авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Состояние гормонально метаболической системы у женщин с функциональной гиперпролактинемией и бесплодием

На правах рукописи

АТАЛЯН Алина Валерьевна СоСТоЯНие гормоНАЛьНо меТАбоЛичеСкой СиСТемы у жеНщиН С фуНкциоНАЛьНой гиперпроЛАкТиНемией и беСпЛодием 14.00.16 – патологическая физиология АВТореферАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Иркутск – 2008

Работа выполнена в ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» Научные руководители:

доктор биологических наук, Ильин Владимир Петрович профессор доктор медицинских наук, Сутурина Лариса Викторовна профессор официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Власов Борис Яковлевич профессор доктор медицинских наук, Хышиктуев Баир Сергеевич профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Томск)

Защита состоится «_»_2008 г. в часов на заседании диссертационного совета д.001.038.02 при ГУ «Научный центр медицин ской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Научный центр ме дицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского от деления Российской академии медицинских наук»

Автореферат разослан «_» 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Шолохов Л.Ф.

доктор медицинских наук общАЯ ХАрАкТериСТикА рАбоТы Актуальность проблемы Бесплодие в браке является одной из актуальных проблем современной медицины. В 42,6–65,3 % случаев бесплодие обусловлено нарушениями репро дуктивной функции женщины, причем эндокринная форма бесплодия является одной из наиболее распространенных и составляет 29–43 % (Вихляева Е.М., 2002;

Старкова Н.Т., 2002;

Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2002;

Серов В.Н. и др., 2004;

Кулаков В.И., 2005). Частота гиперпролактинемии при обследовании гинекологи ческих больных составляет 11–47 %. По мнению некоторых авторов, в структуре женского бесплодия эндокринного генеза гиперпролактинемия выявляется в 18,9–40 % случаев (Серов В.Н., 2006;

Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш., 2006). Тем не менее, имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что при функциональной гиперпролактинемии некоторые женщины сохраняют фертильность (Дзеранова Л.К., 1993;

Мельниченко Г.А. и др., 2005).

К настоящему времени показано, что наряду с нарушением функцио нального состояния системы нейроэндокринной регуляции важным звеном патогенеза бесплодия является и дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов – антиокислительная защита» (Дубинина Е.Е., 2001;

Маслова М.Н., 2005;

Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., 2005;

Титов В.Н., Лисицын Д.М., 2005;

Scott B. et al., 1997).

В связи с этим представляется актуальным выяснение особенностей взаи моотношений гипофизарно-овариального, гипофизарно-тиреоидного звеньев, глюкокортикоидной функции надпочечников и некоторых аспектов метабо лического статуса у бесплодных и фертильных женщин с функциональной гиперпролактинемией, основываясь на методологии применения комплексной оценки с использованием многомерных статистических методов. Особое место при этом принадлежит обобщенным показателям, описывающим суммарные изменения с помощью наиболее информативных показателей, несущих в себе максимально значимую дисперсию всей изучаемой системы.

Все вышеизложенное позволило сформулировать цель настоящего иссле дования и последовательно решить поставленные задачи.

цель исследования:

Оценить состояние системы нейроэндокринной регуляции, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у фертильных и бесплодных женщин с функциональной гиперпролактинемией.

Задачи исследования:

1. Разработать алгоритм исследования механизмов, определяющих статус фертильности у пациенток с функциональной гиперпролактинемией.

2. Провести анализ состояния гипофизарно-овариальной, гипофизарно тиреоидной систем и глюкокортикоидной функции надпочечников при функциональной гиперпролактинемии у бесплодных и фертильных женщин репродуктивного возраста.

3. Установить характер изменений процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациенток с функциональной гипер пролактинемией и различным статусом фертильности.

4. Выявить наиболее информативные показатели нарушений в гормонально-метаболических системах у женщин с бесплодием на фоне функциональной гиперпролактинемии.

Научная новизна Приоритетными являются установленные различия состояния основных звеньев нейроэндокринной системы у женщин с гиперпролактинемией и раз личным статусом фертильности:

у фертильных женщин, в отличие от бесплодных пациенток, гипер пролактинемия является проявлением адаптивной реакции, сопровождаясь активацией глюкокортикоидной функции надпочечников;

нарушения репродуктивной функции на фоне гиперпролактинемии ассоциированы с относительным снижением эстрадиола и закономерным воз растанием содержания фолликулостимулирующего гормона.

Новыми являются сведения об изменениях липидного обмена у женщин с бесплодием в сравнении с фертильными пациентками с гиперпролактинемией, заключающихся в снижении уровня общих липидов и холестерина липопро теидов высокой плотности.



Установлено, что у бесплодных пациенток с гиперпролактинемией сниже ние активности процессов ПОЛ на конечных стадиях свободнорадикальных реакций сопровождается накоплением начальных продуктов пероксидации (диеновых коньюгатов).

Показано, что состояние антиоксидантной системы у женщин с бес плодием, в отличие от фертильных пациенток с гиперпролактинемией, характеризуется снижением концентрации ретинола и уменьшением вели чины соотношения концентраций восстановленной к окисленной форме глутатиона.

