авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Том 15, № 5 / 2009

Рандомизированное исследование

ESCAPE1: Зокор 20–80 мг у больных

с семейной гиперхолестеринемией

и ишемической

болезнью сердца.

Часть 1. Гиполипидемическая эффективность,

безопасность и переносимость

А.В. Сусеков, М.Ю. Зубарева, Т.А. Рожкова, Н.Б. Горнякова, Е.Ю. Соловьева, Т.В. Балахонова,

Б.Д. Кулев, О.А. Погорелова, А.Н. Рогоза, С.А. Бойцов, В.В. Кухарчук

Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Москва, Россия Сусеков А.В. — д.м.н., старший научный сотрудник отдела возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний;

Зубарева М.Ю. — к.м.н., младший научный сотрудник отдела возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний;

Рожкова Т.А. — к.м.н., научный сотрудник отдела возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний;

Горнякова Н.Б. — к.м.н., младший научный сотрудник отдела возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний;

Соловьева Е.Ю. — к.м.н., научный сотрудник отдела возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний;

Балахонова Т.В. — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения функциональной диагностики;

Кулев Б.Д. — к.м.н., научный сотруд ник научно-диспансерного отдела;

Погорелова О.А. — к.м.н., научный сотрудник отделения функциональной диагностики;

Рогоза А.Н. — д.м.н., профессор, руководитель отделения функциональной диагностики;

Бойцов С.А. — д.м.н., профессор, руководитель отдела возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний;

Кухарчук В.В. — д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, руководитель отдела атеросклероза.

Контактная информация: Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, 3-я Черепковская улица, д. 15-а, Москва, Россия, 121552. Тел.: +7 (495) 414–69–92. E-mail: asus99@cardio.ru (Сусеков Андрей Владимирович).

Резюме Основной целью рандомизированного исследования ESCAPE было изучение гиполипидемической эффектив ности, переносимости и влияние на сосудистую стенку разных доз симвастатина (20 и 80 мг/сут.) при лечении больных с ишемической болезнью сердца и семейной гиперхолестеринемией (СГХС). Исследование продолжалось 76 недель, и по его результатам лечение симвастатином (ЗокорТМ, MSD) 20 мг в сутки сопровождалось снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности на 22–30 % по сравнению с исходными значениями, в группе больных, получавших 80 мг Зокора, — на 32,7 %, а в группе больных, получавших 80 мг препарата, — на 44,5 % (p 0,001 для обеих групп). Длительное лечение симвастатином 20 и 80 мг/сут. у больных с СГХС переносилось хорошо, на протяжении курса лечения серьезных побочных эффектов отмечено не было.

Ключевые слова: статины, симвастатин, семейная гиперхолестеринемия, липопротеиды низкой плотности, рандомизированное исследование, эффективность.

The ESCAPE randomized clinical trial: 20–80 mg of Zokor (Simvastatin) in patients with familial hypercholesterolemia in ischemia heart disease.

Part 1. Hypolipidemic efficacy, safety and tolerance A.V. Sussekov, M.Yu. Zubareva, T.A. Rozhkova, N.V. Gornyakova, E.Yu. Solov’eva, T.V. Balakhonova, B.D. Kulev, O.A. Pogorelova, A.N. Rogoza, S.A. Boitsov, V.V. Kukharchuk Russian Cardiology Scientific Production Complex, Moscow, Russia Corresponding author: Russian Cardiology Scientic Production Complex, 15-a Third Cherepkovskaya st., Moscow, Russia, 121552. Phone:

+7 (495) 414–69–92. E-mail: asus99@cardio.ru (Andrey V. Sussekov, MD, PhD, Senior Researcher at the Department of Age-Related Cardiovascular Diseases at Russian Cardiology Scientic Production Complex).

Abstract Randomized trial ESCAPE adressed the lipid-lowering efcacy, safety and tolerability and vascular effects of simvastatin (ZOCOR, MSD) 20 and 80 mg/day in the long-term treatment of 50 patients with coronary heart disease and familial ESCAPE — Effect of Simvastatin on CАrotid Plaque and Endothelial function — эффект симвастатина на каротидную бляшку и эндотели альную функцию.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 15, № 5 / hypercholesterolaemia (FH). The study lasted for 76 weeks and demonstrated a reduction in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) level by 32,7 % in patients treated with simvastatin 20 mg/day, and by 44,5 % in patients treated with simvastatin 80 mg/day (p 0,001 for both groups). Long-term treatment with simvastatin 20 and 80 mg/day was well tolerated, there were no clinical signicant adverse effects observed.

Key words: statins, simvastatin, familial hypercholesterolaemia, low-density lipoprotein, randomized trial, efcacy.

Статья поступила в редакцию: 10.09.09. и принята к печати: 02.10.09.

на функциональное состояние артерий и липидный Введение профиль у больных с СГХС и ИБС. В этой статье обсуж Снижение сердечно-сосудистой и общей смертности даются результаты гиполипидемической эффективности, в клинических исследованиях с ингибиторами гидрок переносимости и безопасности симвастатина в дозах 20 и си-метилглутарил-кофермент-А (ГМГ-Ко-А) редуктазы 80 мг в сутки у больных с СГХС и ИБС. В последующих (статинами) позволило существенно расширить по публикациях будут представлены результаты нашего ис казания для лечения этими препаратами у различных следования по влиянию симвастатина на уровни фибрино категорий пациентов [1–12]. По данным фармакоэпиде гена и стероидных гормонов, а также показатели функции миологических исследований EUROASPIRE III [11], эндотелия, эластичность/жесткость сосудистой стенки, REALITY [12] и LTAP–II [13], назначение статинов в толщину комплекса интима-медиа и морфологию бляшек ведущих клиниках США, Канады, Южной Америки и в сонных артериях. Основные результаты исследования Западной Европы достигает 80–90 %. В последнее время были представлены на научных сессиях Американской расширились показания для лечения этими препаратами Ассоциации Сердца в 2006 году [20].

