авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Клинико-диагностическое значение исследования кашля и одышки у больных хронической обструктивной болезнью лёгких

 

На правах рукописи

Стасюк Оксана Николаевна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

КАШЛЯ И ОДЫШКИ У БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

14.01.25 – пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Воронеж – 2010  

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им.

Н.Н. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Семенкова Галина Григорьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Васильева Людмила Валентиновна доктор медицинских наук Бисюк Юрий Виулович Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «7» июня 2010 г. в 1130 часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 в ГОУ ВПО ВГМА им.Н.Н. Бурденко Роздрава по адресу 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан «_»_ 2010г.

Учёный секретарь диссертационного совета Будневский А.В.  3 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) продолжает оставаться одним из самых широко распространённых заболеваний человека, распространённость которого в России, как и во всём мире, составляет более 10 % (Chapman K.R., 2006;

Чучалин А.Г., 2009). При этом сохраняется тенденция неуклонного роста заболеваемости данной патологией (Волкова Л.И., 2003;

Chapman K.R., 2006;

Цой А.Н., Лазарева Н.Б., 2008).

Основной причиной столь пессимистичного прогноза является поздняя диагностика данного заболевания (Шмелёв Е.И., 2008), что подтверждает необходимость внедрения новых методов диагностики, позволяющих верифицировать ХОБЛ на ранней стадии заболевания (Айсанов З.Р., 2003).

Диагностика ХОБЛ осуществляется с помощью таких методов исследования, как спирометрия (Клемент Р.Ф., Зильбер Н.А., 1993;

Белов А.А., 2002), бодиплетизмография (Белов А.А., Лакшина Н.А., 2002;

Авдеев С.Н., 2004;

Поливанов Г.Э., 2008), спиральная компьютерная томография (Чучалин А.Г., 2009), однако данные методы являются либо недостаточно информативными, особенно на ранней стадии заболевания, либо малодоступными для широкого применения в клинической практике. Кроме того, объективные методы исследования основных симптомов ХОБЛ – кашля и одышки разработаны недостаточно. Поэтому проблема поиска новых неинвазивных методов диагностики ХОБЛ, не требующих значительных затрат финансовых средств и времени, а также позволяющих проводить мониторирование ведущих симптомов ХОБЛ, стоит особенно остро.

Важным направлением научных исследований является объективная оценка респираторных звуков (Каганов С.Ю., 1995;

Коренбаум В.И., 1996;

Earis J.E., 2000;

Мельникова И.М., 2007;

Геппе Н.А., 2008). Особенно важным является исследование звуков форсированного выдоха, отражающего нарушение бронхиальной проходимости, являющегося основной причиной развития одышки у больных ХОБЛ.

Одним из перспективных методов исследования звуков кашля является спектральная туссофонобарография, позволяющая судить о наличии нарушения бронхиальной проходимости (Провоторов В.М., 2002;

Семенкова Г.Г., 2004). Однако вопрос использования данного метода для диагностики ХОБЛ с помощью исследования звуков кашля и форсированного выдоха недостаточно разработан.

Всё вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

4  Работа выполнена в рамках программного целевого исследования по фтизиопульмонологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Цель работы: исследовать кашель и одышку у больных хронической обструктивной болезнью лёгких с применением метода спектральной туссо фонобарографии для оптимизации диагностики разных стадий заболевания.

Задачи исследования:

1. Оценить качество жизни, связанное с кашлем и одышкой у больных ХОБЛ.

2. Определить особенности спектра звуков кашля у больных ХОБЛ мето дом спектральной туссофонобарографии.

3. Определить особенности спектра звуков форсированного выдоха у больных ХОБЛ методом спектральной туссофонобарографии.

4. Оценить степень тяжести бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ на основе спектрального анализа звуков форсированного выдоха.

5. Проанализировать зависимость между временно-частотными парамет рами звуков кашля и форсированного выдоха с показателями функции внеш него дыхания у больных ХОБЛ.

Научная новизна 1. Выявлены особенности спектральных характеристик звуков кашля и форсированного выдоха у больных ХОБЛ, которые позволяют дифференци ровать ХОБЛ от других хронических обструктивных заболеваний лёгких.

2. Предложен способ диагностики бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ за счёт выявления более надёжных, объективно оцениваемых характе ристик звуков форсированного выдоха в зависимости от антропометрических данных пациентов, а также влияния факторов риска (курения и профессио нальных вредностей).



3. Обнаружены значимые корреляционные взаимосвязи временно частотных параметров звуков кашля и форсированного выдоха с показателя ми функции внешнего дыхания (ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ), клеточного иммуни тета (CD4+/CD8+), цитокинового профиля (ИЛ-8, -ФНО), количеством нейтрофилов в мокроте у больных ХОБЛ, что свидетельствует о морфо функциональных параллелях в патогенезе данного заболевания.

Практическая значимость Проведение комплексного исследования кашля и одышки у больных ХОБЛ с применением метода спектральной туссофонобарографии позволяет оценить степень тяжести данного заболевания.

5  Созданная база данных респираторных звуков позволяет прогнозировать течение заболевания у больных ХОБЛ и оценивать эффективности проводи мой терапии.

Разработан и внедрён в клиническую практику способ диагностики бронхиальной обструкции (патент РФ № 2368307), позволяющий на ранней стадии заболевания диагностировать ХОБЛ. Оптимизация ранней диагности ки ХОБЛ с применением метода спектральной туссофонобарографии позво ляет повысить выявляемость заболевания, обеспечить своевременное назна чение адекватного лечения и улучшить медицинский прогноз, что приведёт к улучшению качества жизни пациентов, страдающих данным заболеванием.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Спектральная туссофонобарография – дополнительный метод объективного исследования звуков форсированного выдоха и выявления бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ.