Новыми являются данные об особенностях взаимодействия гормонально метаболических систем у бесплодных женщин с гиперпролактинемией в сравнении с фертильными: исчезновении синергизма между гонадотропи нами;

отсутствии положительной корреляционной связи ФСГ и эстрадиола и изменении регулирующего влияния пролактина на обмен холестерола и триацилглицеролов.

практическая значимость работы:

На основании проведенного исследования выявлены наиболее информа тивные показатели, характеризующие состояние гормонально-метаболических систем у женщин с гиперпролактинемией и нарушениями репродуктивной функции. Разработан алгоритм, который может быть использован для прогно зирования бесплодия у женщин на фоне функциональной гиперпролактинемии с высокой точностью.

основные положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с бесплодием на фоне гиперпролактинемии отмечается снижение уровней эстрадиола, увеличение содержания фолликулостимули рующего гормона и уровня Т3св. относительно фертильных пациенток с ги перпролактинемией, при отсутствии активации глюкокортикоидной функции надпочечников.

2. Состояние липидного обмена у женщин с гиперпролактинемией и бесплодием характеризуется снижением содержания общих липидов, угне тением активности ПОЛ на этапах образования ТБК-активных продуктов в сравнении с фертильными пациентками. Состояние антиоксидантной защиты при гиперпролактинемии и бесплодии характеризуется дефицитом ретинола и дисбалансом системы глутатиона.

3. Комплексная оценка гормонально-метаболических систем, основанная на многомерном дискриминантном анализе, позволила определить наиболее информативные показатели – ретинол, ТБК-активные продукты, общие ли пиды, эстрадиол, позволяющие прогнозировать бесплодие у женщин на фоне гиперпролактинемии с высокой точностью.

Апробация работы Материалы диссертации представлены и обсуждены на ХIII Российском на циональном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006);

на XVII ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и зав тра» (Казань, 2007);

на IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008);

и на международных конгрессах: the 2nd Asian pacific congress «Controversies in obstetrics gynecology & infertility» (Shanghai China, 2007);

the XIII world congress on gynecology & endocrinology (Florence Italy, 2008);

the XI world congress on contraversies in obstetrics, gynaecology & infertility (COGI) (Paris, 2008).

публикации Соискатель имеет 32 опубликованных работы, в том числе по теме дис сертации – 12 работ, опубликованных в ведущих рецензируемых научных жур налах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией – 2.

объем и структура диссертации Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы результа тов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы включает в себя 194 источника, в том числе 135 отечественных и 59 зарубежных авторов. Текст диссертации иллюстрирован 13 таблицами и 18 рисунками в виде графиков и схем.

мАТериАЛ и меТоды иССЛедоВАНиЯ объекты исследования Объектом настоящего исследования являлись 82 женщины молодого репродуктивного возраста от 20 до 30 лет (средний возраст 24,9 ± 0,3 года), проходившие обследование с 2003 по 2007 гг. на базе лабораторий, входящих в состав ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН»: патофизиологии репродукции (зав. лабораторией член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Л.И. Колесникова), физиологии и патологии эндокринной системы (зав. лабораторией д.м.н. Л.Ф. Шолохов), гинекологической эндокринологии (зав. лабораторией д.м.н., профессор Л.В. Сутурина). Анализ результатов исследования проводился соискателем в лаборатории эпидемиологии, моделирования и прогнозирования (зав. лабора торией д.б.н., профессор В.П. Ильин).





В работе с больными соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (l i l cal Association Declaration of Helsinki (1964, 2000 ред.)).

В первую группу вошли пациентки с функциональной гиперпролактине мией и бесплодием (n = 33, средний возраст – 24,4 ± 0,3 года).

Ко второй группе были отнесены фертильные женщины с гиперпролакти немией (n = 22, средний возраст – 23,5 ± 0,4 года).

Контрольную группу составили практически здоровые фертильные женщи ны без лабораторно-клинических признаков соматической и нейроэндокринной патологии (n = 27, средний возраст – 23,6 ± 0,5 года).

Основными критериями лабораторно-инструментальной диагностики функциональной гиперпролактинемии были:

повышение уровня пролактина в сыворотке крови;

отсутствие органической патологии гипофиза и пограничных областей (по данным компьютерной или МР-томографии) (Дедов И.И. и др., 2004).

Клиническими критериями заболевания являлись нарушения менструаль ного цикла по типу олигоменореи на фоне ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), или НЛФ с регулярным ритмом менструаций;

га лакторея.

Критерием включения в первую группу было отсутствие беременности у пациенток при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года, отсутствие других факторов бесплодия, в том числе – мужского. Критерием включения во вторую группу было наличие беременности в анамнезе в тече ние года. Гиперпролактинемия диагностировалась во второй группе как до беременности, так и через год после родов, при этом женщины не получали агонисты дофамина.

При формировании групп были исключены пациентки с синдромом овари альной и (или) надпочечниковой гиперандрогении, гипотиреозом, генитальным эндометриозом, инфекционно-воспалительными процессами органов малого таза. Из исследования были исключены лица, принимающие лекарственные препараты, способствующие повышению концентрации пролактина.

методы исследования Анкетирование и анализ медицинской документации Сбор информации проводился путем анкетирования с изучением анамнеза, выкопировки данных из первичных медицинских документов: медицинской карты амбулаторного больного. Полученные материалы в виде количественных и качественных клинических, параклинических признаков регистрировались в индивидуальной карте здоровья и компьютерной базе данных.

