авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ

ДИАГНОСТИКИ

В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

практическое руководство для врачей

Программа

реализуется при поддержке

Уважаемые коллеги!

Несомненный прогресс в области молекулярно-биологических исследований зло-

качественных новообразований привёл к открытию присущих опухолевой клетке

свойств и пониманию многих процессов канцерогенеза. Более того, удалось иден тифицировать молекулярные мишени, воздействуя на которые, можно остановить пролиферацию клеток, а следовательно, и прогрессию опухолевого заболевания.

Всё это привело к кардинальному изменению подхода к созданию современных противоопухолевых препаратов – препарат направлен на мишень, роль которой в клетке хорошо изучена.

Новым этапом развития лекарственного лечения злокачественных новообразова ний должно стать внедрение в клиническую практику методов молекулярно-гене тической диагностики. Действительно, ведь, чтобы назначить препарат, направлен ный на клеточную мишень, нужно знать состояние, статус этой мишени, то есть нужно оценить необходимость назначения лекарства. Классическим примером является определение в опухоли эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, при наличии которых назначают антиэстрогенную терапию больным раком молочной железы.

Следуя логике развития лекарственной терапии опухолей, Профессиональное об щество онкологов-химиотерапевтов в 2011 году начинает реализацию программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Феде рации» с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения.

Основной задачей программы является создание сети специализированных Цен тров молекулярной диагностики, в которых будут осуществляться высокотехноло гичные диагностические процедуры и которые дадут толчок развитию молекулярно генетической диагностики в Российской Федерации. Это позволит нашим больным с различными злокачественными опухолями целенаправленно получать современ ное и высокоэффективное лечение.

Тюляндин Сергей Алексеевич Заместитель директора, заведующий отделением клинической фармакологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, доктор медицинских наук, профессор : :

Общество онкологов-химиотерапевтов лечения, представляется исключительно меланомы, предусматривающий назначе- обходимости проведения молекулярно является одним из ведущих професси- важной задачей. Наиболее перспективным ние специфических или мультитаргетных генетической диагностики;

ональных объединений, включающих направлением в данной области является антагонистов тирозинкиназ (иматиниб, 5. Создание единого информационного специалистов в области лекарственного идентификация молекулярных характери- дасатиниб, сорафениб, сунитиниб), пред- интернет-портала по молекулярно-ге лечения, радиологов, патоморфологов, стик новообразований, ассоциированных усматривает анализ нуклеотидной после- нетической диагностике в РФ, позво специалистов диагностических служб, со специфическим спектром чувствитель- довательности гена KIT. Использование ляющего практикующим онкологам исследователей в области изучения био- ности и резистентности трансформирован- антагониста тирозинкиназы RET – ванде- и сотрудникам лабораторий получать логических свойств новообразований с ных клеток к лекарственным препаратам. таниба - допустимо только при условии информацию о методах диагностики, целью разработки, развития и внедрения диагностирования повреждения соответ- практическом значении определения Несколько соответствующих молекулярных в клиническую практику мультидисципли- ствующего гена. изменений, Центрах, в которых осу тестов уже внедрены в мировую онколо нарных подходов и улучшения качества ществляется диагностика, их руково гическую практику. Их использование по- Таким образом, востребованность мо медицинской помощи онкологическим дителях, международных рекомен зволило увеличить клиническую эффек- лекулярной диагностики в практической больным. дациях лечения в случае выявления тивность применяемой терапии, а также онкологии представляется достаточно определенных молекулярно-генетиче Именно поэтому Профессиональное Обще- снизить себестоимость лечения за счёт со- очевидной. Не вызывает никаких сомне ских изменений и т.д.;

ство онкологов-химиотерапевтов в 2011 знательного отказа от заведомо неэффек- ний, что потребность в соответствующих 6. Обеспечение начальной работы Центров году начинает реализацию инновационной тивных вмешательств. В частности, при ле- тестах будет нарастать с каждым годом, в 2011-2012 годах путем предоставле программы «Совершенствование моле- чении рака толстой кишки использование по мере расширения арсенала противо ния расходных материалов, информа кулярно-генетической диагностики в Рос- антител к рецептору эпидермального фак- опухолевых препаратов и уточнения по ционных буклетов;

сийской Федерации», в которой принять тора роста (epidermal growth factor receptor, казаний к их применению.

