авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа: распространенность среди пациентов с первичным гиперпаратиреозом, клинические и молекулярно-генетические характеристики. (

На правах рукописи

Ростомян Лилия Грантовна

Синдром множественных эндокринных

неоплазий 1 типа: распространенность среди пациентов

с первичным гиперпаратиреозом, клинические и

молекулярно-генетические характеристики.

(14.01.02 — Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва — 2011

Работа выполнена в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ (Директор — академик РАН и РАМН, профессор И.И. Дедов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Рожинская Людмила Яковлевна,

Научный консультант:

доктор медицинских наук, Тюльпаков Анатолий Николаевич,

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Рубцов Петр Михайлович, Институт молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта РАН доктор медицинских наук, профессор Древаль Александр Васильевич, ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Ведущая организация:

ГОУ дополнительного профессионального образования «Российская Меди цинская Академия Последипломного Образования Росздрава»

Защита диссертации состоится «26» октября 2011 г. в 14 часов на заседании дис сертационного Совета Д 208.126.01 в ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ по адресу: Москва, ул. Дм. Ульянова, д.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Эндокринологичес кий научный центр» Минздравсоцразвития РФ по адресу: Москва, ул. Дм.

Ульянова, д.

Автореферат разослан 22 сентября 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Е.А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы В настоящее время согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в США и странах Западной Европы, первичный гиперпара тиреоз (ПГПТ) находится на третьем месте по распространенности среди других эндокринных заболеваний. По данным большинства авторов распро страненность ПГПТ оценивается от 0,5 до 1 на 1000 населения [Wermers RA, 2006;

Adami S, 2002]. Диагностика и лечение пациентов с ПГПТ относятся к высокотехнологичным видам медицинской помощи, что диктует необходи мость изучения эпидемиологической и клинической структуры заболевания для определения объема медицинской помощи, необходимой данной группе пациентов. В настоящее время в отечественной литературе имеются немно гочисленные сведения о ПГПТ, полученные на основе собственного опыта лечения данного заболевания в отдельных клиниках [Пархисенко Ю.А., 2007;

Котова И.В., 2007;

Мокрышева Н.Г., 2011]. Учитывая мировые данные и чис ленность населения РФ, расчетная заболеваемость оценивается как 53 новых случая на 100000 населения в год. Ожидаемое общее количество пациентов с ПГПТ может составить от 72500 до 100000 человек. В связи с вышеизложен ным, представляется актуальным изучить выявляемость ПГПТ в несколь ких регионах России, половой и возрастной состав пациентов и исследовать структуру заболевания в российской популяции.

Обычно ПГПТ является спорадическим, однако, в ряде случаев он может быть компонентом некоторых наследственных синдромов [Marx SJ, 2000]. Среди них наиболее часто встречается ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1 типа (от 2 до 4,5% слу чаев ПГПТ) в сочетании с энтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями (НЭО) и аденомами гипофиза в результате мутации в гене MEN [Miedlich S, 2003]. Несмотря на то, что распространенность МЭН 1 типа не большая, поиск особенностей синдромального варианта ПГПТ, является ак туальным для определения верной тактики лечения таких пациентов, а также для своевременного обследования родственников. Сведений о распростра ненности синдрома МЭН 1 типа среди пациентов с ПГПТ, о клинической и молекулярно-генетической характеристике заболевания в российской попу ляции нет. Своевременная диагностика и лечение таких пациентов представ ляет определенные трудности, поскольку исходная генетическая предраспо ложенность и сочетание специфических для поражения каждой эндокринной железы симптомов вносят вариабельность в клиническую картину и течение заболевания, в том числе ПГПТ. Поиск клинико-лабораторных факторов, характеризующих течение ПГПТ при синдроме МЭН 1 типа необходим для своевременного определения синдромальной формы заболевания и проведе ния лечения ПГПТ в адекватном объеме.

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучить час  тоту синдрома МЭН 1 типа среди пациентов с ПГПТ, определить структуру клинических проявлений заболевания, провести молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций как причин развития этого синдрома в российской популяции.

Цель исследования Изучить эпидемиологические характеристики ПГПТ в российской по пуляции, определить клинико-лабораторные и молекулярно-генетические характеристики ПГПТ при синдроме МЭН 1 типа.

Задачи исследования 1. Оценить распространенность по обращаемости и клиническую структуру ПГПТ в зависимости от пола и возраста (в 8 регионах России).

2. Определить распространенность синдрома МЭН 1 типа среди пациентов с ПГПТ по результатам пилотного эпидемиологического исследования.

. Изучить клинические проявления синдрома МЭН 1 типа в россий ской популяции.



. Изучить особенности клинических и лабораторных признаков ПГПТ у пациентов с синдромом МЭН 1 типа в сравнении со спора дическим ПГПТ.

5. Исследовать молекулярно-генетические нарушения, приводящие к синдрому МЭН 1 типа у пациентов с клиническими проявлениями заболевания.

Научная новизна Впервые в России был обобщен опыт ведения пациентов с ПГПТ в не скольких (не только центральных, но и региональных) клиниках, проведена оценка клинической структуры заболевания, в том числе с учетом возраст ных и половых особенностей.

Представлены данные о распространенности синдрома МЭН 1 типа среди пациентов с ПГПТ и характеристика данной группы пациентов.

Впервые в России проведено молекулярно-генетическое исследование генов MEN1 и CDKN1B у пациентов с клиническим диагнозом синдрома МЭН 1 типа, продемонстрирована роль молекулярно-генетического исследования в диагностике данного заболевания. Выявлены 7 геномных гетерозиготных мутаций в гене MEN1, не описанных ранее в литературе.

Выявлены особенности ПГПТ, указывающие на большую вероятность синдромальной формы заболевания как проявления синдрома МЭН 1 типа, и обоснована необходимость введения молекулярно-генетического анализа в алгоритм обследования таких пациентов.

 Практическая значимость Полученные в ходе исследования результаты могут быть использованы в оптимизации диагностики и лечения разных форм первичного гиперпара тиреоза (в том числе в создании общероссийского консенсуса по диагностике и лечению ПГПТ). На основе полученных данных становится возможным оп ределение групп риска, в которых в первую очередь необходимо проведение скрининга гиперкальциемии и ПГПТ, что позволит сократить время от нача ла заболевания до постановки диагноза, улучшить планирование необходи мых видов медицинской помощи. Созданная база данных пациентов с ПГПТ может стать основой для создания полноценного регистра ПГПТ в России с вовлечением большего количества медицинских учреждений и регионов.