Общеклиническое обследование Для формирования клинических групп проводился осмотр пациенток гинекологом-эндокринологом, включая объективное и гинекологическое би мануальное исследование.

Инструментальные методы исследования включали УЗИ органов малого таза с использование аппарата «Alka SSD-5500 PSun PHD» с вагинальным датчиком. Обследование женщин с бесплодием проводилось в соответствии с протоколами ВОЗ и включало гистеросальпингографию (ГСГ) и диагностическую лапароскопию у 100 % женщин этой группы. Наличие трубно-перитонеального фактора бесплодия и наружного генитального эндо метриоза являлось критерием исключения из исследования.

Гормональные методы исследования Забор крови для гормональных исследований осуществлялся из локтевой вены, с 8 до 9 часов утра, натощак, в раннюю фолликулярную фазу (5–7 день менструального цикла) или на фоне аменореи. В качестве материала ис следования использовалась сыворотка крови. Определение концентрации трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), про лактина (ПРЛ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирую щего гормона (ФСГ) проводилось радиоиммунологическим методом с при менением анализатора «Иммунотест» (наборы ООО «Диас» (Россия)). Для определения уровня кортизола, свободного тироксина (Т4св.), тестостерона (наборы «Алкор Био», Россия);

свободного трийодтиронина (Т3св.) (наборы ХЕМА);

эстрадиола (наборы «Elisas») применялся иммуноферментный метод анализа, с использованием анализатора «Ultra icplat Reader – Elx808» (USA). Концентрации гормонов ПРЛ, ТТГ, ЛГ, ФСГ выражали в мЕД/мл;

кортизола, Т3, Т4, – в нмоль/л, свободных фракций Т3 и Т4, тестостерона, эстрадиола – в пмоль/л.

Биохимические методы исследования В качестве материала для биохимических исследований использовались сыворотка (плазма) крови и гемолизат эритроцитов. Забор крови проводили из локтевой вены в соответствии с общепринятыми требованиями.

Для оценки состояния субстратов и продуктов ПОЛ, а также факторов антиокислительной защиты и их интегральной эффективности (АОА) при менялась аналитическая технология, которая успешно используется в тече ние ряда лет в ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН. Уровень ХС, ХСЛПВП, ТАГ определяли с помощью наборов Cormay на автоматическом анализаторе ВТС-330 методом фотометрии. Содержание холестерола липопротеидов низкой (ХСЛПНП) и очень низкой (ХСЛПОНП) плотности рассчитывали по следующим формулам:

ХСЛПОНП = ТАГ/2,2.

ХСЛПНП = ХС – (ХСЛПВП + ХСЛПОНП).

Уровень ХС, ХСЛПВП, ХСЛПОНП, ХСЛПНП, ТАГ выражали в мМ/л.

Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали как отношение [общий холестерол – ХСЛПВП] к [ХСЛПВП] (Камышников В.С., 1999).

Содержание ТБК – активных продуктов ПОЛ (мкмоль/л) определяли флуо рометрически по методу В.Б. Гаврилова с соавт. (1987);

измерение активности супероксиддисмутазы (СОД, усл.ед.) проводили по динамике аутоокисления адреналина (методом H.P. isa, I. Fridovich (1972));

определение концентраций -токоферола и ретинола – флуориметрическим методом Р.Ч. Черняускене с соавт. (1984) и выражали в мкмоль/л;

содержание восстановленного и окислен ного глутатиона определяли по P.Y. Hissin, R. Hilf (1976), выражали в мкмоль/л и определяли их соотношение [GSH] / [GSSG].

Спектрофотометрическими методами определяли содержание субстра тов ПОЛ – общих липидов (с помощью набора реагентов PLIVA-Lachema, Чешская Республика) и изолированных двойных связей (Дв.св.) по методу И.А. Волчегорского (1989). Диеновые конъюгаты (ДК), кетодиены и сопря женные триены (КД-СТ) определяли тем же методом, основанным на интен сивном поглощении коньюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 220 (ДВ.св.), 232 (ДК) и 278 (КД-СТ) нм. Содержание Дв.св. КД-СТ выражали в отн.ед., ДК – в нмоль/г липидов, общих липидов – в г/л. Оценку общей АОА (усл.ед.) проводили по методу Г.И. Клебанова с соавт. (1988).

Статистические методы исследования Для определения близости к нормальному закону распределения количе ственных признаков использовали визуально-графический метод и критерии согласия Лиллиефорса и Шапиро – Уилка.

В зависимости от вида распределения данных применялись различные алгоритмы статистического анализа.

Для представления количественных данных приводили описательные статистики: среднее, стандартное отклонение, медиана, 25-ый и 75-ый про центиль.

При анализе межгрупповых различий для независимых выборок по каж дому из количественных признаков использовали параметрический критерий Стьюдента (T-test), и непараметрические – критерий Манна – Уитни (U-Test), Вальда – Вольфовица (- test) и Колмогорова – Смирнова (К-S test).

Для анализа внутригрупповой взаимосвязи количественных признаков применялся корреляционный анализ Пирсона и Спирмана.

