно за счет посттранскрипционных механизмов. УДХК стимулирует синтез белков-транспортеров (например, экспортной помпы желчных кислот), играющих особую роль в продукции желчи, а также улучшает интеграцию этих белков в мембраны за счет стимуляции сложного каскада внутриклеточных сигнальных молекул. Возможно, что транспортные белки могут активи роваться и напрямую с помощью УДХК-модулированных про теинкиназ. Экскреция желчных кислот и других потенциально токсичных веществ, накапливающихся в клетках при холестазе, при этом существенно повышается, что подтверждается много численными исследованиями при ПБЦ и ПСХ.

2. Стимуляция секреции эпителиальными клетками желчных протоков:

Эпителиальные клетки участвуют в образовании желчи путем секреции жидкости, богатой бикарбонатами. Эта секреция бикарбонатов в желчь при холестазе нарушается (например, при ПБЦ). УДХК стимулирует секрецию с помощью как транс крипционного, так и посттранскрипционного механизмов.

3. Антиапоптотический эффект:

Гидрофобные желчные кислоты, такие как ХДХК, накапливаясь в гепатоцитах в результате холестаза, индуцируют апоптоз (естественную смерть клеток). УДХК (с помощью до конца не изученных молекулярных механизмов) снижает апоптоз, вы званный гидрофобными желчными кислотами, существенно уменьшая, таким образом, повреждение клеток при холестазе.

4. Мембраностабилизирующий (цитопротективный) эффект:

При ПБЦ и ПСХ эпителиальные клетки желчных протоков под вергаются иммунной атаке, в связи с чем их мембраны стано вятся уязвимыми перед токсическим действием гидрофобных желчных кислот, таких как ХДХК, находящихся в желчи в мил лимолярных концентрациях. УДХК успешно противодействует мембраноповреждающему эффекту гидрофобных желчных кислот путем формирования в желчи нетоксичных мицелл из желчных кислот и фосфолипидов. В исследованиях in vitro было показано прямое мембранное взаимодействие между УДХК и другими желчными кислотами.

5. Иммуномодулирующее действие:

У пациентов с ПБЦ и ПСХ, получающих УДХК, наблюдается уменьшение портальной и перипортальной воспалительной реакции. Возможно, что антихолестатическое действие УДХК связано также с редукцией экспрессии аберрантных антигенов HLA I типа (мишени цитотоксических T-клеток) в гепатоцитах и холангиоцитах у пациентов с ПБЦ и ПСХ. Большое внимание уделяется и лиганд-независимой активации глюкокорти костероидных рецепторов с помощью УДХК как одному из механизмов ее иммуномодулирующего действия. Точные же молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия УДХК при холестатических заболеваниях печени до конца не известны и требуют дальнейшего изучения.

6. Антифибротическое действие:

На ранних стадиях ПБЦ УДХК препятствует развитию фиброза и предупреждает его прогрессирование в цирроз, ингибируя пролиферативную активность фибробластов. Эти данные согласуются с результатами исследований, в которых риск развития варикозного расширения вен пищевода (признак цирроза) у пациентов, леченных УДХК, был достоверно снижен и коррелировал с продолжительностью приема УДХК.

Урсофальк® (УДХК) в терапии холестатических заболеваний 4. Каковы печени, таких как ПБЦ, изучался в многочисленных рандоми клинические зированных клинических исследованиях, включавших, в об результаты щей сложности, более 1000 пациентов на разных стадиях ПБЦ.

лечения ПБЦ Урсофальк® в дозе 13–15 мг/кг в день достоверно уменьшает Урсофальком®? выраженность симптомов у большинства пациентов. Следует подчеркнуть, что кожный зуд, доставляющий наибольшие неудобства, значительно уменьшается или даже полностью купируется, что приводит к существенному улучшению каче ства жизни. Кроме того, улучшаются или полностью нормали зуются биохимические показатели печени. УДХК достоверно улучшает показатели гистологии печени и замедляет или даже останавливает прогрессирование заболевания в направлении фиброза и цирроза печени. Прием Урсофалька® снижает риск развития внепеченочных осложнений цирроза, таких как варикозно расширенные вены пищевода, позволяет отсрочить или даже избежать трансплантации печени, достоверно уве личивает продолжительность жизни пациентов.

