авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Дисплазии соединительной ткани как конституциональная основа полиорганных нарушений у детей

На правах рукописи

АРСЕНТЬЕВ

Вадим Геннадиевич

ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

КАК КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ОСНОВА

ПОЛИОРГАННЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ

14.01.08 – Педиатрия

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2012

Работа выполнена на кафедре детских болезней Федерального государ-

ственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ Шабалов Николай Павлович

Официальные оппоненты:

Часнык Вячеслав Григорьевич – доктор медицинских наук, профес сор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государствен ный педиатрический медицинский университет» Министерства здраво охранения Российской Федерации, кафедра госпитальной педиатрии, заведующий Гнусаев Сергей Федорович – доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверская государственная медицин ская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра педиатрии педиатрического факультета, заведующий Романенко Ольга Пантелеймоновна – доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государст венный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министер ства здравоохранения Российской Федерации, кафедра медицинской ге нетики, профессор

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт Петербургский государственный медицинский университет имени ака демика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Фе дерации.

Защита состоится «11» марта 2013 года в 10.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул.

Литовская, 2.

Автореферат разослан «_» февраля 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н. профессор Чухловина Мария Лазаревна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) – группа насле дуемых или врожденных нарушений соединительной ткани (СТ) мультифакторной природы, характеризующихся генетической не однородностью и относительно доброкачественным течением, объ единенных в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и / или висцеральных признаков (Земцовский Э.В., 2012).

В настоящее время в Российской Федерации сформировалось несколько центров и школ по изучению различных аспектов про блемы ДСТ: Москва (В.Ф. Демин, А.Н. Семячкина), Санкт Петербург (Э.В. Земцовский, Т.И. Кадурина), Тверь (С.Ф Гнусаев), Иваново (В.В. Чемоданов), Омск (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова), Барнаул (З.С. Баркаган, А.В. Суворова). Исследователи не базиро вались на единой терминологии и критериях постановки диагноза.

Недостаточно изучена взаимосвязь между внешними фенотипиче скими признаками ДСТ и особенностями морфологии и структуры внутренних органов. Остается неясным вопрос о частоте и клини ческой значимости отдельных малых аномалий, а также о сочета нии внешних проявлений ДСТ с характером и степенью вовлечен ности внутренних органов и нервной системы в системную патоло гию СТ (Демин В.Ф., Ключников С.О., Ключникова М.А., 2005).

В литературе широко представлены работы, исследующие особенности сердца, органов дыхательной системы, ЖКТ, почек, крови, нервной системы при ДСТ. Как правило, они проводятся специалистами соответствующего профиля. Вместе с тем, нами встречено крайне незначительное число работ, посвященных ком плексному обследованию и выявлению сочетаний нарушений внут ренних органов у детей с ДСТ. В достаточном объеме не представ лены работы, посвященные молекулярно-генетическому обследо ванию больных с ДСТ (Кадурина Т.И., 2003;

Костик И.А, 2009).

Цель работы Обосновать систему скрининговых диагностических меро приятий, алгоритм дополнительных методов диагностики, тактику медицинского наблюдения по результатам изучения и анализа кли нических особенностей течения дисплазий соединительной ткани у детей для совершенствования выявления полиорганных наруше ний;

выявить ассоциацию дисплазий соединительной ткани с поли морфизмами генов морфогенеза соединительной ткани и распреде лением генотипов и аллелей генов системы детоксикации ксено биотиков.

Задачи исследования На основе анализа фенотипических признаков, выявляемых 1.

при объективном осмотре, разработать принципы скринин говой клинической диагностики ДСТ. Оценить информа тивность предлагаемого диагностического комплекса при знаков.

Провести анализ спектра полиорганных нарушений у детей 2.

с ДСТ и установить взаимосвязи характера ДСТ у больных с различными нозологическими формами.



Изучить особенности строения шейного отдела позвоноч 3.

ника, характера гемодинамики магистральных сосудов го ловы, определить их роль в генезе клинических проявлений нейроциркуляторной дисфункции (НЦД) у детей с ДСТ.

Произвести оценку распространенности, степени выра 4.

женности, локализации нарушений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей с ДСТ.

С помощью молекулярно-генетических исследований изу 5.

