авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН

Е.К. Гинтер1, С.Н. Иллариошкин2

1ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН

2ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН Достижения генетики и геномики в неврологии Изучение геномных основ неврологической патологии имеет особую актуальность в связи с ее высокой распространенностью в популяции, тяжелым течением и глубокой инвалидизацией больных, прогрессирующей психической и физической дезадаптацией. В статье подробно рас сматриваются вопросы генетической гетерогенности наследственных заболеваний нервной системы и характер соответствующего гене тического груза в регионах Российской Федерации, анализируется свойственный многим нейродегенеративным болезням «динамический» тип мутаций (увеличение числа копий микросателлитных повторов), представлены достижения российских исследователей в идентификации генов наследственных неврологических заболеваний и в реализации первых протоколов генной терапии. Обсуждаются проблемы, связанные с исследованием генетической предрасположенности к частым многофакторных заболеваниям нервной системы.

Ключевые слова: наследственные неврологические заболевания, генетическая гетерогенность, динамические мутации, генетическая пред расположенность, генная терапия.

Наследственные неврологические заболевания (ННЗ) заболеваний. По данным N. Lоpez-Bigas et al. (2005), 14 занимают заметное место среди всей наследственной основанным на анализе 1260 клонированных генов, патологии человека, в том числе среди моногенных мутации в которых вызывают наследственные болезни, примерно 14% генов обусловливают наследственные неврологические заболевания [1]. Сейчас в геноме чело века известна последовательность примерно 7000 генов, I мутации в которых являются причиной наследственных II болезней. Это означает, что из них примерно 900 — III это гены ННЗ. Такой прогресс в изучении этиологии 3 ННЗ оказался возможным благодаря бурному развитию 6 1 3 методов молекулярной генетики и генетической инженерии, IV 1 3 2 3 3 2 3 2 2 3 2 6 1 1 3 3 5 2 3 1 1 1 1 1 1 1 3 1 4 3 3 2 1 а главное — реализации Международной программы 3 1 4 1 1 2 1 2 4 1 2 1 2 2 6 1 5 1 6 2 2 3 2 2 2 3 6 2 2 5 6 1 5 3 3 1 4 4 2 4 2 1 4 2 2 2 3 1 2 2 2 1 2 3 2 3 2 3 2 1 2 2 2 1 4 1 «Геном человека». Основной инструмент, который 1 4 3 4 4 4 4 4 3 4 3 5 2 3 3 2 3 6 3 4 3 2 3 4 3 2 3 4 1 2 3 6 5 использовался и используется для идентификации генов V 3 3 2 3 2 3 5 1 1 5 3 4 1 4 1 ННЗ, — генетическое и физическое картирование [2].

1 1 4 1 4 1 1 2 6 5 6 2 2 2 2 4 3 1 3 1 3 2 2 1 2 1 2 2 2 2 В интернет-версии книги В.А. Маккьюсика можно найти 4 4 3 1 3 4 2 2 3 3 3 4 4 4 4 tel генетические карты всех хромосом человека с картиро VI Больные НМСН D8S 2 5 3 ванными на них генами, кодирующими как нормальные Здоровые D8S 4 1 1 NEFL(GT)n 1 2 3 Неизвестный D8S 3 2 4 признаки, так и наследственные болезни. На рис. 1 и НМСН статус cent показан пример проведенного сотрудниками Медико Рис. 1. Генетическое картирование локуса болезни Шарко– генетического научного центра РАМН картирования Мари–Тус (наследственная моторно-сенсорная нейропатия, и идентификации гена легкой цепи нейрофиламентов, НМСН) тип 2Е с помощью анализа гаплотипов генетических мутации в котором вызывают болезнь Шарко–Мари–Тус маркеров, расположенных на хромосоме 8р. тип 2Е [3]. Сходным образом российскими исследовате Е.К. Ginter1, S.N. Illarioshkin 1Research Center of Medical Genetics, Russian Academy of Medical Sciences 2Research Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences Advance of genetics and genomics in neurology Studies of genomic background of neurological disorders are very actual in view of their high population prevalence, severe course, serious impact on patients’ disability and progressive mental and physical de-adaptation. In the paper, problems of genetic heterogeneity of hereditary neurological disorders and character of the respective genetic burden in the regions of Russian Federation are discussed in detail, a ‘dynamic’ type of mutations (increase in number of microsatellite repeats copies) attributable to many neurodegenerative diseases is analyzed, and achievements of Russian researchers in the identification of genes for hereditary neurological disorders and in the realization of pilot protocols of gene therapy are presented.