2. Для оптимизации диагностики ХОБЛ и оценки эффективности про водимой терапии необходимо использовать комплекс методов объективной оценки кашля и одышки.

Апробация работы Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на XVII, XVIII и XIX национальных конгрессах по болезням органов дыхания, на IV и V Всероссийских Бурденковских студенческих научных конференциях (Воронеж, 2008, 2009), где были удостоены диплома II-ой степени;

на II и III Международных научных конференциях молодых учёных-медиков (Курск, 2008;

Воронеж, 2009), где были награждены медалью за лучший доклад;

на II Молодёжном инновационном форуме (Воронеж, 2009).

Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр факультетской терапии, терапии № 2 с фтизиатрией ИПМО, общей врачебной практики с инфекционными болезнями ИПМО, общей врачебной практики (семейной медицины) Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты настоящей работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического и терапевтического отделений ГКБ СМП № г. Воронежа. Полученные данные используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Публикации По теме диссертации опубликовано 14 работ, из которых 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получен 1 патент РФ на изобретение, 1 авторское свидетельство.

Структура и объём работы Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, обзора ли тературы, описания материалов и методов исследования, результатов собст венных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 39 рисунками. Список литературы содержит 201 источник, из них 78 отечественных и 123 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Работа основана на результатах обследования 130 больных ХОБЛ:

76 мужчин и 54 женщин, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в ГКБ СМП № 1 с 2006 по 2009 годы.

Пациенты были ознакомлены со структурой проводимого исследования, с целью, задачами, а также информированы о проведении необходимых диагностических процедур. У всех больных было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование:

подтверждённый диагноз ХОБЛ (ОФВ1 / ФЖЕЛ 70%, данные спиральной компьютерной томографии (КТ);

возраст 44 - 75 лет;

способность больного выполнять необходимые процедуры, связанные с исследованием.

Критерии исключения из исследования:

сопутствующие болезни органов дыхания (бронхиальная астма, пневмония, туберкулёз, рак и др.);

кашель, вызванный другими причинами (приём ингибиторов-АПФ, -блокаторов, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и др.);

тяжёлая сопутствующая патология (дыхательная недостаточность III степе ни, острая и хроническая сердечная недостаточность выше II функциональ ного класса, тяжёлое течение сахарного диабета, злокачественные новооб разования различной локализации, анемия средней и тяжёлой степени).

7  После постановки диагноза ХОБЛ согласно международным рекоменда циям (GOLD, 2006) больные были распределены в три основные группы в зависимости от стадии заболевания.

В 1-ю группу вошли 42 пациента с ХОБЛ I стадии, во 2-ю группу - пациентов с ХОБЛ II стадии и в 3-ю группу - 43 пациента с ХОБЛ III стадии.

Больные 3-й группы были разделены на две подгруппы: с бронхитическим (24 пациента) и эмфизематозным (19 пациентов) фенотипами. Контрольную группу составили 42 здоровых добровольца, без бронхолёгочной патологии.





В период стабильного течения ХОБЛ больные предъявляли жалобы на кашель и одышку различной степени выраженности. При самооценке кашля по ВАШ оказалось, что наиболее распространённой оценкой для больных ХОБЛ I стадии является «1» балл (кашель едва беспокоит), больных ХОБЛ II стадии – «3» балла (кашель выраженный, он средней степени тяжести), больных ХОБЛ III стадии с бронхитическим фенотипом чаще беспокоил кашель, оценённый в «7» баллов (кашель интенсивный), в то время, как больных с эмфизематозным фенотипом – в «5» баллов (кашель интенсивный, но терпеть можно). При оценке одышки по шкале Borg у больных ХОБЛ I стадии самым распространённым баллом был «0»

(одышка не беспокоит), у больных ХОБЛ II стадии – «2» балла (лёгкая одышка), у больных ХОБЛ III стадии с бронхитическим фенотипом – «4»

балла (несколько тяжёлая одышка), а у больных ХОБЛ III стадии с эмфизематозным фенотипом – «6» баллов (тяжёлая одышка).

Общая характеристика исследуемых лиц представлена в таблице 1.

Комплексное обследование проводили с помощью общеклинических (сбор анамнеза, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, общий анализ мокроты, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, бронхоскопия, электрокардиография) и дополнительных методов исследования.

Субъективную оценку кашля проводили с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

Субъективную оценку одышки осуществляли по шкале Borg (Авдеев С.Н., 2004).

Для оценки качества жизни проводили анкетирование, используя опросник SF-36v2TM и респираторную анкету госпиталя Святого Георгия (РАГСГ).

Исследование функции внешнего дыхания осуществляли с помощью электронного портативного спирометра «Piкo-1» («Ferraris CardioRespiratory Group», США) и спирографа «СП-3000» (Медицинские системы ПВД, Россия), оценивали ПСВ, ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1 / ФЖЕЛ, ПОС, МОС25, 8  МОС50, МОС75, СОС;

прирост ОФВ1 после ингаляции бронходилататора (сальбутамол в дозе 400 мкг).

Компьютерную томографию органов грудной клетки проводили на однослойном компьютерном томографе Somatom Emotion (Siemens, Германия), в спиральном режиме томографирования (направление сканирования кранио-каудальное).

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Siemens «Sonoline» G 50 с определением среднего давления в лёгочной артерии.

Для оценки временных и спектральных характеристик звуков кашля и форсированного выдоха проводили спектральную туссофонобарографию (СТФБГ). Анализу подвергали звуки только таких кашлей, которые возникали у пациентов непроизвольно или после провокации ингаляцией гипертониче ского раствора (4,5 %) натрия хлорида. Вычисляли средние значения временно-частотных параметров: Т, Т1, Т2, Т3, Тнараст.ампл., Fmax, F50, коэффици ент Q, а также распределение спектральной энергии по диапазонам частот.