7. Предоставление возможности опреде участие сможет каждый онколог. Данная EGFR) – цетуксимаба и панитумумаба – до Цель программы лить молекулярно-генетические изме программа позволит пересмотреть подхо- пускается только в том случае, если в опу нения в опухоли на безвозмездной ос ды к лечению онкологических пациентов в холи отсутствует мутация в онкогене KRAS. Целью проекта является разработка, вне нове любому врачу-онкологу из любого России. Низкомолекулярные ингибиторы EGFR (ге- дрение программы совершенствования региона РФ;



организация забора мате фитиниб и эрлотиниб), применяемые для молекулярно-генетической диагностики и В настоящее время назначение многих риала и его доставки в Центры с после терапии рака лёгкого, рекомендуется в пер- повышение эффективности противоопухо диагностических и лечебных мероприятий дующим определением изменений;

вую очередь назначать тем больным, у ко- левого лечения в Российской Федерации.

в онкологии основывается на статисти торых обнаружена активирующая мутация 8. Проведение в рамках программы не ческой вероятности получения эффекта, данного рецептора. Использование имму- сколько описательных научных иссле Основные задачи:

зачастую без учёта каких-либо индивиду ногистохимических и/или цитогенетических дований для различных злокачествен 1. Создание Центров молекулярно-генети альных характеристик пациента. Подобный методов позволило разработать эффектив- ных новообразований;

ческой диагностики на базе лаборато эмпирический подход имеет существенные ные подходы для отбора больных на лече- 9. Создание единой информационной рий ведущих онкологических учрежде клинические и экономические недостатки.

ние антагонистами эстрогенов, ритуксима- базы (регистра) по оценке эффектив ний РФ и развитие сети региональных Например, частота ответа новообразова бом, трастузумабом, иматинибом и т.д. ности применения препаратов при на молекулярно-генетических лаборато ний на большинство противоопухолевых личии специфических маркеров ответа.

рий на территории РФ;

препаратов находится в пределах 20-80%;

Ещё несколько молекулярных тестов на Общество возлагает большие надежды на 2. Обучение врачей-лаборантов молеку таким образом, многие онкологические ходятся на пороге к внедрению. В част программу. Ее реализация в сотрудниче лярно-генетической диагностике в он больные могут получать дорогостоящие ности, применение экспериментального стве с врачами и генетиками, несомнен кологии;





лекарственные схемы без заметного ре- ингибитора протеинкиназы BRAF для но, поможет развитию молекулярно-ге 3. Повышение качества молекулярно-ге зультата, при этом страдая от значитель- лечения меланомы оказалось успешным нетической диагностики в Российской нетического тестирования в РФ;

ных побочных воздействий цитостатиков. только в тех случаях, когда опухоль со Федерации и повысит эффективность Поиск методов, позволяющих прогнози- держала мутированную версию упомяну- 4. Повышение уровня информированно лечения онкологических больных.

ровать эффективность того или иного того онкогена. Другой подход к лечению сти специалистов о возможностях и не 4 -, -, В настоящее время в клинической онкологии утверждены к применению два мо- • В качестве источника опухолевой ткани может использоваться как первичная лекулярно-генетических теста - на мутацию гена EGFR и KRAS. Поэтому на данном опухоль, так и метастатические очаги.

этапе в рамках программы предусматривается выполнение: • Для анализа на наличие мутаций достаточно предоставлять 1 образец опухолево го материала.

• теста на мутацию гена EGFR, предназначенный для отбора больных на терапию низкомолекулярными ингибиторами EGFR • К предоставляемому «парафиновому блоку» крайне желательно прилагать соответствующее ему «стекло», т.е. гистологический препарат, полученный • теста на мутацию гена KRAS, предназначенного для отбора больных на терапию непосредственно из этого среза опухоли. Наличие «стекла-отпечатка» замет моноклональными антителами но упрощает процедуру выделения опухолевых клеток для молекулярно-гене тического анализа.

