авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Дифференциальная диагностика наследственных нейрометаболических заболеваний у детей

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА

СВЕТЛАНА ВИТАЛЬЕВНА

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

НАСЛЕДСТВЕННЫХ НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

У ДЕТЕЙ

14.01.11 – «Нервные болезни»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Петрухин Андрей Сергеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Зыков Валерий Петрович Доктор медицинских наук, профессор Голубев Валерий Леонидович Доктор медицинских наук, профессор Новиков Петр Васильевич Ведущее учреждение: ГУ Научный центр неврологии РАМН

Защита диссертации состоится «_»2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_»2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Леонид Васильевич Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Наследственные нарушения метаболизма или наследственные болезни обмена веществ (НБО) — один из обширных классов наследственных моногенных заболеваний. Подавляющее большинство этих заболеваний обусловлено мутациями в генах, кодирующих ферменты, но также в этот класс включены некоторые дефекты транспортных и сигнальных белков (Aicardi J., 1998;

Menkes H., 2000;

Темин П.А., 2001;

J.T.R. Clarke, 2004;

Краснопольская К.Д., 2005;

Jean-Marie Saudubray, 2006). С момента открытия первых форм НБО прошло уже более 100 лет. На сегодняшний день к этому классу относят около 500 заболеваний, и их число постоянно возрастает в связи с появлением новых высокотехнологичных методов диагностики. Отдельные нозологические формы НБО встречаются крайне редко, но их суммарная частота в популяции достаточно высока и составляет 1 на 3000 живых новорожденных (Краснопольская К.Д., 2005;

Новиков П.В., 2006;

Jean-Marie Saudubray, 2006).

До сих пор распространенность НБО в популяциях недооценивается, однако врачи любой специальности могут столкнуться с необходимостью дифференциальной диагностики этих заболеваний. Среди всех НБО существенную долю составляют заболевания, протекающие с поражением нервной системы, которые и объединяют в группу нейрометаболических заболеваний (НМЗ) (Aicardi J., 1998). Диагностика данной группы заболеваний достаточно сложна в связи с редкой встречаемостью отдельных нозологических форм, выраженным клиническим разнообразием и генетическим полиморфизмом. Клиническая диагностика затрудняется неспецифичностью симптомов на ранних стадиях заболевания и наличием атипичных форм (Lyon G., 1996;

Hoffmann G.F., 1998;

Феничел Джеральд М., 2004;

Краснопольская К.Д., 2005;

Новиков П.В., 2006). До середины двадцатого века НБО и другие наследственные заболевания относились к числу неизлечимых;

таким больным могла быть предложена только симптоматическая терапия и семье оказана медико-генетическая помощь. На сегодняшний момент для ряда заболеваний из данной группы может быть предложено специфическое и эффективное лечение (Wolf B et al., 1991;

Moser H.W., 2004;

Nenad Blau, 2006). Поэтому создание современных методологических подходов, прежде всего к клинической диагностике НМЗ, является актуальной задачей для неврологии, генетики, педиатрии, и ее решение позволит улучшить выявление данной патологии на ранних этапах заболевания и предложить возможные методы терапии, если таковые разработаны.

Цель исследования Целью исследования явилось создание современных методологических подходов к повышению эффективности дифференциальной диагностики наследственных НМЗ у детей с выработкой алгоритмов постановки диагноза.

Для осуществления поставленной цели решались следующие задачи:

Изучить нозологическую структуру, клинические и 1.

нейрорадиологические проявления НМЗ по данным отечественной и зарубежной литературы.

Изучить нозологическую структуру и частоту НМЗ среди пациентов 2.

психоневрологического профиля.

Исследовать клинические проявления заболеваний из группы НМЗ в 3.

исследуемой группе больных детей.

Установить нейрорадиологические особенности, характерные для каждой 4.

нозологической формы в исследуемых группах.

Выработать алгоритмы дифференциальной диагностики в группе 5.

первичных лейкодистрофий.

Определить частоту и спектр мутаций для наиболее распространенных 6.

форм НМЗ в исследуемых группах.

Изучить гено-фенотипические корреляции для наиболее 7.

распространенных форм НМЗ в исследуемых группах.

Предложить рекомендации по оказанию медицинской помощи больным, 8.

страдающих редкими формами НМЗ, для которых разработаны эффективные методы терапии.

Научная новизна работы Впервые на репрезентативной выборке больных с редкими формами НМЗ проведен анализ клинического полиморфизма и выявлен спектр типичных и имеющих диагностическое значение дебютных клинических симптомов, а также характерных нейрорадиологических особенностей в группе первичных лейкодистрофий. В возрастном аспекте для группы первичных лейкодистрофий составлены алгоритмы диагностики на основании клинических, нейрорадиологических и биохимических данных. Охарактеризованы основные клинические проявления, нейрорадиологические особенности следующих форм заболеваний из группы НМЗ: глутаровой ацидурии тип 1, недостаточности биотинидазы, подострой некротизирующей энцефаломиопатии, нейронального цероидного липофусциноза тип 2, лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением полушарий головного мозга, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии. Впервые в России определены частота, спектр мутаций и проанализированы гено-фенотипические корреляции для болезни Краббе, глутаровой ацидурии тип 1, лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола, спинного мозга и повышенным лактатом по МР спектроскопии, недостаточности биотинидазы.



В ходе данного исследования впервые в нашей стране были установлены и подтверждены биохимическими и молекулярно-генетическими методами редкие формы НМЗ – лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии (LBSL), недостаточность биотинидазы (НБ), болезнь Ван дер Кнаап, болезнь исчезающего белого вещества (CACH), синдром Альперса-Хутенлочера, недостаточность орнитинтранскарбомилазы, синдром Жакена. Впервые в практике отечественной медицины проведено патогенетическое лечение пациентов с НБ, мукополисахаридозом 1 типа (МПС1), глутаровой ацидурией тип 1 (ГА1) и оценена эффективность терапии.

Практическая значимость Предложены рекомендации по оказанию медицинской помощи и оценена эффективность патогенетического лечения для трех редких НМЗ: глутаровой ацидурии тип 1, мукополисахаридоза 1 типа и недостаточности биотинидазы.

Использование результатов проведенного исследования позволит врачам неврологам и генетикам заподозрить заболевание из группы НМЗ и с помощью составленных алгоритмов и схем провести дифференциальную диагностику.

Все это имеет принципиальное значение для отягощенных семей и пациентов, принимая во внимание возможности терапии этих болезней в будущем и пренатальную диагностику в настоящее время.

Положения, выносимые на защиту 1. Анализ данных литературы и международных баз данных является одним из важных подходов для выявления основных клинических проявлений, нейрорадиологических особенностей для редких наследственных заболеваний.

2. Нейрометаболические заболевания составляют значительную долю в структуре психоневрологических заболеваний детского возраста.

Заболевания, сопровождающиеся поражением белого вещества головного мозга, доминируют в этой группе и характеризуются выраженным фенотипическим разнообразием.

3. МРТ головного мозга информативный метод дифференциальной – диагностики большинства форм нейрометаболических заболеваний.

4. Комплексное клиническое и нейрорадиологическое обследование с выделением общих, дебютных и типичных признаков обеспечивает раннюю и эффективную диагностику заболеваний, сопровождающихся поражением белого вещества головного мозга.

5. Спектр и частоты мутаций у пациентов из Российской Федерации с нейрометаболическими заболеваниями сходны с таковыми в европейских популяциях.

6. Эффективность патогенетической терапии при недостаточности биотинидазы, мукополисахаридозе 1 типа и глутаровой ацидурии тип зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.

Внедрение результатов исследования Результаты диссертационной работы используются в повседневной клинической практике психоневрологических отделений Российской детской клинической больницы Росздрава и могут быть применены в детских лечебных учреждениях, имеющих неврологические и медико-генетические подразделения, а также в медико-генетических консультациях. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и усовершенствования врачей. Материалы диссертации представлены на конференции, посвященной 100-летию детской городской клинической больницы № 1 (Москва, 2004);

на 2-м Украинском конгрессе с международным участием (Харьков, 2005);

на V и VII Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2005 и 2007);

на научной конференции генетиков Южного Федерального округа (Сочи, 2008);

на научно-практической конференции «Современные проблемы клинической генетики» (Москва, 2008);

на съезде педиатров России (Москва, 2009). Работа была частично выполнена при поддержке гранта Президента России для молодых ученых и кандидатов медицинских наук (номер гранта МК-1775.2007.7). Данная тема входит фрагментом в заказную тему Минздравсоцразвития РФ «Высокотехнологичная система дифференциальной диагностики нейрометаболических и дегенеративных заболеваний нервной системы у детей».

Апробация работы Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместном заседании сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, Медико-генетического научного центра РАМН и врачей отделений психоневрологии № 1 и 2 Российской детской клинической больницы.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 15 в реферируемых журналах, 1 глава в «Национальном руководстве по неврологии», 2 главы в «Национальном руководстве по педиатрии» и 2 главы в руководстве «Клиническая детская неврология».