Problems related to studies of genetic predisposition to common multifactorial diseases of the nervous system are discussed.

Key words: hereditary neurological disorders, genetic heterogeneity, dynamic mutations, genetic predisposition, gene therapy.

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН Замена А998C Gln333Pro лями были картированы гены Х-сцепленной врожденной гипоплазии мозжечка, атипичной формы аутосомно 330 331 332 333 334 335 336 Нормальный рецессивной мышечной дистрофии и некоторых других Leu Glu Lys Gln Leu Gln Glu Leu аллель заболеваний [4, 5]. Всего в России было идентифици CTGG AG AAGCAG CTGCAGG AGCTG ровано и секвенировано около 10 генов ННЗ. Одной Alu l Alu l из наиболее интересных стала работа по картированию и идентификации генов болезни Альцгеймера (пресени лина 1 и 2), выполненная канадско-российской группой исследователей, в которой ведущую роль сыграл проф.

Е.И. Рогаев [6, 7].

330 331 332 333 334 335 336 Аллель Если коротко суммировать достижения в картиро Leu Glu Lys Pro Leu Gln Glu Leu с мутацией вании и идентификации генов ННЗ, то можно отметить, CTGG AG AAGCCG CTGCAGG AGCTG что более 500 генов ННЗ и их белковых продуктов иден- Alu l тифицированы, еще более 200 локусов ННЗ картиро вано на хромосомах, но в них пока не идентифицированы гены ННЗ;



более чем для 100 нозологических форм ННЗ проводится ДНК-диагностика, как пост-, так и прена тальная, причем число таких форм постоянно растет [8].

Рис. 2. Секвенирование гена NEFL, локализованного с помо Выполнение Международной программы «Геном щью генетического картирования на хромосоме 8р (обследова человека» неожиданно привело к обнаружению нового на семья с болезнью Шарко–Мари–Тус 2Е), и выявление мута класса мутаций, в абсолютном большинстве в генах ННЗ, ции в 1-м экзоне.

обусловленных так называемым расширением (экспан сией) зоны тринуклеотидных повторов (динамические мутации). Первым заболеванием такого рода оказался синдром ломкой Х-хромосомы (FRAXA). В соответству- генов могут возникнуть при переходе к следующему ющем гене FMR1 на длинном плече Х-хромосомы распо- поколению. По-видимому, в истории якутского этноса ложены CGG-повторы, которых в норме может быть до был период резкого уменьшения численности попу 54. В случае расширения зоны этих тринуклеотидных ляции, и ее последующего бурного роста (популяци повторов до 60–230 возникает так называемая премутация, онная волна). Такие события нередко приводят к тому, не имеющая обычно клинических проявлений. В мейозе что популяционной волной могут быть подхвачены у женщин, носительниц таких премутаций, число повторов и размножены, даже те гены, которые снижают приспо может возрасти вплоть до 4000, что выключает ген FMR1 собленность их носителей. Доказано, что аналогичный и приводит к развитию клинических симптомов, в том механизм, т.е. дрейф генов, ответственен за накопление числе к тяжелой умственной отсталости [9]. Вскоре было наследственных болезней, преимущественно аутосомно обнаружено, что число ННЗ с динамическими мутациями рецессивных, у финнов, евреев-ашкенази, чувашей достаточно велико, и их стали делить на группы в зависи- и многих других популяциях [14].