Клинические результаты терапии Урсофальком® Симптомы Лабора- Гистология Смертность/ торные печени трансплан показатели тация печени Снижение Кожный зуд Улучшение -ГТ, ЩФ Слабость/ Билирубин утомляемость АСТ, АЛТ Диспеп тические расстройства АМА IgM ГДГ* Холестерин ( ) * ГДГ – глютаматдегидрогеназа (митохондриальный фермент – маркер некроза гепатоцитов) 4.3 Терапия Урсофальком® при холестатических заболеваниях Какова печени должна быть начата как можно раньше. Поскольку продолжительность этиотропное лечение данного заболевания в настоящее время терапии не разработано, то терапия УДХК должна быть длительной Урсофальком®? (годами) вплоть до развития осложнений цирроза, требующих проведения трансплантации печени. Сообщается об эффек тивном и полностью безопасном приеме УДХК в течение 25 лет и более.

По результатам многочисленных исследований, переносимость Урсофалька® при длительном лечении является «хорошей» или «очень хорошей». В контролируемых исследованиях при ПБЦ сообщается об очень низкой частоте развития диареи ( 1%), у пациентов с ПСХ диарея также наблюдалась в единичных случаях (дозозависимый эффект).

4.4 В клинических исследованиях было показано, что терапия На каких стадиях УДХК наиболее эффективна на ранних стадиях заболевания.

ПБЦ рекомендуется Это относится как к клиническим симптомам (например, к применение УДХК? кожному зуду), так и к лабораторным показателям. Терапия Урсофальком® должна начинаться как можно раньше, же лательно на I–III стадиях заболевания. Ранняя диагностика при этом является решающей, поскольку своевременное применение УДХК может достоверно замедлить прогресси рование заболевания. С другой стороны, в контролируемых исследованиях было показано, что УДХК может увеличить продолжительность жизни даже на IV стадии заболевания.

Таким образом, Урсофальк® рекомендуется назначать на всех стадиях ПБЦ, в том числе и на поздних (за исключением редких случаев декомпенсированного цирроза печени с выраженной желтухой).

4.5 Кроме ПБЦ, Урсофальк® высокоэффективен и при других Каков клинический холестатических заболеваниях печени. Наибольшее число опыт применения исследований посвящено терапии УДХК при первичном Урсофалька® склерозирующем холангите. Опубликованы многообещающие при других результаты по применению УДХК при таких заболеваниях заболеваниях печени, как муковисцидоз, внутрипеченочный холестаз бере печени? менных (ВХБ), вирусные гепатиты B и C, аутоиммунный гепатит и overlap-синдром, а также при холестатических заболеваниях печени у детей. Урсофальк® превосходно переносится пациен тами, и риск, связанный с терапией, при этом минимален.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) Сегодня Урсофальк® в суточной дозе 15–20 (–25) мг/кг массы тела в день считается терапией выбора при ПСХ. В сравнитель ных рандомизированных исследованиях было показано досто верное улучшение как биохимических показателей, так и гисто логии печени у пациентов с ПСХ, получавших УДХК. Данных о влиянии препарата на длительный прогноз пока недостаточно.

Наряду с УДХК применяют эндоскопическую баллонную дила тацию при стенозах желчных протоков и/или эндопротезирова ние (установку стентов) и антибиотики. Получены достоверные данные о том, что терапия Урсофальком® достоверно снижает частоту развития холангиокарциномы при ПСХ, а также частоту колоректального рака у пациентов с ПСХ и сопутствующим язвенным колитом. Так же как и при ПБЦ, терапию УДХК при ПСХ следует начинать как можно раньше. Урсофальк® следует принимать в течение всей жизни.

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является при чиной 20% всех гепатопатий во время беременности и харак теризуется выраженным кожным зудом и повышением уровня трансаминаз, желчных кислот и билирубина (в некоторых случаях). ВХБ развивается обычно в третьем триместре бере менности (70%), но может проявиться и во втором (а иногда и в первом) триместре (30%). ВХБ достоверно ассоциирован с повышенным риском преждевременных родов. Во многих ис следованиях показано, что прием Урсофалька® (1000 мг в день или 15–20 мг/кг в день в течение 3–4 недель) абсолютно безопа сен как для ребенка, так и для матери. Урсофальк® эффективно купирует кожный зуд, нормализует биохимические показатели печени и существенно снижает риск преждевременных родов.

Муковисцидоз У многих пациентов с муковисцидозом развиваются холеста тическая гепатопатия и очаговый билиарный цирроз, обуслов ленный обструкцией желчных протоков и прогрессирующим перипортальным фиброзом. В рандомизированных контроли руемых исследованиях показано достоверное улучшение как клинических, так и лабораторных показателей, а также али ментарного статуса и гистологических показателей печени на фоне терапии Урсофальком® (20–40 мг/кг массы тела в день).