Исследование звуков кашля и форсированного выдоха осуществляли на протяжении 2-х лет наблюдения за пациентами.

Сатурацию кислорода (SpО2) определяли с помощью пульсоксиметра МИЦАР-ПУЛЬС (ООО «Мицар», Санкт-Петербург).

Оценку иммунологического статуса с определением CD4+/CD8+ лимфо цитов в сыворотке крови пациентов осуществляли с помощью иммунофлуо ресцентного метода с тест системами ООО «Сорбент» (Москва).

Исследование цитокинового профиля (ИЛ-8, -ФНО) в сыворотке крови пациентов осуществляли с помощью метода иммуноферментного анализа с тест системами ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Статистический анализ полученных данных осуществляли с использова нием непараметрических методов. Для численных параметров в пределах исследуемых групп рассчитывали медиану, 25 и 75 процентили. Для определения различий между исследуемыми группами использовали критерий Kruskal-Wallis. При сравнении двух повторных измерений использовали критерий Wilcoxon. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Spearman. Различия считали статистически значимыми при р0,05. Для расчётов и оформления статистического материала использовали персональный компьютер и статистический пакет «Statistica for Windows. Release 6.0, StatSoft Inc».

9  Таблица Характеристика исследуемых лиц Группы ХОБЛ III стадии (n=43) Контроль ХОБЛ ХОБЛ ная Бронхитиче- Эмфиземтоз I стадии II стадии группа ский фентип ный фенотип (n=42) (n=45) Характеристика (n=42) (n=24) (n=19) Пол: М / Ж 23 /19 18 / 27 7 /17 6 / 13 20 / Возраст, лет 52,3 66,5 71,1 75,3 55, (43;

60) (53;

80) (55;

82) (59;

84) (38;

61) Длительность забо- 2,4 10,6 22 24 левания, лет (0,6;

4,0) (4,2;

30) (7;

40) # (10;

42) # Курильщики: м / ж, 16 / 4 25 / 1 15 / 0 12 / 0 7/ человек 3 (0;

5) $ Индекс курильщика, 14 (8;

25) 31 (20;

69) 50 (35;

100) # 54 (40;

100) # пачек/лет:

Профессиональная 8 13 12 11 вредность, человек ИМТ, кг/м2 22,5 25,7 29,4 18,6 21, (21,6;

24,8) (23,9;

28,6) )6,03 ;

2,72( (17,9;

20,1) # (18,9;

3,6) Окружность грудной 83,6 91,4 95,8 102,1 81, клетки, см (81,0;

85,9) (86,3;

95,8) )4,79 ;

7,98( (96,1;

108,4) (80,5;

84,6) ВАШ кашля, баллы 1 (0;

1) 3 (2;

4) 7 (5;

8) 5 (4;

6) Шкала одышки по 0 2 4 6 Borg, баллы (0;

1) (1;

4) (3;

6) (5;

7) 98,0(96;

100) 97(94;

97) 95(92;

97) 94(92;

96) 99,0(97;

00) SpO2, % ФЖЕЛ, 78,21 68,18 42,27 43,11 96, (76,9;

93,4) (65,74;

69,94) (39,25;

45,15)# (40,73;

46,6)# (95,3;

98,15)$ % от должного ОФВ1 / ФЖЕЛ, 69,52 64,35 62,28 63,68 98, (60,2;

68,55) (59,24;

67,48) (56,24;

69,41) (94,4;

100)$ % от должного (65,3;

70,5) ОФВ1, 88,15 62,9 44,33 44,0 99, (81,3;

98,4) (56,13;

79,4) $)101;

5,69( #)0,05;

73,13( #)4,94 ;

82,23( % от должного Эмфизема, % от 52 / 24 59,6 / 21 68,4 / 18 100 /15 числа обследуемых Бронхоэктазы,% от - 26,4 /21 23,9 / 18 48,2 / 15 числа обследуемых Деформация бронхов, 83,3 / 24 72,9 / 21 75,1 / 18 89,5 / 15 % от числа обследуе мых Среднее давление в 14,2 18,4 25,0 25,5 14, лёгочной артерии, (13,0;

15,6) (17,9;

20,5) (22,0;

26,3) (22,3;

27,4) (12,6;

15,3) мм.рт.ст.

19,4 32,5 48,4 42,0 15, Нейтрофилы (17,6;

26,4) (28,9;

35,0)# )4,05 ;

7,04( (36,2;

46,8) (13,4;

17,8) $ мокроты, % CD4+ / CD8+ лимфо- 1,4 1,39 0,59 0,5 1, (0,33;

0,68) # (0,31;

0,62) # (1,5;

2,5) $ циты крови (1,1;

1,52) (1,24;

1,47) 0,9(0,5;

1,3) 4 (2,8;

6,9)$)6,2;

4,0(0,2 # )4,92;

3,61(02 # )4,62;

5,01( ИЛ-8 крови, пг/мл -ФНО крови,пг/мл 25(18,2;

28,4) 26(22,8;

28,3) 28(24,8;

33,6) 27(19,5;

33,6) 0,5(0,2;

4,3)$ Прим: - достоверное различие между ХОБЛ I стадии и ХОБЛ II стадии при р0,05;

# - достоверное различие между ХОБЛ II стадии и ХОБЛ III стадии при р0,05;

$ - достоверное различие между ХОБЛ I стадии и контрольной группой при р0,05.