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 336 страницах машинописного текста и включает введение и главы, посвященные обзору литературы, описанию материалов и методов исследования и обсуждению полученных результатов, заключение, выводы, приложения. Работа иллюстрирована 40 рисунками, 70 таблицами и схемами. Библиографический указатель включает 242 источника, из них отечественных и 208 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Диссертация выполнена на кафедре нервных болезней педиатрического факультета (заведующий кафедрой, профессор А.С. Петрухин) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования государственный медицинский университет «Российский Министерства здравоохранения Российской Федерации» (ректор, академик РАМН, профессор Н.Н. Володин). Биохимические и молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (заведующая лабораторией, кандидат медицинских наук Е.Ю.

Захарова) ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (директор академик РАМН Е.К. Гинтер).

Клинические исследования проводились в Российской детской клинической больнице Росздрава (главный врач, профессор Н.Н. Ваганов): в психоневрологическом отделении № 1 (заведующий отделением С.В. Пилия) и в отделении психоневрологии № 2 (заведующая отделением, к.м.н. Е.С.

Ильина);

научно-консультативном отделе Медико-генетического научного центра РАМН (директор, академик РАМН Е.К. Гинтер);

детской городской клинической больнице № 1 (главный врач В.Л. Фомина).

В процессе исследования на каждого больного заполнялась карта, включающая данные анамнеза, особенности дебюта, течения и клиническую симптоматику заболеваний, данные электроэнцефалографического, нейрорадиологического, биохимического и/или молекулярно-генетического обследований.

Медико-генетическое консультирование осуществлялось врачами генетиками научно-консультативного отдела Медико-генетического научного центра РАМН.

Электроэнцефалографическое исследование проводилось на 21-канальном аппарате "Nicolet Bravo" (США).

Электронейромиографическое исследование проводилось на 4-канальных электромиографах M-440 «Медикор» (Венгрия) и Нейро-МВП «Нейрософт»

(Россия).

Тональная пороговая аудиометрия выполнялась на аудиометре "Siemens" S050 (или 26) (Германия) в диапазоне частот от 125 до 8000 Гц по воздушной проводимости и от 250 до 400 Гц по костной проводимости. Компьютерная аудиометрия по слуховым потенциалам проводилась с помощью систем научно-медицинской фирмы «МБН-Нейроаудиометр» «МБН» (Россия).

Магнитно-резонансная визуализация выполнялась на аппарате Siemens "Impact" 1,0 Tesla в ММА им. И.М. Сеченова, в институте нейрохирургии им.

Н.Н. Бурденко, в отделении лучевой диагностики РДКБ (заведующий отделением, д.м.н., профессор А.А. Алиханов). Исследование проводилось в стандартных пульсовых последовательностях SE и FSE в T1 и T2 взвешенном изображении в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях, в ряде случаев использовались режимы инверсии-восстановления с редуцированным сигналом от свободной жидкости (FLAIR), а также МРТ с контрастным усилением с использованием препаратов солей гадолиния – гадопентаты Магневист («Шеринг») и Омнискан («Никомед»).

Биохимические исследования, применяемые для подтверждения диагноза, проводились в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН с использованием различных технологий: определение уровня аминокислот, ацилкарнитинов методом тандемной масс-спектрометрии – тандемный масс-спектрометр "Wallac Sciex API 2000" (Канада);

определение уровня органических и жирных кислот с очень длинной цепью методом хроматомасс спектрометрии – хроматомасс-спектрометр "HP5972A" (США);

определение активности ферментов методом спектрофотометрии/ спектрофлюорометрии – люминесцентный спектрометр "LC-55" (Канада).

Молекулярно-генетические исследования проводились на базе МГНЦ РАМН.

Последовательность праймеров для выявления мутаций в генах GALC (болезнь Краббе), DARS2 (LBSL), GCDH (глутаровая ацидурия тип 1) и BD (недостаточность биотинидазы) были подобраны с применением программы Математическая обработка результатов клинического и Oligo3.

нейрофизиологического исследований проводилась путем сравнения средних нормальных генеральных совокупностей (Вейр Б., 1995;

Вентцель Е.С., 1998).

Оценка временной динамики развития клинического фенотипа осуществлялась методом регрессионного анализа – с использованием статистического пакета "Statistica for Windows 6,0" и электронных таблиц Excel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Анализ клинических проявлений нейрометаболических заболеваний по данным литературы Дифференциальная диагностика наследственных НМЗ представляет большие трудности в связи с выраженным клиническим полиморфизмом, низкой частотой отдельных нозологических форм и наличием большого числа атипичных случаев заболеваний. Нами был проведен анализ клинических проявлений, нейрорадиологических и лабораторных данных по международному каталогу наследственных заболеваний ОMIM и другим современным источникам. В (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) исследование были включены НБО, при которых происходит вовлечение в патологический процесс нервной системы, что и составило группу НМЗ.

Список клинических симптомов был сформирован из списка, приведенного в OMIM в разделе «Clinical synopsis» для каждого заболевания. Результаты исследований, использованные в дальнейшем количественном анализе, представляли собой три таблицы для каждого из трех возрастных периодов (0– год), (1–5 лет), (5–15 лет). Всего в исследование было включено нозологических форм. В группу от 0 до 1 года вошло 137 нозологических форм, в группу 1–5 лет – 122 и в группу 5–15 лет – 111. Некоторые заболевания, дебютирующие в различном возрасте и представляющие отдельные формы внутри нозологической единицы, были включены в несколько возрастных групп. Число анализируемых симптомов составило 466. Исследуемые признаки подразделены на следующие категории: общие (n=10), которые включают в себя тип наследования, возраст дебюта, скорость прогрессирования заболевания;

фенотипические особенности (n=27);

данные объективного клинического обследования (n=257);

результаты нейрорадиологических методов исследования (n=66);

данные лабораторных исследований (n=106).

Подклассы НБО, входящие в различные возрастные группы Одной из самых полных и широко применяемых классификаций НБО является биохимическая, согласно которой все заболевания разделены на группы в зависимости от типа поврежденного метаболического пути (аминоацидопатии, нарушения углеводного обмена и т.д.) или в зависимости от его локализации в пределах определенного компартамента клетки (лизосомные, пероксисомные и митохондриальные болезни). Данная классификация используется Обществом по изучению наследственных болезней обмена (Society of Study inborn errors of metabolism), и именно она легла в основу одного из самых капитальных трудов по НБО – The Metabolic and Molecular bases of inherited disease (Scriver C.R., 2001).

С патофизиологической точки зрения все НБО можно подразделить на три большие группы (Scriver C.R., 2001;

Saudubray J.M., 2001;

Saudubray J.M., 2006):

1 группа объединяет заболевания, связанные с нарушением промежуточного метаболизма. При данных заболеваниях в результате блокирования метаболической реакции происходит накопление высокотоксичных соединений в организме, что приводит к развитию острой или хронической интоксикация. К данной группе относятся группа органических аминоацидопатий (фенилкетонурия, болезнь с запахом мочи кленового сиропа, гомоцистинурия, тирозинемия и другие), органические ацидурии (метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая ацидурии), врожденные нарушения цикла мочевины, нарушения обмена углеводов (галактоземия, нарушения переносимости углеводов), нарушения обмена металлов (болезнь Вильсона, Менкеса) и порфирии.





2 группу составляют заболевания, при которых происходит нарушения энергетического метаболизма в клетках организма: печени, мышцах, миокарде, головном мозге и других тканях. При данных заболеваниях страдает либо митохондриальный, либо цитоплазматический тип образования энергии в организме. В данную группу входят различные лактат ацидемии (недостаточность пируват карбоксилазы, недостаточность пируват дегидрогеназы и другие), заболевания из группы нарушения дыхательной цепи митохондрий, митохондриального -окисления жирных кислот, обмена кетоновых тел. Цитоплазматические дефекты нарушения образования энергии являются наиболее тяжелыми, к ним относятся нарушения обмена гликогена, гликогенозы, нарушения обмена креатина и врожденные нарушения пентозофосфатного пути.

3 группа НБО объединяет заболевания, при которых происходят нарушения синтеза и катаболизма сложных молекул, к ним относятся лизосомные болезни накопления, пероксисомные заболевания.

Возраст дебюта заболевания является первым диагностическим «ключом», который позволяет определить спектр наиболее вероятных форм наследственных заболеваний. Спектр форм несколько различен в возрастных группах (таблица 1). Во всех возрастных группах наибольшее число заболеваний относится к нарушению обмена крупных макромолекул. В группе от 0 до 1 года манифестирует довольно большое число болезней, связанных с нарушениями межуточного метаболизма (органические ацидурии, аминоацидопатии) (рисунок 1). Это связано с тем, что при заболеваниях из группы нарушений межуточного метаболизма страдают наиболее общие для многих органов и тканей метаболические пути, и основные механизмы патогенеза этих болезней связаны с накоплением высокотоксичных соединений, что приводит к появлению клинических проявлений в первые недели или месяцы жизни. С возрастом число форм заболеваний, относящихся к нарушениям межуточного метаболизма, уменьшается.

5-15 лет 1-5 лет 0-1 года нарушения нарушения межуточного нарушения метаболизма крупных метаболизма энергетического макромолекул метаболизма Рисунок 1. Ведущие механизмы патогенеза при НМЗ по данным литературы (число форм в разных возрастных группах) Анализ типа наследования НМЗ по данным литературы К настоящему моменту известен тип наследования для 489 форм НБО. Около 88% заболеваний из этого класса наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Нами был проведен анализ типов наследования по данным литературы в трех возрастных периодах по всем нозологическим формам, вошедшим в исследование. Показано, что во всех возрастных периодах наибольшее число заболеваний наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что характерно для НБО в целом. С возрастом увеличивается число форм, наследуемых по аутосомно-доминантному и митохондриальному (цитоплазматическому) типу.