мости от того, располагались ли повторы в кодирующей Следует специально подчеркнуть, что только в России или некодирующей области гена. При этом механизмы проведены широкие генетико-эпидемиологические дегенерации нейронов для отдельных групп «тринукле- исследования, которые ставили целью изучить распро отидных» заболеваний могут быть различными — нару- страненность широкого круга наследственных менде шение транскрипции гена (атаксия Фридрейха), токсич- лирующих заболеваний, включая ННЗ, и выяснить ность мутантных транскриптов на уровне РНК (миото- причины неравномерности распределения этих забо ническая дистрофия, синдром FXTAS) или на уровне леваний в разных популяциях. Этими исследованиями патологически удлиненного белка (болезнь Гентингтона, были охвачены различные популяции: русские, финно аутосомно-доминантные атаксии) [10]. Было показано, угорские, тюркские и др. общей численностью более 3 млн что именно генетическая нестабильность мутантного человек. Средняя распространенность всех менделиру аллеля c нарастанием числа копий тринуклеотидных ющих (аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных повторов в ряду поколений является молекулярной и Х-сцепленных) ННЗ колебалась от 4,6 больных в сель основой антиципации, эффекта «отцовской передачи» ских популяциях до 1,59 больных в городских попу и ряда других уникальных клинико-генетических фено- ляциях на 10 000 человек обследованного населения.





менов, не находивших ранее удовлетворительного объяс- Кроме дифференциации по грузу ННЗ городских и сель нения при данных заболеваниях [11, 12]. Таким образом, ских популяций наблюдалась дифференциация между открытие динамических мутаций при ННЗ имеет разными этническими группами, а также между популя не «узконеврологическое», а серьезное общебиологиче- циями, относящимися к одной этнической группе.

ское значение. Велико оказалось также нозологическое разно Интересно, что в одной из российских территорий, образие ННЗ в исследованных российских популяциях а именно в Якутии, наблюдается накопление нескольких даже без учета генетической гетерогенности многих ННЗ.

ННЗ, обусловленных динамическими мутациями. К ним Всего было выявлено 75 нозологических форм ННЗ:

относятся спиноцеребеллярная атаксия типа 1, миото- 28 аутосомно-доминантных, 32 аутосомно-рецессивных ническая дистрофия, атаксия Фридрейха и окулофарин- и 15 Х-сцепленных. Поскольку выявление ННЗ шло преи геальная миодистрофия [13]. С точки зрения популяци- мущественно клиническими методами, реальное число онной генетики объяснение накопления указанных забо- нозологических форм ННЗ в российских популяциях леваний у якутов объясняется случайным процессом, должно быть существенно больше. Распространенность а именно дрейфом генов. Дрейф генов — это случайное отдельных групп ННЗ показана на рис. 3. Наибольшее изменение частоты гена при переходе популяции от разнообразие, как и следовало ожидать, характерно одного поколения к другому. Очевидно, что чем меньше для наследственных нервно-мышечных заболеваний.

размер популяции, тем большие изменения в частотах Условно все ННЗ, выявленные в ходе экспедиционных ВЕСТНИК РАМН /2012/ № НЭПЗ СЦА НСП НМЗ 31, 8, 10 НЗМ НСП СЦА НЭПЗ Рязанская обл.

Брянская обл.

Владимирская обл.

Кировская обл.

Костромская обл.

Краснодарский кр.

Тверская обл.

Адыгея Башкартостан Марий Эл Мордовия Удмуртия Чувашия Рис. 3. Распространенность основных групп наследственных неврологических заболеваний в регионах РФ (на 100 000 населения).

НЭПЗ — наследственные экстрапирамидные заболевания, СЦА — спиноцеребеллярные атаксии, НСП — наследственные спастиче ские параплегии, НМЗ — нервно-мышечные заболевания.