чить распространенность и роль полиморфизмов генов кол лагена (COL1A1) и рецептора витамина D (VDR) в патогене зе ДСТ и остеопении. Изучить распределение аллелей и ге нотипов генов детоксикации ксенобиотиков (GST M1, GST T1, NAT2) у таких детей.

Научная новизна Разработана рабочая схема клинической диагностики ДСТ. На основании проведенного комплексного обследования группы детей с ДСТ определено наличие полиорганных нарушений, прежде все го, со стороны сердечно-сосудистой (ССС), мочевыделительной, нервной системы, ЖКТ, органов опоры и движения.

Обобщены особенности полиорганных нарушений при ДСТ у детей, разработан диагностический алгоритм их оценки, оценена эффективность методов инструментальной диагностики и обозна чены наиболее адекватные из них.

Впервые выявлены варианты строения и особенности крово снабжения шейного отдела позвоночника (ШОП), распространен ность остеопении (ОП) у детей с ДСТ.

Впервые молекулярно-генетическими методами установлено, что нулевой генотип гена системы детоксикации ксенобиотиков GST T1 ассоциирован с развитием ДСТ;

функционально неполно ценные аллели генов коллагена COL1A1, рецептора витамина D – VDR (соответственно s и t), гены системы детоксикации GST M («нулевой» генотип), NAT2 (n–аллель) и ингибитора активатора плазминогена PAI1 (4G/4G) не играют существенной роли в пато генезе ДСТ.

Положения, выносимые на защиту Дисплазии соединительной ткани у детей, являясь мультифак 1.

торной фоновой патологией, фенотипически проявляются по лиорганными нарушениями, прежде всего, со стороны, сер дечно-сосудистой, нервной систем, органов опоры и движе ния, служат конституциональной основой данных нарушений.

Среди детей с дисплазиями соединительной ткани значимо 2.

высока частота изменений со стороны сердца, органов желу дочно-кишечного тракта (в первую очередь, деформаций желчного пузыря), почек (удвоения, гиперподвижности, пие лоэктазии).

У детей с дисплазиями соединительной ткани отмечаются вы 3.

сокая частота и значительная выраженность снижения мине ральной плотности костной ткани – 52,8% в поясничном отде ле позвоночника и 38,9% во всем скелете, а частота остеопо роза достигает 16,7%, что делает целесообразным включение остеоденситометрии в программу обследования.

У пациентов с комплексом признаков дисплазии соединитель 4.

ной ткани высока частота особенностей строения шейного от дела позвоночника и кровотока магистральных сосудов голо вы. В группе детей с дисплазиями соединительной ткани час то встречаются артериальные и венозные гемодинамические нарушения в экстракраниальных отделах магистральных со судов головы: асимметрия и / или снижение скорости крово тока по позвоночным артериям, асимметрия и / или наруше ние венозного оттока по яремным венам.

5. Аллельные варианты полиморфизмов генов коллагена I типа COL1А1 (rs1800012) и рецептора к витамину D VDR (rs731236) не оказывают заметного влияния на снижение минеральной плот ности костной ткани у детей с дисплазиями соединительной ткани.

Данные полиморфизмы и особенности генов системы детоксикации ксенобиотиков GST M1 (нулевой генотип), NAT2 («медленный» ге нотип) не играют существенной роли в патогенезе. Нулевой гено тип гена детоксикации GST Т1 обнаруживает достоверную корре ляцию с развитием дисплазий соединительной ткани.

Практическая значимость Применение предлагаемой диагностической таблицы может послужить скрининговой методикой выявления детей с ДСТ. Обос нована целесообразность и объем комплексного обследования де тей с ДСТ для выявления у них полиорганных нарушений.

Доказана высокая частота и выявлены особенности ССС, по чек, ЖКТ, вариантов строения со стороны ШОП и магистральных сосудов головы у детей с ДСТ.

Выявлена высокая частота снижения МПКТ у детей с ДСТ.

Таким детям при обследовании должно быть предусмотрено вы полнение остеоденситометрии с включением их в группу высокого риска по формированию остеопении и назначения профилактики и лечения с помощью препаратов кальция и витамина D.

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 гла ва), главы «Материалы и методы исследования. Контингент обсле дуемых» (2 глава), 11 глав собственных исследований (3–13 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка лите ратуры. Диссертация изложена на 324 страницах машинописного текста, содержит 89 таблиц, 50 рисунков. Указатель литературы со держит 343 источника, из них 234 отечественных и 109 зарубеж ных. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно исследовательской работы ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ.