Эти заболевания относятся к группе митохондриальных заболеваний (различные формы прогрессирующей офтальмоплегии, нарушения межгеномного взаимодействия, нарушения обмена гема и порфиринов).

Анализ вовлечения в патологический процесс различных органов и систем по данным литературы Практически все заболевания, включенные в исследование, относятся к мультисистемным заболеваниям. Нами был проведен анализ вовлечения в патологический процесс различных систем органов. Показано, что практически все НМЗ являются мультисистемными и, кроме поражения нервной системы, наблюдается вовлечение в патологический процесс других систем органов. Это характерно для всех возрастных групп. Данное явление можно объяснить тем, что при НМЗ метаболические пути блокированных ферментных реакций являются общими для многих органов и систем, а выраженность клинических проявлений зависит от ткане-специфичности ферментного блока.

Анализ неврологических нарушений по данным литературы Дифференциальная диагностика НМЗ на клиническом уровне достаточно сложна в связи с большим числом нозологических форм, неспецифичностью клинических симптомов. Нами был проведен анализ основных неврологических симптомов и синдромов, характерных для нозологических форм в трех возрастных периодах (рисунок 2).

При анализе основных клинических симптомов и синдромов было выявлено, что во всех возрастных периодах наибольшее число заболеваний протекает с вовлечением в патологический процесс коры головного мозга.

В возрастном периоде от 0 до 1 года нарушения высших корковых функций весьма неспецифичны. На первый план выходит задержка психомоторного развития и эпилептические приступы. При манифестации болезни в подростковом возрасте симптомы, свидетельствующие о вовлечении Таблица 1. Основные группы НБО, манифестирующие в разных возрастных группах.

Основные Возраст манифестации подклассы 0–1 год 1–5 лет 5–15 лет НБО Органические Органические Органические ацидурии/аминоацидопатии, ацидурии/аминоацидопатии, ацидурии/аминоацидопатии Нарушения обмена металлов, дефекты митохондриального (небольшое число форм), Нарушения нарушения обмена витаминов нарушения обмена металлов, -окисления (небольшое межуточного и ионов, дефекты дефекты митохондриального число форм) метаболизма митохондриального - окисления (небольшое число окисления (большинство форм), нарушения обмена гема и форм), нарушения обмена порфиринов (большинство форм) нейротрансмиттеров Нарушения Митохондриальные болезни, Митохондриальные болезни, Митохондриальные болезни энергетического нарушения обмена гликогена нарушения обмена креатина метаболизма Лизосомные болезни Лизосомные болезни Лизосомные болезни накопления, Нарушения накопления, пероксисомные накопления пероксисомные заболевания обмена крупных заболевания (группа (сфинголипидозы, (нарушения одного белка макромолекул нарушений биогенеза пероксисомные заболевания пероксисом) пероксисом), врожденные (нарушения одного белка нарушения гликозилирования пероксисом) в патологический процесс коры головного мозга, имеют более сложные клинические проявления. К таким расстройствам относятся: нарушения поведения (апатия, депрессия, ажитация, агрессивность и другие), нарушения речи (мутизм, эхолалии и другие), корковые нарушения зрения и слуха и другие.

Рисунок 2. Поражение нервной системы при НМЗ по данным литературы (число нозологических форм в разных возрастных группах) Особое место в дифференциальной диагностике НМЗ занимает оценка характера и типов эпилептических приступов. Выявлено, что при большинстве форм НМЗ наблюдаются миоклонические приступы.

Другими частыми симптомами являются признаки поражения пирамидной системы. Это можно объяснить тем, что в момент наиболее активной миелинизации в результате ферментативных дефектов происходит образование нестабильного миелинового волокна и накопление патологических субстратов, приводящих к немедленному развитию неврологических расстройств (Scriver et al., 2001).

Таким образом, на основании анализа данных литературы нами были составлены дифференциально-диагностические таблицы, включающие в себя основные неврологические синдромы в возрастном аспекте.

Спектр экстраневральных нарушений при НМЗ Поскольку практически все НМЗ относятся к мультисистемным болезням, нами был рассмотрен спектр экстраневральных нарушений, характерных для каждого возрастного периода. Выявлено, что наибольшее число экстраневральных нарушений характерно для заболеваний, манифестирующих в первый год жизни. Среди них наиболее часто встречаются эндокринные нарушения, гепатомегалия, краниофациальные дизморфии, скелетные нарушения и кардиомиопатия (рисунок 3).

Рисунок 3. Экстраневральные нарушения при НМЗ по данным литературы (число нозологических форм в разных возрастных группах) Спектр нейрорадиологических изменений при НМЗ На сегодняшний день магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) является одним из ключевых методов, позволяющих четко дифференцировать различные формы НМЗ между собой.

При анализе магнито-резонансных (МР) характеристик нами были выявлено, что наибольшую группу составляют заболевания, протекающие с поражением белого вещества головного мозга. Частота вовлечения отдельных структур нервной системы в возрастном аспекте по данным МРТ головного мозга представлена на рисунке 4.

Рисунок 4. Нейрорадиологические изменения при НМЗ по данным литературы (число нозологических форм в разных возрастных группах) Анализ клинических проявлений нейрометаболических заболеваний по собственным данным За период с 2000 по 2009 год (9 лет) диагноз наследственного НМЗ был подтвержден 273 пациентам из числа больных психоневрологических отделений от 0 до 15 лет. Всего было установлено 37 различных диагнозов, что составляет существенную часть от всех известных НБО, протекающих с поражением нервной системы (24,5%). 23 формы были диагностированы у единичных пациентов (1–3 случая).

Разнообразие форм НБО, а также их низкая частота встречаемости являются объективными трудностями, не позволяющими даже за столь существенный период времени составить репрезентативные выборки по всем формам НМЗ. Поэтому изучение клинических проявлений, особенностей изменений на МРТ головного мозга было проведено для нескольких, наиболее представленных групп заболеваний. Было сформировано 13 групп НМЗ: группа – Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) (n=39), 2 – болезнь Краббе (n=21), 3 – метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) (n=25), 4 – Gm ганглиозидоз (n=26), 5 – Gm2 ганглиозидоз (n=6), 6 – болезнь Канавана (БК) (n=8), 7 – нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ 2 типа) (n=14), 8 – недостаточность биотинидазы (НБ) (n=12), 9 – синдром Ли (СЛ) (n=20), 10 – лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии (LBSL) (n=31), 11 – мукополисахаридоз 1 типа (МПС1) (n=13), 12 – глутаровая ацидурия тип (ГА1) (n=12), 13 – болезнь Александера (БА) (n=4).

Анализ дебюта заболеваний Из 273 обследованных нами пациентов поступило в стационар с направляющим диагнозом наследственного нейродегенеративного заболевания 30 больных (11%), с диагнозом лейкодистрофия 18 (7%). Только в пяти случаях (2%) диагноз при направлении совпал с верифицированным лабораторными методами (рисунок 7). Все остальные пациенты наблюдались по месту жительства с разными клиническими диагнозами, основными среди которых являлись: последствия перинатального поражения нервной системы (25%), нейроинфекция (39%) (рисунок 5).

Рисунок 5. Диагноз при поступлении в стационар Однако при проведении анализа дебюта можно отметить следующее: в большинстве случаев (71%) заболевание манифестировало на фоне полного здоровья после различного по продолжительности периода нормального развития, только у 20% больных манифестация основных клинических симптомов была четко связана с инфекцией (16%) или вакцинацией (4%).

Тот факт, что в 20% случаев первые клинические признаки появляются после перенесенного инфекционного заболевания или вакцинации, не противоречит данным литературы (Scriver et al., 2001).

Анализ возраста манифестации в группе НМЗ Возраст дебюта – один из важных критериев, используемых в дифференциальной диагностике наследственных заболеваний. При этом сроки начала заболевания зависят от физиологического значения пораженного метаболического пути, скорости накопления субстрата блокированной реакции.

В обследованной нами группе больных возраст манифестации имел достаточно широкий диапазон: от первых месяцев жизни до 12 лет (рисунок 6).

При сравнении квартилей дебюта заболеваний выявлено, что БК, НБ, БКр, БА, GM1 и GM2-ганглиозидозы обычно манифестируют на первом году жизни. У 50% больных с диагнозом МЛД, БКр, СЛ, НЦЛ 2 типа первые клинические проявления наблюдаются от 1 года до 3 лет. При МЛД, LBSL, Х АЛД отмечается заметная вариация в возрасте манифестации (от 1 года до лет) по сравнению с другими группами.

Диаграмма размаха возраст дебюта, годы Медиана 25%-75% Мин-Макс Х-АЛД МЛД БКр GM1 GM2 БК НЦЛ2 НБ СЛ 9 10 11 ГА1 БА LBSL МПС1 12 1 2 3 4 5 6 7 группы Рисунок 6. Возраст дебюта заболеваний (в годах) Нейрометаболические заболевания с преимущественным поражением белого вещества головного мозга В исследуемой группе больных детей среди НМЗ наиболее многочисленными являлись заболевания с преимущественным поражением белого вещества – первичные лейкодистрофии, что составило 47,6% из общего числа пациентов, вошедших в исследование. В группу первичных лейкодистрофий нами было включено 128 пациентов с 6 формами лейкодистрофий: Х-АЛД, LBSL, МЛД, БКр, БК, БА. Все диагнозы были верифицированы лабораторными методами биохимическими и/или – молекулярно-генетическими. Нозологическое распределение больных в группе первичных лейкодистрофий приведено на рисунке 7.