Для выявления наиболее информативных показателей применялся много факторный дискриминантный анализ с пошаговым включением переменных и канонический анализ. Различия между исследуемыми группами по сово купности выявленных информативных показателей оценивали по расстоянию Махалонобиса D2. Оценивали правильность классификации и эффективность решающих правил.

Выбранный критический уровень значимости равнялся 5 % (0,05).

В исследовании использовались вычислительные процедуры методов ма тематической статистики, реализованные в лицензионном интегрированном статистическом пакете комплексной обработки данных SAICICA 6.1 Stat Soft Inc, США (правообладатель лицензии – ГУ «Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН»).

реЗуЛьТАТы иССЛедоВАНиЯ и иХ обСуждеНие Для исследования механизмов, определяющих статус фертильности жен щин, проведена комплексная оценка гормонально-метаболических показателей и выявлены особенности изменений в системе нейроэндокринной регуляции, ПОЛ – АОЗ при гиперпролактинемии и различном статусе фертильности. Нами последовательно проведены следующие этапы исследования:

I этап включал в себя описательную статистику показателей, характери зующих изучаемые системы в норме и при патологических состояниях;

II этап заключался в определении типа распределения и выбора крите риев для оценки различий между показателями, описывающими гормонально метаболические системы при функциональной гиперпролактинемии и раз личных состояниях репродуктивной системы;

на III этапе выявляли взаимосвязи при каждом изучаемом состоянии систем нейроэндокринной регуляции и ПОЛ – АОЗ;

на IV этапе установили интегральные показатели, выявляющие макси мально возможные различия в состоянии изучаемых систем у женщин при нарушении фертильности и функциональной гиперпролактинемии;

на завершающем этапе проводили комплексную оценку изменений в основных звеньях нейроэндокринной системы и ПОЛ – АОЗ при гиперпролак тинемии, приводящих к нарушению репродуктивной функции (рис. 1).

Состояние основных звеньев нейроэндокринной системы у бесплодных и фертильных женщин с функциональной гиперпролактинемией В сыворотке крови инфертильных больных концентрация пролактина превышает контрольный уровень в 2,8 раза (р = 0,002);

средняя величина концентрации ПРЛ у группы фертильных женщин статистически значимо выше аналогичного параметра контрольной группы в 3,5 раза (р = 0,001) и в 1,3 раза – содержания ПРЛ в исследуемой биологической жидкости у бес плодных пациенток (р = 0,001) (табл. 1).

При анализе показателей концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) во всех клинических группах и в группе контроля отмечено, что эти величи ны не выходят за рамки референтного диапазона, приводимого в литературе для содержания этого гормона в сыворотке крови в фолликулярную фазу (Дедов И.И. и др., 2004;

Кулаков В.И., 2005;

Гилязутдинов И.А., Гилязутди нова З.Ш., 2006).

Гиперпролактинемия у бесплодных женщин сопровождается статистиче ски значимым повышением содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), по сравнению с аналогичной величиной в группе контроля на 36,9 % (р = 0,004), и по сравнению с фертильными женщинами с гиперпролактине мией – на 31,3 % (p = 0,017).

При измерении концентрации в сыворотке крови 17-эстрадиола, было установлено, что уровень этого гормона значимо отличался между этими по казателями в группах контроля и фертильных женщин с гиперпролактинемией, а также между уровнем гормона у фертильных и бесплодных пациенток с гиперпролактинемией. Так, медиана концентраций эстрадиола в группе бес плодных пациенток снижена по сравнению с аналогичными величинами в контрольной группе и в группе фертильных женщин с гиперпролактинемией (соответственно в 1,5 раза (p = 0,033) и в 2,6 раза (р = 0,006)) (табл. 1).

( ) (2 ) ( 2) « » (%) (25 75 ) U-test;

-S test T-test W-W test Рис. 1. Алгоритм исследования состояния гормонально-метаболической си стемы у женщин с функциональной гиперпролактинемией.

Таблица Состояние гипофизарно-овариального звена системы нейроэндокринной регуляции у обследованных женщин p 0, 0 1 U, W-W, T ± K-S Me (25- 75- ) 729,1 ± 111,2 935,5 ± 292,6 0– 263,5 ± 99,, 844,5 0–2 1– 247,0 715, / (716,0 1262,0) (187,0 337,0) (657,0 818,0) 0– 4,5 ± 2,2 4,8 ± 1,7 5,3 ± 2,, / 5, 4,3 4, (3,7 6,2) (3,5 7,0) (2,6 5,4) 4,8 ± 2, 4,6 ± 2,2 6,3 ± 2, 0–, / 4, 4,8 6, 1– (2,7 5,9) (4,7 7,2) (3,1 5,6) 95,4 ± 76,0 73,3 ± 64,9 170,3 ± 133, 1–, 1– 92,0 53,0 140, 0– / 0– (22,0 133,0) (22,5 105,0) (92,0 208,0) Примечание (здесь и далее в табл. 2–5): описательные статистики для по казателей, распределение которых отлично от нормального закона, выделены жирным шрифтом и представлены медианой (Ме) и межквартильным диапазо ном;

курсивом выделены коды групп, различия между которыми получено после нормализации переменных.

Концентрация тиреотропного гормона в группах женщин с гиперпро лактинемией, как у фертильных, так и бесплодных, статистически значимо выше, чем в группе контроля (соответственно в 1,4 раза (р = 0,015) и в 1,3 раза (р = 0,006)). Дисперсия значений в группе у фертильных женщин с гиперпролактинемией статистически значимо больше, чем в группе контроля (р = 0,031).