больных с атеросклерозом сонных и периферических артерий, с сахарным диабетом тип 2 без ишемической болезни сердца (ИБС), с острым коронарным синдромом Дизайн, критерии включения/исключения в и пациентов высокого риска с нормальным уровнем хо- исследование В исследовании ESCAPE проверялись следующие лестерина [10]. Вместе с тем c учетом особенностей па гипотезы: 1) Симвастатин в суточной дозе 80 мг при тогенеза заболевания и очень высокого риска осложнений лечении больных с СГХС и ИБС в течение 76 недель сни ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы являются препаратами жает уровни холестерина низкой плотности (ХС–ЛНП) выбора для лечения первичной (наследственной) гипер не менее чем на 40 %;

2) переносимость симвастатина холестеринемии [14–16]. Симвастатин (Зокор™, MSD, 80 мг/сут., оцениваемая по количеству лабораторных и Швейцария) — наиболее хорошо изученный полусинте клинических побочных эффектов, хорошая;

3) длитель тический статин, используемый в клинической практике ное применение высокой дозы симвастатина не влияет более 20 лет. Для Зокора, по результатам контролируемых на уровни фибриногена, тестостерона и прогестерона;

исследований, получена наиболее убедительная доказа 4) лечение симвастатином 80 мг/сут. сопровождается тельная база (исследования 4S, HPS, IDEAL [1, 8–9]).

улучшением функции эндотелия, уменьшением толщины Семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа комплекса интима-медиа, увеличением эластичности/ типа (СГХС) — аутосомно-доминантное заболевание, уменьшением жесткости сосудистой стенки и уменьше при котором дефект или дисфункция рецепторов к ли нием размера бляшек в сонных артериях;

6) по влиянию попротеинам низкой плотности (ЛНП) приводит к двух на «суррогатные» конечные точки агрессивная терапия трехкратному повышению уровня общего холестерина симвастатином (Зокором) 80 мг в сутки в течение 1,5 лет (ХС) в плазме крови и раннему развитию атеросклероза более эффективна, чем лечение этим препаратом в началь [14–15]. Положительные результаты по гиполипидеми ной дозе 20 мг/сут. Это было открытое, проспективное, ческой эффективности и переносимости ловастатина, 76-недельное, сравнительное, рандомизированное, титра полученные в клинических исследованиях у больных с ционное исследование по оценке влияния симвастатина СГХС в начале 80-х годов, послужили дальнейшему раз 20–80 мг в сутки на липидный профиль, функциональное витию статинов как класса гиполипидемических средств состояние артерий, параметры эластичности, жесткости и расширению показаний к их применению у больных и морфологию атеросклеротической бляшки в сонных даже с нормальными уровнями липидов [10].

артериях у пациентов с СГХС и ИБС. Дизайн, протокол Результаты нескольких контролируемых гиполипи исследования и информированное согласие пациента на демических исследований со cтатинами и эзетимибом у участие в исследовании были утверждены Локальным больных с СГХС [17–21] показали возможность замед Этическим Комитетом РКНПК МЗ России. Дизайн иссле ления прогрессирования коронарного атеросклероза дования представлен в таблице 1. Всего в скрининге для у больных с СГХС. Несмотря на то, что подавляющее отбора в исследование участвовало 64 пациента с СГХС и большинство первых сравнительных гиполипидемичес ИБС. В исследование были включены 50 пациентов, под ких исследований со статинами сделано на популяции писавшие информированное согласие на участие в иссле больных с СГХС, данных о влиянии терапии статинами довании и отвечающие критериям включения. Текущая на сосудистую стенку пока не достаточно [17–19].

сердечно-сосудистая терапия в ходе всего исследования оставалась без изменений. Методом блоковой рандомиза ESCAPE — открытое, проспективное, 76-недельное, ции (компьютерная программа RANCODE) 50 пациентов, рандомизированное, титрационное, сравнительное иссле включенных в исследование, были распределены на груп дование влияния препарата Зокор в дозах 20 и 80 мг/сут.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 15, № 5 / Таблица ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Симвастатин 80 мг Скрининг Рандомизация: 20 мг 40 мг n = 64 А: Симвастатин 20 мг, n = Симвастатин 20мг Б: Cимвастатин 20 мг, n = НЕДЕЛИ -4 -1 0 6 12 28 40 52 64 ВИЗИТЫ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Липиды + + + + + + + + + + АСТ, АЛТ, КК + + + + + + + + + + Фибриноген + + + + + Прогестерон + + + + + Тестостерон + + + + + Функция эндотелия + + + + + ТКИМ* + + + + + Эластичность артерий + + + + + + + Жесткость артерий + + + + + + + Морфология АСБ** + + + Комплаентность + + + + + + Примечание: АСТ — аспартат-аминотрансфераза;

АЛТ — аланин-аминотрансфераза;

КК — креатинфосфокиназа;

ТКИМ — толщина комплекса интима-медиа;

АСБ — атеросклеротическая бляшка.