Рисунок 7. Распределение больных по нозологическим формам в группе первичных лейкодистрофий L2OH-ГА – L2-OH-глутаровая ацидурия, LBSL – лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии, СACH – синдром исчезающего белого вещества, X-АЛД – Х-сцепленная адренолейкодистрофия Дифференциальная диагностика первичных лейкодистрофий Для создания алгоритмов дифференциальной диагностики первичных лейкодистрофий проведен анализ возраста манифестации болезней, общих клинических симптомов независимо от стадии заболевания, характеризующих эти группы НБО в целом, типичных и дебютирующих клинических симптомов для каждой из форм НБО, а также особенностей нейрорадиологических изменений.

Анализ общих клинических симптомов в группе первичных лейкодистрофий На первом этапе проведена оценка общих клинических симптомов независимо от стадии заболевания в группе первичных лейкодистрофий. К числу общих признаков отнесены те, которые встретились более чем у 50% пациентов. Это позволило выделить общие клинические симптомы в группе первичных лейкодистрофий (таблица 2).

Таблица 2. Общие клинические симптомы независимо от стадии заболевания в группе первичных лейкодистрофий Клинические симптомы Частота (%) Прогредиентное течение 100, Наличие периода нормального развития 99, Задержка психомоторного/психоречевого развития 94, Спастический тетрапарез 76, Сухожильная гиперрефлексия 67, Бульбарно-псевдобульбарный синдром 67, Патологические рефлексы 64, Снижение остроты зрения 54, Судороги 50, Атаксия 50, У подавляющего большинства больных манифестация заболевания наступает после различного по продолжительности периода нормального развития, и практически у всех пациентов наблюдается задержка психомоторного/психоречевого развития. Другими частыми общими клиническими симптомами являются симптомы, свидетельствующие о поражении белого вещества головного мозга.

Анализ типичных и дебютных клинических симптомов в группе первичных лейкодистрофий Несмотря на ряд общих клинических проявлений (утрата двигательных и когнитивных функций, прогрессирующий характер течения) в группе первичных лейкодистрофий была предпринята попытка выделить клинические симптомы, характерные для каждой нозологической формы. Для анализа клинического полиморфизма заболеваний все симптомы были внесены в единую карту и обработаны путем оценивания Байесовских вероятностей с последующей проверкой на статистическую значимость различий между вероятностями для сравниваемых нозологических форм. Вычленение клинических симптомов, характерных для каждой нозологической формы (типичных клинических симптомов), базировалось на сопоставлении индивидуальных частот встречаемости симптомов, характерных для каждого заболевания, по сравнению с другими болезнями. К числу типичных относились те симптомы, вероятность появления которых для определенного заболевания более чем в 5 раз превышала вероятность их появления среди других заболеваний. Результатом этого анализа явилось выделение перечня типичных симптомов для группы первичных лейкодистрофий (схема 1).

Выявленные типичные симптомы и синдромы для каждой нозологической формы могут быть использованы для формирования групп риска, нуждающихся в биохимической и/или молекулярно-генетической верификации диагноза. Однако перечень этих симптомов и синдромов полностью не отражает клиническую картину, характерную для различных форм данной группы ввиду выраженного клинического полиморфизма заболеваний.

Для некоторых нозологических форм существуют характерные дебютные симптомы, но в подавляющем большинстве они неспецифичны (таблица 3).

Анализ нейрорадиологических данных в группе первичных лейкодистрофий Для дифференциально-диагностического поиска нами было выделено несколько типов изменений белого вещества: диффузные, поражение перивентрикулярных областей, подкорковых структур, лобных отделов, ствола головного мозга, височных и теменно-затылочных областей, субкортикальных отделов и мозжечка, которые, как правило, носили симметричный характер, а также такой признак, как атрофия коры головного мозга. В исследуемой группе были сопоставлены частоты встречаемости этих изменений (рис. 8). При Х АЛД и БКр наблюдается преимущественное вовлечение в патологический процесс теменно-затылочных областей, МЛД – перивентрикулярных областей, БА – лобных отделов, БК – диффузные изменения белого вещества, LBSL – поражение белого вещества полушарий головного мозга в сочетании с поражением белого вещества мозжечка и ствола головного мозга.

С целью создания алгоритма дифференциальной диагностики результаты проведенного анализа были дополнены данными литературы (рисунок 9).

Выявленные нейрорадиологические признаки в группе первичных лейкодистрофий не противоречат данным литературы (Barkovich A. James, 2000).

Таблица 3. Дебютные симптомы в группе первичных лейкодистрофий Формы Дебютные симптомы заболеваний Снижение зрения и слуха, снижение памяти и внимания, атаксия, Х-АЛД судороги, нижний вялый парапарез Судороги, атаксия, шизофреноподобный синдром МЛД Нарушения вскармливания, лихорадка неясного генеза, судороги, БКр снижение зрения, атаксия Нарушения вскармливания, мышечная гипотония, задержка БК психомоторного развития, «стартл»-рефлексы Задержка психомоторного развития, нижний парапарез, сенситивная LBSL атаксия, эпилептический синдром Судороги, атаксия, снижения зрения, задержка психомоторного БА развития Схема 1. Перечень типичных симптомов в группе первичных лейкодистрофий Рис. 8. Частота поражения различных областей головного мозга по данным МРТ/КТ головного мозга при различных нозологических формах.

АКГМ – атрофия коры головного мозга, ДИ – диффузные изменения, СКО – субкортикальные области, ТЗО – теменно-затылочные области, ЛО – лобные отделы, ПО – перивентрикулярные области, ПК – подкорковые структуры, М – мозжечок, С – ствол головного мозга В результате проведенного исследования были созданы алгоритмы дифференциальной диагностики в зависимости от возраста дебюта заболеваний: с рождения до 1 года, от 1 года до 5 лет, от 5 лет и старше (схема 2, 3, 4). В структуру предложенного нами алгоритма вошли общие клинические, дебютные и типичные симптомы, а также нейрорадиологические критерии и данные лабораторных методов исследования (энзимодиагностика, определение метаболитов), позволяющие с максимальной достоверностью выявлять конкретную нозологическую форму.

Рисунок 9. Алгоритм дифференциальной диагностики НМЗ с преимущественным поражением белого вещества головного мозга (по данным литературы) Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом (LBSL) Заболевание из группы лейкоэнцефалопатий, диагностика которого на начальных этапах опиралась только на специфичные нейрорадиологические данные – лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом (LBSL), было впервые описано Van der Knaap и коллегами в 2003 году (Van der Knaap et al., 2003;

Linnankivi Т. et al., 2004;

Серков С.В. и соавт., 2004). В 2007 году Scheper G.C. и коллегами было установлено, что обусловлено мутациями гена LBSL DARS2, кодирующего митохондриальную аспартил т-РНК синтетазу (Scheper et al., 2007;

Van der Knaap et al., 2003). Заболевание наследуется по аутосомно рецессивному типу и встречается повсеместно, частота его неизвестна.

Под нашим наблюдением находится 31 пациент (14 девочек, мальчиков) из 29 семей с диагнозом LBSL. В обследованной нами группе больных возраст манифестации имел достаточно широкий диапазон: от второго полугодия жизни до 13 лет. Самый ранний дебют наблюдался в возрасте месяцев. При изучении клинических проявлений у больных с LBSL нами показано, что заболевание можно подразделить на две клинические формы: с ранним (с конца первого года жизни до 3–4 лет) и поздним (от 4 лет и старше) дебютом. Первую подгруппу составили 11 больных, вторую – 20.

У пациентов с ранней манифестацией LBSL первые симптомы заболевания возникают обычно до 4 лет. Во втором полугодии жизни могут наблюдаться легкие признаки пирамидной недостаточности: повышение мышечного тонуса, преимущественно в дистальных отделах конечностей, патологические рефлексы. Практически у всех больных на фоне полного здоровья или перенесенной инфекции в течение нескольких дней или недель отмечается утрата приобретенных ранее двигательных навыков с развитием центрального тетрапареза, псевдобульбарного синдрома, появлением патологических рефлексов, но грубые нарушения в психической сфере отсутствуют. В последующем у всех пациентов постепенно, в течение 2–4 лет, появляются шаткость при ходьбе, интенционный тремор, полиневропатический синдром.

При поздней манифестации заболевания (10 наблюдений) заболевание возникало исподволь с появления шаткости при ходьбе, тремора головы и конечностей, изменения мышечного тонуса по спастическому типу в ногах с постепенной утратой приобретенных навыков и формированием центральных парезов, координаторных расстройств, сенситивной атаксии, бульбарно псевдобульбарного синдрома и интеллектуальных нарушений. В 5 случаях начальными проявлениями были психопатологические расстройства в виде появления страхов, ощущения внутреннего дискомфорта, депрессивного фона настроения, снижения интеллектуального развития. В 3 случаях о начале заболевания свидетельствовали зрительные расстройства в виде прогрессирующего снижения зрения, что связано с поражением теменно затылочных понтинных проводящих путей. В дальнейшем, на протяжении 2– лет, присоединялись мозжечковые расстройства, признаки поражения задних столбов спинного мозга (сенситивная атаксия) и двигательные нарушения в виде нижнего спастического парапареза, нарушения функции тазовых органов по центральному типу.