На основании полученных результатов у пациентов с ПГПТ опреде лены факторы, указывающие на необходимость дополнительного обследо вания для выявления возможного наследственного варианта заболевания с целью определения адекватного объема хирургического вмешательства на околощитовидных железах (ОЩЖ) для снижения риска развития рецидивов.

Разработаны практические рекомендации по ведению пациентов с синдро мом МЭН 1 типа (с учетом клинических особенностей), а также по медико генетическому консультированию и обследованию их родственников по ре зультатам генетического исследования.

Апробация работы Основные результаты исследования по материалам диссертации были доложены на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндок ринологии» (Москва, 24.11.2009), Международном научном форуме «Па тология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 29.05.2010), Круглом столе по вопросам эпиде миологии и алгоритмов лечения пациентов с ПГПТ в России (г. Санкт-Пе тербурге, 28.05.2010), VI съезде Российского общества медицинских гене тиков (Ростов-на-Дону, 16.05.2010), Совещании по вопросам эпидемиологии ПГПТ (Эндокринологический диспансер ДЗ г. Москва, 21.10.2010), Заседании Московского общества эндокринологов по теме ПГПТ (27.10.2009), а также в виде постерных докладов на 13th ECE (Rotterdam, May 2011), 30th ASBMR Annual Meeting (Montral, September 2008), 8th ECCEO — Istanbul, April 2008, Parathyroids 2010 (Pisa, February 2010), 12th ECE (Prague, April 2010), 14th Congress of the ENEA (Lige, September 2010), 12th International Workshop on MEN (Gubbio, September 2010). Апробация диссертации проведена на межот деленческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ мая 2011 года.

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа (7 из них в ве дущих рецензируемых изданиях, рекомендованных в действующем перечне ВАК).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделе ний нейроэндокринологии и остеопатий и эндокринной хирургии ФГУ ЭНЦ, Эндокринологического диспансера ДЗ г. Москва.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста, со стоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка лите ратуры, который содержит 273 иностранных и 8 отечественных источников.

Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 28 рисунками.

Материалы и методы исследования Создание базы данных пациентов с ПГПТ проводилось в ФГУ ЭНЦ, как центре сбора и аналитической обработки данных. Разработана элект ронная анкета регистрации и наблюдения пациента с ПГПТ, которая с реко мендациями по ее заполнению были направлены главным эндокринологам и распространены среди врачей в регионах. Через 12 месяцев были получены анкеты из 8 регионов (Краснодарский край, Тюменская область, Томская об ласть, Ростовская область, Республика Карелия, Ульяновская область, Мос ковская область и г. Москва). Также в базу данных была внесена информация о пациентах, наблюдавшихся в ФГУ ЭНЦ с 1995 по апрель 2010. Проводились проверка, обработка данных анкет, и статистический анализ.

Во вторую часть исследования были включены 62 пациента c клини ческим диагнозом синдром МЭН 1 типа и 380 пациентов со спорадическим ПГПТ, наблюдавшиеся в ФГУ ЭНЦ. Диагноз МЭН 1 типа устанавливался согласно критериям по международному консенсусу [Brandi ML, 2001]. Кри терии исключения: синдром МЭН 2 типа, семейный изолированный ПГПТ, вторичный ПГПТ, доброкачественная семейная гипокальцурическая гипер кальциемия, рак ОЩЖ.

При анализе базы данных пациентов с ПГПТ и историй болезни па циентов с МЭН 1 типа мы получили: демографические сведения о больных (пол, возраст), данные анамнеза (длительность заболевания, предшествую щее лечение, гинекологический анамнез и возраст вступления в менопаузу у женщин, семейный анамнез, особенности лекарственной терапии), сведения о клинических проявлениях ПГПТ и МЭН 1, результаты гормонального об следования (уровень ПТГ, ОК, -СТX), биохимические показатели (в крови:

CaОБЩ, CaИОН, фосфор, щелочная фосфатаза, креатинин;

суточная и утренняя кальциурия) исходно до лечения. На базе соответствующих подразделений ФГУ ЭНЦ всем пациентам проводилось рутинное обследование, тщательный сбор индивидуального и семейного анамнеза, а также с целью скрининга синдромальных форм ПГПТ определялся уровень пролактина, выполнялось УЗИ и/или МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства. Допол нительно соответствующие лабораторно-инструментальные исследования, в том числе функциональные пробы, проводились в группах риска (с отя гощенным наследственным анамнезом, в возрасте до 30 лет, с рецидивом ПГПТ, множественные ОЩЖ, наличие признаков опухоли другой эндокрин ной железы) и всем пациентам с установленным диагнозом МЭН 1 типа.

Данные о 39 пациентах с синдромом МЭН 1, кому было проведено хи рургическое лечение ПГПТ (с 1995 по 2010 гг.) на базе отделения хирургии ФГУ ЭНЦ (заведующий отделением — д.м.н. Н.С. Кузнецов), были получены из протоколов операций на ОЩЖ и заключений патоморфологических иссле дований. В качестве неблагоприятного клинического исхода мы исследовали частоту персистирующего ПГПТ (ненаступление ремиссии ПГПТ после хи рургического лечения) и рецидива заболевания, то есть возобновление ПГПТ через 6 и более месяцев послеоперационной ремиссии. Морфологическое ис следование удаленных аденом и гиперплазированных ОЩЖ было проведено в отделении патоморфологии ФГУ ЭНЦ (заведующий отделением — д.м.н.





А.Ю. Абросимов).

49 пациентам с клиническим диагнозом синдром МЭН 1 типа в ла боратории отделения наследственных эндокринопатий ФГУ ЭНЦ (заведу ющий отделением — д.м.н. А.Н.Тюльпаков) исследовалась нуклеотидная последовательность ДНК. Геномная ДНК была выделена из периферической цельной крови с использованием набора Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, США) по инструкции производителя. Методом ПЦР с последую щим секвенированием 2-10 экзонов и прилежащих участков интронов гена MEN1.

Табл. 1. Последовательности праймеров для амплификации и прямого секвенирования гена MEN1.