Нами отмечены значимые различия между группами фертильных и бес плодных пациенток с гиперпролактинемией по уровню концентрации Т3св.

(p = 0,01). У бесплодных пациенток концентрация Т3св. в 1,3 раза выше по сравнению с фертильными пациентками с гиперпролактинемией.

По содержанию свободного Т4 выявлены статистически значимые различия между группами контроля и бесплодными пациентками с гиперпролактинемией (р = 0,043). Так, у бесплодных женщин медиана уровней Т4св. на 16,1 % ниже, чем в контрольной группе (табл. 2).

Уровень кортизола в сыворотке обследованных фертильных пациенток с гиперпролактинемией значимо отличается от аналогичной величины в кон трольной группе (р = 0,04) и превышает его содержание в группе бесплодных пациенток с гиперпролактинемией на 39 % (р = 0,029) (табл. 3).

Обнаруженный нами факт повышения содержания кортизола, наряду с гиперпролактинемией у фертильных женщин можно рассматривать как про явление адаптивной реакции, направленной на сохранение репродуктивной функции.

Таблица Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у обследованных женщин p 0, 0 1 U, ± W-W, T F Me K-S (25- 75- ) 1,53 ± 0,58 2,06 ± 0,78 2,07 ± 0, 0–1 0–, / 2, 1,40 1, 0– (1,20 2,70) (1,10 1,90) (1,60 2,70) 2,2 ± 0,1 2,6 ± 0,7 2,2 ± 0, T3, / 2, 2,2 2, (1,9 2,8) (1,9 3,2) (1,8 2,7) 4,0 ± 0,1 5,1 ± 1,9 3,9 ± 0, T3., 4,5 1– 1– 4, 3, / (4,1 5,3) (3,4 4,2) (3,7 4,4) 138,5 ± 7, 124,4 ± 5,3 129,5 ± 9, 136,0 130, T4, / 119, (113,5 148,5) (116,0 150,0) (104,0 142,0) 15,8 ± 0, 15,87 ± 0,71 14,3 ± 1, T4., 13,7 0– 15, 15, / (12,3 15,9) (13,1 17,6) (13,0 18,0) Таблица Концентрация кортизола в группах обследованных женщин p 0, 0 1 U, W-W, T ± K-S Me (25- 75- ) 475,27 ± 140,59 503,84 ± 238,21 700,18 ± 352,, 1– 446,0 463,00 601,50 0– 0– / (369,00 649,00) (368,00 654,00) (418,00 950,00) изменения антиокислительной системы и содержания продуктов поЛ в сыворотке крови женщин с гиперпролактинемией и различным статусом фертильности При исследовании суммарной фракции липидов (общие липиды, ОЛ) в нашем исследовании было установлено, что в группе бесплодных женщин с гиперпролактинемией отмечается статистически значимое снижение средней величины концентрации ОЛ по сравнению с группой фертильных на 12,5 % (р = 0,02) и в сравнении с контрольной группой – на 12,1 % (р = 0,01).

Содержание средней величины ТАГ в сыворотке крови у бесплодных женщин с гиперпролактинемией составляет 0,50 ммоль/л, что ниже на 34,2 % (р = 0,02) соответствующего показателя в группе фертильных женщин с ги перпролактинемией.

У исследуемых бесплодных женщин отмечается значимое снижение уров ней концентрации холестерола ЛПВП по сравнению с группой контроля (на 14,2 %, р = 0,03) и фертильных женщин с гиперпролактинемией (на 16,7 %, р = 0,01). Также выявлено статистически значимый повышенный уровень холестерола ЛПОНП у фертильных по сравнению с группой бесплодных (на 34,3 %, р = 0,01). Учитывая абсолютные величины содержания холестерола в разных группах липопротеидов при расчете коэффициента атерогенности было установлено, что данная величина в группе бесплодных пациенток превышает аналогичные показатели в группе контроля и в группе фертильных женщин с гиперпролактинемией, соответственно на 33,2 % (р = 0,02) и 38,1 % (р = 0,01), за счет увеличения ХСЛПОНП (табл. 4).

Таблица Состояние липидного обмена в группах обследованных женщин p 0, 0 1 U, ± W-W, T Me K-S (25- 75- ) 4,31 ± 0,85 4,33 ± 0, 4,54 ± 0,, / 4, 4,49 4, (4,00 4,72) (4,06 5,16) (3,69 4,85) 1,15 ± 0,23 1,36 ± 0,, 1,41 ± 0, 0– 1,15 1, / 1, 1– (0,93 1,31) (1,14 1,71) (1,15 1,51) 2,93 ± 0,79 2,51 ± 0,, 2,83 ± 0, 2,82 2, / 2, (2,14 2,94) (2,18 3,31) (2,12 3,55) 0,23 ± 0,10 0,36 ± 0,, 0,28 ± 0, 0,24 0,23 1– 0, / (0,20 0,37) (0,17 0,25) (0,26 0,45) 7,31 ± 1, 7,28 ± 0,92 6,40 ± 0, 0–,/ 7, 7,42 6, 1– (6,72 8,07) (5,51 7,00) (6,77 7,81) 0,62 ± 0,30 0,50 ± 0,18 0,77 ± 0, 0,52 0,, / 0,76 1– (0,43 0,82) (0,37 0,56) (0,57 0,95) 2,11 ± 0, 2,29 ± 0,73 2,83 ± 0, 0– 2,97 2, 2, 1– (1,85 2,79) (2,09 3,25) (1,83 2,68) Определение интермедиатов ПОЛ в обследуемых клинических группах по казало, что в группе бесплодных с гиперпролактинемией содержание двойных связей превышает на 57,1 % аналогичный показатель в контрольной группе (р = 0,002). В группе бесплодных было отмечено статистически значимое по вышение содержания диеновых конъюгатов по сравнению с этим показателем у здоровых женщин и фертильных с гиперпролактинемией (соответственно на 54,4 % и 31,2 %).