Каким пациентам необходимо проводить молекулярно-генетиче •`Пересылка препаратов осуществляется при комнатной температуре.

ское тестирование?

EGFR - больные неоперабельным неплоскоклеточным немелкоклеточ- Что нужно сделать, чтобы отправить материал в рамках программы ным раком лёгкого (метастатический или местно-распространённый для определения мутации гена EGFR / KRAS?

опухолевый процесс) KRAS - больные метастатическим колоректальным раком • Заполнить анкету и зарегистрировать заявку на сайте www.cancergenome.ru • Отправка материала, тест на мутацию, доставка ответа осущест Какие требования предъявляются к материалу для проведения вляются бесплатно.

молекулярно-генетического тестирования?

• Телефон «горячей» линии для справок: 8 800 100 68 • Материалом для исследования являются парафиновые блоки, со держащие опухолевую ткань.

• В качестве источника биологического материала могут использо В рамках программы будет создана Единая электронная информационная ваться как хирургически удалённые участки опухоли, так и матери база по лабораторной диагностики онкологических больных.

ал, полученный при биопсии • Главный критерий пригодности биологического материала – боль Зарегистрированные специалисты смогут:

шое содержание опухолевых клеток;

предпочтение следует отдавать тем препаратам, в которых содержание опухолевых клеток состав- • получить логистическую информацию по отправке блока ляет 50-80% и более.

• осуществлять контроль по факту приема биоматериала в лаборато • Время забора биологического материала не имеет значения: ма- рию териал, взятый при биопсии на этапе диагностики, операционный • получить информацию о проведении анализа материал, а также ткань, полученная из рецидива опухоли, полно • получить результат анализа в электронном виде в день проведения стью пригодны для анализа. Абсолютно допустимо запрашивать из патоморфологического архива препараты, изготовленные не сколько лет назад.

6 ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России Патологоанатомическое отделение Врачи Москва Любой врач-онколог, желающий выполнить тест на мутацию.

Руководитель проекта в лаборатории:

Кекеева Татьяна Владимировна, научный сотрудник, кандидат медицинских наук Основные направления исследований Лаборатории • молекулярно-генетические нарушения при различных видах опухолей, в частности рака предстательной железы, рака легкого, опухолей мягких тканей НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова • дифференциальная диагностика сарком Отдел биологии опухолевого роста • определение чувствительности опухолей к таргетным химиотерапевтическим препара Санкт-Петербург там Руководитель проекта в лаборатории:

Московская городская онкологическая больница №62 (МГОБ№62) Имянитов Евгений Наумович, руководитель отдела биологии опухолевого роста;

Лаборатория молекулярной биологии Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия, Москва Заведующий кафедрой медицинской генетики;

Санкт-Петербургская медицинская Руководитель проекта в лаборатории:

академия последипломного образования, Демидова Ирина Анатольевна, зав лабораторией молекулярной биологии профессор кафедры онкологии, доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук Основные направления исследований Основные направления исследований • молекулярный патогенез опухолей у человека;

• молекулярные основы онкологической предрасположенности;

• Определение генетических нарушений при немелкоклеточном раке легких (EGFR, • молекулярные механизмы канцерогенеза;

KRAS, BRAF, EML4/ALK, cMET), • разработка методов молекулярной диагностики в онкологии;

• Мутационный статус при колоректальном раке, меланоме, наследственных раках • прикладные аспекты молекулярной медицины. молочной железы и яичников.

• Исследование структуры генов антибактериальной резистентности микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae.

НИИ канцерогенеза Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН) Лаборатория онкогеномики ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1»

Москва Департамента здравоохранения Краснодарского края Лаборатория молекулярной генетики Руководитель проекта в лаборатории:

Краснодар Наталья Николаевна Мазуренко, зав. лаборатории Руководитель проекта в лаборатории:

доктор биологических наук, профессор Моляка Юрий Константинович, зав.лаборатории, кандидат медицинских наук Основные направления исследований:

Основные направления исследований • изучение молекулярно-генетических маркеров опухолей • фармакогеномика • Диагностика наследственной предрасположенности к раку молочной • определение мутаций в генах EGFR и KRAS при раке легкого, KRAS при колорек- железы и/или яичника (РМЖ/РЯ).