пу активной терапии А (симвастатин 20–80 мг) и группу нее 6. Кровь для анализа на липиды бралась из локтевой контроля Б (постоянная доза симвастатина 20 мг). В груп- вены натощак (12–14 часов голодания). Уровни ХС, три пе А первые 6 недель пациенты принимали симвастатин глицеридов определялись ферментативными методами в дозе 20 мг/сут., в следующие 6 недель — 40 мг/сут. и с на автоанализаторе Technicon RA–XT, США. Контроль 12 недели — симвастатин 80 мг/сут. Критериями повы- качества проводился с использованием контрольных шения доз симвастатина были хорошая переносимость сывороток фирмы Boehringher Mannheim, Германия.

препарата;

отсутствие лабораторных побочных эффектов Холестерин ЛВП определялся в супернатанте после (повышение активности аспартат-аминотрансферазы осаждения других классов липопротеинов MgCl2.

(АСТ) и/или аланин-аминотрансферазы (АЛТ) более Характеристика пациентов верхних пределов нормы (ВПН) и креатинфосфокиназы (КК) более 4 ВПН). Больные из группы Б в течение всего Для отбора в исследование было приглашено исследования постоянно принимали симвастатин 20 мг/ пациента с СГХС, которые регулярно наблюдались в сут. На каждом визите пациенты сдавали анализ крови лаборатории гемодиализа и плазмафереза РКНПК МЗ на липиды (общий ХС, триглицериды (Тг), ХС–ЛНП, РФ. Характеристика больных представлена в табли холестерин высокой плотности (ХС–ЛВП)). Биохими- це 2. Средний возраст больных составил 52 года. Боль ческий анализ крови включал определение активности шинство этих пациентов имели клинические признаки АСТ, АЛТ, КК, креатинина и уровня глюкозы крови на СГХС — ксантомы и ксантелазмы, утолщение ахилловых каждом визите. сухожилий более 1 см или сочетание двух или трех этих Уровни фибриногена, тестостерона и прогестерона признаков. Треть больных перенесли инфаркты миокарда определялись исходно и затем через 12, 28, 52 и 76 недель в анамнезе, пятая часть — операции на сосудах сердца.

лечения. В исследование были включены мужчины и Таблица женщины с СГХС возрасте 30–60 лет и документиро- ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ ванной ИБС с уровнем общего ХС 7,8 ммоль/л и Тг В ИССЛЕДОВАНИЕ (N = 50) 4,5 ммоль/л. Критериями исключения были активность N (%) или АСТ и АЛТ более 1 ВПН, принятой в лаборатории M (SD) клинической химии РКНПК МЗ РФ (25 Е/л), непере Мужчины/женщины, n 20/ носимость статинов в анамнезе, инфаркт миокарда и 52,1 ± 6, Средний возраст, годы операции реваскуляризации миокарда (аорто-коронарное Ксантоматоз, n (%) 35 (70 %) Ксантелазмы, n (%) 11 (22 %) шунтирование (АКШ)), перенесенные ранее 6 месяцев Утолщение ахилловых сухожилий, n (%) 32 (64 %) до включения в исследование, кальцификация бляшек Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) 16 (32 %) в сонных артериях по данным ультразвукового доппле- Операция АКШ в анамнезе, n (%) 9 (18 %) Общий холестерин, ммоль/л 10,4 (2,49) рографического исследования, а также курение сигарет Триглицериды, ммоль/л 2,0 (1,03) более 5–6 в сутки и злоупотребление алкоголем.

ХС–ЛНП, ммоль/л 8,4 (2,53) ХС–ЛВП, ммоль/л 1,0 (0,27) АСТ, Е/л 21,5 (5,97) Материалы и методы АЛТ, Е/л 17,7 (5,64) Диагноз СГХС у больных, включенных в исследова КК, Е/л 63,5 (51-92)* ние, ставился с использованием бальной системы Дат- Фибриноген, г/л 3,7 (1,62) ских Липидных Клиник [14–15]. Согласно этой системе, Примечание: АКШ — аорто-коронарное шунтирование;

ХС– диагноз СГХС наиболее вероятен при сумме баллов ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности;

ХС–ЛВП — хо более 8, возможен при 6–8 и вероятен при сумме баллов лестерин липопротеинов высокой плотности;

АСТ — аспартат-ами 3–5. В этом исследовании количество баллов по системе нотрансфераза;

АЛТ — аланин-аминотрансфераза;

КК — креатинфос фокиназа;

* — медиана (верхне-нижний квартиль).

Датских Липидных Клиник на этапе отбора было не ме КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 15, № 5 / Таблица ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИМВАСТАТИНА 80 МГ/СУТ. В ГРУППЕ А (N = 20), M (SD) Ммоль/л Исходно 28 нед. 52 нед. 64 нед. 76 нед.

6,25 (1,07) 6,52 (1,31) 6,03 (0,93) 6,68 (1,16) 10,64 (2,08) Общий ХС -40,5 %* -37,6 %* -42,2 %* -36,1%* 1,51 (0,53) 1,69 (0,43) 1,56 (0,62) 1,67 (0,65) 2,32 (0,53) Тг -35,0 %* -27,8 %* -29,7%* -28,8 %* 4,5 (0,82) 4,77 (1,18) 4,21 (0,93) 4,72 (0,98) 8,44 (2.21) ХС–ЛНП -45,9%* -41,3 %* -48,6 %* -42,0 % 1,07 (0,23) 1,08 (0,29) 1,10 (0,93) 1,23 (0,37) 1,04 (0,25) ХС–ЛВП + 4,1 % + 9,3 % + 9,3 % + 14,7% Примечание: ХС — холестерин;

Тг — триглицериды;

ХС–ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности;

ХС–ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности;

* — p 0,001;

** — p 0,01;

# — p 0,05.

Таблица ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИМВАСТАТИНА 20 МГ/СУТ. В ГРУППЕ Б (N = 20), M (SD) Ммоль/л Исходно 28 нед. 52 нед. 64 нед. 76 нед.