10  Результаты исследования и их обсуждение Анализ собственных наблюдений показал, что кашель и одышка у больных ХОБЛ значительно снижают их качество жизни (КЖ).

При оценке общего состояния здоровья пациентов с помощью опросника SF-36v2TM было получено значительное снижение физической (98 человек) и социальной (76 человек) активности, а также ограничение жизнедеятельности физическими (59 человек) и эмоциональными (35 человек) проблемами.

При оценке КЖ больных ХОБЛ с помощью РАГСГ было получено его ухудшение по всем доменам параллельно нарастанию стадии заболевания:

снижались и физическая активность («Активность»), и психоэмоциональный статус («Влияние болезни»), и в целом общий показатель, интегрально оцени вающий самочувствие пациентов (Рис. 1).

  # 90#  93 91# 90# 87# # 81 85   #   72* 65*  56*  44* 41  38    Прим: - различия между ХОБЛ I стадии и ХОБЛ II стадии при p0,05;

# - различия между ХОБЛ II стадией и ХОБЛ III стадии при p0,05.

Рис. 1. Диаграмма оценки качества жизни в исследуемых группах с помощью респираторной анкеты госпиталя Святого Георгия Было установлено, что одышка в бльшей степени ухудшает КЖ больных ХОБЛ, чем кашель. При исследовании корреляционной зависимости показа телей ВАШ одышки и РАГСГ были получены более высокие значения коэффициента корреляции для таких доменов как «Активность» (r=0,83 при р=0,026) и «Общий показатель» (r=0,81 при р=0,021). Несколько ниже были коррелятивные связи между этими доменами и балльной оценкой кашля (r=0,60 при р=0,036 и r=0,63 при р=0,042, соответственно).

При анализе корреляционной зависимости КЖ от показателей функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ I стадии отмечалась низкая коррелятив ная взаимосвязь между значениями ОФВ1 и шкалами РАГСГ (r от 0,41 до 0,76), в то время как у больных ХОБЛ II и III стадией – сильная степень связи (r от 0,77 до 0,91).

11  При исследовании звуков кашля с помощью СТФБГ сначала осуществля ли анализ каскадов кашлей, а затем отдельных кашлей. Каскады кашлей у пациентов отличались по своей «эффективности». Больным ХОБЛ I и II стадии требовалось меньшее количество времени и кашлевых толчков для от хождения мокроты, чем больным ХОБЛ III стадии, у которых более выражена бронхиальная обструкция (ОФВ1 50 % от должных величин), а мокрота со держит большее количество нейтрофилов ( 40 %) (Рис. 2 и 3).

вдох  4 кашель 1 кашель  2 кашель  3 кашель Рис. 2. Спектрограмма каскада спонтанного кашля больного Б., 65 лет, ХОБЛ II стадия (здесь и в рисунках 3-7: по оси х – время t, мс;

по оси у – частота f, кГц;

по оси z – амплитуда энергии а, относительные единицы) 6 кашель 1 кашель  вдох 5 кашель  2 кашель  4 кашель 3 кашель Рис. 3. Спектрограмма каскада спонтанного кашля больной Ш., 72 лет, ХОБЛ III стадия, эмфизематозный тип Исследование звуков кашля у больных ХОБЛ выявило наличие трёх фаз:

I фаза - открытия голосовой щели, II фаза - скоростного выхода воздуха из лёгких и III фаза - закрытия голосовой щели, отличающихся по своей ампли туде и продолжительности у пациентов с различными стадиями заболевания.

12  При анализе временных параметров звуков кашля было выявлено, что общая продолжительность кашля больных ХОБЛ достоверно выше, чем у здоровых лиц (р0,05) (Табл. 2). Наиболее продолжительной Тобщ отмечалась у пациентов с ХОБЛ III стадии эмфизематозного фенотипа и составляла в среднем 870 мс (Рис.5), в то время как в контрольной группе Тобщ не превы шала 250 мс (Рис. 4). Особого внимания заслуживала 2-я фаза, отражающая изменения в дыхательных путях во время скоростного выхода воздуха из лёгких. Выявлены достоверные отличия Т2 в исследуемых группах: наиболь шая продолжительность 2-й фазы отмечалась у больных ХОБЛ III стадии с эмфизематозным фенотипом и составляла 623 (411;

1140) мс у мужчин и (436;

920) мс у женщин, а у здоровых лиц - 175 мс.

Таблица Временные параметры звуков кашля в группах исследования Тобщ, мс Т1, мс Т2, мс Т3, мс Параметры Группы Контрольная М 204 (186;

250) 50(47;

51) 175 (150;

200) 125(120;

129) группа Ж 198 (172;

210) 51(46;

53) 175 (110;

210) 128(230;

131) (n=42) М 413 (327;

470) $ 49(48;

52) 220 (160;

280) $ 132(125;

134) ХОБЛ I (n=42) Ж 418 (320;

532) $ 50(47;

51) 223 (160;

320) $ 130(124;

132) 51(48;

54) 344 (260;

460)*)761;

341( М 651 (470;

1641) ХОБЛ II (n=45) Ж 625 (544;

680) 50(49;

54) 388 (260;

540))261;

641( # 52(49;

54) 512 (210;

940) # 172(158;

181) Бронхи- М 690 (400;

860) ХОБЛ III (n=43) тический # 51(47;

53) 510(230;

620)# 166(154;

175) Ж фенотип 678 (440;

900) (n=24) М 874 (683;

1800) # 52(49;

54) 623(411;

1140) # 178(160;

191) Эмфизе матозный Ж 901 (646;

1300) # 53(47;

54) 610(436;

920) # 170(164;

185) фенотип (n=19) Прим.: - различия между ХОБЛ I стадии и ХОБЛ II стадии при p0,05;

# - различия между ХОБЛ II стадии и ХОБЛ III стадии при p0,05;

$ - различия между ХОБЛ I стадии и контрольной группой при p0,05.