Прямой праймер (5’ to 3’) Обратный праймер (5’ to 3’) MEN1_2F: GGG GCG GGT GGA ACC TTA G MEN1_2R: GGG CAG AGG TGA GGT TGA TG MEN1_3F: GGT TGG GTC ACA GGC TTG GA MEN1_7R: CCT AGG GAC TGG ATG GAA AG MEN1_5F: GGT GGG TGG TCC CTG TTG MEN1_8F: CAG TGA GGA CCC CAC CTA CT MEN1_10R: CAG AAC ATG GGC TCA GAG TTG MEN1_9F: CTG GAG CCA GGG GTC TTT G В 18 образцах ДНК, в которых мутаций не было выявлено при пря мом секвенировании, методом MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) в лаборатории Centre de Genetique CHU de Lige, Бельгия, (руководитель лаборатории – профессор. Bours Vincent) были исключены большие делеции/вставки на протяжении всего гена MEN1. Для этой цели использовался набор SALSA MLPA kit P244 (MRC-Holland, Нидерланды) по инструкции производителя (информация о праймерах представлена в дис сертации). Продукты ПЦР затем анализировались на ABI3730 DNA sequencer (Applied Biosystems, Foster City, CA), результаты электрофореза визуализиро вались при помощи программного обеспечения Gene-Marker software версии 1.4 (Softgenetics LLC, State College, PA). Количество генетического материала определялось согласно инструкции с использованием Coffalyser version 6. (MRC-Holland).

Этим же пациентам дополнительно проводилось исследование гена CDKN1B в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГУ ЭНЦ.

Табл. 2. Последовательности праймеров для амплификации и прямого секвенирования гена CDKN1B.

Прямой праймер (5’ to 3’) Обратный праймер (5’ to 3’) CDKN1B_1F: GGC TGC GTA GGG GCG CTT TG CDKN1B_2R: TTG CCA GCA ACC AGT AAG ATC Все протоколы проведения ПЦР доступны по запросу. Очистка ПЦР-продукта производилась при помощи наборов Wizard PCR Preps DNA Purification System (Promega, США) согласно инструкции производителя.

Последовательности праймеров MEN1 и CDKN1B представлены в таблицах 1 и 2.

Реакцию секвенирования выполняли с использованием набора реаген тов BigDye Terminator v. 3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, США).

Разделение синтезированных фрагментов проводили методом автомати ческого капиллярного электрофореза в анализаторе 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosystems). Полученные результаты обрабатывали с помощью программного обеспечения Sequencing Analysis 5.1. В качестве референсных последовательностей использовали данные геномного браузера http://genome.

ucsc.edu. В качестве референсной последовательности комплементарная ДНК MEN1 и CDKN1B использовались ссылки Genbank [http://www.ncbi.nlm.nih.

gov/sites/entrez] под номерами NM_130799 и BC001971, соответственно.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием па кета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., USA, version 7.0). Коли чественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильных размахов — Ме [Q25;

Q75]. Для качественных признаков приведены доли.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался U-кри терий Манна-Уитни, по качественным признакам — критерий 2. Для ана лиза связи двух признаков использовался анализ ранговой корреляции по Спирмену и гамма-корреляции. Исследование влияния демографических, клинических и лабораторных признаков на вероятность наличия МЭН 1 типа было проведено с помощью регрессионного логистического анализа. Крити ческий уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез прини мался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика ПГПТ в России В базе данных ПГПТ всего была собрана информация о 738 пациентах:

54% из Москвы (n = 397), 11% из Московской области (n = 79) и 35% из регионов РФ (n = 262). Так как информация о пациентах из 8 регионов, пре доставивших анкеты, была собрана совместно с главными эндокринологами, следует предполагать, что возможно оценить выявляемость ПГПТ на этой территории. Так, расчетная распространенность по обращаемости ПГПТ в Москве составила 0,042 на 1000 взрослого населения, Московской области и Краснодарском крае — 0,01 на 1000 взрослого населения, а в остальных реги онах 0,009 на 1000 населения. Это оказалось минимум в 10 раз меньше ми ровых данных несмотря на то что в последние годы отмечается увеличение количества новых случаев ПГПТ в год (табл. 3), в основном более выражено с 2006 года, с пиком в 2009 году (126 случаев в год).

Табл. 3. Диагностика новых случаев ПГПТ в год.

Такая тен Год постановки диагноза Количество новых случаев в год денция связана с До 2000г в среднем 4 случая в год (84 пациента всего) проводимой ин С 2000г по 2005г в среднем 29 случаев в год (175 пациентов всего) формационно-про 2006 год 93 случая в год светительной ра 2007 год 120 случаев в год ботой касающейся 2008 год 110 случаев в год ПГПТ, расшире 2009 год 126 случаев в год нием возможности определения ПТГ, проведения денситометрии, визуализации ОЩЖ в том числе в регионах, более частым назначением анализа крови на кальций при обследовании по поводу остеопороза, боли в костях и суставах, заболеваниях почек и ЖКТ.

При распределении пациентов по возрастным группам и в зависи мости от пола выявлено, что в российской популяции наиболее часто ПГПТ диагностируют среди женщин в возрасте 50—59 лет (23,8%) и 60—69 лет (28,8%), в то время как среди мужчин ПГПТ выявляется одинаково вне зави симости от возраста (рис. 1).

Превалирование жен щин (с соотношением 1:8) возможно также обусловле но тем, что женщины чаще проходят обследование для диагностики остеопороза, особенно после наступле ния менопаузы, а у мужчин ПГПТ более часто остается нераспознанным.

Ведущим клиничес ким симптомом среди про Рис. 1. Распределение по полу и возрасту.

явлений ПГПТ оказался остеопороз, который был выявлен у более половины пациентов (56%), у 20% пациентов также встречались переломы различной локализации. В целом наблюдалась разнообразная, в том числе и неспеци фическая симптоматика (рис. 2). Это свидетельс твуют о том, что пациент с ПГПТ может обратиться к врачам любой специальнос ти (терапевту, ревматологу, урологу, нефрологу, невро логу, ортопеду-травматоло гу, кардиологу и др.) которые должны подумать о ПГПТ и своевременно назначить до Рис. 2 Клинические проявления ПГПТ полнительные исследования крови на кальций и ПТГ для верификации диагноза. У большинства больных было манифестное течение ПГПТ — 74% (n = 532);

малосимптомная — 18% (n = 129) и бессимптомная — 8% (n = 55) формы встречались значительно реже. Несмотря на тенденцию к более частому выявлению бессимптомных и малосимптомных форм в последнее время, превалирование манифестного течения во все периоды позволяет предполагать, что мягкие формы часто остаются нераспознанными (рис. 3).

При анализе мани фестного ПГПТ у женщин 8% мягкое 26 % и мужчин в обеих группах в бессимптомное 18 % малосимптомное большинстве случаев встре манифестное чалась смешанная форма 74 % Количество пациентов ПГПТ, однако у мужчин висцеральные проявления встречались чаще, а у жен щин выявлялись преиму щественно клинические 80 формы с наличием костных 8 проявлений (смешанная и 2000 2000-2005 2006- костная формы) (рис. 4). Это Временные промежутки можно объяснить тем, что среди пациентов в нашем Рис. 3. Эволюция течения ПГПТ.