Диагноз LBSL был установлен в среднем в интервале 3–5 лет, начиная от появления первых клинических признаков. Причиной поздней диагностики являлась не только неосведомленность врачей о наличии новой формы болезни, но и скрытое течение патологического процесса, протекающего под маской инфекционного заболевания, перинатального поражения нервной системы.

У всех больных исследуемой группы выявлялись диффузное, симметричное повышение интенсивности МР-сигнала в режимах Т2W и FLAIR и снижение – в режиме T1W в перивентрикулярных областях и от глубинных отделов белого вещества больших полушарий, без вовлечения в патологический процесс субкортикальных волокон, серого U-образных вещества коры и подкорковых образований. Независимо от сроков манифестации болезни у всех больных отмечалось вовлечение в патологический процесс пирамидных трактов (семиовального центра, заднего бедра внутренней капсулы, ствола мозга). Повреждение среднемозгового пути и внутристволовой порции тройничного нерва на уровне моста, глубинных отделов мозжечка, преимущественно зубчатых ядер, возникают в возрасте после 4–х лет. Верхние и нижние ножки мозжечка вовлекаются в патологический процесс к 10 годам. МРТ спинного мозга было проведено только 1/3 пациентов (10 наблюдений). У всех обследованных наблюдалось поражение задних и боковых столбов спинного мозга.

Характеристика отдельных нозологических форм НМЗ, для которых разработаны эффективные методы терапии Число НБО, для которых разработаны эффективные методы терапии, растет с каждым годом, однако эффективность лечения во многом зависит от сроков установления правильного диагноза и назначения патогенетической терапии. В наше исследование вошло два редких НМЗ, для которых разработаны эффективные методы терапии: глутаровая ацидурия тип 1 и недостаточность биотинидазы.

Глутаровая ацидурия тип I Глутаровая ацидурия тип 1 (ГА1) – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу. Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3 гидроксиглутаровой) кислот, оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга (Kolker S., 2000;

Темин П.А., 2001;

Aicardi Jean, 1998).

Под нашим наблюдением находятся 12 пациентов из 11 семей с точно установленным диагнозом ГА1. Среди обследованных нами больных возраст манифестации заболевания колебался от 1 до 9 месяцев жизни. У 11 больных из группы ГА1 отмечалось классическое «энцефалитоподобное» течение заболевания, у одного медленное течение по типу спастико – гиперкинетической формы детского церебрального паралича. В группе больных с классическим течением болезни первые симптомы заболевания развивались остро с появления выраженной общемозговой симптоматики в виде угнетения сознания до сопора и комы, судорог, повторных рвот, которые возникли у пяти пациентов на 1–2 сутки после перенесенной черепно-мозговой травмы, у четырех – на фоне инфекционного заболевания, у двух – на фоне полного здоровья. Данные состояния ретроспективно были расценены как перенесенные метаболические кризы. После перенесенных метаболических кризов у 11 пациентов наблюдалась утрата ранее приобретенных двигательных навыков с формированием спастического тетрапареза, появление различных экстрапирамидных расстройств, таких как орофациальных, баллистических, хореоатетодных гиперкинезов и мышечной дистонии. У 8 пациентов из группы ГА1 интеллектуальное развитие оставалось сохранным, у 4 пациентов наблюдалась задержка психоречевого развития различной степени выраженности, что можно объяснить не только тяжелым течением основного заболевания и поздним началом метаболической терапии (в анамнезе несколько «энцефалитоподобных» кризов), но и отягощенным акушерским и перинатальным анамнезом.

У одного пациента из исследуемой группы клиническая картина заболевания была сходна с основными проявлениями гиперкинетической формы детского церебрального паралича, однако помимо экстрапирамидных расстройств у ребенка выявлялась макроцефалия, прогрессирующая утрата двигательных навыков, несмотря на проводимую реабилитационную терапию.

Ухудшение по неврологическому статусу у больного обычно возникало после перенесенных инфекционных заболеваний.

Независимо от характера течения заболевания у всех пациентов с ГА1 с рождения наблюдалась макроцефалия.

У всех обследуемых нами пациентов при МРТ головного мозга были обнаружены характерные для данного заболевания МР-признаки: у пациентов – выраженная кортикальная атрофия, преимущественно лобно височных областей, и повышение интенсивности сигнала в области подкорковых структур (бледные шары и хвостатые ядра), у 8 из 12 – хронические субдуральные гематомы, что совпадает с данными литературы (Brismar J., 1995;

Desai N.K., 2003;

Twomey E.L., 2003).

При назначении специфической терапии (препаратов, содержащих карнитин) у всех больных наблюдалось улучшение как по неврологическому, так и по биохимическому статусу. Ни один пациент на фоне лечения не развил токсико-метаболические кризы.

Множественная карбоксилазная недостаточность, недостаточность биотинидазы Недостаточность биотинидазы (НБ) аутосомно-рецессивное – заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент биотинидазу, что приводит к нарушению работы всех биотинзависимых карбоксилаз.

Под нашим наблюдением находились 12 пациентов с диагнозом НБ.

Диагноз был подтвержден биохимическими и/или молекулярно-генетическими методами. Основные клинические симптомы заболевания у пациентов с НБ возникали на 2–3 месяце жизни с появления эпилептических приступов, нарушения психомоторного развития, частичной или тотальной алопеции и лактат-ацидоза. Из них у девяти пациентов заболевание дебютировало с судорог по типу серийных флексорных инфантильных спазмов. У трех детей с ларингеального стридора, беспричинного плача, утраты приобретенных ранее психомоторных навыков, а эпилептические приступы появились через 3– месяца, начиная от появления первых клинических симптомов болезни.

Степень проявления экстраневральных нарушений (алопеции и дерматита) в группе больных с НБ также была различна. У 5 больных наблюдалась тотальная алопеция, у 6 – редкие, тонкие волосы. В 5 случаях отмечались экзематозные высыпания, расцениваемые как проявления атопического дерматита. У пяти больных наблюдалась склонность к развитию кетоацидотических кризов вплоть до сопорозных состояний, у остальных пациентов – умеренный метаболический ацидоз без развития метаболических кризов.

В одном случае отмечалось атипичное течение НБ. Заболевание манифестировало в возрасте 3,5 месяцев с появления эпилептических приступов по типу сгибательных инфантильных спазмов, увеличения внутренних органов (печени и селезенки) и утраты ранее приобретенных навыков, при этом не наблюдалось алопеции и дерматита.

По данным МРТ головного мозга у всех обследованных нами пациентов визуализировались нарушения миелинизации и выраженная корково подкорковая атрофия.

После подтверждения диагноза всем пациентам к основной антиэпилептической терапии (АЭТ) было назначено патогенетическое лечение препаратом биотин в суточной дозе 20–30 мг/сутки. У всех пациентов на фоне терапии отмечалась положительная динамика: судороги были купированы, появился рост волос, улучшилось зрение и слух, улучшился мышечный тонус, что коррелирует с имеющимися данными в литературе (Moslinger D., 2003).

Молекулярно-генетические особенности некоторых заболеваний В ходе исследования нами проведен молекулярно-генетический анализ для трех наиболее представительных групп заболеваний – БКр, ГА1, LBSL.

Молекулярно-генетические особенности болезни Краббе Для 20 пациентов с БКр (13 пациентам с младенческой и 7 – с поздней младенческой формой заболевания) была проведена ДНК-диагностика. В ходе исследования было идентифицировано 97% мутантных аллелей (39 из 40).

Делеция 30 000 пн (del 10-17ex) относится к числу частых мутаций при болезни Краббе как в европейских странах, так и в России (37% всех мутантных аллелей). Делеция в гомозиготном состоянии была обнаружена у трех больных с ранней младенческой формой заболевания и соответствовала фульминатному течению БКр. В 22% аллелей выявлена не описанная ранее мутация Ile177Thr.

Высокая частота данного аллеля, вероятно, является особенностью российской популяции. Мутация Ile177Thr в сочетании с любым другим аллелем приводит к формированию поздней младенческой формы болезни, заболевание манифестирует от 1 года до 2,5 лет и имеет более медленное прогрессирование.

Также обнаружено 7 новых мутаций (с1836delAla,Tyr185Stop,Glu182Lys, c1989_1993delTCTT, c246insT,IVS2-2AG, IVS5+1AG) и 1 описанная ранее мутация Thr513Met.

Молекулярно-генетические особенности глутаровой ацидурии тип I ДНК-диагностика с целью выявления наиболее частой по данным литературы мутации Arg402Trp была проведена всем 12 пациентам с диагнозом ГА1. Мутация Arg402Trp обнаружена у 8 из 12 пациентов, у одного пациента в гомозиготном состоянии (75% мутантных аллелей). Таким образом, мутация Arg402Trp относится к числу частых мутаций при ГА1 у российских больных.