7,27 (1,98) 7,58 (1,93) 7,56 (2,14) 7,02 (1,79) 9,99 (2,2) Общий ХС - 30,0%* - 26,7%* - 22,6%* - 30,7%* 1,28 (0,96;

1,62) 1,11 (0,9) 1,38 (0,9) 1,19 (0,9) 1,49 (1,29;

2,17) Тг -23,1% # -18,2%# -7,4%нд -33,8%# 5,48 (1,96) 5,8 (1,92) 4,9 (3,72) 5,25 (1,18) 8,01 (2,01) ХС–ЛНП -39,2%* -28,8%* -29,7%* -34,2%* 1,12 (0,33) 1,18 (0,33) 1,19 (0,31) 1,12 (1,01) 1,00 (0,23) ХС–ЛВП + 2,8% нд + 19,3%# + 20,9% ** + 12,4% нд Примечание: ХС — холестерин;

Тг — триглицериды;

ХС–ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности;

ХС–ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности;

* — p 0,001;

** — p 0,01;

# — p 0,05.

У больных, включенных в исследование, был вы- эффективности были включены 20 пациентов из группы сокий средний уровень общего ХС (10,28 ммоль/л), А и 20 больных из группы Б. Средние значения пока уровень Тг и ХС–ЛВП был практически в норме (2,11 зателей липидов и их динамика в группах наблюдения и 1,01 ммоль/л соответственно). Исходные показатели представлены в таблице 3. Снижение уровня общего ХС АСТ, АЛТ, КК, креатинина, глюкозы крови и уровня в группе пациентов, получавших симвастатин 80 мг в фибриногена были в норме. сутки, на 28-й неделе лечения составило 40,5 %;

через 52, 64 и 72 недели исследования — 37,6 %, 42,2 % и 36,1 % Статистические методы соответственно. Эти изменения были статистически до Анализ количественных переменных проводился при стоверными. При лечении симвастатином 80 мг в сутки помощи параметрического дисперсионного анализа пов- было достигнуто достоверное снижение уровня Тг на торных измерений с применением теста Newman-Keilse и 28,8–35,0 %. К 28-й неделе лечения снижение уровня его непараметрическим аналогом — критерием Fridman Рисунок 1. Изменение средних уровней холестерина ANOVA. При сравнении групп использовался парный липопротеинов низкой плотности в группах А и Б тест Student или непараметрический критерий Mann- в течение 76 недель Whitney. Величина вероятности p 0,05 рассматривалась как статистически значимое различие.

Результаты исследования Гиполипидемическая эффективность В группу А было рандомизировано 26 пациентов, в группу Б — 24 больных. Из 50 человек, получавших симвастатин в дозе 20 или 80 мг в течение 76 недель, закончили лечение 40 пациентов. Причинами выхода из исследования были: смена места жительства (2 больных из группы Б), добровольный отказ от исследования (по 2 пациента из обеих групп), низкая приверженность к терапии (2 больных из группы А) и побочные реакции, потребовавшие отмены препарата (2 пациента из груп пы А). В статистический анализ по гиполипидемической КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 15, № 5 / ХС–ЛНП от исходных значений было достоверным и та зарегистрировано повышение активности АЛТ до составило 45,9 %, к концу исследования — 42,0 %. На 102 Е/л, АСТ- до 83 Е/л, КК- до 203 Е/л. При снижении фоне лечения симвастатином 80 мг/сут. уровень ХС–ЛВП дозы симвастатина до 40 мг/сут. через 7 дней активность достоверно повысился только к концу исследования АЛТ снизилась до 57 Е/л, АСТ- до 57 Е/л, КК- до 87 Е/л.

+14,7 % (p 0,005).Средний процент снижения уровня Через 2 недели доза симвастатина снова была повышена общего ХС в группе А за весь период исследования до 80 мг в сутки, этот больной закончил исследование (76 недель) составил 39,0 %, ХС–ЛНП — 44,5 %, Тг — без побочных эффектов.

30,3 %. Средний процент повышения уровня ХС–ЛНП Средние значения активности АСТ, АЛТ, КК, кре в исследовании составил 10,2 %. атинина и фибриногена представлены в таблице 5–6.

У пациентов группы Б, получавших постоянную дозу Исходная активность АСТ и АЛТ в группах А и Б была симвастатина 20 мг/сут., к 28-й неделе исследования было 22,8 и 19,3 Е/л для АСТ и 22,05 и 16,08 Е/л для АЛТ достигнуто достоверное снижение уровня общего ХС на соответственно. К 76 неделе наблюдения отмечалось 22,6–30 %, Тг — на 18–33 % (табл. 4, рис. 1). Снижение недостоверное повышение активности АЛТ в группе А уровня ХС–ЛНП было также высоко достоверным и со- с 19,3 до 21,6 Е/л. Также в этой группе было зарегист ставило 28,8–39,2 %. Средний процент снижения уровня рировано недостоверное повышение среднего уровня ХС–ЛНП в контрольной группе составил 32,7 %. креатинина с 77,4 ммоль/л до 84,2 ммоль/л. В группе А и Б было отмечено недостоверное повышение среднего Безопасность и переносимость симвастатина 20 уровня КК к 76 неделе лечения по сравнению с исход и 80 мг/сут. ными значениями. В группе А на дозе симвастатина Лечение симвастатином в дозах 20 и 80 мг в сутки мг/сут. было зарегистрировано 4 случая бессимптомного переносилось хорошо. В течение 76 недель исследования повышения активности КК (максимально до 288 Е/л), не было зарегистрировано ни одного случая миопатий, отмены и изменения дозы препарата не производилось.