Лечение Урсофальком® является единственным эффективным терапевтическим подходом и должно назначаться больным муковисцидозом на самых ранних стадиях поражения печени, даже при отсутствии клинических проявлений.

Холестатические заболевания печени у детей Большинство детей с прогрессирующим семейным внутри печеночным холестазом (ПСВХ I–III типов) хорошо отвечает на терапию Урсофальком® (20–30 мг/кг массы тела в день).

Антихолестатическое действие УДХК описано и при других редких холестатических заболеваниях печени у детей, напри мер, при атрезии желчных протоков и синдроме Алажиля.

У большинства детей терапия УДХК сопровождается увели чением массы и длины тела, редукцией зуда и патологических изменений показателей печени. Урсофальк® может быть чрезвычайно эффективным у новорожденных с крайне низ ким весом при рождении, а также у недоношенных детей, находящихся на полном парентеральном питании. Холестаз, являющийся одним из осложнений парентерального питания, в большинстве случаев поддается терапии УДХК.

Вирусные гепатиты B и C Первые сообщения об использовании УДХК для лечения остро го гепатита B были опубликованы еще в 1988 году. Более позд ние двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что УДХК предупреждает переход острого гепатита B в хроническую форму. В последующих клинических исследова ниях, в том числе в контролируемых и двойных слепых, терапия УДХК (10–15 мг/кг массы тела в день) достоверно снижала уровень трансаминаз при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) B и C, способствуя таким образом уменьшению частоты рецидивов и снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Повышение дозы УДХК с 600 до 900 мг в день приводило к еще большему снижению уровня АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови у пациентов с ХВГC и компенсированным циррозом печени, связанным с HCV, способствуя уменьшению активности заболевания печени. В низких дозах (в среднем 500 мг в день) УДХК достоверно снижала риск развития ГЦК у пациентов с циррозом печени, связанным с гепатитом C.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) Стандартом терапии аутоиммунного гепатита является имму носупрессия. Можно ли рассматривать терапию УДХК как эф фективное дополнение к базисной терапии у таких пациентов пока остается неясным, однако в случае overlap-синдрома (на пример, АИГ/ПБЦ или АИГ/ПСХ), встречающегося по послед ним данным не так уж редко, у всех пациентов, получавших комбинированную терапию УДХК и иммуносупрессантами, достигалась полная ремиссия, сохранявшаяся в течение дли тельного периода времени.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) Установлено, что терапия Урсофальком® может быть эффек тивной при НАСГ. Так, в пилотном исследовании пероральный прием УДХК в течение 1 года (13–15 мг/кг массы тела в день) привел к достоверному снижению уровня патологически повы шенных ферментов (ЩФ, -ГТ и АЛТ). О том, что это не было только лишь «косметическим» эффектом, свидетельствовало гистологически подтвержденное уменьшение стеатоза печени.

Алкогольные поражения печени Назначение Урсофалька® как при алкогольном гепатите, так и при алкогольном циррозе печени способствует нормализа ции уровня печеночных маркеров, таких как -ГТ, АЛТ и би лирубин. Возможно, что УДХК сдерживает гепатотоксическое действие алкоголя на гепатоциты. Особенно интересно по ложительное действие УДХК на маркеры фиброза при алко гольном гепатите. В исследовании у пациентов с алкогольной болезнью печени, получавших УДХК (10–15 мг/кг массы тела в день) или плацебо в течение 6 месяцев, было показано, что УДХК достоверно улучшает биохимический статус пациентов, нормализуя уровень -ГТ и АЛТ, а также уровень двух основ ных маркеров фиброза – проколлагена-III-пептида (PIIIP) и гиалуроновой кислоты.

Токсические (лекарственные) поражения печени В последние годы накапливается все больше данных об эф фективности УДХК в терапии лекарственного холестаза. Так, например, назначение УДХК (250 мг два раза в день) улучшило клиническое состояние и нормализовало лабораторные пока затели при выраженном холестазе и почечной недостаточно сти на фоне злоупотребления анаболическими стероидами. В недавнем экспериментальном исследовании (Uraz et al., 2008) было показано, что УДХК защищает печень от токсического поражения метотрексатом, предотвращая развитие некроза гепатоцитов и окислительного стресса в ткани печени.

4.6 Суточная доза Урсофалька® при холестатических заболеваниях В каких дозах печени зависит от массы тела и характера заболевания. При должен назначаться ПБЦ доза УДХК может быть определена, например, исходя из Урсофальк® при следующей таблицы:

холестатических заболеваниях Масса тела Суточная доза Утром Вечером печени?