тальном раке, KIT и PDGFR при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта, • Молекулярно-генетические исследования в онкогематологии.

BRAF и NRAS при меланомах, GNAQ при увеальных меланомах и др. • Молекулярно-генетическая диагностика мутаций и полиморфных вариантов 8 Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделе Учреждение Российской академии наук НИИ онкологии ния Российской Академии Наук (ТИБОХ ДВО РАН) Сибирского отделения РАМН Отделение молекулярно-генетических экспертиз Государственного казен Томск ного учреждения здравоохранения «Приморское краевое бюро судебно-ме Руководитель проекта в лаборатории иммунологии с группой молекулярной онкологии дицинской экспертизы (ГКУЗ «ПК БЮРО СМЭ»).

Чердынцева Надежда Викторовна, зав. лаборатории;

Владивосток Заместитель директора по науке НИИ онкологии СО РАМН Руководитель проекта в лаборатории:

доктор биологических наук, профессор Кожемяко Валерий Борисович, старший научный сотрудник Основные направления исследований кандидат биологических наук, доцент РАН • Изучение молекулярно-генетических маркеров опухолей Основные направления исследований • Тестирование полиморфизмов, генной экспрессии, мутаций • Поиск мРНК, секвенирование и создание систем экспрессии генов • Фармакогенетика морских организмов.

• Определение мутаций в генах egfr и kras при раке легкого, brca при • Применение рекомбинантных белков и ферментов морских организмов раке молочной железы и яичников в качестве инструментов молекулярной биологии.

Руководитель проекта в лаборатории патологической анатомии с группой иммуногистохимии:

• Изучение экспрессии генов человека под воздействием некоторых факторов.

Перельмутер Владимир Михайлович, зав. лаборатории, доктор медицинских наук, профессор • Популяционные генетические исследования.

Основные направления исследований • Иммуногистохимия (более 150 моноклонов), в том числе HER2-neu, EGFR и др.

Институт химической биологии и фундаментальной медицины • Гибридизация (FISH, CISH) Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН).

• Лазерная микродиссекция Новосибирск Группа фармакогеномики Республиканский Клинический Онкологический Диспансер Заведующий группой, старший научный сотрудник Молекулярно-диагностическая лаборатория Филипенко Максим Леонидович, кандидат биологических наук Казань Основные направления исследований Руководитель проекта в лаборатории:

• Генетика мульти-факториальных и моногенных заболеваний человека Гордиев Марат Гордиевич, зав. молекулярно-диагностической лаборатории • Разработка методов исследования геномов бактерий и млекопитающих Основные направления исследований • Молекулярная эпидемиология возбудителей инфекционных заболеваний • Человека и сельскохозяйственных животных • Определение мутаций EGFR (del746-750 в 19 экзоне и Leu858Arg в 21 экзоне) в не мелкоклеточном раке легкого. Чувствительность к препаратам ингибиторам EGFR.

• Определение мутаций в гене KRAS - шесть мутаций 12-13 кодоне (gly12ala, gly12asp, Некоммерческое партнерство по содействию в реализации со gly12arg, gly12cys, gly12ser, gly12val) и одна мутация 13 кодона KRAS (gly13asp). Чув циальных программ в сфере медицины и здравоохранения ствительность к препаратам анти-EGFR антителам.

«Здоровое будущее»

• ПЦР диагностика клональных перестроек генов тяжёлых и лёгких цепей иммуногло Москва булинов и Т-клеточных рецепторов.

Научная работа лаборатории Директор • участие в совместной программе между Fox Chase Cancer Center, National Cancer Черникова Марина Константиновна Institute и Республиканским Онкологическим диспансером по изучению полимор физма генов никотиновой зависимости у онкологических больных.

10 EGFR – EGFR – Тест на мутацию гена EGFR предназначен для отбора больных неоперабельным Какие мутации нужно определять?

неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого на терапию Спектр мутаций, выявляемых на сегодняшний день в гене EGFR стандартными мето низкомолекулярными ингибиторами EGFR дами и имеющих практическую значимость, ограничивается точечными заменами, Роль рецептора EGFR и мутаций гена EGFR в патогенезе рака легкого делециями и инсерциями в участке ДНК, кодирующем тирозинкиназный домен ре цептора5- Многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецептора EGFR и каскада, запускающегося при активации этого рецептора, у боль ных раком немелкоклеточного легкого1-3.

Что такое EGFR?

лиганд - EGF • EGFR - трансмембранный рецептор, ак тивирующийся при связывании с эпи EGFR дермальным фактором роста - EGF • При активации EGFR запускаются вну тирозинкиназный домен триклеточные сигнальные каскады, приводящие к повышению пролифе рации малигнезированных клеток;

мутация росту опухоли;

стимуляции процессов ингибирование пролиферация инвазии, патологического антигенеза и апоптоза метастазирования1- метастазирование инвазия ангиогенез • Рецептор EGFR кодируется геном EGFR Определение мутации гена EGFR подразумевает обнаружение указанных измене • В ряде опухолей обнаруживаются аномальные рецепторы эпидермильного фактора ро- ний в последовательности ДНК и не подразумевает определения уровня экспрес ста, что обусловлено наличием мутации в соответствующем гене. При этом рост опу- сии белка EGFR и количества копий гена EGFR !

холевых клеток, несущих мутацию гена EGFR, в большей степени зависит от передачи сигнала по внутриклеточному сигнальному пути, активируемому EGF, чем рост клеток, не Методы определения мутации гена EGFR имеющих подобных отклонений4.

Разработано достаточно большое количество методов, позволяющих определять Зачем определять статус мутации гена EGFR?

изменения в последовательности гена EGFR с высокой точностью. Все они имеют как преимущества, так и недостатки, поэтому выбирая метод для определения не Наличие мутаций гена EGFR позволяет выделить группу пациентов с наибольшей обходимо ориентироваться на практические аспекты, такие как:

вероятностью выраженного ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы (гефитиниб*) • стандартная практика принятая в лаборатории, в которой возможно провести определение Определение статуса мутации гена EGFR и персонализированной подход к выбору • доступность реагентов и оборудования терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволят сделать лечение рака легкого более эффективным и приблизится • стоимость тестирования к международным тенденциям клинической практики. • количество материала и т.д.

Наиболее широко применяются методы полимеразной цепной реакции в различ *Гефитиниб зарегистрирован 24.08.2011г. на территории РФ для терапии больных ных вариантах и секвенирования.

местно-распространенным или метастатическим НМРЛ при наличии мутации гена EGFR 12 EGFR – KRAS Наряду с методами определения, успешно разработанными или адаптированными Сигнальный путь EGFR и мутации Ген KRAS молекулярно-генетическими лабораториями самостоятельно, существуют коммер- гена KRAS при колоректальном раке Протеин, кодируемый геном KRAS, яв ческие наборы реактивов – «киты» (kit), позволяющие облегчить и ускорить про Постоянная активация сигнального ляется центральным звеном основно цедуру определения мутаций.

каскада рецептора эпидермального го пути, активирующегося через EGFR, В рамках существующих задач Программы не ставится целью унификация методов фактора роста (EGFR) является одной а именно – пути RAF-MEK-ERK-МАРК определения, однако качество выполнение анализа, является существенным фак- из ведущих причин опухолевой транс- (рис 1). Далее сигнал распространяет тором, влияющим на успех ее реализации. формации и прогрессии. Причинами ся огромному количеству протеинов, подобной активации могут быть: 1) отвечающих за пролиферацию клеток, Для качественного оказания помощи больным раком легкого важно взаимодействие увеличение количества молекул рецеп- их дифференцировку, способность к всех специалистов, вовлеченных в процесс выбора режима терапии тора на мембране клеток, 2) мутации миграции и т.д. В норме это возможно в структуре рецептора, позволяющие только при соединении EGFR со своим ему генерировать сигнал без участия лигандом (эпидермальным фактором Химиотерапевт/ Больной лиганда и 3) мутации других генов- роста), в результате чего KRAS, при Выбор режима терапии лечащий врач - онколог немелкоклеточным РЛ участников каскада, способных акти- участии адапторных белков, связыва вировать его вне зависимости от ста- ется с энергетической молекулой ГТФ, Статус мутации гена EGFR:

Биопсия или материал, туса EGFR. Для колоректального рака активируется и передает сигнал далее • EGFR+ полученный при проведении характерны 1 и 3 пути активации.[1] по каскаду. Последующий гидролиз • EGFR – операции • Не может быть определен ГТФ переводит KRAS в неактивное со Блокада сигнального каскада EGFR стояние, и передача сигнала прекра с помощью моноклональных анти Образец опухолевой Молекулярный щается. [4] тел, связывающихся с рецептором, ткани генетик показала свою высокую клиниче скую эффективность при целом ряде Подтверждение НМРЛ подтвержден опухолей, в том числе при колорек гистологического тальном раке. Однако использование типа опухоли этих препаратов в неселектированной группе больных приводило к ответу Патоморфолог Парафиновый блок на лечение лишь у 25% пациентов.

Молекулярный анализ образцов па циентов, участвовавших в исследова 1. Reck M, Crint L. Lung Cancer. 2009 Jan;

63(1):1-9 ниях OPUS и CRYSTAL, показал, что существенную роль в резистентности 2. Lynch T, Bell DW, Sordella R et al., N Engl J Med. 2004 May 20;

350(21): 2129- Рисунок 1. Сигнальные пути EGFR опухоли к терапии моноклональны 3. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. N Engl J Med. 2008 Sep 25;

359(13): 1367- (по Sullivan K, Kozuch P., Pathol Res Intern 2011) ми антителами играют мутации гена 4. Gazdar AF, Shigematsu H, Herz J, Minna JD. Trends Mol Med. 2004 Oct;

10(10): 481- KRAS, одного из участников внутри 5. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, et al., N Engl J Med. 2004 May 20;

350(21): 2129- При мутациях гена KRAS блокируется клеточной части сигнального каскада 6. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al., Science. 2004 Jun 4;

304(5676): 1497- способность специальных протеинов EGFR.[2;

3].

7. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;

7(3): 169- 8. Hirsch FR, Bunn PA Jr. Lancet Oncol. 2009 May;

10(5):432- 14 KRAS- KRAS к гидролизу ГТФ. Сигнал начинает В 90% случаев эти мутации представ- Линия Терапия Точки KRASWT KRASmut передаваться по каскаду постоянно лены точечными заменами во втором терапии (Cmab vs no (Cmab vs no и независимо от статуса EGFR, что экзоне гена, в последовательностях, Cmab) Cmab) приводит к бесконтрольной активации кодирующих 12 и 13 аминокислоты.

всех путей следующего уровня. Таким Мутации 12 и 13 кодонов отличают 172/176 105/ образом, применение препаратов, ся значительным разнообразием: Cmab+ 1st Number 59.3 vs 43.2% 36.2 vs инактивирующих EGFR, не оказывает в 6 идущих подряд положениях могут Van Custem FOLFIRI (CRYS- RR (P=0.0025) 40.2% никакого действия на сигнальный путь встречаться 13 видов замен, наибо- et al (2008) VS TAL) Med PFS 9.9 vs 8.7 mo 7.6 vs 8. рецептора.[5] лее частые из которых представлены FOLFIRI (P=0.017) mo в таблице 1.[6] 61/73 52/ Cmab+ Кодирование Замена Number 61% vs 37% 33% vs 49% Кодон Bokemeyer et 1st FOLFOX % соотношение RR (P=0.011) 5.5 vs 8. мутации аминокислоты al (2008) (OPUS) VS Med PFS 7.7 vs 7.2 mo mo FOLFOX 12 G12D Gly12Asp 36,0% (P=0.0163) (P=0.0192) Таблица 2. Зависимость ответа на применение цетуксимаба от статуса гена KRAS 12 G12V Gly12Val 21,8% 12 G12C Gly12Cys 8,0% Полученные данные убедительно дока- виды секвенирования и аллель-спец зали необходимость предварительного ифической ПЦР. Все методы обладают 12 G12S Gly12Ser 6,5% тестирования мутаций гена KRAS в об- достаточной чувствительностью и спец разцах опухоли пациентов, которым ифичностью и позволяют достовер 12 G12A Gly12Ala 6,0% планируется таргетная терапия, что но выявлять генетические нарушения 12 G12R Gly12Arg 1,3% было отражено в рекомендациях ASCO в ДНК, выделенной из ткани опухоли, 2008: фиксированной в формалине и залитой 13 G12D Gly13Asp 18,8% «Все пациенты с метастатическим коло- в парафин. Для выполнения исследо ректальным раком, которым планиру- вания необходимо обязательное пре Другие 1,6% ется терапия таргетными препаратами, доставление биопсийного материала направленными против EGFR, должны с достаточным количеством опухолевой Таблица 1. Распределение мутаций в 12 и 13 кодонах гена KRAS при колоректальном раке (по J.