значительного повышения активности КК и трансаминаз печени. У двух пациентов из группы А (симвастатин 80 Обсуждение мг/сут.) были зарегистрированы побочные явления, не Гетерозиготная форма СГХС является серьезной связанные с приемом препарата (у пациента А.Л. — го- социальной и медицинской проблемой. Во всем мире ловные боли и головокружения, у пациента Т.Н. — боли насчитывается более 10 миллионов таких пациентов, в суставах и парестезии). У трех пациентов (у двоих из 85 % мужчин и 50 % женщин с СГХС страдают ИБС группы А и у одного из группы Б) в течение 76 недель в возрасте до 65 лет. Частота встречаемости этой пато наблюдения были зарегистрированы серьезные побоч- логии в большинстве стран мира составляет 1:500 для ные явления. Два из них не были связаны с приемом гетерозиготной формы и 1:1000000 для гомозиготной симвастатина: гипертонический криз с госпитализацией формы. Гомозиготная форма СГХС характеризуется (1 пациент, группа А) и нестабильная стенокардия с гос- очень высоким уровнем общего холестерина в плазме питализацией (1 пациент, группа Б). Прием препарата во крови (более 15–20 ммоль/л) и развитием атеросклероза всех этих случаях был продолжен. У одного больного из на II–III декаде жизни. К сожалению, даже в высокораз группы А на фоне приема симвастатина 80 мг/сут. после витых странах, менее 10 % таких больных поставлен алкогольного эксцесса на 28-й неделе приема препара- диагноз СГХС и только 25 % из них получают лечение Таблица БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ГРУППЕ А (N = 20, СИМВАСТАТИН 80 МГ/СУТ.), M (SD) Показатель Исходно 28 нед. 52 нед. 64 нед. 76 нед.

22,8 (3,91) 16,7 (3,9) 18,0 (4,9) 19,06 (6,4) 18,3 (4,8) АСТ, Е/л 19,3 (3,67) 23,3 (9,2) 22,3 (5,9) 20,8 (10,1) 21,6 (10,7) АЛТ, Е/л 68,2 (27,2) 69,6 (25,4) 70,6 (15,0) 66,5 (30,8) 67.0 (9,8) КК, Е/л 77,4 (18,0) 78,6 (15,0) 86,6 (18,1) - 84,2 (14,8) Креатинин, ммоль/л 3,53 (1,55) 3,79 (1,62) 3,57 (0,64) - 3,37 (0,66)* Фибриноген, г/дл Примечание: АСТ — аспартат-аминотрансфераза;

АЛТ — аланин-аминотрансфераза;

КК — креатинфосфокиназа;

* — снижение уровня фибриногена на 4,5 % (76 нед vs исх., р = 0,051).

Таблица БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ГРУППЕ Б (N = 20, СИМВАСТАТИН 20 МГ/СУТ.), M (SD).

Показатель Исходно 28 нед. 52 нед. 64 нед. 76 нед.

АСТ, Е/л 22,05 (6,9) 17,6 (3,05) 16,0 (4,5) 19,4 (6,72) 17,5 (5,07) АЛТ, Е/л 16,08 (6,1) 18,1 (6,88) 15,0 (6,2) 17,3 (7,2) 16,4 (8,3) КК, Е/л 71,8 (13,1) 74,0 (19,9) 61,0 (22,32) 73 (29,04) 78,2 (30,91) Креатинин, ммоль/л 74,9 (14,5) 74,9 (14,5) 84,5 (12,3) - 81,2 (10,0) Фибриноген, г/дл 3,47 (1,2) 3,73 (1,2) 3,51 (0,8) - 3,15 (0,67) Примечание: АСТ — аспартат-аминотрансфераза;

АЛТ — аланин-аминотрансфераза;

КК — креатинфосфокиназа.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 15, № 5 / гиполипидемическими препаратами [14–15, 30]. По хорошей эффективности и переносимости симвастатина данным международной программы MedPed 1999 г., в и аторвастатина в дозе 80 мг/сут. и о хорошем эффекте Российской Федерации насчитывается более 300 000 аторвастатина в дозе 20 мг/сут. на функцию эндотелия пациентов с СГХС. при лечении больных с наследственной гиперхолесте При первичной профилактике атеросклероза у ринемией [27–29]. Международный опыт клинического больных с СГХС надо начинать лечение статинами применения Зокора 80 мг/сут. у больных с несемейной максимально рано, чтобы молодые пациенты с СГХС гиперхолестеринемией обобщен во многих клинических «вступали в жизнь с чистыми сосудами» (L. Ose, 2007). исследованиях [31–33, 35]. В них приведены результаты Основная задача для вторичной профилактики ИБС у по эффективности и безопасности этого статина в 9 кли больных с СГХС — максимальное снижение уровня нических исследованиях (n = 2819) с максимальной про ХС–ЛНП плазмы крови и поддержание низких значений должительностью 48 недель. Средний процент снижения липидов в течение всей жизни [12]. Согласно междуна- уровня ХС–ЛНП у больных, получавших симвастатин родным рекомендациям по ведению больных с СГХС, мг/сут., составил 47 % (24 недели) и 46 % (48 недель).