После ингаляции сальбутамола в дозе 400 мкг наблюдалось уменьшение Тобщ на 9,2 (7,1;

10,4) % у больных ХОБЛ I стадии, 4,6 (2,2;

5,8) % у больных ХОБЛ II стадии, 2,1 (0,5;

3,8) % у больных ХОБЛ III стадии с бронхитическим фенотипом и 3 (1,4;

5,7) % у больных ХОБЛ III стадии с эмфизематозным фе нотипом.

13  Продолжительность 2-й фазы в ходе бронходилатационного теста у больных ХОБЛ оставалась практически неизменной.

Тобщ – 260 мс;

Т2 – 112 мс;

Fmax – 325 Гц;

F50 – 1389 Гц;

Q - 0,5.

I  II  III  а) б) Рис.4. Спектрограмма звуков индуцированного кашля здорового О., лет в: а) прямой и б) боковой проекциях Тобщ – 860 мс;

Т2 – 600 мс;

Fmax – 312 Гц;

F50 – 1437 Гц;

Q – 0,275.

  III I  II  а) б) Рис.5. Спектрограмма звуков спонтанного кашля больного Ж., 75 лет, ХОБЛ III стадии, эмфизематозный фенотип в: а) правой боковой и б) левой боковой проекциях Анализ частотных параметров спектрограмм выявил, что каждая фаза кашля имеет свой пик с соответствующей ему частотой - Fmax. Определённый интерес представляет анализ положения энергетического пика, частоту кото рого и характеризует Fmax в фазовой структуре звука кашля. У здоровых лиц Fmax чаще регистрировался в начале первой или третьей фазы (Рис. 4), тогда как у больных ХОБЛ в середине или конце второй фазы (Рис. 5).

14  При анализе частотных параметров звуков кашля более чувствительными оказались показатели: максимальная энергия и коэффициент Q, характери зующие распределение частот энергии звукового спектра. Были обнаружены достоверные различия не только между здоровыми и больными ХОБЛ, но и между пациентами различными стадиями заболевания (Табл. 3). Чем более выражена бронхиальная обструкция и сильнее одышка у пациентов, тем больше доля относительной энергии высоких частот, и, соответственно, выше максимальная энергия (Fmax) и меньше коэффициент Q.

Таблица Частотные параметры звуков кашля в группах исследования Параметры Fmax, Гц F50, Гц Q Группы Контрольная М 335 (328;

354) 1472(1243;

1688) 0,49(0,41;

0,56) группа Ж 417 (385;

431) 1339(1291;

1529) 0,42(0,4;

0,51) (n=42) М 365 (102;

865) $ 1212(925;

1604) 0,54(0,2;

0,73) $ ХОБЛ I (n=42) 1466(893;

2142) 0,47(0,17;

0,72) $ Ж 418 (244;

854) ХОБЛ II М 536(218;

1033) 1195(624;

1970) 0,49(0,24;

0,9) (n=45) Ж 549 (150;

935) 1505(973;

1787) 0,28(0,17;

0,39) Бронхитиче- М 683 (533;

885) # 1281(706;

1738) 0,36(0,13;

0,55) # ХОБЛ III ский фено- # 1446(996;

1514) 0,33(0,16;

0,43) # тип (n=24) Ж 752 (578;

945) (n=43) Эмфизема- М 914 (606;

1421) # 1632(989;

2153) 0,24(0,18;

0,52) # тозный фе- # # нотип (n=19) Ж 853 (627;

1323) 1516(942;

1834) 0,23(0,11;

0,31) Прим.: - различия между ХОБЛ I стадии и ХОБЛ II стадии при p0,05;

# - различия между ХОБЛ II стадии и ХОБЛ III стадии при p0,05;

$ - различия между ХОБЛ I стадии и контрольной группой при p0,05.

Исследование звуков форсированного выдоха также выявило существен ные отличия временных параметров в исследуемых группах (Табл. 4). По ме ре прогрессирования заболевания увеличивалась продолжительность форси рованного выдоха и уменьшалась энергетическая амплитуда звука, что связа но с невозможностью пациента совершить полноценный форсированный вы дох. Самый длительный форсированный выдох наблюдался у больных ХОБЛ III стадии эмфизематозного фенотипа и составлял 1732 мс у мужчин и мс у женщин. Кроме общей продолжительности форсированного выдоха, мы также определяли время нарастания амплитуды энергии до максимума (Рис.6). У здоровых лиц оно составляло в среднем 40 мс, в то время как у 15  больных ХОБЛ I стадии – 62 мс, у больных ХОБЛ II стадии – 75 мс, у больных ХОБЛ III стадии с бронхитическим фенотипом – 250 мс, а с эмфизе матозным фенотипом – 515 мс.

Таблица Временные параметры звуков форсированного выдоха в исследуемых группах Параметры Тобщ, мс Тнараст. амплит., мс Группы Контрольная группа М 350 (211;

480) 50 (17;

122) (n=42) Ж 348 (257;

467) 32 (02;

44) 516 (342;

636) $ ХОБЛ I М 63 (37;

75) (n=42) $ 61 (38;

75) $ Ж 527 (327;

603) ХОБЛ II М 791 (566;

940) 79 (30;

173) (n=45) Ж 769 (335;

1400) 74 (27;

130) # 125 (65;

490) # ХОБЛ Бронхитиче- М 1047 (661;

2040) III ский фенотип 1096 (870;

2033) # 206 (70;

800) # Ж (n=43) (n=24) 1732(1064;

2034) # 140 (74;

545) # Эмфизематоз- М ный фенотип 1893 (1103;

2385) # 538 (170;

820) # Ж (n=19) Прим.: - различия между ХОБЛ I стадии и ХОБЛ II стадии при p0,05;

# - различия между ХОБЛ II стадии и ХОБЛ III стадии при p0,05;

$ - различия между ХОБЛ I стадии и контрольной группой при p0,05.