На фоне повышения содержания первичных продуктов ПОЛ у бесплод ных с гиперпролактинемией наблюдается значимое снижение концентрации ТБК-активных продуктов по отношению к аналогичным величинам группы контроля и группы женщин с гиперпролактинемией (соответственно на 38,2 % и 29,0 %) (табл. 5).

Таблица Состояние системы ПОЛ в группах обследованных женщин p 0, 0 1 U, ± W-W, T Me K-S (25- 75- ) 2,03 ± 2,19 2,36 ± 1,00 2,06 ± 1,.., 0– 1,40 2,20 1,..

(1,04 1,94) (1,80 2,38) (1,38 3,04) 0,43 ± 1,11 0,46 ± 0,87 0,40 ± 0, –, 0,16 0,18 0,..

(0,12 0,26) (0,10 0,44) (0,14 0,38) 67,9 ± 30, 57,7 ± 19,9 89,1 ± 26, 0–, / 66, 54,52 91, 1– (42,13 70,42) (81,8 101,7) (45,2 92,9) 1,55 ± 0, 1,78 ± 0,81 1,10 ± 0, 0– 1,00 1, 1, 1–, (0,83 2,19) (1,25 2,53) (0,67 1,64) / У бесплодных женщин на фоне гиперпролактинемии наблюдается значи тельное снижение концентрации ретинола в сыворотке крови, как по сравнению с контрольной группой, так и с группой фертильных женщин с гиперпролак тинемией (соответственно в 3,2 и в 3,3 раза). В системе глутатиона при разном статусе фертильности также обнаружены значимые изменения: содержание восстановленной формы глутатиона в сыворотке крови у бесплодных женщин ниже соответствующего показателя в группе контроля (на 15,7 %, р = 0,01), а концентрация окисленного глутатиона у инфертильных была статистически значимо выше по сравнению с группой фертильных с гиперпролактинемией (на 17,3 %) (табл. 6).

При определении суммарной величины антиокислительной активности выявлено, что данная величина в группе бесплодных превышает показатель контрольной группы на 20,5 % (р = 0,045).

В группе бесплодных за счет снижения содержания восстановленной формы глутатиона (GSH) отмечается статистически значимое снижение коэффициента [GSH] / [GSSG] по сравнению с этим показателем в контрольной и группе фер GSSG]] тильных с гиперпролактинемией (соответственно на 20,1 и 24,7 %) (табл. 6).

Таблица Состояние антиокислительной активности и уровни антиоксидантов в группах обследованных женщин p 0, 0 1 U, ± T W-W, Me K-S (25- 75- ) 12,54 ± 6,23 16,34 ± 6,71 12,95 ± 6, 14,,.. 0– 11,93 12, (12,52 18,75) (10,06 15,38) (7,57 16,81) 1,77 ± 0,66 0,74 ± 0,47 2,01 ± 0,, 0– 1,87 0,58 1, / 1– (1,58 2,26) (0,50 0,82) (1,55 2,75) 2,61 ± 0,52 2,31 ± 0,38 2,52 ± 0, GSH, 2,20 2,21 0– 2, / (2,10 2,49) (2,01 3,07) (2,16 2,96) 1,74 ± 0, 1,90 ± 0,53 2,08 ± 0, GSSG, 1,97 1– 1, 1, / (1,92 2,24) (1,55 1,95) (1,51 2,18) 0– 1,34 ± 0,45 1,07 ± 0,14 1,53 ± 0, GSH/GSSG 0– 1,34 1,07 1, (0,98 1,19) (1,17 1,74) 1– (0,93 1,67) Наиболее информативные показатели нарушений гормонально метаболических систем у женщин исследуемых групп Применение дискриминантного анализа позволило выявить особенности состояния гормонально-метаболических систем у фертильных и бесплодных женщин с гиперпролактинемией и в группе контроля.

По результатам сравнения женщин контрольной группы с группой фер тильных пациенток с гиперпролактинемией, наиболее информативными пока зателями являются кортизол и ТТГ, которые вошли в уравнение канонической величины КВ(0–2) – решающее правило классификации:

КВ(0–2) = 3,866 – 0,004 кортизол – 0,897 ТТГ Координаты центров групп: (–0,67;

0,56).

Расстояние Махалонобиса: D2 = 1,5.

Величина правильности классификации: 77,1 %.

Показатели эффективности: чувствительность – 88,5 %, специфичность – 63,6 %, безошибочность – 77 %.