целевой уровень ХС–ЛНП у таких пациентов должен В исследовании ESCAPE средний процент снижения быть не более 2,6 ммоль/л [2]. На практике целевых уровня ХС–ЛНП был схожим c международными дан уровней ХС–ЛНП у таких больных добиться практически ными, составив 44,5 %. Лечение больных с СГХС моно невозможно, тем не менее необходимо снижать уровень терапией Зокором 80 мг в сутки проводилось только в ХС–ЛНП не менее 40–60 % от исходных значений, как одном исследовании — ExPRESS FH (Голландия) [33, для больных очень высокого риска [42]. В мировой и 35]. В нем участвовало 508 пациентов с СГХС из отечественной научной литературе достаточно данных липидных клиник, которые получали лечение симвас о результатах контролируемых исследований гиполи- татином 80 мг в сутки не менее 2 лет. Снижение уровня пидемических препаратов у больных с СГХС [18–20, ХС–ЛНП у этих пациентов составило 48 %, триглицери 21–23, 25–29, 33, 35]. дов — 26,1 %, общего ХС — 40,3 %, уровень ХС–ЛВП Средняя продолжительность наблюдения в этих достоверно увеличился на 10 %. В нашем исследовании работах составила 2 года, количество исследуемых па- были получены сопоставимые результаты по среднему циентов, за исключением исследования ASAP [18], было снижению липидов за 76 недель терапии симвастатином небольшим (18–72 человека). В большинстве этих работ 80 мг/сут. ( % ХС–ЛНП -44,5 %, общего ХС -39 %, в качестве контроля эффективности лечения была ис- Тг -30,3 % и ХС–ЛВП +10,2 %). Гиполипидемическая пользована повторная ангиография коронарных сосудов. эффективность симвастатина 80 мг в сутки у больных с Средний процент снижения уровня ХС–ЛНП в группах СГХС зависит от многих факторов, в частности, от сте активной терапии колебался от -34 % (в исследовании пени базального синтеза ХС в печени, индивидуальной LACMART) до -62 % (LAARS);

во всех исследованиях активности фермента ГМГ-Ко-А редуктазы, степени это сопровождалось стабилизацией или регрессией коро- абсорбции пищевого ХС и исходного уровня ХС–ЛНП нарного атеросклероза в 40–92 % случаев. В некоторых [34]. К примеру, в исследовании ExPRESS FH снижение работах в качестве метода «агрессивного» снижения уровня ХС–ЛНП колебалось в пределах 45,5–50,1 %.

липидов использовали аферез липопротеинов низкой Переносимость длительного лечения симвастатином плотности (ЛНП-аферез) [24, 26, 34]. По результатам 80 мг/сут. у больных с несемейной гиперхолестерине этих исследований было установлено, что степень мией, по данным, приведенным L. Ose et al. (2000) и снижения уровня ХС–ЛНП у больных СГХС прямо М. Davidson et al. (2000), была хорошей. В частности, коррелирует как с улучшением «коронарной анатомии» повышение активности АСТ и АЛТ более трех ВПН (процент изменения среднего диаметра стеноза), так и при лечении симвастатином 80 мг/сут. составило в с лучшим прогнозом в отношении сердечно-сосудис- среднем 1,4 %;

клинически значимые явления миопатий тых осложнений. Несмотря на то, что эффективность наблюдались у 0,5 % больных [31–32]. В клинических и переносимость высоких доз симвастатина хорошо исследованиях, проводимых в США, Новой Зеландии, изучена в клинических исследованиях, к настоящему Канаде, Южной Африке и Норвегии (более 15000 паци времени практически нет данных о влиянии разных доз ентов) при лечении Зокором 40–80 мг в сутки, самыми этого препарата на эластичность, жесткость сосудистой частыми побочными эффектами были: абдоминальные стенки и морфологию атеросклеротических бляшек в боли — 3,2 %, запор — 2 %, повышение активности сонных артериях. В исследовании похожего дизайна АСТ, АЛТ более трех ВПН — 1 % и повышение актив (ASAP) первичной конечной точкой была избрана ности КК более 10 ВПН — менее 5 % (MSD, Data on le, динамика толщины комплекса интима-медиа на фоне 1998). В исследовании ExPRESS FH лечение больных с агрессивного лечения аторвастатином 80 мг в сутки [18]. СГХС симвастатином в дозе 80 мг в сутки переносилось В этом исследовании на фоне агрессивного лечения было также хорошо. Частота побочных реакций, связанных с получено замедление прогрессирования атеросклероза приемом симвастатина, составила 4,3 %. Семь больных в сонных артериях у больных с СГХС по сравнению со (1,4 %) в исследовании ExPRESS FH прекратили прием стандартной терапией симвастатином 40 мг в сутки. препарата из-за миалгии, трое пациентов прекратили К настоящему времени в ФГУ РКНПК накоплен боль- лечение из-за повышения активности КК более 10 ВПН, шой опыт лечения высокими дозами статинов больных с трое (0,6 %) — из-за повышения активности АЛТ более наследственной гиперлипидемией. Ранее мы сообщали о трех ВПН. В нашей работе наблюдалось снижение Тг КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 15, № 5 / в группе симвастатина 80 мг/сут. на 30 % и повышение (LIPID) Study Group // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339, № 19. — P. 1349–1357.

уровня ХС–ЛВП на 14 %. Влияние статинов на уровни Тг 5. Downs J.R., Cleareld M., Weis S. et al. for the AFCAPS/TexCAPS у больных с СГХС зависит от их исходных значений [36]. Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin Вопрос о влиянии статинов и симвастатина, в частности, in men and women with average cholesterol levels // JAMA. — 1998. — на уровень ХС–ЛВП более сложен. Существует точка зре- Vol. 279, № 20. — P. 1615–1622.

6. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. Pravastatin in elderly ния, что статины, которые менее эффективны в снижении individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled уровня ХС–ЛНП (например, флувастатин), оказывают trial // Lancet. — 2002. — Vol. 360, № 9346. — P. 1623–1630.