исследовании присутствует большое количество женщин в постменопаузе со смешанным генезом потери МПК, а также более частым измерением МПК для диагностики остеопороза.

По результатам анализа проводимого лечения консервативная терапия по поводу ПГПТ была назначена 28,3%, 11,5% пациентов находились под ди намическим наблюдением без лечения, хирургическое лечение ПГПТ было проведено в 64,9%. По данным динамического наблюдения после операции рецидив был выявлен у 14,8% (n = 51) среди прослеженных в динамике па циентов (n = 343) или 10,6% всех оперированных паци 12 % ентов (n = 479). Учитывая критерии постановки кли p = 0, 34 % 54 % нического диагноза МЭН p = 0, p = 0, типа, в 21,6% у пациентов с 51, рецидивом имелись опухо ли эндокринных желез, по 36, % ражение которых типично для синдрома МЭН 1 типа.

11, 10 Среди всех пациентов в базе данных удельный вес МЭН 1 типа составил 6,6%.

Рис. 4. Клинические формы манифестного ПГПТ.

Характеристика пациентов с синдромом МЭН 1 типа Во вторую часть работы были включены 62 пациента с МЭН 1 ти па (табл. 4).

Табл. 4 Характеристика пациентов с синдромом МЭН 1 типа (n = 62) Большую часть паци Пациенты с Показатели ентов составили женщины, МЭН 1 типа возможно, в связи с тем, что Пол, n (%) мужчины/женщины 15 (24%) / 47 (76%) женщины обращаются к врачу Возраст на момент дебюта МЭН, лет 30,5 [20-44] по поводу нарушения менстру Первые проявления МЭН:

ального цикла, или проходят • ПГПТ 22% • аденома гипофиза 48% обследование для диагностики • НЭО ЖКТ 24% остеопороза, а у мужчин забо • опухоли надпочечников 6% левание более часто остается Критерии МЭН 1 типа:

- три основных компонента нераспознанным. По данным 37% - сочетание двух опухолей 59,6% - ПГПТ при наличии родственника с семейного анамнеза и обследо 3,4% МЭН 1 типа вания родственников у 22 па циентов в рамках 13 семей был поставлен диагноз семейной формы синдрома МЭН 1 типа. Несмотря на это, у трети пациентов на момент первичного об следования уже были одновременно поражены более 2-х эндокринных желез.

Это обусловлено тем, что пациенты, особенно без отягощенного семейного анамнеза, длительное время остаются необследованными, и в большинстве случаев, диагноз МЭН 1 типа своевременно не устанавливается.

В нашей серии пациентов ПГПТ сочетался с аденомами гипофиза (75.8%) с превалированием пролактином (40%), также с cоматотропиномами в 23%, гормонально-неактивными аденомами — 17%, кортикотропиномами — 14%, смещанной секреции (СТГ + ПРЛ (n = 2), АКТГ + ПРЛ (n = 1)) — 6%.

У 53% диагностированы НЭО ЖКТ, наиболее часто с признаками органичес кого гиперинсулинизма и гормонально-неактивные опухоли — по 30%, гаст риномы — 21%, карциноид — 12%, рак — 9%, глюкагономы — 6%. Возмож ным объяснением такого распределения с большой долей опухолей гипофиза в нашей выборке, может быть то, что в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ, на базе которого мы проводили исследование, широко занимаются проблемами опухолей гипофиза и ПГПТ.

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома МЭН 1 типа При исследовании нуклеотидной последовательности ДНК у 49 паци ентов с синдромом МЭН 1 типа у 31 пациентов (22 — с семейным (13 семей), и 9 — со спорадическим) были выявлены 20 гетерозиготных мутации в гене MEN1 (рис. 5). Большинство мута Q339X ций располагалось в экзо 2 не 2 (25%), экзоне 7 (20%), 1 экзонах 8 и 10 (по 15%) и c.248delT 2 R415X Y323X 1365+1-11del экзоне 4 (10 %), в других D418N 247-250delCTGT экзонах — реже. Мутаций Y313X 2* 2 Y77X M558L в экзонах 5 и 9 нами выяв 936delC W183R 1 1 K591Q лено не было. Только 2 му L34R V240E 3* W220S P277H тации встречались у пред ставителей неродственных 1 2 3 4 5 6 7 8 9 семей (по 3 и 2 случая), и MEN Рис. 5. Мутации в гене MEN1 (примечание: *- мутации в неродс «горячих точек мутаций»

твенных семьях;

темным шрифтом отмечены ранее неописанные - свойственных российской мутации) популяции выявлено не было. Также мы не нашли ни одной из 4-х наибо лее часто встречающихся мутаций (в 12,3% описанных в литературе случаях [Lemos MС, 2008]) среди наших пациентов. Можно предположить, что мута ции этой локализации не свойственны российской популяции.

Большинство мутаций (60%) было представлено мутациями, приво дящими к прерыванию синтеза белка менина на разных этапах (делеции и вставки нуклеотидов со сдвигом рамки считывания — 30%, нонсенс-мута ции — 25%, нарушение сплайсинга — 5%), и реже встречались миссенс-му тации (40%). Несмотря на то, что большинство миссенс-мутаций не приводят к грубым нарушениям структуры белка, при которых невозможно осущест вление его функции, нами не было найдено соответствий этому типу мута ций менее выраженных клинических проявлений. Фенотип всех компонентов синдрома (ПГПТ, НЭО ЖКТ, аденомы гипофиза) не зависел ни от типа, ни от локализации мутации. 7 из выявленных нами нарушений последовательнос ти нуклеотидов в гене MEN1 (5 мутаций со сдвигом рамки считывания и точечные замены) не были описаны ранее в литературе.

У 18 (37%) пациентов нарушений нуклеотидной последовательности на протяжении всего гена MEN1 обнаружено не было, и они были отнесены в группу фенокопий. Молекулярно-генетический анализ позволил подтвер дить диагноз МЭН 1 в 63%. Мы сравнили группы с генетически подтверж денным МЭН и фенокопиями. У всех пациентов с отягощенным семейным анамнезом (n = 22) были выявлены геномные мутации в гене MEN1. В группе с мутациями значительное преобладала манифестация заболевания с НЭО ЖКТ. Тогда как в группе фенокопий синдром МЭН 1 чаще дебютировал с аденомы гипофиза. Кроме того, аденомы гипофиза чаще встречались в груп пе фенокопий — у всех, кроме одного, пациентов (n = 17).