После ингаляции бронходилататора у больных ХОБЛ отмечалось незна чительное (менее 5 %) уменьшение общей продолжительности форсирован ного выдоха и продолжительности времени нарастания энергетической ам плитуды до максимума (менее 7 %).

Тобщ – 270 мс;

Тнараст.ампл.– 40 мс;

Fmax – 1016 Гц;

ВЧ – 41,33 %;

СЧ – 44,25 %;

НЧ – 14,42 %;

Qвыд - 0,292;

ПБО – 97,5.

Тнараст.ампл.  а) б) Тобщ  Рис. 6. Спектрограмма звуков форсированного выдоха здорового О., 48 лет в: а) прямой и б) боковой проекциях 16  Тобщ – 810 мс;

Тнараст.ампл.– 510 мс;

Fmax – 924 Гц;

ВЧ – 67,89 %;

СЧ – 21,98 %;

НЧ – 10,38 %;

Qвыд - 0,264;

ПБО – 54,9.

Тнараст.ампл.  а) б) Тобщ.  Рис. 7. Спектрограмма звуков форсированного выдоха больного К., 69 лет, ХОБЛ II стадии в а) прямой и б) боковой проекциях При исследовании частотных параметров звуков форсированного выдоха у больных ХОБЛ преобладали высокие частоты (Табл. 6).

Таблица Частотные параметры звуков форсированного выдоха в исследуемых группах Параметры Fmax, Гц F50, Гц Qвыд Группы Контрольная М 780(475;

971) 1591(1320;

2100) 0,49 (0,11;

0,6) группа Ж 764(470;

910) 1713 (994;

2415) 0,32 (0,13;

0,5) (n=42) М 924(511;

1127) $ 0,24 (0,12;

0,44)$ ХОБЛ I 1563 (1243;

1892) (n=42) 1527(1243;

1795) $ 0,3 (0,22;

0,36) $ Ж 970(656;

1084) ХОБЛ II М 1158(972;

1412) 1464 (843;

3256) 0,22 (0,11;

0,6) (n=45) Ж 1073(725;

1212) 1273 (1037;

1916) 0,25 (0,05;

0,59) М 924 (657;

1272) # 1114 (713;

1737) # 0,26 (0,16;

1,2) # ХОБЛ Бронхи III тический Ж 1023 (845;

1665) # 1419 (1241;

1665) # 0,25 (0,1;

0,44) # (n=43) фенотип (n=24) М 1145(753;

1240) # 1216 (820;

1833) # 0,23 (0,12;

1,5) # Эмфизе матозный Ж 1259 (935;

1645) # 1578 (1145;

1795) # 0,25 (0,17;

0,45) # фенотип (n=19) Прим.:

- различия между ХОБЛ I стадии и ХОБЛ II стадии при p0,05;

# - различия между ХОБЛ II стадии и ХОБЛ III стадии при p0,05;

$ - различия между ХОБЛ III стадии и контрольной группой при p0,05.

17  На основе измеренных величин временно-частотных параметров звуков форсированного выдоха нами был предложен способ диагностики бронхиаль ной обструкции у больных ХОБЛ с помощью показателя бронхиальной об струкции (ПБО), который рассчитывался для каждого пациента с учётом его индивидуальных особенностей (патент № 2368307 РФ от 16.06.2008 г.):

ПБО = -34,2749 + 0,8512 ИМТ + 0,1894 Окр.гр.кл. - 0,0048 ИК 2,7608 Проф.вредн. + 0,6681 ПСВ - 0,3080 Тобщ -13,9132 Тнараст. ампл. + 0,0056 Fmax - 6,8414 Qвыд - 0,0691 НЧ + 0,685 СЧ+ 0,0117 ВЧ (усл.ед.), где ИМТ – индекс массы тела (кг/м2);

Окр.гр.кл. - окружность грудной клетки (см);

ИК – индекс «курящего человека» (пачек/лет);

Проф.вредн. – профессиональная вредность (есть - 1, нет – 0);

ПСВ – пиковая скорость вы доха (% от должного);

Тобщ – общее время форсированного выдоха (сек);

Тнараст.ампл. – время нарастания амплитуды (сек);

Fmax – частота максимальной энергии звуков (Гц);

Qвыд – отношение суммарной энергии низких и средних частот к энергии высоких частот;

НЧ – доля относительной энергии низких частот (%);

СЧ – доля относительной энергии средних частот (%);

ВЧ – доля относительной энергии высоких частот (%).

При расчёте ПБО в исследуемых группах были получены следующие результаты. У здоровых лиц ПБО был расположен в диапазоне от 86,46 до 100;

у больных ХОБЛ I стадии - в диапазоне от 80,89 до 86,45;

у больных ХОБЛ II стадии - в диапазоне от 43,68 до 80,88;

а у больных ХОБЛ III стадии в диапазоне от 16,42 до 43,67 усл. ед.

Здоровые  Показатель бронхиальной обструкции  ХОБЛ I ХОБЛ II ПБО ХОБЛ III  0 20 40 60 80 100, % от должного ОФВ r = 0,924.