более выраженное влияние на концентрацию ХС–ЛВП 7. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT [37]. Ингибирование биосинтеза холестерина статинами Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to Pravastatin vs может активировать (up regulation) скэвенджер-рецептор usual care. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent SR–BI, что в свою очередь приводит к повышению селек- Heart Attack Trial (ALLHAT–LLT) // JAMA. — 2002. — Vol. 288, тивного захвата ХС–ЛВП в печени и к снижению уровня № 23. — P. 2898–3007.

этого липопротеина в плазме крови [38–39]. 8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high В рандомизированных исследованиях MIRACLE, risk patients: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. — 2002. — PROVE–IT, REVERSAL получены убедительные Vol. 360, № 9326. — P. 7–22.

данные о хорошей переносимости и эффективности 9. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. Design and аторвастатина 80 мг в сутки у больных с несемейной baseline characteristics of the incremental decrease in end points through aggressive lipid lowering study // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 94, гиперлипидемией. В последние годы с появлением розу № 6. — P. 720–724.

вастатина, эзетимиба и Инеджи появилась возможность 10. Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood снижения уровня ХС–ЛНП не менее чем на 50 % от ис- cholesterol in adults. Executive summary of the third report of the National ходных значений, что позволяет чаще достигать целевых Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evalu ation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment уровней ХС–ЛНП у большего количества больных ИБС Panel III) // JAMA. — 2001. — Vol. 285, № 19. — P. 2486–2497.

и лиц очень высокого риска ее осложнений. Вместе с 11. Kotseva K., Wood D., de Backer G. et al. Cardiovascular preven тем симвастатин (Зокор) на сегодня является наиболее tion guidelines in a daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II and изученным статином для лечения многих категорий паци- III surveys in eight European countries // Lancet. — 2009. — Vol. 373, № 9667. — P. 929–940.

ентов, применяющимся в течение более 20 лет. В Иссле 12. Ganse E.V, Laforest L., Alemao E. et al. Lipid-modifying therapy довании Защиты Сердца были получены убедительные and attainment of cholesterol goals in Europe: the return on expenditure результаты по снижению общей и сердечно-сосудистой achieved for lipid therapy (REALITY) study // Curr. Med. Res. Opin. — смертности при лечении Зокором 40 мг в сутки как в 2005. — Vol. 21, № 9. — P. 1389–1399.

13. Nitiyanant W, Sritara P, Deerochanawong C et al. Lipid treatment первичной, так и вторичной профилактике атеросклероза assessment project II in Thailand (LTAP–II Thailand).// J. Med. Assoc.

у более чем 20 000 разных категорий больных [40–41]. Thai. — 2008. — Vol. 91, № 6. — Р. 836–45.

Эти результаты послужили основанием для пересмотра 14. WHO. Human genetic program. Familial hypercholesterolaemia, официальных рекомендаций по контролю ХС у разных report of a WHO consultation. WHO/HGN/FH/CONS/98.7 — Paris, October 1997.

популяций больных [42].

15. Сiveira F. International panel on management of familial hypercho Таким образом, по результатам исследования ES- lesterolaemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous CAPE, получены данные о хорошей гиполипидемичес- familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. — 2004. — Vol. 173, кой эффективности и переносимости Зокора в дозах 20 и № 1. — P. 55–68.

16. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase 80 мг у больных с СГХС в течение 1,5 года наблюдения.

inhibitors // J. Lipid Res. — 1992. — Vol. 33, № 11. — P. 1569–1582.

Терапия высокими дозами симвастатина позволила 17 Simons L.A., Sullivan D., Simons J., Celermajer D.S. Effect of снизить уровень ХС–ЛНП на 44 % от исходного уровня. atorvastatin monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial Агрессивное снижение уровня ХС–ЛНП с помощью сим- endohelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 137, № 1. — P. 197–203.

вастатина 80 мг/сут. у больных с СГХС и ИБС, наряду с 18. Smilde T.J., van Wissen S., Wollersheim H. et al. Effect of aggres адекватным контролем других факторов риска, позволяет sive versus conventional lipid-lowering on atherosclerosis progression in создать предпосылки для остановки прогрессии или familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomized, double обратного развития коронарного атеросклероза у этой blind trial // Lancet. — 2001. — Vol. 357, № 9256. — P. 574–581.

19. Kastelein J., Akdim F., Stroes E. et al. Simvastatin with or without категории больных.

ezetimibe in familial hypercholesterolaemia // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358, № 14. — P. 1431–1443.

Литература 20. Sussekov A.V., Kulev B., Zubareva M.Yu. et al. Effect of Simvas 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized tatin 20 and 80 mg/day on endothelial function and structure in CHD patients trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: with familial hypercholesterolaemia. Final results of ESCAPE Study // the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — Circulation. — 2006. — Vol. 114, № 18. (Suppl.). — P. II–318.

Vol. 344, № 8934. — P. 1383–1389. 21. Kane J.P., Malloy M.J., Ports T.A. et al. Regression of coronary 2. Shepherd J., Cobbe S.M., Isles C.G. et al. Prevention of coronary atherosclerosis during treatment of familial hypercholesterolaemia with com heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia // N. Engl. bined drug regimens // JAMA. — 1990. — Vol. 264, № 23. — P. 3007–3012.

J. Med. — 1995. — Vol. 333, № 20. — P. 1301–1307. 22. Tatami R., Inoue N., Itoh H. et al. Regression of coronary athero 3. Sacks F.N., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin sclerosis by combined LDL-apheresis and lipid-lowering therapy in patients on coronary events after myocardial infarction in patients with average with familial hypercholesterolaemia: a multicentre study. The LARS Inves cholesterol level // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335, № 14. — tigators // Atherosclerosis. — 1992. — Vol. 95, № 1. — P. 1–13.