Молекулярно-генетические особенности недостаточности биотинидазы Наиболее распространенными мутациями в гене биотинидазы по данным литературы являются мутации G98d7i3 и Arg538Cys, которые встречаются более чем в 50% мутантных аллелей (Hymes J., 2001).

При проведении ДНК-диагностики выявлено, что мутации G98d7i3 и Arg538Cys относятся к числу частых мутаций при НБ у российских больных и составляют более 80% мутантных аллелей.

Молекулярно-генетические особенности лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга Молекулярно-генетические исследования нами были проведены больным с LBSL. Это одна из самых репрезентативных выборок пациентов с этим заболеванием в Европе. В ходе исследования нами было идентифицировано 55 мутантных аллелей (92%). В результате проведенной работы показано, что наиболее частыми мутациями в российской популяции, так же как и за рубежом, являются 228-20_-21delTTinsC, с.492+2T C и с.455GT (Cys152Phe), которые составляют в совокупности 85% от всех мутантных аллелей. Таким образом, ДНК-анализ при LBSL на три частые мутации имеет весьма высокую информативность.

Нами были обнаружены 4 новые мутации: Ser191Phe, Asp87Gly, Pro333Gln, Arg174Cys, не описанные ранее в литературе. Все эти мутации затрагивают эволюционно-консервативную область белка. При сопоставлении молекулярно-генетических данных и клинических проявлений заболевания гено-фенотипических корреляций выявлено не было. У больных как с ранней, так и с поздней манифестацией обнаруживались одинаковые молекулярно генетические нарушения.

Подходы к лечению и эффективность терапии при НБО В зависимости от механизмов патогенеза для лечения НБО применяют различные подходы к лечению: 1. Восполнение недостающего продукта;

2.

Ферментная заместительная терапия;

3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток/печени;

4. Выведение токсических метаболитов;

5.

Диетотерапия;

6. Модификация пораженного фермента («молекулярные шапероны») (Scriver et al., 2001;

Hobert J.A. et al., 2006;

Connock M., 2006;

Chang M. et al., 2008;

Hemsley K.M. et al., 2009;

Lu J.Y. et al., 2010).

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Для лечения ряда нейрометаболических заболеваний показала высокую эффективность трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (Moser et al., 2004). По данным литературы, хороший эффект после проведения ТГСК преимущественно на доклинической стадии заболевания описан при следующих заболеваниях: МПС1 типаХ-АЛДболезнь КраббеМЛД (Muenzer J., 2004;

Moser et al., 2004;

Boelens J., 2009).

В ходе проведения данного исследования ТГСК была проведена пациентам с МПС 1 типа, 5 пациентам с Х-АЛД (4 – за рубежом), одному с БКр, одному с МЛД (за рубежом). У всех пациентов с МПС 1 типа (синдром Гурлера) со сроком наблюдения 6 и более месяцев после проведения ТГСК ( пациентов) отмечалось улучшение со стороны висцеральных органов:

уменьшение размеров печени и селезенки, уменьшение размеров сердца, исчезновение патологических очагов в легких, уменьшение степени помутнения роговицы, снижение тугоподвижности суставов. В ходе катамнестического наблюдения у 5 из 8 трансплантированных пациентов, срок наблюдения за которыми превышал 6 месяцев, отмечаются позитивные изменения со сторон нервной системы: улучшились психоречевое (увеличился словарный запас, стали больше интересоваться окружающим) и двигательное развитие (стали постепенно догонять по развитию своих здоровых сверстников). У 3-х пациентов со сроком наблюдения после проведения ТГСК более 1 года не отмечается положительных изменений со стороны психомоторного развития, с сохранением грубой задержки психомоторного развития, что может быть связано с более поздними сроками проведения данного вида терапии. У одного пациента летальный исход в результате тяжелых посттрансплантационных осложнений на ранних сроках после проведенной ТГСК.

Одному пациенту с точно верифицированным диагнозом МЛД и Х-АЛД на пресимптоматической стадии болезни была проведена аллогенная ТГСК от неродственного донора. При катамнестическом исследовании пациента через года после проведенной ТГСК данных о клиническом прогрессировании заболевания не получено, активность фермента арилсульфатазы А и уровень очень длинноцепочечных жирных кислот соответственно в пределах нормы. У других пациентов с Х-АЛД ТГСК была проведена на поздних стадиях заболевания, из них у 2-х – летальный исход в результате тяжелых посттрансплантационных осложнений, у 2-х прогрессия по основному заболеванию.

Заключение До настоящего времени большую трудность в работе детского невролога представляет клиническая диагностика НБО ввиду их редкости, неспецифичности и «диффузности» симптомов на ранних этапах заболевания, а также трудоемкости выполнения и дороговизны верификационных методов.

Впервые в отечественной медицине рассмотрен и статистически обработан обширный клинический материал, полученный при стандартизированном обследовании больных c НМЗ. Особенностями данного исследования, осложнявшими решение поставленных задач, являются следующие: редкость нозологических форм и малочисленность групп;

отсутствие единой клинической базы, куда бы стекались больные с данной патологией и осуществлялся многоступенчатый контроль за пробандом и отягощенной семьей;

наличие атипичных форм с различными формами НБО, что снизило эффективность диагностики;

быстро прогрессирующий характер течения заболеваний, что затруднило проведение катамнеза заболеваний и снизило диагностическую значимость отдельных симптомов.

На основании полученных данных были созданы алгоритмы дифференциальной диагностики заболеваний в зависимости от возраста дебюта: с рождения до 1 года, от 1 года до 5 лет, от 5 лет и старше (схема 2, 3, 4). Предложенные алгоритмы позволяют сделать верификацию диагнозов более вероятной.

Содержание данного исследования адресовано практическим врачам для облегчения диагностики заболевания на более ранних сроках болезни.

Полученные нами данные в ходе исследования создают базу: 1) для более грамотного отбора больных с НМЗ из большого числа заболеваний ненаследственной природы;

2) для исключения грубых диагностических ошибок, которые имеют место в практике отечественного здравоохранения;

3) для своевременного медико-генетического консультирования отягощенных семей;

4) для назначения патогенетической терапии, если таковая разработана.

Схема 2. Дифференциальная диагностика первичных лейкодистрофий (дебют до 1 года) Эпилептические приступы Снижение остроты зрения Общие Бульбарно-псевдобульбарный симптомы синдром Тетрапарез Задержка психомоторного развития Судороги Дебютные Нарушения вскармливания симптомы Задержка психомоторного развития Утрата приобретенных двигательных навыков Типичные Макроцефалия, гипотония БА симптомы Мышечная ригидность БКр Макроцефалия БК Изменения выявлены Демиел. преим. лобных отд. БА Дифф. изменения БК МРТ ГМ белого вещ-ва Демиел. подкорковых стр-р, мозжечка БКр Изменения изменения не выявлены выявлены Демиел. перивентрикулярных областей БКр Лабораторная ДНК диагностика БА диагностика акт. Галактоцереброзидазы БКр Изменения N-ацетиласпартата в моче БК выявлены Диагноз Уточнение данных исследования, установлен исключение атипичных форм Схема 3. Дифференциальная диагностика первичных лейкодистрофий (дебют от 1 до 5 лет) Снижение остроты зрения и слуха, бульбарно псевдобульбарный синдром, мозжечковый Общие синдром, тетрапарез, экстрапирамидные симптомы нарушения, снижение памяти и внимания, задержка психоречевого/психомоторного развития Дебютные Нарушение зрения и слуха, атаксия, судороги, гиперкинезы, снижение интеллекта, утрата симптомы приобретенных навыков, нарушение поведения Полиневропатический синдром, Атаксия МЛД Типичные симптомы Снижение зрения БКр Снижение памяти и внимания Х-АЛД Изменения Мозжечковая атаксия, выявлены спастический тетрапарез LBSL Демиел. заднетеменных отд. Х-АЛД Симметр. изменения LBSL МРТ ГМ белого вещества ствола, мозжечка, спинного мозга Демиел. подкорковых структур БКр изменения не выявлены мозжечка Демиел. перивентрикулярных Изменения обл., «тигроидный» паттерн МЛД выявлены Мутации в гене DARS2 LBSL Лабораторная диагностика акт. Арилсульфатазы А МЛД ОДЦЖК Х-АЛД акт. Галактоцереброзидазы БКр Изменения выявлены Диагноз Уточнение данных исследования, установлен исключение атипичных форм Схема 4. Дифференциальная диагностика первичных лейкодистрофий (дебют от 5 лет и старше) Снижение памяти и внимания, спастический Общие тетрапарез, судороги, снижение зрения и слуха, снижение интеллекта, экстрапирамидные симптомы расстройства Дебютные Снижение зрения и слуха, надпочечниковая симптомы недостаточность, судороги, нарушение поведения, снижение памяти и внимания Полиневропатический синдром Типичные Атаксия МЛД симптомы Снижение памяти и внимания Х-АЛД Изменения Сенситивная и мозжечковая выявлены атаксия, нижний парапарез LBSL Демиел. заднетеменных отд. Х-АЛД Симметр. изменения LBSL МРТ ГМ белого вещества ствола, мозжечка, спинного мозга изменения не выявлены Демиел. перивентрикулярных обл., «тигроидный» паттерн МЛД Изменения выявлены акт. Арилсульфатазы А МЛД Лабораторная диагностика ОДЦЖК Х-АЛД Мутации в гене DARS2 LBSL Изменения выявлены Диагноз Уточнение данных исследования, исключение атипичных форм установлен ВЫВОДЫ Выделено 197 наследственных нейрометаболических заболеваний из 1.