В этих двух группах аденомы гипофиза различались также по типу секреторной активности. Большую часть в группе с мутациями составили пролактиномы — 50%. В то время, как только у одного пациента с акромега лией с аденомой гипофиза смешанной секреции (СТГ и ПРЛ продуцирующей) была выявлена мутация в гене MEN1. У остальных 9 пациентов с соматотро пиномами, мутации в гене MEN1 не выявлены. Среди пациентов с генети чески подтвержденным диагнозом МЭН 1 типа у 80,6% были НЭО ЖКТ, а в группе без мутаций они были крайне редки. Таким образом, при фенокопиях преобладают варианты синдрома с сочетанием ПГПТ с аденомами гипофиза, чаще соматотропиномами.

У этих пациентов при секвенировании гена CDKN1B, кодирующего ингибитор циклин-зависимой киназы и наиболее часто ответcтвенного за развитие данного варианта фенотипа, ни в одном случае нами не было выяв лено нарушений нуклеотидной последовательности.

Возможно, в данном случае присутствуют другие механизмы развития опухолей эндокринных желез и фактически патогенетические молекулярные основы развития компонентов МЭН в подобных случаях еще не определены.

Особенности ПГПТ при синдроме МЭН 1 типа Табл. 5 Сравнение клинических и лабораторных показателей в группах МЭН 1 и спорадического ПГПТ.

Показатели ПГПТ с МЭН 1 (n = 62) с.ПГПТ (n = 380) Р Пол, м/ж 17/45 (1:3) 37/341 (1:9) 0, Возраст дебюта ПГПТ, лет 39,5 [28;

51] 57 [48;

64] 0, Множественные ОЩЖ 59,6 % 5,2 % 0, ПТГ, пг/мл 143 [107;

220] 191 [126;

368] 0, CaОБЩ, ммоль/л 2,82 [2,6;

3,01] 2,8 [2,6;

3] 0, Ca ИОН, ммоль/л 1,3 [1,2;

1,48] 1,36 [1,26;

1,5] 0, Фосфор, ммоль/л 0,9 [0,8;

1,05] 0,87 [0,73;

1] 0, Мягкое течение 34 % 19 % 0, Нефролитиаз 56 % 45 % 0, Язвенная болезнь 23 % 20 % 0, Остеопороз 57 % 68 % 0, 1 Возраст постановки диагноза оказался статистически значимо меньше у пациентов при МЭН 1 типа и у половины пациентов ПГПТ дебютировал до 40 лет, в отличие от спорадического варианта ПГПТ, который чаще мани фестировал после 50 лет (в 70%). Соотношение мужчин и женщин в группах МЭН 1 типа и спорадического ПГПТ составило 1:2,6 и 1:10, соответственно.

При этом при МЭН 1 типа это соотншение становится равным 1:1 только в группе пациентов моложе 30 лет. что свидетельствует о равнозначном по ражении пациентов обеих полов при синдромальном варианте ПГПТ, а сме щение его в старшей возрастной группе в сторону превалирования женского пола может быть обусловлено большей распространенностью всех вариантов ПГПТ у женщин в постменопаузе.

В нашем исследовании, так же как по данным литературы, спорадичес кий ПГПТ в большинстве случев обусловлен увеличением единичной ОЩЖ (93%), а при МЭН 1 типа у более половны пациентов (59,6%) определялось множественное поражение ОЩЖ. Среди лабораторных показателей особое внимание привлекает уровень ПТГ. При МЭН 1 типа отмечалось умеренное повышение ПТГ: у более половины пациентов (64%) до 2,5 раз выше верхней границы референсных значений. При спорадическом ПГПТ чаще отмечается выраженное повышение ПТГ (у половины пациентов более 3 раз выше верх ней границы референсных значений). При этом уровни CaОБЩ и CaИОН в этих группах статистически значимо не различались. В нашей выборке мягкие формы ПГПТ диагностировались чаще при синроме МЭН 1 типа, чем при спорадическом ПГПТ (33,8% против 19%). Несмотря на то, что пациенты с МЭН 1 типа оказались моложе, частота развития костных и висцеральных ос ложнений при спорадическом ПГПТ и МЭН 1 типа не различалась (табл. 5).

У пациентов с МЭН 1 типа костные и почечные осложнения ПГПТ встречались в равной степени: мочекаменная болезнь диагностирована в 56,2%, остеопороз — в 54%. Язвенная болезнь желудка и/или 12 перстной кишки — у 23,4% пациентов. Следует отметить, что у 46,2% пациентов с эро зивными поражениями ЖКТ ПГПТ сочетался с гастринпродуцирующими нейроэндокринными опухолями.

Поражение почек в виде конкрементов или микролитов одной или обеих почек несколько чаще выявлялись при МЭН 1 типа, по сравнению с группой спорадического ПГПТ (56,2% против 45%). Учитывая более молодой возраст пациентов эти данные могут свидетельствовать о более раннем вов лечении почек в патологический процесс при МЭН 1.

Распространенность остеопороза статистически значимо не различа лась при спорадическом ПГПТ и МЭН 1 (68% против 57%), в том числе отде льно в разных отделах скелета (табл. 6).

1 Табл. 6. Снижение МПК у пациентов с МЭН 1 и спорадическим ПГПТ.

При МЭН 1 типа от ПГПТ с МЭН 1 с.ПГПТ Показатели Р мечено равнозначное сниже (n = 62) (n = 380) ние МПК в различных отде L2-L лах скелета (рис. 6). Также 37% 42% 0, Остеопороз 28% 21% 0, Остеопения у 38% имелась потеря МПК Femoral Neck в пределах значений соот 17% 22% 0, Остеопороз ветствующих критериям ос 31% 39% 0, Остеопения теопении во всех отделах, но Total hip 15% 19% 0, Остеопороз более выраженная в области 23% 30% 0, Остеопения дистального отдела предпле Total Radius чья и статистически значимо 38% 50% 0, Остеопороз 22% 14% 0, Остеопения чаще, чем при спорадичес ком ПГПТ (табл. 6).

У половины пациен тов с МЭН 1 типа до 30 лет при постановке диагноза ПГПТ наблюдалось сниже ние МПК (в 40% до уровня остеопороза), а в возрастной группе старше 50 лет у 100% пациентов отмечалось сни жение МПК (73% до уровня остеопороза и у 27% до ос теопении). Такое снижение МПК в трех основных отде лах скелета у пациентов с Рис. 6. МПК (по Z критерию) у пациентов с МЭН 1 в разных МЭН 1 типа связанно отчас отделах скелета (H = 13,47;

p = 0,0012).

ти с влиянием раннего развития ПГПТ, то есть в период достижения пика костной массы, что в дальнейшем повышает риск снижения МПК у данной группы пациентов.