P. 1001–1009. 23. Thompson G.R., Maher V.M., Mattews S. et al. Familial 4. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in hypercholesterolemia regression study: a randomized trail of low-den patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol sity lipoprotein apheresis // Lancet. — 1995. — Vol. 345, № 8953. — levels. The long-term intervention with Pravastatin in ischemic disease P. 811–816.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 15, № 5 / 24. Kroon A.A., Aengevaeren W.R., van der Werf T. et al. LDL- 42. Grundy S.M., Cleeman J.I., Bairey C.N. et al. Implication of apheresis atherosclerosis regression study (LAARS). Effect of agressive recent clinical trials for the national cholesterol education programm versus conventional lipid-lowering treatment on coronary atherosclerosis // adult treatment panel III Guidelines // Circulation. — 2004. — Vol. 110, Circulation. — 1996. — Vol. 93, № 10. — P. 1826–1835. № 2. — P. 227–239.

25. Nishimura S., Sekiguchi M., Kano T. et al. Effects of intensive lipid-lowering by low density lipoprotein apheresis on regression of coronary atherosclerosis in patients with familail hypercholestrerolaemia:

Japan low-density lipoprotein apheresis coronary atherosclerosis prospective study (L–CAPS) // Atherosclerosis. — 1999. — Vol. 144, № 2. — P. 409–417.

26. Matsuzaki M., Hiramori K., Imaizumi T. et al. Intravascular evalu ation of coronary plaque regression by low density lipoprotein apheresis in familial hypercholesterolaemia: the low density lipoprotein apheresis coronary morphology and reserve trial (LACMART) // J. Am. Coll. Car diol. — 2002. — Vol. 40, № 2. — P. 220–227.

27. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю., Кухарчук В.В. Симвастатин и аторвастатин 80 мг в сутки при лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией // Клинич. фармакология и терапия. — 2002. — Т. 11, № 3. — С. 12–15.

28. Балахонова Т.В., Погорелова Т.В., Сусеков А.В. и др. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией // Кардиология. — 2002. — № 1. — С. 15–21.

29. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю., Рожкова Т.А. Симвастатин при лечении больных с первичной гиперхолестеринемией: эффек тивность суточных доз 10–80 мг // Кардиология. — 2002. — Т. 42, № 1. — С. 33–36.

20. Defesche J. Familial hypercholesterolaemia // Lipids and vascular disease / Ed. by J. Betteridge. — London: Martin Dunitz, 2000. — Vol. 6. — P. 65–76.

31. Ose L., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Lipid-altering efcacy and safety of simvastatin 80 mg/day: long-term experience in a large group of patients with hypercholesterolemia. World Wide Expanded Dose Simvastatin Study Group // Clin. Cardiol. — 2000. — Vol. 23, № 1. — P. 39–46.

32. Davidson M.H., Stein E.A., Hunninghake D.B. et al. for the Worldwide Expanded Dose Simvastatin Study Group. Lipid-altering efcacy and safety of simvastatin 80 mg/day: worldwide long-term experience in patients with hypercholesterolemia // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2000. — Vol. 10, № 5. — P. 253–262.

33. de Savage Nolting P.R.W., Buirma R.J.A., Hutten B.A. et al. Two-year efficacy and safety of simvastatin 80 mg in familial hypercholesterolaemia (The Examination of probands and relatives in statin studies with familial hypercholesterolaemia [ExPRESS FH]) // Am.

J. Cadiol. — 2002. — Vol. 90, № 2. — P. 181–184.

34. Thompson G.R., O’Neil F., Seed M. Why some patients respond poorly to statins and how this might be remedied // Eur. Heart J. — 2002. — Vol. 23, № 3. — P. 200–206.

35. de Sauvage Nolting P.R.W., Buirma R.J.A., Hutten B.A. et al.

Baseline lipid values partly determine the response to high-dose simvastatin in patients with familial hypercholesterolaemia. The examination of probands and relatives in Statin studies with familial hypercholesterolaemia (ExPRESS FH) // Atherosclerosis. — 2002. — Vol. 164, № 2. — P. 347–354.

36. Stein E.A, Lane M., Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia // Am. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 81, № 4A. — P. 66B–69B.

37. Eckardstein A., Assmann G. Prevention of coronary heart disease by raising high-density lipoprotein cholesterol? // Curr. Opin. Lipidol. — 2000. — Vol. 11, № 6. — P. 627–637.

38. Langmann T., Klucken J., Reil M. et al. Molecular cloning of the human ATP binding cassette transporter 1 (hABC–1): evidence for sterol-dependent regulation in macrophages // Biochem. Biophys. Res.

Commun. — 1999. — Vol. 257, № 1. — P. 29–33.

39. Segrest J.P., Li L., Anantharamaiah G.M. et al. Structure and function of apolipoprotein A–1 and high-density lipoprotein // Curr. Opin.

Lipidol. — 2000. — Vol. 11, № 2. — P. 105–115.

40. Heart Protection Study Collaboartive Group. Effect of cholesterol lowering with Simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions // Lancet. — 2004. — Vol. 363, № 9411. — P. 757–767.

41. Heart Protection Study Collaborative Group. The effects of cholesterol lowering with simvastatin on cause-specic mortality and on cancer incidence in 20536 high-risk people:a randomised placebo-controlled trial // BMC Medicine. — 2005. — Vol. 3, № 6. — P. 1–21.



 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.