Апробация Данные исследования доложены на IV Всероссийской научно практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диаг ностики и лечения» (27.04.1999, Санкт-Петербург);

заседании Санкт-Петербургского отделения Союза педиатров (21.04.2004);

2 й Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика, профилактика и коррекция нарушений опорно-двигательного аппа рата у детей и подростков» (4.12.2008, Москва);

IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (22.04.2009, Санкт-Петербург);

2-й Россий ской научной конференции «Педиатрия: из ХIX в XXI век»

(15.10.2010, Санкт-Петербург), IX Российском Конгрессе «Иннова ционные технологии в педиатрии и детской хирургии» (21.10.2010, Москва), X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения»

(21.04.2011, Санкт-Петербург);

V Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний»

(13.05.2011, Санкт-Петербург), юбилейной конференции «Кардио ренальный континуум в педиатрии» (21.12.2011, Санкт-Петербург), Научно-практической конференции Центрального федерального округа России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия со единительной ткани» (27.09.2012, г. Тверь), Всероссийской научно практической конференции, посвященной 170-летию «клиники акушерства, женских и детских болезней» Военно-медицинской академии (5.10.2012, Санкт-Петербург), XI Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»

(25.10.2012., Москва).

Публикации По теме диссертации опубликована 51 печатная работа, вклю чая 14 статей в рецензируемых научных журналах, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссер таций на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Опубликовано 9 разделов в учебниках, рекомендованных Минздра вом РФ: пяти изданиях учебника «Педиатрия» для студентов ле чебных и стоматологических факультетов (2002;

2003;

2005;

2007;

2010), двух изданиях учебника «Детские болезни» для студентов педиатрических факультетов (2007;

2012);

глава в издании «Педи атрия: Национальное руководство» (2009), 2 раздела в руководстве «Детская гастроэнтерология» (2011), ряд разделов в двух изданиях «Справочника педиатра» (2005;

2007).

Внедрение результатов Практические результаты исследования получили внедрение при формировании первой и второй редакций Российских рекомен даций «Наследственные нарушения соединительной ткани» (2009;

2012). Разделы, опубликованные в учебниках, используются при подготовке студентов лечебных и педиатрических факультетов ме дицинских ВУЗов страны. Главы, опубликованные в Национальном руководстве «Педиатрия» и руководстве «Детская гастроэнтероло гия», используются в деятельности практических врачей и после дипломном учебном процессе в медицинских ВУЗах. Главы, опуб ликованные в справочнике, используются в работе врачей общей практики и педиатров. По материалам, изложенным в диссертации, оформлено изобретение «Способ выявления дисплазии соедини тельной ткани у детей» (приоритетная справка № 2012123093 от июня 2012 года).

Результаты внедрены в лечебную работу Пятигорского Цен трального военного детского санатория Министерства обороны РФ;

клиники детских болезней, используются в учебном процессе на кафедре детских болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова с курсантами и студентами 4, 5, 6 курсов факультетов подготовки врачей, клиническими ординаторами, слушателями фа культета последипломного усовершенствования врачей.

Личный вклад автора Автором сформулирована цель исследования, задачи, прове ден поиск и анализ информации по рассматриваемой проблеме, разработан диагностический алгоритм ДСТ, с использованием ко торого лично проведена оценка признаков ДСТ у обследованных, включенных в материалы диссертации. Доля личного участия в на боре и обработке материала исследования составляет 80%. Автором в качестве лечащего врача выполнено комплексное обследование пациентов, проведен анализ ближайших и отдаленных результатов лечения, составлена база данных, проведена статистическая обра ботка, сформулированы выводы и практические рекомендации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования На основании данных литературы (Аббакумова Л.Н. 2006;

Смольнова Т.Ю., 2009;

Loeys B.L., 2010), опыта кафедры и собст венных наблюдений нами была разработана сводная таблица из диагностических признаков с количественной их оценкой, описан ная в учебниках «Педиатрия» (2002, 2003, 2005, 2007, 2010), «Дет ские болезни» (2007, 2012), Национальном руководстве «Педиат рия» (2009). В основу ее положено наличие и выраженность фено типических признаков ДСТ, каждый из которых оценивали от 0 до 3 баллов в зависимости от степени выраженности. Дети, поступив шие в клинику, осматривались по единой методике с оценкой каж дого признака и суммированием баллов.