Развитие костных и висцеральных проявлений ПГПТ при МЭН 1 типа происходит независимо от степени повышения ПТГ (в отличие от споради ческого ПГПТ, где он обратно коррелировал с МПК во всех отделах и был ассоциирован с частотой нефролитиаза), что может быть связано с большей чувствительностью рецепторов к ПТГ, более высокой его биоактивностью и/или наличием других механизмов вовлечения органов в патологический процесс (табл. 7).

Табл. 7. Взаимосвязь между уровнем ПТГ и показателями МПК и частотой нефролитиаза при МЭН 1 и спротадическом ПГПТ МПК по Z-критерию (SD) Нефролитиаз L2-L4 Neck Total hip Radius Rad. 33% МЭН 1 (n = 62) r = -0,21 r = -0,12 r = -0,14 r = -0,2 r = -0,3 r = 0, ПТГ p = 0,16 p = 0,44 p = 0,92 p = 0,17 p = 0,06 p = 0, с.ПГПТ (n = 378) r = -0,3 r = -0,28 r = -0,33 r = -0,44 r = -0,49 r = 0, ПТГ p 0,001 p 0,001 p 0,001 p 0,001 p 0,001 p 0, Таким образом, возраст дебюта ПГПТ при МЭН был младше, уровень ПТГ ниже, ПГПТ в основном был обусловлен множественным поражением ОЩЖ и чаще имел мягкое течение. Также заметно различалось соотношение мужчин и женщин в группах с МЭН 1 и без МЭН. Эти показатели нами были включены при построении модели логистической регрессии в качестве неза висимых факторов, для определения их влияния на прогноз выявления МЭН 1 типа (зависимая переменная) (табл. 8).

Табл. 8. Результаты однофакторного анализа.

С этой точки зрения OR 95% ДИ P наибольшее клиническое Пол 0,31 0,16-0,6 0, и статистическое значение Возраст на момент дебюта ПГПТ:

имело повышение уровня • до 30 лет 8,26 4,12-16,55 0, • до 35 лет 8,65 4,55-16,43 0, ПТГ до 2,5 раз выше верхней • до 40 лет 6,45 3,6-11,56 0, границы нормы. В качест • до 50 лет 6,37 3,64-12,44 0, ве критического значения Исходный уровень ПТГ:

повышение выше верхней границы возраста дебюта ПГПТ был • до 2 раз 1,52 0,86-2,68 0, определен возраст до 40 лет • до 2,5 раз 2,77 1,57-4,86 0, • до 3 раз 2,59 1,42-4,7 0, (Ме) (табл. 9).

Мягкое течение ПГПТ 2,17 1,2-3,91 0, Множественные ОЩЖ 17,36 8,93-33,74 0, Табл. 9. Распределение пациентов в возрастных группах до и после 40 лет.

Эти показатели были до 40 лет после 40 лет P последовательно включены (n = 83) (n = 355) в дальнейший анализ сов Наличие МЭН 1 типа 37,38 % 8,45 % 0, местно с мягким течением ПГПТ и полом. Несмотря на то, что такой клинический признак, как множес твенные ОЩЖ, максимально предсказывал наличие МЭН 1 типа (OR = 17,3) он нами не был включен в дальнейший анализ, так как оценка количества увеличенных ОЩЖ на дооперационном этапе зависит от ряда других факто ров (методов топической диагностики, расположение ОЩЖ и другие), из-за чего существенно снизилась бы точность проведенного анализа.

Логистическая регрессия показала, что комбинация умеренно повы шенного уровня ПТГ и возраста младше 40 лет повышала более чем в 12 раз риск наличия МЭН 1 вне зависимости от пола и течения ПГ ПТ (табл. 10).

Табл. 10 Результаты многофакторного анализа (модель логистической регрессии) Сочетание у пациентов OR 95 % ДИ Р с ПГПТ повышения уровня ПТГ выше верхней границы до ПТГ до 2,5 раз выше верхней 2,5 раз 12, и 5,45-28,66 0, границы нормы с возрастом возраст дебюта ПГПТ до 40 лет до 40 лет оказалось достовер Течение ПГПТ (мягкое) 1,6 0,82-3,14 0, ным признаком, определя Пол 0,43 0,19-1,01 0, ющим вероятность наличия МЭН 1 типа. В группе МЭН 1 типа было 33% таких пациентов, а в группе спорадического ПГПТ — только 2,7%. Среди всех пациентов нашей выбор ки, соответствующих этому критерию (n = 31), 66,7% были из группы МЭН типа, что соответствует высокой прогностической ценности.

В нашем исследовании мы не оценивали экономическую эффектив ность предложенного подхода, однако, можно предположить, что рекоменда ция проведения молекулярно-генетического анализа в данном случае обос нована, так как в нашей выборке группу риска по этим критериям составили 6,8% пациентов с ПГПТ, при этом из них 2,2% были пациенты со споради ческим ПГПТ. В то время как, согласно наиболее распространенному в на стоящее время подходу (скрининг МЭН 1 типа у пациентов с ПГПТ младше 50 лет), проведение дополнительного комплексного обследования потребова лось бы 36% пациентам в нашем исследовании.

Таким образом, полу ченный критерий может быть рецидив не известно + 18 % использован для инициации персистирующий поска МЭН 1 типа у пациен ПГПТ 28 % тов с ПГПТ без отягощенно го семейного анамнеза и дру гих опухолей, характерных МЭН 1 типа, с дальнейшим ремиссия после повторных операций проведением молекулярно 5% ремиссия после генетического анализа.

1 операции В нашей выборке 49 % пациентам с МЭН 1 типа Рис. 7. Результаты проведенного хирургического лечения было проведено хирургичес ПГПТ при МЭН 1 типа кое лечение по поводу ПГПТ В динамике нам удалось проследить 30 пациентов (срок наблюде ния — 3 года [1;

5,5]). Ремиссия ПГПТ наблюдалась у половины оперирован ных пациентов (n = 19). Рецидив после первой операции был выявлен у 30% (n = 9) прослеженных в динамике (23% среди всех оперированных больных).

Большинство случаев рецидива (n = 7) развились после селективного удале ния 1-2 ОЩЖ. Также рецидив был диагностирован у 1 пациента через 7 лет после субтотальной паратиреоидэктомии и у 1 через 8 месяцев после тоталь ной паратиреоидэктомии. Тем не менее, подтверждений того, что тип опе рации является предиктором развития рецидива или персистенции ПГПТ, в нашем исследовании мы не получили из-за недостаточного объема выборки, а также недостаточных сроков наблюдения после операции.

Вопрос о времени проведения операции должен быть решен индиви дуально с учетом динамики развития костных и висцеральных проявлений ПГПТ даже при мягком течении заболевания, так как эти параметры не вли яют на вероятность развития рецидива (табл. 11).