группы наследственных болезней обмена веществ на основании анализа литературных источников и баз данных. Составлены дифференциально диагностические таблицы по ведущему неврологическому синдрому, экстраневральным нарушениям, нейрорадиологическим особенностям наследственных нейрометаболических заболеваний в трех возрастных периодах: от 0 до 1 года, от 1 года до 5 лет, от 5 до 15 лет.

Показано, что суммарная частота НМЗ среди больных детей в 2.

стационаре психоневрологического профиля достаточно высока и составляет Наиболее часто среди НМЗ встречается группа первичных 16%.

лейкодистрофий, доля которой составляет 47,6%, реже встречались нозологические формы, относящиеся к разным подклассам НМЗ:

органические ацидурии/аминоацидопатии, митохондриальные энцефаломиопатии, лизосомные болезни накопления.

Охарактеризованы основные клинические проявления, 3.

нейрорадиологические паттерны наиболее представленных нозологических форм из группы НМЗ: глутаровой ацидурии тип 1, недостаточности биотинидазы, подострой некротизирующей энцефаломиопатии, нейронального цероидного липофусциноза тип 2.

При анализе спектра первичных лейкодистрофий в исследуемой группе 4.

выявлено 10 различных нозологических единиц, соотношение встречаемости которых убывало в следующем порядке: Х-АЛД, LBSL, МЛД, БКр, БК, БА.

Выявлены общие, дебютные и типичные клинические симптомы, позволяющие отличить первичные лейкодистрофии от других НМЗ на ранних стадиях заболевания и которые могут быть использованы для формирования групп риска больных, нуждающихся в биохимической и/или молекулярно-генетической верификации диагноза.

Составлены алгоритмы дифференциальной диагностики в группе 5.

первичных лейкодистрофий для отдельных нозологических форм в зависимости от сроков манифестации болезней: от 0 до 1 года, от 1 года до лет, от 5 лет и старше.

Впервые в России проведен анализ клинических проявлений и 6.

нейрорадиологических особенностей новой формы лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии на репрезентативной выборке больных. Обоснована целесообразность подразделить данное заболевание на две формы – с ранним и поздним дебютом, различающиеся по возрасту манифестации, основным клиническим проявлениям и темпам прогрессирования.

Впервые в России получены данные о спектре и частоте мутаций при 7.

болезни Краббе, глутаровой ацидурии тип 1, недостаточности биотинидазы, лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии. Выявлено, что при глутаровой ацидурии тип 1 самой частой является мутация (75% мутантных аллелей), при лейкоэнцефалопатии с Arg402Trp преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии мутации – 228-20_– 21delTTinsC, с.492+2TC и с.455GT, составляющие в совокупности 85% мутантных аллелей, при болезни Крабе – del 10-17ex (37% мутантных аллелей), при недостаточности биотинидазы – G98d7i3 и Arg538Cys, составляющие в совокупности 80% мутантных аллелей. В ходе исследования обнаружены мутации, не описанные ранее в литературе: 7 – при болезни Краббе (IVS2-2A-G, Ile177Thr, c18336delA, Tyr185Stop, Glu182Lys, и 4 при лейкоэнцефалопатии с c1989_1993delTCTT, c246insT) – преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом (Ser191Phe, Asp87Gly, Pro333Gln, Arg174Cys).

Выявлены особенности клинических проявлений болезни Краббе в 8.

зависимости от типа мутаций. Показано, что мутация Ile177Thr в сочетании с любым другим аллелем приводит к формированию поздней младенческой формы болезни, а делеция размером около 30 000 пн (del 10-17ex) в гомозиготном состоянии ассоциирована с ранней младенческой формой заболевания.

Предложены рекомендации оказания помощи больным с НМЗ, для 9.

которых разработаны эффективные методы терапии: мукополисахаридоз типа, глутаровая ацидурия тип 1, недостаточности биотинидазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При выявлении у больного общих клинических симптомов заболевания в сочетании с поражением белого вещества головного мозга по данным МРТ необходимо исключать заболевания из группы первичных лейкодистрофий.

2. Предложенные алгоритмы дифференциальной диагностики НМЗ в возрастном аспекте позволяют усовершенствовать процесс выявления этих редких заболеваний, своевременно назначать патогенетическое лечение и проводить пренатальную диагностику в отягощенных семьях.

3. При наличии у больного судорог, резистентных к антиэпилептическим препаратам, дерматита, алопеции, метаболического ацидоза, развития заболевания в 3–5,5 месяца необходимо исключить множественную карбоксилазную недостаточность с поздним дебютом (недостаточность биотинидазы). При этом заболевании рекомендуется назначение препарата биотин в дозе 5–30 мг в сутки, что является эффективным методом лечения и приводит к регрессу выявленных расстройств.

4. При наличии у пациента макроцефалии, экстрапирамидных нарушений с дебютом в раннем детском возрасте и характерных нейрорадиологических изменений необходимо исключить ГА1 в специализированной лаборатории.

При этом заболевании рекомендуется назначение препаратов, содержащих левокарнитин в дозе 100 мг/кг в сутки, что является эффективным методом лечения и приводит к улучшению неврологических расстройств.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букина А.М., Ильина Е.С., Покровская А.Я., Федонюк И.Д., Бембеева Р.Ц., Петрухин А.С. «Случай лейкодистрофии Канавана Ван Богарта-Бертрана», Второй Всероссийский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — Материалы Конгресса. — 2003. — C. 150-151.

2. Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Букина А.М., Букина Т.М., Захаров С.Ф., Михайлова С.В., Федонюк И.Д., Байдакова Г.В., Семыкина Л.И., Колпакчи Л.М., Зайцева М.Н. «Результаты проведения селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ среди пациентов психоневрологических отделений». Второй Всероссийский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — Материалы Конгресса. — 2003. — C. 141-142.

3. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букина А.М., Ильина Е.С., Покровская А.Я., Федонюк И.Д., Бембеева Р.Ц., Петрухин А.С. «Случай лейкодистрофии Канавана Ван Богарта-Бертрана» //Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С. Корсакова. — 2004. — № 4. — С. 49-55.

4. Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Руденская Г.Е., Дадали Е.Л.

//Медицинская «Дифференциальная диагностика лейкодистрофий»

генетика. — 2004. — № 10. — C. 453-459.

5. Михайлова С.В., Петрухин А.С., Захарова Е.Ю., Дунаевская Г.Н., Букина Т.М., Холин А.А., Миронов М.Б., Волкова Э.Ю. «Случай поздне инфантильной формы GM-2 ганглиозидоза» //Неврологический журнал. – 2004. — № 6. — C. 45-48.

6. Михайлова С.В., Ильина Е.С., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Бембеева Р.Ц., Шехтер О.В., Захаров С.Ф. карбоксилазная «Множественная недостаточность, обусловленная мутациями в гене биотинидазы»

//Медицинская генетика. — 2005. — № 2. — C. 633-638.

7. Букина А.М., Цветкова И.В., Михайлова С.В., Козловский А.С., Ильина Е.С., Семячкина А.Н. «Биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика нейрональных цероидных липофусцинозов //Молекулярно биологические технологии в медицинской практике. — Вып. 8. — Новосибирск. — 2005. — С. 91-97.

8. Байдакова Г.В., Букина А.М., Гончаров В.М., Шехтер О.В., Букина Т.М., Покровская А.Я., Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Федонюк И.Д., Колпакчи Л.М., Семыкина Л.И., Ильина Е.С. «Диагностика наследственных болезней обмена веществ на основе сочетания методов тандемной масс-спектрометрии и энзимодиагностики» //Медицинская генетика. — 2005. — Т. 4. — № 1. — С. 28-33.

9. Захарова Е.Ю., Повалко Н.Б., Барсукова П.Г., Покровская А.Я., Николаева Е.А., Ильина Е.С., Михайлова С.В. «Анализ мутаций при митохондриальных заболеваниях у российских больных» //2-й Украинский конгресс с международным участием «Метаболические наследственные заболевания». — Харьков. — Украина. – 2005. – № 20. – С. 113.

10. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Букина Т.М., Ломоносова Е.З., Шехтер О.В. «Дифференциальная диагностика лейкодистрофий» //2-й Украинский конгресс с международным участием «Метаболические наследственные заболевания» – Харьков. – Украина. – 2005. – № 20. – С. 150.

11. Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Шехтер О.В., Ильина Е.С., Михайлова С.В. масс-спектрометрия новый подход диагностики «Тандемная – наследственных нарушений обмена веществ» //Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков, Уфа, май //Медицинская генетика. — 2005. — Т. 4. — № 4. — С. 188.

12. Бобылова М.Ю., Ильина Е.С., Пилия С.В., Миронов М.Б., Васильева И.А., Холин А.А., Михайлова С.В., Петрухин А.С. «Пароксизмальные дискинезии: дифференциальный диагноз с эпилепсиями» //Лечащий врач.

— 2006. — № 5. — С. 22-27.

13. Ломоносова Е.З., Руденская Г.Е., Шехтер О.В., Михайлова С.В. и др.