исследований, можно разделить на относительно частые демиелинизирущий тип 1 болезни Шарко–Мари–Тус (в нашем случае, встречающиеся с частотой 1:50 000 может быть обусловлен мутациями в генах белка миелина и чаще) и более редкие. В популяции достаточно большой и белка миелина 22, легкой полипептидной цепи нейро численности (несколько миллионов человек) основная филаментов, фактора некроза опухолей альфа, фактора группа ННЗ представлена редкими формами. раннего ростового ответа и др. Мутации, как минимум, Одной из наиболее важных проблем в генетике ННЗ в восьми генах приводят к возникновению аутосомно является проблема их генетической гетерогенности. рецессивной болезни Шарко–Мари–Тус, тип 4, мутации Классической является так называемая локусная генети- также в восьми генах обусловливают аксональную доми ческая гетерогенность — феномен, когда клинически одно нантную форму этого заболевания и т.д. Ниже представ наследственное заболевание может быть обусловлено мута- лена функция белков, мутации в генах которых приводят циями разных генов. Генетическая гетерогенность наслед- к развитию различных форм болезни Шарко–Мари–Тус.

ственных болезней непосредственным образом связана с Уже сейчас известно 20 генов, мутации которых ведут картированием генома человека: чем больше генов карти- к проявлению сходных фенотипов клинически относи ровано, тем более очевидной становится генетическая тельно небольшого числа нозологических форм.

гетерогенность. Конечно, это имеет отношение не только К возникновению болезни Шарко–Мари–Тус к ННЗ, но и другим наследственным болезням. приводят мутации:

На рис. 4 представлен пример генетической гете- • в генах белков миелина;

рогенности наследственной моторно-сенсорной нейро- • белков щелевых соединений (коннексин 32) — слу патии (НМСН), или болезни Шарко–Мари–Тус. жат для переноса различных молекул из шванновской Как видно из данного рисунка, генетическая гетеро- клетки в миелин;

генность этого заболевания проявляется прежде всего • кинезин (Kif1b) может транспортировать митохондрии существованием аутосомно-доминантных, аутосомно- вдоль микротрубочек;

рецессивных форм и Х-сцепленных форм. В обеих • митофузин (MFN2) способствует слиянию митохон группах НМСН клинически различают миелинопатии дрий и обеспечивает баланс слияния и разъединения и аксонопатии, отличающиеся скоростью проведения митохондрий;

электрического импульса по периферическим нервам • продукт гена GDAP1 — митохондриальная глутатион и другим клиническим признакам. Предлагается также трансфераза;

выделять промежуточную группу. Внутри каждой группы • продукт гена RAB7 — эндосомальный транспорт;

выделяется еще ряд клинических вариантов. В общей • два белка теплового шока — обеспечивают устой сложности сейчас известно около 40 генетических форм чивость клеток периферических нервов у условиях НМСН и, по-видимому, это число не окончательное [15]. стресса (термоустойчивость);

На рис. 4 схематически представлены гены, мутации • нейрофиламенты — нейронспецифические белки;

которых приводят к возникновению различных типов • продукт гена ERG2 – белок, активирующий гены мие НМСН. Видно, что каждый тип может быть связан лина, периферина и др.;

с мутациями в разных генах. Так, аутосомно-доминантный • периаксин — белок, взаимодействующий с миелином.

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН В некоторых случаях более или менее очевидно, Демиелинизирующие почему дефект того или иного белка может привести формы ШМТ MTMR к развитию патологии (дефекты белков миелина, белков MPZ GDAP1 SBF2 SH3TC температурного шока или других структурных белков), в других такая связь не очень ясна (например, в случаях CMT1 CMT PMP22 SIMPLE/ FIG4 NDRG AD AR мутаций в генах глицил т-РНК синтетазы — GARS, LITAF или фосфорибозилпирофосфатсинтетазы 1 — PRPS1). NEFL EGR2 FGD4 PRX EGR На рис. 5 показано, как некоторые из указанных белков локализуются в нервном волокне. Становится GJB1 DNM2 YARS очевидным, что они образуют анатомо-физиологическую CMTX DI-CMT единицу, обеспечивающую как структурную органи зацию, так и выполнение элементарной физиологиче- Аксональные PRPS1 MPZ формы ШМТ ской функции — проведение нервного импульса. Таким образом, локусная генетическая гетерогенность позво- MFN2 GARS NEFL GDAP ляет выявлять анатомо-физиологические, биохимиче CMT2 CMT ские, или молекулярно-биологические геноконтроли- BSCL2 HSPB1 LMNA MRD AD AR руемые единицы структуры и функции. Это предполо GDAP1 HSPB8 MPZ жение подтверждается анализом генетического контроля многих биохимических путей или таких физиологических RAB7 MFN2 MFN2 HSPB процессов, как процесс фототрансдукции [16].