Табл. 11. Сравнение групп пациентов с разными исходами после хирургического лечения Отсутствие рецидива Персистирующий ПГПТ Р (n = 19) (n = 4) и рецидив (n = 9) Мутации в гене MEN1 7/16 9/11 0, Мягкая форма ПГПТ 26% 36% 0, Семейная форма МЭН 26% 72% 0, Са общий, ммоль/л 2,94 [2,77;

3,12] 2,99 [2,68;

3,35] 0, ПТГ, пг/мл 181,3 [134,8;

313] 153,3 [113;

252] 0, Возраст дебюта ПГПТ, лет 44 [29;

55] 33 [25;

39] 0, Период между дебютом ПГПТ и операцией 1 года 26% 54% 0, Срок, лет 1 [1;

1] 1,5 [1;

6] 0, Выводы 1. а. ПГПТ в РФ наиболее часто диагностируется среди женщин в воз расте 50-59 лет (23,8%) и 60-69 лет (28,8%), а среди мужчин — значительно реже (соотношение мужчин и женщин — 1:8) вне зависимости от возраста.

б. Преобладают манифестные формы (74%) ПГПТ. Мягкие формы ПГПТ в условиях редкого назначения определения уровня кальция в груп пах риска ПГПТ часто остаются нераспознанными, и в большинстве случаев ПГПТ устанавливается, когда имеются костные (87%) и висцеральные (65%) проявления: у мужчин — в равной степени, а у женщин — преимуществен но в виде клинических форм с наличием костных проявлений (смешанная и костная формы).

в. За последние 10 лет отмечается устойчивая тенденция к более часто му выявлению мягких форм ПГПТ (с 4% до 2000 года до 26% к 2010 году).

2. Распространенность синдрома МЭН 1 типа среди пациентов с ПГПТ по данным пилотного эпидемиологического исследования составила 6,6%, и значительно больше среди пациентов с рецидивом ПГПТ (21,6%).

3. Основным клиническим проявлением МЭН 1 типа, кроме ПГПТ, были аденомы гипофиза (75.8%), в то время как нейроэндокринные опухо ли ЖКТ встречались реже (53%). Наряду с основными компонентами МЭН типа часто выявляются опухоли надпочечников (51,6%) при широком приме нении визуализирующих методик.

4. а. Течение ПГПТ и нарушения фосфорно-кальциевого обмена при МЭН 1 типа не зависят от того, являлся ли ПГПТ первым компонентом МЭН 1 типа или был выявлен при скрининге среди пациентов с опухолями эндок ринных желез.

б. У пациентов с МЭН 1 типа в сравнении с пациентами со спорадичес ким ПГПТ значимо меньше возраст дебюта заболевания и уровень ПТГ, чаще свойственно множественное поражение ОЩЖ и малосимптомное течение ПГПТ, особенно в возрасте до 30 лет.

в. Пациенты с возрастом дебюта ПГПТ до 40 лет в сочетании с уме ренным повышением уровня ПТГ (не более 2,5 раз выше верхней границы референсных значений) имеют большую вероятность наличия у них ПГПТ в рамках МЭН 1 типа (в 12,5 раз) вне зависимости от пола и клинических про явлений ПГПТ (специфичность 97%, прогностическая ценность — 66,7%).

5. а. Молекулярно-генетический анализ в большинстве случаев (64%) подтвердил диагноз МЭН 1 типа. Фенотип-генотипических корреляций (по локализации и типу мутации) не было выявлено. Преобладали миссенс-му тации (40%), однако тип мутации (с прекращением синтеза белка менина или менее грубыми изменениями его структуры) не оказывает влияния на выра женность клинических проявлений заболевания.

б. При мутациях в гене MEN1 синдром МЭН 1 типа наиболее часто манифестировал с нейроэндокринных опухолей ЖКТ. Аденомы гипофиза (преимущественно соматотропиномы) чаще встречаются и являются первым проявлением у пациентов с фенокопиями МЭН 1 типа. Вариант сочетания ПГПТ с соматотропиномой без мутации в гене MEN1 также и не связан с мутацией в гене CDKN1B.

Практические рекомендации:

1. Необходимо распространение опыта создания пилотной базы дан ных пациентов с ПГПТ в регионы для организации локальных баз данных с включением их в общероссийскую с целью получения более полных эпи демиологических данных. Характерное для России преобладание манифест ного течения, с разнообразной сиптоматикой и поздняя диагностика ПГПТ диктует необходимость выделения групп риска пациентов: с остеопорозом, с переломами, с нефролитиазом, с инсипидарным синдромом, с язвенными поражениями ЖКТ, и улучшение информированности врачей соответствую щих профилей об этом заболевании.

2. Среди пациентов с ПГПТ дополнительное обследование с целью выявления синдромальных вариантов заболевания в первую очередь необ ходимо проводить при исходном повышении уровня ПТГ не выше 2,5 раз выше верхней границы нормы и возрасте дебюта ПГПТ до 40 лет. Включе ние молекулярно-генетического анализа гена MEN1 в алгоритм обследова ния таких пациентов, так как подтверждение диагноза позволяет правильно определить тактику лечения пациента и своевременно выявить заболевание у родственников без клинических проявлений.

3. Проведение молекулярно-генетического анализа последовательнос ти гена MEN1 целесообразно начинать с секвенирования 2, 7, 8 экзонов, так как на нашей выборке, полученной из российской популяции, выявленные мутации чаще располагались в этих экзонах, а в 5 и 9 экзонах ни одной му тации выявлено не было, следовательно секвенирование этих экзонов можно проводить в завершение при отсутствии мутаций во всех остальных участ ках гена MEN1.

4. При клинических проявлениях МЭН 1 типа и отсутствии мутаций в гене MEN1 (в особенности при сочетанием соматотропином и ПГПТ) не реко мендуется проведение секвенирования гена CDKN1B, так как вероятнее всего фенокопии МЭН 1 типа обусловлены другими молекулярно-генетическими нарушениями.

5. В связи с наличием различных факторов влияющих на костный метаболизм измерение МПК необходимо рекомендовать всем пациентам с синдромом МЭН 1 типа с раннего возраста, в том числе для определения по казаний к хирургическому лечению.

6. Необходимо длительное динамическое наблюдение после эффектив ной операции так как у пациентов с МЭН 1 типа высока вероятность развития рецидива ПГПТ.

Список опубликованных работ 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике первичного гиперпаратиреоза / Я.А. Дубровина, Л.Я. Рожинская, Н.Г. Мокрышева, Л.Г. Рос томян // Лечащий врач. — 2009. — №3. — С. 22-26.