«Клинико-генеалогический, биохимический и молекулярно-генетический анализ Х-сцепленной адренолейкодистрофии» //Медицинская генетика. — 2006. — № 6. — С. 38-47.

14. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Бобылова М.Ю. и др. «Глутаровая ацидурия, тип 1: клиника, диагностика и лечение» //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — № 10. — С. 4-11.

15. Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Шехтер О.В., Дадали Е.Л., Петрухин А.С., Повалко Н.Б. «Нарушения биогенеза пероксисом» //Медицинская генетика. — 2007. — № 7. — С. 4-7.

16. Boukina Т.M., Voskoboeva E.Yu., Boukina A.M., Mikhaylova S.V., Zakharova E.Yu. «Metachromatic leucodystrophy: a newly identified mutation in arylsulphatase A in Russian patients» //14th ESGLD Workshop. — Podebrady. — September 18-21. — 2003. — P. 51.

17. Mikhaylova S.V., Ilina E.S., Pilia S.V., Akhunov V.S., Boukkina T.M., Shechter O.V., Zakharova E.Y., Petrukhin A.S. «Frequency of different types of leukodystrophies in Russia» //J. Inherit Metab. Dis. — 2004. — V. 27. — P. 4.

18. Mikhaylova S.V., Baydakova G.V., Boukina A.M., Boukina T.M., Shechter O.V., Ilina E.S., Zakharova E.Y. «Combination of tandem mass spectrometry and lysosomal enzymes analysis-effective tool for selective screening for IEM in neurological clinic» //J. Inherit Metab. Dis. — 2004. — V. 27. — P. 3.

19. Zakharova E.Yu, Barsukova P.G., Voskoboeva E.Yu., Mykhaylova S.V., Ilina E.S., Fedonuk I.D. «Prevalent mutations in the SURF1 gene in patients with Leigh Syndrome of Russian origin» //European Journal of Human Genetics. — V. 13. — Supplement1-May. — 2005. — P. 277.

20. Mikhaylova S.V., Baydakova G.V., Zakharova E.Y., Il’ina E.S. «First cases of biotinidase deficiency in Russia» //European Journal of Human Genetics. — V. 13.

— Supplement1-May. — 2005. — P. 386.

21. Mikhaylova S.V., Boukina T.M., Rudenskaya G.E., Petrukhin A.S., Zakharova E.Y. «Juvenile Sandhoff disease: first case in Russia» //Journal of Inherited Metabolic Disease. — V. 28. — suppl.1. — 2005. — P. 15.

22. Холин А.А., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Михайлова С.В., Семыкина Л.И., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. «Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Клиническое наблюдение 6 случаев» // Русский журнал детской неврологии. Том II. – Вып.

2. — 2007. — С. 25-38.

23. Mikhaylova S.V., Rudenskaya G.E., Kalinchenko N.Y., Shekhter O.V.

«Manifestation of X-linked adrenoleukodystrophy in heterozygous carriers» // Europ. J. Hum. Genet. — 2008. — Vol. 16. — suppl. 2. — P. 91.

24. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Михайлова С.В. «Наследственные болезни ЦНС: новое в диагностике и медико-генетическом консультировании» // Медицинская генетика. — 2008. — № 11. — С. 28-39.

25. Холин А.А., Михайлова С.В., Ильина Е.С., Букина Т.М., Захарова Е.Ю., Алиханов А.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. «Эпилептический статус мигрирующих фокальных приступов при GM2-ганглиозидозе. Редкое клиническое наблюдение» //Русский журнал детской неврологии. — 2008. — Т. I. — Вып. 1. — С. 30-36.

26. Mikhaylova S.V., Zakharova E.Y., Tsygankova P.G., Ilina E.S., Petrukhin A.S. «The first case of congenital disorders of glycosylation type Ia in Russia» // International Conference on Diagnosis and Treatment in Paediatric Neurology. — 14–17 May 2008. — Warsaw, Poland. —

Abstract

book. — P. 15.

27. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. и лечение «Диагностика нейрометаболических заболеваний у детей». съезда, //Материалы Эндокринологический конгресс. — Москва. — 14 ноября 2008.

28. Петрухин А.С., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. Глава «Наследственные болезни обмена веществ» //Клиническая детская неврология. — Руководство.

— М.: ОАО «Издательство «Медицина». — 2008. — С. 550-596.

29. Бобылова М.Ю., Михайлова С.В. Глава «Наследственные дегенеративные заболевания» детская неврология.

//Клиническая — Руководство. — М.: ОАО «Издательство «Медицина». — 2008. — С. 598-615.

30. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. Глава «Лейкодистрофии (лейкоэнцефалопатии)» //Клиническая детская неврология. — Руководство.

— М.: ОАО «Издательство «Медицина». — 2008.— С. 615-624.

31. Михайлова С.В., Петрухин А.С., Захарова Е.Ю. «Стратегия диагностики наследственных метаболических заболеваний нервной системы у детей первого года жизни» // Русский журнал детской неврологии. — № 1. — 2008.

— С. 5-7.

32. Mikhailova S.V., Rudenskaya G.E., Volkova E.Y., Zakharova E.Y. «Atypical clinical presentation of leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL)» //Materials of ESHG Conference 2009.

Europ. J. Hum. Genet. — 2009. — V. 17. — suppl. 2. — P. 100.

33. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М., Букина А.М., Федонюк И.Д., Байдакова Г.В., Холин А.А. «Эпилепсия при наследственных болезнях обмена веществ» //Материалы докладов Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». – Москва.

— 02-03.12.2009. — С. 362.

34. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Михайлова С.В., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. «Тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков на ЭЭГ – первое описание синдрома в отечественной литературе» // Русский журнал детской неврологии. – 2009. — Т. 4. — Вып.

3. — С. 17-23.

35. Tsygankova P., Mikhaylova S.V., Zakharova E., Kolpakchi L. «Variety of POLG phenotypes and molecular findings in a series of 9 Russian patients».

//European Human Genetics Conference — Vienna. — Austria. — 2009. — P. 5.

36. Boukina А.M., Tsvetkova I.V., Ilyna E.S., Fedonuk I.D., Kozlovskyi A.S., Mikhaylova S.V. «Mutation spectrum and the frequency of Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (NCLs) in Russia» //Abstract book 12th International Congress on Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (NCL). — Hamburg. — Germany. — 2009.

— P. 35.

37. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Банин А.В., Демушкина А.А., Петрухин А.С. «Клинические проявления и молекулярно-генетическая диагностика лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом у детей» //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — № 9. — С. 16-22.

38. Михайлова С.В., Воскобоева Е.Ю., Захарова Е.Ю.

дифференциальная диагностика и лечение»

«Мукополисахаридозы:

технологии в медицинской практике.

//Медико-биологические — Новосибирск. — 2009. — Выпуск 13. — С. 194-206.

39. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Букина А.М., Букина Т.М. «Нейрометаболические заболевания, протекающие с макроцефалией» //Материалы съезда, Международный и IX Украинский конгресс детских неврологов. — Киев. — 2009.

40. Бобылова М.Ю., Михайлова С.В., Гринио Л.П. «Допа-зависимая дистония (болезнь Сегавы)» //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.

Корсакова. — 2009. — № 8. — С. 73-76.

41. Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Воскобоева Е.Ю. Глава «Мукополисахаридозы» //Национальное руководство по педиатрии. — М.:

«ГЭОТАР-Медиа». — 2009. — Т. 2. — С. 432-449.

42. Захарова Е.Ю., Михайлова С.В. Глава «Нарушения обмена углеводов»

//Национальное руководство по педиатрии. — М.: «ГЭОТАР-Медиа». — 2009. — Т. 2. — С. 408-432.

43. Петрухин А.С., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. Глава «Наследственные заболевания нервной системы» //Национальное руководство по неврологии.

— М.: «ГЭОТАР-Медиа». — 2009. — С. 871-908.

44. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Сухоруков В.С., Балина Е.А., Лузин А.В., Цыганкова П.Г. «Подострая некротизирующая //Российский вестник перинатологии и энцефаломиопатия»

педиатрии. — № 6. — 2009 — Т. 54. — С. 58-64.

45. Цыганкова П.Г., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Пичкур Н.А., Ильина Е.С., Николаева Е.А., Руденская Г.Е., Дадали Е.Л., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Матющенко Г.Н. «Синдром Ли, обусловленный мутациями в гене Surf1:

клинические и молекулярно-генетические особенности» //Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. — 2010. — № 1. — С. 25 32.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БА – болезнь Александера БК – болезнь Канавана БКр – болезнь Краббе ГА1 – глутаровая ацидурия тип ЗПМР – задержка психомоторного развития КТ – компьютерная томография МЛД – метахроматическая лейкодистрофия МРТ – магнитно-резонансная томография НБ – недостаточность биотинидазы НБО – наследственные болезни обмена НЦЛ2 – нейрональный цероидный липофусциноз 2 типа ОДЦЖК – очень длинноцепочечные жирные кислоты (жирные кислоты с очень длинной цепью).

Х-АЛД – Х-сцепленная адренолейкодистрофия СACH – синдрома исчезающего белого вещества LBSL – лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола, мозжечка и повышенным лактатом по МР спектроскопии Gm1 – Gm1 ганглиозидоз Gm2 – Gm2 ганглиозидоз L2-OH-ГА – L2-гидроксиглутаровая ацидурия

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.