Благодаря изучению на молекулярном уровне фено- HSPB мена генетической гетерогенности ННЗ был открыт ряд HSN HMSNV HMSNVI dHMN многокомпонентных метаболических путей (генных BSCL2 GARS DCTN сетей), обеспечивающих ключевые функции нейронов, такие как нейротрансмиссия, аксональный транспорт, SPTLC1 GJB1 BSCL процессинг нейрональных белков и др. Например, была установлена взаимосвязь между болезнями Паркинсона, Гентингтона, Альцгеймера и нарушениями «протеоли Рис. 4. Различные формы болезни Шарко–Мари–Тус (ШМТ), тического каскада» в нейронах, что сопровождалось обусловленные мутациями различных генов. Видно, что открытием универсальных молекулярных механизмов существует перекрывание между отдельными типами болез развития нейродегенеративных заболеваний (от мисфол ни. Оранжевым цветом выделены гены, мутации в которых динга нейрональных белков и дисфункции протео чаще всего являются причиной возникновения заболевания.

сомного комплекса клетки до общих конечных стадий В белых квадратиках помещены сокращенные названия отдель процесса — эксайтотоксичности, окислительного стресса ных нозологических форм: СМТ1 AD — болезнь ШМТ 1-го типа, и апоптоза) [17].

аутосомно-доминантная;

СМТ4 AR — болезнь ШМТ С другой стороны, генетическая гетерогенность 4-го типа, аутосомно-рецессивная;

СМТХ — болезнь ШМТ создает значительные трудности в практическом медико Х-сцепленная доминантная;

DI-СМТ — болезнь ШМТ, доми генетическом консультировании, так как может потребо нантный промежуточный тип;

СМТ2 AD — болезнь ШМТ, ваться генотипирование значительного числа генов для 2-й тип, аутосомно-доминантный;

СМТ2 AR — болезнь ШМТ, установления точного генетического диагноза.

2-й тип, аутосомно-рецессивный;

HSN — наследственная Предыдущий раздел статьи касался моногенных сенсорно-вегетативная нейропатия;

HMSN V — наследственная форм наследственных неврологических заболеваний.

моторно-сенсорная нейропатия, тип V;

HMSN VI — наследствен Абсолютное большинство этих заболеваний представ ная моторно-сенсорная нейропатия, тип VI;

dHMN — дистальная ляют собой редкие события. Вместе с тем для неврологии, наследственная моторная нейропатия, тип V (модифицировано как и для других клинических дисциплин, характерно, из Pareyson, Marchesi, 2009).

что врач-невролог сталкивается в первую очередь с отно сительно частыми, хроническими по течению, нейроде генеративными и демиелинизирующими заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз В табл. 1 приведены примеры таких редких форм для и др. Попытки выяснить значимость наследственных болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и бокового факторов в возникновении этих заболеваний предприни- амиотрофического склероза. В настоящее время отчет мались уже давно. В 50–60-е годы было установлено, что ливо проявляется тенденция расширения исследований большинство из них характеризуются достаточно высо- по выявлению редких форм среди мультифакториальных кими значениями наследуемости, что указывало на то, заболеваний, в том числе неврологических, с использо что генетические факторы важны в создании генетиче- ванием новых технологий сиквенса генома человека [19].