До 62 кг 3 капсулы 1 63 – 78 кг 4 капсулы 2 79 – 93 кг 5 капсул 2 94 – 109 кг 6 капсул 2 Рекомендуемые дозы Урсофалька® при ПБЦ составляют 13– мг/кг в день;

при ПСХ – 15–20 (–25) мг/кг в день;

при overlap синдроме – 13–15 мг/кг в день (ПБЦ/АИГ) и 15–20 мг/кг в день (ПСХ/АИГ);

при муковисцидозе – 20–40 мг/кг в день;

при внутрипеченочном холестазе беременных – 1000 мг в день (15–20 мг/кг в день);

при вирусных гепатитах B и C – 500–1000 мг в день (10–15 мг/кг в день);

при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) – 13–15 мг/кг в день;

при токсических гепатитах (в том числе лекарственных) и алкогольных поражениях печени – 13–15 мг/кг в день (750–1250 мг/кг в день).

4.7 Первичная метаболизация половых гормонов происходит в Безопасно ли печени. При ее поражении можно ожидать повышения уровня применение половых гормонов, что и наблюдается у пациентов с ПБЦ. Этот УДХК у женщин в факт необходимо учитывать, если женщина, страдающая ПБЦ, период менопаузы, получает заместительную терапию в период менопаузы. УДХК получающих может безопасно применяться у женщин, получающих заме заместительную стительную терапию гормонами.

гормональную терапию?

4.8 В то время как УДХК увеличивает отток желчи и экскрецию В каких случаях возможных токсинов и оказывает положительное влияние следует на течение ПБЦ за счет стабилизации мембран гепатоцитов, комбинировать антиапоптотического и иммуномодулирующего действия, кор Урсофальк® тикостероиды оказывают исключительно иммуносупрессив с кортикосте- ный эффект. Поэтому комбинация УДХК с кортикостероидами, роидами? в первую очередь с топическими, такими как Буденофальк® (будесонид), кажется вполне оправданной. Так, в недавних исследованиях была наглядно продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность будесонида (3 мг 3 раза в день) при длительной комбинированной терапии с УДХК у пациентов с ПБЦ без признаков цирроза печени (стадии I–III).

Комбинированная терапия рекомендуется, прежде всего, пациентам с тяжелым течением заболевания и пациентам с неполным ответом на монотерапию УДХК.

Подозрение на ПБЦ:

4. Резюме: ПБЦ – 1. Повышение уровня холестатических ферментов от подозрения (-ГТ и/или ЩФ), умеренное повышение уровня на заболевание трансаминаз (АЛТ, АСТ) или билирубина.

до эффективной 2. Жалобы на кожный зуд.

терапии 3. Пациент – женщина средних лет.

Диагностика:

• Ультразвуковое исследование (для исключения опухолей и ЖКБ) • Антимитохондриальные антитела (АМА – подтип АМА-M2) • Иммуноглобулин M (IgM) • Гистологическое исследование печени Терапия Урсофальком®:

Эффективная доза: 13–15 мг/кг массы тела в день.

Чем раньше начата терапия Урсофальком®, тем выраженнее эффект. На поздних стадиях заболевания ответ на терапию несколько меньше, но даже в таких случаях, по данным кон тролируемых исследований, Урсофальк® увеличивает продол жительность жизни пациентов.

Продолжительность терапии и побочные эффекты:

Урсофальк® следует принимать в течение всей жизни.

Серьезных побочных эффектов не наблюдается. Диарея встре чается крайне редко ( 1%).

Особые указания:

На поздних стадиях ПБЦ (с повышением уровня билирубина и развитием желтухи) требуется частый контроль (каждые 4– недель) для оценки потребности в трансплантации печени!

Подозрение на ПСХ:

4. Резюме: ПСХ – 1. Повышение уровня холестатических ферментов от подозрения (-ГТ и/или ЩФ), умеренное повышение уровня на заболевание трансаминаз (АЛТ, АСТ) или билирубина.

до эффективной 2. Жалобы на кожный зуд.

терапии 3. Пациент страдает воспалительным заболеванием кишечника или диареей неясной этиологии в течение длительного времени.

4. Пациент – молодой мужчина, реже – молодая женщина.

Диагностика:

• Ультразвуковое исследование (для исключения опухолей и ЖКБ) • Эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ), магнитно-резонансная холангиография (МРХГ) • Колоноскопия – при необходимости (язвенный колит) Терапия Урсофальком®:

Эффективная доза: 15–20 (до 25) мг/кг массы тела в день.