Сравнение фертильных пациенток с гиперпролактинемией с бесплодны ми пациентками позволило выявить особенности состояния гормонально метаболических систем при нарушении репродуктивной функции на фоне гиперпролактинемии. Наиболее информативными показателями в данном случае являются: ретинол, ТБК-активные продукты ПОЛ, общие липиды, эстрадиол.

Уравнение канонической величины:

КВ(1–2) = –8,06 + 1,31 ретинол + 0,92 ТБК-АП + 0,63 ОЛ + 0,004 эстрадиол, где ТБК-АП – ТБК активные продукты ПОЛ, ОЛ – общие липиды.

Координаты центров групп: (–2,008;

1,38).

Расстояние Махалонобиса: D2 = 12,4.

Величина правильности классификации: 93,9 %.

Показатели эффективности: чувствительность – 89,5 %, специфичность – 100 %, безошибочность – 93,9 %.

При сравнении женщин контрольной группы с группой бесплодных женщин с гиперпролактинемией наиболее информативными показателями являются ретинол, АОА, ТБК-активные продукты ПОЛ.

Уравнение канонической величины:

КВ(0–1) = 2,808 – 1,993 ретинол + 0,073 АОА – 0,641 ТБК-АП.

Координаты центров групп: (–1,19;

2,054).

Расстояние Махалонобиса: D2 = 10,5.

Величина правильности классификации: 91,5 %.

Показатели эффективности: чувствительность – 80,8 %, специфичность – 100 %, безошибочность – 91,5 %.

Удаленность между исследуемыми группами по совокупности выявлен ных информативных показателей оценивали по расстоянию Махалонобиса (D2) (рис. 2).

D2 = 1, 77,1 % D2 = 10, 91,5 % D2 = 12, 93,9 % Рис. 2. Различия между исследуемыми группами по совокупности информа тивных показателей.

Анализ взаимосвязей изучаемых показателей гормонально-метаболических систем свидетельствует об исчезновении у женщин с бесплодием на фоне ги перпролактинемии синергизма гонадотропинов, характерного для женщин с гиперпролактинемией и сохранной фертильностью;

отсутствии положительной корреляционной связи ФСГ и эстрадиола и изменении взаимосвязей пролактина и показателей липидного обмена, прежде всего – холестерола, являющегося субстратом для стероидогенеза в яичниках.

Таким образом, нами установлено, что нарушения репродуктивной функ ции у женщин с гиперпролактинемией ассоциировано с изменением состояния нейроэндокринной системы, процессов пероксидации липидов и антиокисли тельной защиты, которые имеют дизрегуляционный характер.

На основании вышеизложенного нами предложена обобщенная схема изменений в основных звеньях нейроэндокринной системы и ПОЛ-АОА у бесплодных женщин с функциональной гиперпролактинемией (в сравнении с фертильными женщинами с гиперпролактинемией) (рис. 3).

..

.

.

.

– GSSG.

Рис. 3. Схема изменений в основных звеньях нейроэндокринной системы и ПОЛ – АОЗ у женщин с бесплодием относительно фертильных пациенток на фоне гиперпролактинемии. Примечание: отн., отн. – уменьшение, увеличение относительно группы фертильных женщин с гиперпролак тинемией.

Как представлено выше, на основании проведенного исследования вы, -, явлены наиболее информативные показатели, характеризующие состояние гормонально-метаболических систем у женщин с гиперпролактинемией и нарушениями репродуктивной функции, что позволило разработать алгоритм, который может быть использован для прогнозирования бесплодия у женщин с функциональной гиперпролактинемией с высокой точностью правильной классификации (рис. 4).

:

, -,, Рис. 4. Алгоритм прогнозирования бесплодия у женщин с функциональной гиперпролактинемией.

ВыВоды 1. У пациенток с бесплодием на фоне функциональной гиперпролакти немии установлено повышенное содержание ФСГ (на 31,3 %) при снижении медианы эстрадиола (в 2,6 раза) в сравнении с фертильными женщинами на фоне функциональной гиперпролактинемии.

2. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у бесплодных женщин с функциональной гиперпролактинемией характеризуется относительным повы шением содержания Т3св. (в 1,3 раза) по отношению к фертильным женщинам с гиперпролактинемией.

3. При бесплодии у женщин на фоне гиперпролактинемии выявлено значи мое снижение концентрации кортизола (на 29 %) в сравнении с фертильными женщинами с гиперпролактинемией.

4. У женщин с гиперпролактинемией и бесплодии состояние липидного обмена характеризуется существенным снижением концентраций ОЛ (на 12,5 %) и медиан ХСЛПВП (на 16,7 %), ХСЛПОНП (на 34,3 %), ТАГ (на 34,2 %) в сравнении с фертильными женщинами с гиперпролактинемией.

5. В группе бесплодных женщин с гиперпролактинемией система перекис ного окисления липидов характеризуется значимым увеличением концентраций ДК (на 31,2 %) и снижением содержания ТБК-активных продуктов (на 29 %) по отношению к фертильным женщинам с гиперпролактинемией.

6. В группе бесплодных женщин с гиперпролактинемией состояние антиок сидантной системы характеризуется снижением содержания ретинола в 3,3 раза и соотношения концентраций восстановленной к окисленной форме глутатиона (на 24,7 %) в сравнении с фертильными женщинами с гиперпролактинемией.