ской предрасположенности к перечисленным заболева- Что касается основной массы случаев условно частых ниям [18]. Иными словами, все условно частые нейроде- неврологических заболеваний, то для выявления генов, генеративные заболевания можно было отнести в группу предрасполагающих к возникновению этих заболеваний, многофакторных заболеваний, в развитии которых важны стали использовать методы изучения ассоциаций между как генетические, так и внешнесредовые факторы, взаи- соответствующими заболеваниями и генетическими марке модействующие между собой. Когда была реализована рами [20]. В последние 10 лет получили распространение программа «Геном человека», в распоряжении исследо- исследования полногеномного скрининга ассоциаций вателей появилось огромное количество генетических (GWAS) с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) маркеров, что облегчило генетическое картирование [21]. В этом случае каждый больной или здоровый человек и позволило выявить редкие формы моногенно наследу- (контроль) генотипируется по нескольким сотням тысяч ющихся наследственных неврологических заболеваний. однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Эти иссле ВЕСТНИК РАМН /2012/ № Миелин Шванновская клетка Осевой цилиндр Микротрубочки Митохондрии Нейрофиламенты DNM Динамин GJB RAB7 Нейрофиламента Ras-ассоциированный белок MPZ NEFL легкая цепь Белок миелина 0 HSPB1 HSPB MFN PMP22 EGR Белки теплового шока GDAP 1 NEFL KIF1B Митофузин Белок миелина 18 Кинезин Рис. 5. Локализация белков, мутации в генах которых приводят к возникновению клинического фенотипа болезни Шарко–Мари–Тус.

дования потребовали разработки сложных программных Проблема массового и быстрого генетического продуктов, которые позволяют с достаточно высокой скрининга может решаться с помощью использования надежностью выявлять истинные ассоциации. В резуль- ДНК-биочипов. Так, Институтом молекулярной генетики тате практически для всех частых неврологических забо- РАН и Научным центром неврологии РАМН на основе леваний идентифицированы десятки локусов, ассоции- разработанной APEX-технологии впервые проведен рованных с соответствующими заболеваниями. Однако анализ генетической предрасположенности к болезни в абсолютном большинстве случаев «сила» таких ассоци- Паркинсона с использованием биочипа на несколько аций невелика, значения относительных рисков низкие, десятков генов моноаминовых и пептидных нейротранс и поэтому они не могут пока быть использованы для миттеров [22], и эта работа имеет дальнейшие серьезные расчета риска возникновения того или иного неврологи- перспективы. В таком контексте немаловажно отметить ческого заболевания. Проблема «недостающей наследуе- следующее: на трансгенных моделях болезней Паркинсона мости» сейчас широко обсуждается в мировой литературе. и Гентингтона показано, что «выключение» экспрессии Некоторые авторы полагают, что эта проблема, возможно, мутантного гена даже в далеко зашедшей стадии позво может быть решена путем поиска редких мутаций в генах ляет почти полностью восстановить нормальную со значительным эффектом, но, на наш взгляд, следует морфохимию дегенерирующих нейронов и их связей, обсудить разнообразие патогенеза любых частых заболе- прервать патологический каскад и восстановить двига ваний, включая неврологические. При такой постановке тельные функции у экспериментальных животных [23].

вопроса становится ясно, что исследователи работают Это остро ставит на повестку дня задачу ранней (в том с неоднородной выборкой и все значения ассоциаций числе пресимптоматической) диагностики патологиче оказываются смещенными (заниженными). ского процесса, поиска биомаркеров болезни и опреде ления лиц с высокой предрасположенностью к моно генным и многофакторым формам патологии нервной Таблица 1. Примеры локусной гетерогенности редких моноген системы [24]. У таких лиц «высокого риска» теоретически ных форм известных неврологических заболеваний (указана и практически может быть обеспечена жизнеспособность лишь часть идентифицированных на сегодняшний день генов) и предотвращение фатальных нейродегенеративных Заболевание Ген и его номер в OMIM изменений — превентивная нейропротекция [25, 26].

Характерной чертой современного этапа в изучении Болезнь Альцгеймера PSEN2 ННЗ стала разработка принципов и получение первого PSEN1 практического опыта генной терапии. Под генной тера Болезнь Паркинсона PRKN пией понимается совокупность биотехнологических PINK1 подходов, направленных на внесение изменений в гене SNCA тический аппарат соматических клеток в целях лечения.