Рис. 8. Зависимость показателя бронхиальной обструкции от ОФВ в исследуемых группах 18  При корреляционном анализе значений ПБО и ОФВ1 в исследуемых группах была выявлена достоверная корреляционная связь: r = 0,92 (р=0,001), что позволяет использовать данный параметр для оценки степени бронхиаль ной обструкции у больных ХОБЛ (Рис. 8). Мы выявили, что специфичность предлагаемого способа диагностики составила 94%, а чувствительность 100%.

Исследование зависимости временно-частотных параметров звуков каш ля и форсированного выдоха с показателями функции внешнего дыхания бы ло показало, что, по мере уменьшения ОФВ1 и ОФВ1 / ФЖЕЛ, отмечается увеличение общей продолжительности респираторных звуков, продолжи тельности 2-й фазы кашля, времени нарастания амплитуды энергии форсиро ванного выдоха, максимальной энергии звуков, и уменьшение коэффициента Q (Табл. 7).

Таблица Значения коэффициента ранговой корреляции Spearman (r) CD4+/ Показате- ВАШ ВАШ ОВФ1 ОФВ1 / Нейтро- ИЛ–8 -ФНО CD8+ ли кашля одышки филы крови крови ФЖЕЛ мокроты крови 0,53 0,67 - 0,764 - 0,653 0,67 0,37 - 0, Тобщ 0, 0,57 0,72 - 0,721 - 0,705 0,71 0,43 - 0, Т2 0, Кашель 0,42 0,70 - 0,634 - 0,613 0,61 0,34 - 0, Fmax 0, 0,51 - 0,62 0,604 0,602 0,66 0,46 - 0, Q 0, 0,61 0,75 - 0,831 - 0,812 0,72 0,56 - 0, Тобщ 0, Форсирован ный выдох 0,58 0,61 - 0,711 - 0,701 0,64 0,44 - 0, Тн.а. 0, 0,53 0,47 - 0,628 - 0,613 0,49 0,40 - 0, Fmax 0, 0,58 - 0,51 0,693 0,622 0,53 0,51 - 0, Q 0, Прим.: Тобщ – общая продолжительность, Т2 – продолжительность 2-й фазы кашля, Fmax – максимальная энергия, Q - коэффициент распределения энергии звуков по спектру, Тн.а. - время нарастания амплитуды энергии звука до максимума.

При анализе зависимости временно-частотных параметров звуков кашля и форсированного выдоха с другими показателями наиболее сильная корреля ционная зависимость была выявлена с количеством нейтрофилов в мокроте пациентов (r от 0,70 до 0,75, при р0,05).

У всех пациентов кашель и одышка были различной степени выраженно сти с преобладанием одного или другого симптома. Поэтому мы провели сравнительный корреляционный анализ звуков форсированного выдоха и 2-й фазы кашля, аналогично отражающих один и тот же патофизиологический процесс в бронхах. Было выявлено, что у здоровых добровольцев наиболее 19  сильная корреляция отмечается между показателями коэффициента Q (r = 0,54), относительными долями энергии звуков средних (r = 0,67) и высоких частот (r = 0,55). У больных ХОБЛ I и II стадии наблюдалась умеренная (r от 0,30 до 0,49) корреляционная зависимость всех параметров, а у пациентов 3-й группы была выявлена средняя (r от 0,5 до 0,69) корреляци онная связь звуков 2-й фазы кашля и форсированного выдоха.

Таким образом, для более точного представления о состоянии дыхатель ных путей у больных ХОБЛ необходимо комплексное исследование методом СТФБГ как звуков кашля, так и звуков форсированного выдоха. В случаях, когда пациенты не могут полноценно выполнить манёвр форсированного выдоха, так как он вызывает кашель, то по 2-й фазе кашля можно косвенно судить о параметрах форсированного выдоха у больных ХОБЛ.

Выводы 1. Кашель и одышка значительно ухудшают качество жизни пациентов:

снижают физическую и социальную активность, а также ограничивают жизнедеятельность физическими и эмоциональными проблемами.

2. У больных ХОБЛ продолжительность звуков кашля (в основном за счёт 2-й фазы) в 2-4 раза превышает показатели здоровых лиц, а пик максимальной энергии располагается на частоте выше 1500 Гц в сочетании с широкополосным подъёмом звуковой энергии в диапазоне до 600 Гц.

3. Отличительными особенностями звуков форсированного выдоха у больных ХОБЛ являются бльшая его продолжительность (в 1,5 и более раз) и преобладание энергии высоких частот (более 55 %) в общем звуковом спектре, по сравнению с показателями здоровых лиц.

4. Значение показателя бронхиальной обструкции, вычисленное на основе спектрального анализа звуков форсированного выдоха, у больных ХОБЛ I стадии находится в диапазоне от 80,89 до 86,45, у больных ХОБЛ II стадии - в диапазоне от 43,68 до 80,88, у больных ХОБЛ III стадии в диапазоне от 16,42 до 43,67 усл.ед., что может быть использовано для оценки степени тяжести бронхиальной обструкции.

5. Корреляционный анализ временно-частотных параметров звуков кашля и форсированного выдоха с показателями функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ выявил статистически значимую зависимость: по мере уменьшения ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ отмечается увеличение общей продолжи тельности кашля и форсированного выдоха, а также перераспределение энергии частотного спектра со смещением пика максимальной энергии в зону высоких частот, что можно использовать для оценки динамики воспалитель ного процесса и прогнозирования течения заболевания.

20  Практические рекомендации 1. У больных ХОБЛ необходимо проводить анкетирование для оценки качества жизни, так как кашель и одышка негативно влияют на различные аспекты жизнедеятельности.

2. Для комплексного обследования больных ХОБЛ необходимо проводить исследование методом спектральной туссофонобарографии не только звуков кашля, но и звуков форсированного выдоха.