2. Трудности и ошибки диагностики первичного гиперпаратиреоза / Л.Г. Ростомян, Н.Г. Мок рышева, В.Н. Сморщок, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. — 2008. — №1. — С. 17-20.

. Особенности метаболизма костной ткани при синдроме МЭН 1 типа / Л.Г. Ростомян, Н.Г.

Мокрышева, А.Н. Тюльпаков, А.В. Воронцов, Н.О. Кирдянкина, Л.Я Рожинская // Ожирение и метаболизм. — 2009. — №4. — С. 42-46.

. Некоторые эпидемиологические аспекты первичного гиперпаратиреоза в России / Л.Г. Рос томян, Л.Я. Рожинская, Н.Г. Мокрышева, Мирная С.С., Кирдянкина Н.О. // Остеопороз и остеопатии. — 2010. — №4. — С. 23-26.

5. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза / Л.Г. Ростомян, Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожин ская, С.С.Мирная, Н.О. Кирдянкина // Лечащий врач. — 2010. — №11. —С. 25-28.

6. Клинико-генетические характеристики синдрома множественных эндокринных неоплазий типа 1 и принципы его лечения / Л.Г. Ростомян, Л.Я. Рожинская, А.Н. Тюльпаков // Фарма тека. Эндокринология. — 2010. — №3 (197). — С. 50-56.

7. Кальцимиметики — новый класс препаратов для лечения гиперпаратиреоза (обзор литера туры) / Л.Г. Ростомян, Л.В. Егшатян, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. — 2008.

— № 2. — С. 28-39.

8. Особенности течения нейроэндокринных опухолей при синдроме МЭН 1 типа / Л.Г. Росто мян, Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская, Н.О. Кирдянкина // «Consilium Medicum». — 2010. — №12 — С. 13-16.

9. Аденомы гипофиза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 1 типа / Л.Г. Рос томян, Л.Я. Рожинская, А.Н. Тюльпаков // Клиническая нейроэндокринология / под ред. И.И.

Дедова. — М.. 2011. — С. 257-266.

10.Применение алендроната у пациентов с мягкой (костной) формой первичного гиперпара тиреоза / С.С.Гуляева, Н.И.Сазонова, Г.С.Колесникова, Н.Г. Мокрышева, Л.Г. Ростомян, Л.Я.Рожинская // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международ ным участием, Екатеринбург, окт. 2008. — С. 106.

11.Характеристика синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа у боль ных с первичным гиперпаратиреозом / Л.Г. Ростомян, Н.Г. Мокрышева, А.Н.Тюльпаков, Л.Я.Рожинская, Д.Г.Бельцевич // Тезисы доклада на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии», Москва, нояб. 2009.

12.Динамика минеральной плотности кости (МПК) после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) / Я.А.Дубровина, Л.Я.Рожинская, Н.И.Сазонова, Н.Г. Мокрышева, Л.Г. Ростомян // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международ ным участием, Екатеринбург, окт. 2008. — С. 119- 1.Характеристика синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1 типа в россий ской популяции / Л.Г. Ростомян, А.Н.Тюльпаков, Н.Г. Мокрышева, Л.Я.Рожинская // Матери алы научной конференции «Молекулярные основы наследственной патологии», Ростов-на Дону, май 2010. — С. 153- 1.Some epidemiological aspects of primary hyperparathyroidism in Russia /L. Rostomyan, N.Mokrysheva, L.Rozhinskaya // Endocrine Abstracts. 13th European Congress of Endocrinology, Rotterdam, The Netherlands, April — May 2011. — Vol 26. — P. P 15.The Role of Osteoprotegerin / Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B Ligand System for Bone Loss in Primary Hyperparathyroidism / N. Mokrysheva, S. Gulyaeva, Y. Dubrovina, L.

Rozhinskaya, A. Ilyin, G. Kolesnikova, N. Sazonova, L. Rostomyan //

Abstract

book of ASBMR 30th Annual Meeting Palais des congrs Montral, Quebc, Canada, September 2008. — P. s 16.Primary hyperparathyroidism (PHPT): changes in bone mineral density (BMD) after parathyroidectomy (PTX) / L. Rostomyan, N. Mokrysheva, Y.Dubrovina, L.Rozhinskaya, N.Sazonova // Abstract book. 8th European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, Istanbul, Turkey, April 2008. — P. s136- 17.Clinical features and severity of multiple endocrine neoplasia (MEN) 1- related primary hyperparathyroidism (PHPT) / L. Rostomyan, N. Mokrysheva, A. Tiulpakov, L. Rozhinskaya // Abstract book. Parathyroids 2010, Pisa, Italy, February 2010. — P. 26.

18.Cushing’s disease as the first manifestation of familial multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 / L. Rostomyan, N. Mokrysheva, A. Tiulpakov, L. Rozhinskaya // Endocrine Abstracts. 12th European Congress of Endocrinology, Prague, Czech Republic, April 2010. — Vol 22. — P 19.Mutations in MEN1 and CDKN1B genes in patients with MEN type I phenotype / L. Rostomyan, A. Tiulpakov, N. Mokrysheva, N. Kirdyankina, L. Rozhinskaya // Abstract book. 14th Congress of the ENEA in Lige, Belgium, September 2010. — P.138.

20.Surgical treatment of primary hyperparathyroidism (PHPT) in patients with multiple endocrine neoplasia (MEN) type 1 syndrome / L. Rostomyan, A. Tiulpakov, N. Mokrysheva, I. Kim, S.

Kuznetsov, L. Rozhinskaya // Abstract book. The 12th International Workshop on Multiple Endocrine Neoplasia, Gubbio, Italy, September 2010. — P.58.

21.Multiple endocrine neoplasia syndrome (MEN) type 1 in Russian population / L. Rostomyan, A.

Tiulpakov, N. Mokrysheva, L. Rozhinskaya // Abstract book. The 12th International Workshop on Multiple Endocrine Neoplasia, Gubbio, Italy, September 2010. — P.46.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ -СТX — С-терминальный телопептид коллагена 1 типа OR — Odd Ratio (отношение шансов) 95%ДИ — 95% доверительный интервал СаОБЩ и СаИОН — кальций общий и кальций ионизированный АКТГ — адренокортикотропный гормон ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ — желудочно-кишечный тракт МПК — минеральная плотность кости МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография МЭН — множественные эндокринные неоплазии НЭО — нэйроэндокринная опухоль ОК — остеокальцин ОЩЖ — околощитовидная железа ПГПТ — первичный гиперпаратиреоз с.ПГПТ — спорадический ПГПТ ПРЛ — пролактин ПТГ — паратиреодный гормон ПЦР — полимеразно цепная реакция СТГ — соматотропный гормон УЗИ — ультразвуковое исследование

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.