LRRK2 В Российской Федерации разрабатываются подходы Боковой амиотрофический FUS 137070 к генной терапии ряда наследственно-дегенеративных склероз ALS2 606352 заболеваний нервной системы — мышечной дистрофии МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН Дюшенна, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, аутосомно-рецессивной проксимальной спинальной амиотрофии. Так, с середины 90-х годов в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний НИИ акушерства и гинеко логии им. Д.О. Отта РАМН (Санкт-Петербург) ведутся исследования в области генной терапии миодистрофии Дюшенна в эксперименте — на биологических моделях данной патологии у мышей mdx [27]. В серии работ были Спинной мозг исследованы различные варианты невирусной доставки в мышцы экспрессирующихся генных конструкций, содер жащих полноразмерную или укороченную (мини-ген) Двигательный нерв (ретроградный версию кДНК гена дистрофина человека. Обнаружены аксональный транспорт) носители, которые по своей трансфекционной активности сопоставимы и даже превосходят некоторые известные Скелетная мышца коммерческие носители, используемые в генной терапии.

В Научном центре неврологии РАМН совместно Рис. 6. Доставка генов VEGF и ANG в составе рекомбинантных с НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гама аденовирусных наночастиц в мотонейроны спинного мозга боль леи Минздрава РФ и Институтом молекулярной генетики ных боковым амиотрофическим склерозом.

РАН впервые в мире проведены приоритетные исследо вания в области генной терапии бокового амиотрофиче ского склероза (в эксперименте на трансгенных мышах и в клинике), изучаются возможности генной и генно- • применения малых РНК для подавления трансляции клеточной терапии болезни Паркинсона. При боковом мутантного гена;

амиотрофическом склерозе осуществляется повторное • использования техники «сбрасывания» экзонов и введение в скелетные мышцы больных рекомбинантных подавления эффекта преждевременных стоп-кодонов аденовирусных нановекторов, несущих гены сосудистых (миодистрофия Дюшенна);

факторов роста VEGF и ANG (рис. 6). В результате ретро- • применения препаратов, влияющих на различные градного аксонального транспорта достигается экспрес- механизмы экспрессии генов (спинальная мышечная сия данных пептидов, критических для выживаемости атрофия), и т.д.

мотонейронов, в передних рогах спинного мозга. Пред- Полученный опыт должен способствовать разработке варительный анализ показал, что у трансгенных животных походов к генной терапии различных форм нейродегене с моделью бокового амиoтрофического склероза и у паци- ративной, цереброваскулярной, демиелинизирующей и ентов с данным заболеванием генная терапия способствует другой патологии нервной системы.

повышению выживаемости в условиях гипоксии [28]. Таким образом, исследования в области генетики и Эти приоритетные исследования будут продолжены. геномики применительно к неврологическим заболе Другие современные технологии генной терапии, ваниям представляют в настоящее время интенсивно разрабатываемые в мире и, в частности, в нашей стране, развивающийся раздел нейронаук, который обещает быть включают влияние на экспрессию генов с помощью: одним из наиболее перспективных в ближайшие годы.

REFERENCES 1. Lоpez-Bigas N., Blencowe B.J., Ouzounis C.A. Highly consis- 9. D’Hulst C., Kooy R.F. Fragile X syndrome: from molecular genetics tent patterns for inherited human diseases at the molecular level. to therapy. J. Med. Genet. 2009;

46: 577–584.

Bioinformatics. 2005;

22: 269–277. 10. Brouwer J.R., Willemsen R., Oostra D.A. Microsatellite repeat 2. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man and its online ver- instability and neurological disease. BioEssays. 2009;

31: 71–83.

sion, OMIM. Am. J. Hum. Genet. 2007;

80: 588–604. 11. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. DNK 3. Mersiyanova I.V., Perepelov A.V., Polyakov A.V. et al. A new variant diagnostika i mediko-geneticheskoe konsul'tirovanie v nevrologii.

of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 is probably the result M.: MIA, 2003.

of a mutation in the neurofilament-light gene. Am. J. Hum. Genet. 12. Orr H.T., Zoghbi H.Y. Trinucleotide repeat disorders. Annu. Rev.

2000;

67: 37–46. Neurosci. 2007;

30: 575–621.

4. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Tanaka H. et al. 13. Kononova S.K., Sidorova O.G., Stepanova S.K. i dr. Eticheskie Refined genetic location of the chromosome 2p-linked progressive aspekty prenatal'noi diagnostiki pozdnomanifestiruyushchikh muscular dystrophy gene. Genomics. 1997;

42: 345–348. nasledstvennykh zabolevanii s dinamicheskimi mutatsiyami v 5. Illarioshkin S.N., Tanaka H., Markova E.D. et al. X-linked non- Yakutii. Med. genetika. 2010;

9: 10–15.

progressive congenital cerebellar hypoplasia: clinical description 14. Nasledstvennye bolezni v populyatsiyakh cheloveka (pod red. E.K.

and mapping to chromosome Xq. Ann. Neurol. 1996;

40: 75–83. Gintera). M.: Meditsina, 2002.

6. Rogaev E.I., Sherrington R., Rogaeva E.A. et al. Familial 15. Pareyson D., Marchesi C. Diagnosis, natural history, and man Alzheimer’s disease in kindreds with missense mutations in a gene agement of Charcot-Marie-Tooth disease. Lancet Neurol. 2009;

on chromosome 1 related to the Alzheimer’s disease type 3 gene. 8: 654–667.

Nature. 1995;

376: 775–778. 16. Ginter E.K. Meditsinskaya genetika. M.: Meditsina, 2003.

7. Rogaev E.I., Sherrington R., Wu C. et al. Analysis of the 5-prime 17. Rubinsztein D.C. The roles of intracellular protein-degra sequence, genomic structure, and alternative splicing of the preseni- dation pathways in neurodegeneration. Nature. 2006;

443:

lin-1 gene (PSEN1) associated with early onset Alzheimer disease. P. 780–786.

Genomics. 1997;

40: 415–424. 18. Fogel' F., Motul'ski A. Genetika cheloveka. V 2-kh t. M.: Mir, 1989.

8. Gene Tests: www.genetests.org.

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 19. Tsuji S. Genetics of neurodegenerative diseases: insights from high- 24. Mollenhauer B., Zhang J. Biochemical premotor biomarkers throughput resequencing. Hum. Mol. Genet. 2010;

19 (Rev. Issue 1): for Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2012;

27: 644–650.

R65–R70. 25. Illarioshkin S.N., Klyushnikov S.A., Brylev L.V. i dr. Preventivnaya 20. Hindorff L.A., Sethupathy P., Junkins H.A. et al. Potential etio- neiroprotektsiya pri neirodegenerativnykh zabolevaniyakh:

logic and functional implications of genome-wide association loci ispol'zovanie antagonistov glutamatnykh retseptorov (obzor liter for human diseases and traits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;

atury i sobstvennyi opyt). Nevrol. zhurnal. 2006;

5: 47–54.

106: 9362–9367. 26. Schapira A.H.V. Progress in neuroprotection in Parkinson’s disease.

21. www.genome.gov/gwastudies/ Eur. J. Neurol. 2008;

15 (Suppl. 1): 5–13.

22. Shadrina M., Nikopensius T., Slominsky P. et al. Association study 27. Baranov A.N., Kiselev A.V, Baranov V.S. Gennaya terapiya of sporadic Parkinson’s disease genetic risk factors in patients from miodistrofii Dyushenna. Med. genetika. 2007;

4: 9–16.

Russia by APEX technology. Neurosci. Lett. 2006;

405: 212–216. 28. Zavalishin I.A., Bochkov N.P., Suslina Z.A. i dr. Gennaya terapiya 23. Zu T., Duvick L.A., Kaytor M.D. et al. Recovery from polygluta- bokovogo amiotroficheskogo skleroza. Byull. eksperim. biol. med.

mine-induced neurodegeneration in conditional SCA1 transgenic 2008;

4: 467–470.

mice. J. Neurosci. 2004;

24: 8853–8861.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Гинтер Евгений Константинович, доктор медицинских наук, академик РАМН, директор ФГБУ «Медико генетический научный центр» РАМН Адрес: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. Тел.: (499) 612-86- E-mail: ekginter@mail.ru Иллариошкин Сергей Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе и зав. отделом исследований мозга ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН Адрес: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 20 Тел.: (495) 490-20- E-mail: sni@neurology.ru

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.