7. Выявлены наиболее информативные показатели, описывающие сум марные различия между группой бесплодных и фертильных женщин с ги перпролактинемией: ретинол, ТБК-активные продукты ПОЛ, общие липиды, эстрадиол (правильность классификации – 93,9 %).

СпиСок НАучНыХ рАбоТ, опубЛикоВАННыХ по Теме диССерТАции 1. Сравнительный анализ методов ИФА и РИЛ определения базального уровня гормонов у больных с нейро-эдокринными синдромами, применяемых в клинической практике / В.П. Ильин, З.Ю. Даржаев, Л.В. Сутурина, А.Н. Ер макова, А.В. Аталян [и др.] // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии и педиатрии : сб. науч.-практ. тр. – Чита, 1999. – С. 95–97.

2. Факторы риска развития побочных эффектов при использовании со временных низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста / Л.В. Сутурина, Н.Л. Сверкунова, А.В. Лабыгина, О.Я. Лещенко, А.В. Аталян [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.

– 2005. – № 5. – С. 95–101.

3. Влияние современных оральных контрацептивов на гормональные характеристики женщин с гиперпролактинемией / А.В. Лабыгина, Л.В. Су турина, Н.В. Протопопова, О.Я. Лещенко, Л.Ф. Шолохов, Л.М. Лазарева, Л.В. Натяганова, М.И. Долгих, Л.А. Гребенкина, А.В. Аталян // Материалы 13 Междунар. конгр. по приполярной медицине, 12–16 июня 2006 г. – Ново сибирск, 2006. – С. 156–157.

4. Характеристика гонадотропных гормонов, пролактина, липидного спек тра крови у молодых женщин, принимающих оральные контрацептивы с целью профилактики нежелательной беременности / А.В. Лабыгина, Л.В. Сутурина, О.Я. Лещенко, Л.Ф. Шолохов, Л.М. Лазарева, Л.В. Натяганова, М.И. Долгих, Л.А. Гребенкина, А.В. Аталян [и др.] // Человек и лекарство : материалы ХIII Рос. нац. конгр., 3–7 апреля 2006 г. – М., 2006. – С. 549.

5. Характеристика динамики гонадотропных гормонов и пролактина у молодых женщин, принимающих оральные контрацептивы / А.В. Лабыгина, Л.В. Сутурина, О.Я. Лещенко, Л.Ф. Шолохов, Л.М. Лазарева, А.В. Аталян [и др.] // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии :

сб. междунар. конгр. 27–31 марта 2006 г. – М., 2006. – С. 98–99.

6. Эпидемиология бесплодия и перспективы развития ВРТ в Иркутской области / Л.В. Сутурина, Н.В. Протопопова, Д.А. Горбатенко, Н.Л. Хальхаева, А.В. Лабыгина, Е.Т. Кузьменко, Л.М. Лазарева, А.В. Аталян [и др.] // Репро дуктивные технологии сегодня и завтра : материалы XVII ежегод. междунар.

конф. РАРЧ, 6–8 сентября 2007 г. – Казань, 2007. – С. 10–11.

7. К вопросу о механизмах нарушений репродуктивной функции женщин с гиперпролактинемией // Л.В. Сутурина, А.В. Аталян [и др.] / Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, 30 сентября – 2 октября 2008 г. – М., 2008. – С. 494–495.

8. Состояние основных звеньев нейроэндокринной системы у женщин с гиперпролактинемией и различным статусом фертильности / А.В. Аталян [и др.] // Бюл. СО РАМН. – 2008. – № 1. – С. 11–16.

9. us al cntacptin in n it t unctinal ypplactina ia an t alt isks /, A.B. Atalyan, L.F. Slv // Cntvsis in bsttics gynclgy & intility: t 2nd Asian pacific cngss, 8–11 nvb. – Sangai Cina, 2007. – P. 62.

10. Pcsss lipi pxiatin an antixiant ficincy in n it s ncin actis stility / L.V. Sutuina, L.. Lazava, A.V. Atalyan // XIII l cngss n gynclgy & ncinlgy, 28 Fbuay – 02 ac.

– Flnc Italy, 2008. – P. 34.

11. Rpuctiv utc n it unctinal ypplactinaia at cbin al cntacptivs / L.. Lasava, L.V. Sutuina, A.V. Labigina, A.V. Atalyan [t al.] // XI l cngss n cntavsis in bsttics, gynaclgy & intility (COGI), – Pais, 2008. – P. 67.

12. Epiilgy intility in Eastn Sibia an puctiv plans t n intil cupls / A.V. Labigina, L.V. Sutuina, E.. Kuznk, N.V. Sklja, L.. Lasava, A.V. Atalyan [t al.] // XI l cngss n cntavsis in bsttics, gynaclgy & intility (COGI). – Pais, 2008. – P. 89.

СпиСок СокрАщеНий – –.. – – - – – – – – – – – - – – 3 – 3. – 4 – 4. – – GSH – GSSG – – – – Подписано в печать 17.11.2008. Бумага офсетная. Формат 60х841/16.

Гарнитура Таймс. Усл. печ. л. 1, Тираж 100 экз. Заказ № 27008.

РИО НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29–03–37. Email: arleon@rol.ru)

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.