3. Исследование временно-частотных параметров респираторных звуков необходимо проводить в динамике в процессе лечения, что позволит судить об обратимости или прогрессировании воспалительных нарушений в бронхо лёгочной системе.

4. Для оценки степени нарушения бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ рекомендуется определять показатель бронхиальной обструкции, основанный на спектральном анализе звуков форсированного выдоха.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Семенкова Г.Г. Спектральная туссофонобарография – метод исследо вания кашля у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Вестник новых медицинских технологий.– Тула, 2008.– Т. 15, № 2.– С. 204-205.

2. Семенкова Г.Г. Исследование бронхиальной обструкции у больных хронической обструктивной болезнью лёгких с помощью метода спектраль ной бронхофонографии / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.– 2008.– Т. 7, № 2.– С. 499-504.

3. Семенкова Г.Г. Оценка степени бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ с применением метода спектральной туссофонобарографии / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк, В.А. Рыжков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.– 2009.– Т. 8, № 2.– С. 355-358.

Изобретения:

4. Пат. 2368307 Российская Федерация, МПК А61В 5/08, 5/107, 10/00.

Способ диагностики бронхиальной обструкции / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк;

заявитель и патентообладатель Воронеж. гос. мед. акад. № 2008124595;

заявл. 16.06.2008, опубл. 27.09.2009, Бюл. № 27. – 1 с.

5. Свидетельство о государственной регистрации базы данных 2009620329. Респираторные звуки: форсированный вдох, форсированный вы дох, кашель / Г.Г. Семенкова Г.Г., О.Н. Стасюк, В.В. Сычёв;

Воронеж.

гос. мед. акад. - 2009620214;

заявл. 17.04.2009, опубл. 15.06.2009, Бюл. № 3 (68) (II ч.). – С. 475.

21  Список работ, опубликованных в других изданиях:

6. Исследование звуков форсированного выдоха у больных ХОБЛ с помощью спектральной туссофонобарографии / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк, Е.Д. Павлидина, Т.И. Зайцева // Сборник трудов 17 национального конгресса по болезням органов дыхания.– М., 2007.– С. 208.

7. Семенкова Г.Г. К проблеме стандартизации метода акустического ана лиза звуков дыхания у пациентов с заболеваниями бронхолёгочной системы / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Прикладные информационные аспекты меди цины.– 2007.– Т. 2, № 10.– С.12-15.

8. Стасюк О.Н. Исследование одышки у больных хронической обструк тивной болезнью лёгких с применением метода спектральной туссофонобаро графии / О.Н. Стасюк, Е.С. Овсянников, М.И. Ульянова // Сборник трудов Международной научной конференции молодых учёных-медиков.– Курск, 2008.– Т. 2.– С. 152-154.

9. Стасюк О.Н. Оценка качества жизни у больных хронической обструк тивной болезнью лёгких / О.Н. Стасюк, М.И. Ульянова // Научно медицинский вестник Центрального Черноземья.– 2008.– № 32.– С. 29-32.

10. Семенкова Г.Г. Опыт применения опросника качества жизни SF- V2TM у больных ХОБЛ / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Сборник трудов Национального Конгресса по болезням органов дыхания.– М., 2008.– С. 85.

11. Семенкова Г.Г. К вопросу о функциональной диагностике хрониче ской обструктивной болезни лёгких / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Журнал теоретической и практической медицины.– 2008. – Т.6, № 4.– С. 376-380.

12. Семенкова Г.Г. Исследование звуков кашля у больных хронической обструктивной болезнью лёгких с помощью спектральной туссофонобаро графии / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Материалы 3 научной международ ной конференции молодых учёных-медиков.– Воронеж, 2009.– Т. 1.– С. 161-163.

13. Семенкова Г.Г. Диагностическое значение исследования медиаторов воспаления у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Сборник трудов 19 Национального Конгресса по болезням органов дыхания.– М., 2009.– С. 116.

14. Семенкова Г.Г. Отдалённые результаты лечения больных хрониче ской обструктивной болезнью лёгких / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк // Вестник молодёжного инновационного центра. Выпуск II.– Воронеж, 2009.– С. 135-139.

22  Список принятых сокращений -ФНО – фактор некроза опухоли ВАШ – визуальная аналоговая шкала ВЧ – высокие частоты звука ЖЕЛ – жизненная емкость лёгких ИК – индекс курящего человека ИЛ-4 – интерлейкин ИЛ-8 – интерлейкин ИМТ – индекс массы тела КЖ – качество жизни МОС25-75 – максимальная объёмная скорость на уровне 25-75 % ЖЕЛ НЧ – низкие частоты звука Окр.гр.кл. – окружность грудной клетки ОФВ1 – объём форсированного выдоха за 1 секунду ПБО – показатель бронхиальной обструкции ПОС – пиковая объёмная скорость Проф.вредн. – профессиональная вредность ПСВ – пиковая скорость выдоха РАГСГ – респираторная анкета госпиталя Святого Георгия СОС – средняя объёмная скорость СТФБГ – спектральная туссофонобарография СЧ – средние частоты звука ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость лёгких ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь лёгких Тобщ – общая продолжительность Тнараст.ампл. – время нарастания амплитуды энергии до максимума Т1 – продолжительность 1-й фазы кашля Т2 – продолжительность 2-й фазы кашля Т3 – продолжительность 3-й фазы кашля Fmax – частота максимальной энергии звука F50 – срединная частота, на которую приходится 50 % энергии звука Q – коэффициент распределения энергии звука кашля по спектру Qвыд – коэффициент распределения энергии звука форсированного выдоха по спектру Подписано в печать 05.04.10. Формат 6084 1/16. Усл. печ. л. 1.

Тираж 100 экз. Заказ Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета.

394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3.



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.