Из более 9000 больных, находившихся в клинике детских бо лезней имени М.С. Маслова Военно-медицинской академии с по 2011 год, лишь у 5 были выявлены моногенные наследственные нарушения СТ.

В работе проведен клинико-лабораторный и инструменталь ный анализ обследования 496 детей и подростков:

I. 5 детей с установленными диагнозами моногенных ННСТ ( мальчика с синдромом Марфана и девочка с метафизарной хондро дисплазией Шмида);

II. В клинике был обследован 261 ребенок в возрасте от 4 лет 10 мес до 17 лет 6 мес с определением признаков ДСТ. Сформиро вано 3 группы:

1-я группа, основная, 166 детей с выраженным фенотипиче ским набором признаков ДСТ и суммой баллов 30 и более по диаг ностической таблице из 50 признаков: 84 девочки (50,6%) и мальчика (49,4%). Средний возраст обследованных 123,88±48,1 мес (10,32±4,00 лет). Средняя сумма баллов в группе 37,12±5,88.

В составе основной группы была выделена подгруппа (1а) из 39 детей с суммой баллов 40 и более. Также выделена подгруппа из 22 детей с марфаноподобным фенотипом (13,3% группы).

Были обследованы 2 группы сравнения:

2-я группа, 45 детей с умеренной фенотипической выраженно стью признаков ДСТ и суммой баллов от 20 до 29 (повышенная диспластическая стигматизация): 24 девочки (53,3%) и 21 мальчик (46,7%). Средняя сумма баллов в группе 25,25±3,11. Данная группа служит для выявления характерных фенотипических признаков ДСТ и доказательства связи их числа и выраженности с органными изменениями. Средний возраст в группе 124,55±46,77 мес (10,38±3,90 лет).

3-я группа, 50 детей, находившихся на стационарном обследо вании в клинике по поводу функциональных заболеваний с количе ством баллов менее 20: 24 девочки (48,0%) и 26 мальчиков (52,0%).

Средняя сумма баллов в группе 12,50±3,97. Средний возраст в группе 153,46±41,52 мес (11,78±3,46 лет).

Группы обследованных были рандомизированы по основным заболеваниям, возрасту, половому составу. Они не содержали детей IV–V групп здоровья.

III. Также были обследованы 230 мальчиков, воспитанников довузовских военных учебных заведений: 118 клинически здоро вых воспитанников Санкт-Петербурского Суворовского училища с целью изучения распределения признаков ДСТ в популяции маль чиков-подростков (средний возраст 15,33±1,19 лет), обследованных в училище и 112 кадетов Санкт-Петербурского Военно космического кадетского корпуса, обследованных в условиях днев ного стационара и стационарно в клинике с целью изучения рас пределения признаков ДСТ в популяции мальчиков-подростков и в качестве дополнительной группы сравнения (средний возраст каде тов 15,67±1,19 лет).

Исследования согласованы с этическим комитетом Военно медицинской академии имени С.М. Кирова. Детям всех групп про ведено обследование по единой программе. Большая часть иссле дований проводилась всем детям, в случае необходимости прово дились обследования по показаниям:





1. Общеклиническое: сбор индивидуального и семейного анамнеза, результаты объективного осмотра с оценкой проявлений ДСТ по единой таблице признаков, оценка физического развития.

2. ССС: ЭКГ, эхокардиография (ЭхоКГ), кардиоинтервало графия (КИГ).

3. Органов дыхания: функция внешнего дыхания (ФВД) по показаниям.

4. ЖКТ: УЗИ органов брюшной полости;

фиброгастродуоде носкопия (ФГДС), суточное мониторирование желудочной кислот ности по показаниям.

5. Мочевыделительной системы: УЗИ почек;

6. Органов опоры и движения: рентгенографиия и УЗИ иссле дования шейного отдела позвоночника (ШОП), двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника и всего скелета.

7. ЦНС: неврологический осмотр, нейросонография (НСГ), электроэнцефалография (ЭЭГ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ) магистральных сосудов головы.

8. Исследования плазмы крови: определение активности ще лочной фосфатазы, общего холестерина, калия, кальция, фосфора, натрия, хлора;

исследование агрегационной функции тромбоцитов.