Продолжительность терапии и побочные эффекты:

Урсофальк® следует принимать в течение всей жизни.

Серьезных побочных эффектов не наблюдается. У отдельных пациентов возможно развитие диареи.

При инфекции желчевыводящих путей дополнительно назна чают антибиотики.

При стенозах или стриктурах показана эндоскопическая бал лонная дилатация.

Особые указания:

На поздних стадиях требуется частый контроль для оценки потребности в трансплантации печени! Кроме того, пациент должен тщательно наблюдаться и в связи с высоким риском развития холангиокарциномы, колоректального рака (ежегод ная колоноскопия при язвенном колите длительностью более 10 лет) и рака поджелудочной железы.

5. Другие формы холестаза и/или гипербилирубинемии Определение 5. Функциональная Повышение уровня билирубина, не связанное с патологией гипербилируби- печени или гемолизом немия Причина Генетические нарушения обмена билирубина 5.1. Синдром Жильбера Гипербилируби (перемежающаяся ювенильная желтуха Мейленграхта) немия за счет непрямого Частота Часто (1–6% популяции), (неконъюги преимущественно рованного) билирубина Клинические Неспецифические симптомы проявления Диагностика Проба с голоданием, уровень билирубина – до 6 мг/дл, при необходимости генетический тест (TATA-box в промоторе UGT1A1) Лечение Специфической терапии нет;

в подавляющем большинстве случаев лечение не требуется Синдром Криглера-Найяра II типа Частота Редко Клинические Как правило, бессимптомное течение, иногда – неспецифические проявления неврологические симптомы Диагностика Высокий уровень непрямого билирубина: 6–20 мг/дл ( 40 мг/дл) Лечение Специфической терапии нет;

при стрессе: фенобарбитал (для индукции микросомальной активности глюкуронилтрансферазы) 5.1. Синдром Ротора Гипербилирубине мия за счет прямого Частота Редко (конъюгированного) билирубина Клинические Бессимптомное течение проявления Диагностика Бромсульфалеиновая проба (BSP-тест), билирубин: 2–5 мг/дл, копропорфирин I/III в моче Лечение Специфической терапии нет Синдром Дубина-Джонсона Частота Редко Клинические Бессимптомное течение проявления Диагностика Бромсульфалеиновая проба (2-й пик), лапароскопия: «черно-коричневая»

печень, билирубин: 2–5 мг/дл ( 20 мг/дл), копропорфирин I/III в моче Лечение Специфической терапии нет, однако имеется успешный опыт применения УДХК (Regev et al., 2002) Причины 5. Внутрипеченочный • Алкогольный гепатит холестаз при • Лекарственный/токсический холестаз диффузном • Холестаз, вызванный вирусной инфекцией поражении • Аутоиммунный гепатит паренхимы • Наследственно-метаболические заболевания печени печени (например, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит 1-антитрипсина) • Доброкачественный возвратный (рецидивирующий) внутрипеченочный холестаз (очень редко) Диагностика • Анамнез • Серологическое исследование (на вирусы гепатита A, B, C, EBV, цитомегаловирус) • Иммунные маркеры • Гистологическое исследование печени Лечение • При алкогольном и лекарственном гепатите – устранение внешних причин • Противовирусная терапия у пациентов с хроническим вирусным гепатитом • При аутоиммунном гепатите – кортикостероиды (Буденофальк®), азатиоприн • При гемохроматозе – флеботомия;

при болезни Вильсона Коновалова – препараты, образующие хелатные комплексы с медью (D-пеницилламин, триентин);

дополнительное назначение цинка • Практически во всех случаях целесообразным может быть назначение Урсофалька® в суточной дозе 13–15 мг/кг массы тела в течение 6–12 месяцев и более 5.3 Причины Холестаз при • Саркоидоз (болезнь Бека) (редко) инфильтративных • Амилоидоз (редко) заболеваниях • Лимфомы печени (очаговый) • Метастазы • Доброкачественные опухоли печени (очаговая узловая гиперплазия печени, аденома) • Первичная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), холангио целлюлярная карцинома (ХЦК) • Паразитарная инвазия (например, эхинококкоз) Диагностика • Ультразвуковое исследование • Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография (МРТ) • Пункционная биопсия печени • ЭРХПГ Лечение • Химиотерапия (лимфомы, метастазы) • Фармакотерапия (паразитозы) • Трансартериальная химиоэмболизация, радиочастотная абляция (ГЦК) • Частичная резекция печени (метастазы, аденомы, например ГЦК, ХЦК) • Трансплантация печени U8r 1–9/2009/5.000 Mp

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.