проходить тестирование на наличие му- ткани. [9] Neumann et al. Pathol Res Pract, 2009) таций гена KRAS в 12 и 13 кодонах. При Совпадение между мутационным ста Предиктивное значение мутаций 12 и 13 они считаются противопоказанием к на- обнаружении мутаций терапия этими тусом первичной опухоли и метастазов кодонов, возможно, неодинаково, одна- значению терапии, блокирующей EGFR. препаратами противопоказана». [8] отмечается в 95-100% случаев. До ко, отсутствие результатов крупных про- Доказательством этому стали результаты вольно редко обнаруживаются отли спективных рандомизированных иссле- исследований CRYSTAL и OPUS, адапти- Определение мутаций гена KRAS чия между статусом первичных очагов дований не позволяет пока применять рованные в зависимости от статуса гена В настоящее время одинаково широко и отделенных метастазов, сопровожда дифференцированный подход при обна- KRAS (таблица 2). используются следующие методы вери- ющиеся различным ответом на таргет ружении разных видов мутаций. [7] Все фикации мутаций гена KRAS: различные ную терапию, поэтому исследование 16 KRAS материала, выделенного из метастати- тестирования при колоректальном раке ческих очагов, обычно обладает доста- в ежедневную практику онкологов, как точной достоверностью. [10] одного из важнейших условий проведе Целью программы является максималь- ния современной эффективной терапии но широкое внедрение генетического у целевой группы пациентов.

Список литературы:

1. Croce CM, Oncogenes and cancer, New Engl J Med 2008, vol.

358, no. 5, pp. 502–511, 2. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I et al., Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial, J Clin Oncol 2007, vol. 25, no. 18, supplement, p. 164s, 3. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al., Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first line treatment of metastatic colorectal cancer, J Clin Oncol 2009, vol. 27, no. 5, pp. 663–671, 4. Sullivan K, Kozuch P. Impact of KRAS Mutations on Management of Colorectal Carcinoma. Pathol Res Intern 2011, 1- 5. Vakiani E, Solit DB. KRAS and BRAF: drug targets and predictive biomarkers. J Pathol 2011;

223: 219– 6. Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, Jung A. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer. Pathol Res Pract 205 (2009) 858– 7. Peeters M, Douillard JY, Van Cutsem E, et al. Mutant (MT) KRAS codon 12 and 13 alleles in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): assessment as prognostic and predictive biomarkers of response to panitumumab (pmab). Program and abstracts of the 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium;

January 19-21, 2012;

San Francisco, California.

Abstract

383.

8. ASCO Provisional Clinical Opinion Recommendations, 9. Franklin W, Haney J, Sugito M et al, Comparison of Testing Methods and Tissue Sampling Techniques in Colon Cancer. J Mol Diagn 2010, 12(1): 43- 10. Soh J, Okumura N, Lockwood WW et al Oncogene mutations, copy number gains and mutant allele specific imbalance (MASI) frequently occur together in tumor cells.// PLoS One. - 2009 – 14, N4(10) – P. 8 800 100 68 www.cancergenome.ru

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.