9. Молекулярно-генетические исследования: выявление функ ционально значимого G-T генетического полиморфизма (ГП) гена коллагена I типа 1 (COL1А1);

Taq1 ГП гена рецептора витамина D (VDR);

генотипов и аллелей генов глутатионтрансфераз (GST T1 и GST М1) и ариламин-N-ацетилтрансферазы (NAT2);

ГП гена инги битора активатора плазминогена типа I (PAI1).

Основные обследования проведены в клинике детских болез ней имени М.С. Маслова, по единым критериям и одними специа листами. ЭКГ выполнялась с помощью аппарата ЭКГ Siemens (Германия) по стандартной методике, проводились пробы с физи ческой нагрузкой и форсированным дыханием. КИГ выполнялась с помощью аппарата ЭКГ проведением клиноортостатической про бы, компьютерным подсчетом интервалов и оценкой показателей по общепринятой методике (Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987).

УЗИ органов брюшной полости и почек проводились на ап парате Omnia Sonoline (Siemens, Германия). Проводились пробы на подвижность почек в вертикальном положении. ЭхоКГ, УЗДГ ма гистральных сосудов головы, НСГ и УЗИ ШОП проводились на диагностическом аппарате Omnia Sonoline по стандартным мето дикам. НСГ проводилась у детей через чешую височной кости.

ЭЭГ проводилась на компьютерном электроэнцефалографе МБН (Россия) по стандартной методике в 16 отведениях с прове дением функциональных проб.

ФВД определялась компьютерной диагностической системой анализа Flow Screen II (Erich Jaeger, Германия).

Рентгеновские исследования выполнялись на аналоговом рентгенодиагностическом аппарате Multix Pro (Siemens), использо валась рентгенография ШОП. Для уменьшения нагрузки признаки нестабильности ШОП определялись после снимка на УЗИ.

ФГДС производилась детским фиброгастродуоденоскопом Olympus GIF–XPE (Япония). Суточное мониторирование внутри желудочной рН проводилось прибором для длительного монито ринга кислотности в трех точках ЖКТ «Гастроскан–24» (Россия) при помощи трансназального зонда с записью данных на диск.

Биохимические исследования крови проводились в Централь ной клинико-диагностической лаборатории на автоанализаторе Abbott (США). Агрегационная функция тромбоцитов изучалась с помощью лазерного анализатора «Биола LA230» (Россия) с АДФ в концентрациях 1,25 и 5 мкМ, адреналином 5 мкМ и коллагеном.

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остео денситометрия) проводилась в Центре экологической и радиаци онной медицины имени А.М. Никифорова МЧС РФ. Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) определяли на аппарате General Electric Medical Systems LUNAR PRODIGY (США) с анализом по детским программам в следующих зонах: поясничный отдел по звоночника (оценка состояния кости с трабекулярным типом строения);

весь скелет (оценка состояния кости с кортикальным типом строения) с определением композиционного состава тела.

Молекулярно-генетические исследования проводились в ла боратории пренатальной диагностики наследственных и врожден ных заболеваний в ФГБУ НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН на образцах ДНК из лейкоцитов капиллярной крови с помощью мето дов, основанных на использовании ПЦР. Обследование включало:

1. Определение функционально значимого G-T ГП в положе нии +1245 гена коллагена I типа 1 (COL1А1 на 17q21.31–q22.05, rs 1800012), в результате которого образуется функционально непол ноценный аллель s, ассоциированный со снижением МПКТ у взрослых (Москаленко М.В., 2011).

2. Определение Taq1 ГП гена рецептора витамина D (VDR на 12q12–q14, rs 731236), редкий t-аллель которого ассоциирован со снижением МПКТ у взрослых (Асеев М.В., и др., 2001).

3. Анализ частоты нулевых генотипов генов 2-й фазы системы детоксикации ксенобиотиков – гены глутатионтрансфераз (GST T1, GST М1) и распределение генотипов и частоты нормального (F) и функционально ослабленных (s1, s2, s3) аллелей гена ариламин-N ацетилтрансферазы (NAT2) (Баранов В.С., и др., 2009).

4. Исследование 4G/5G полиморфизма гена одной из матрич ных металлопротеиназ – ингибитора активатора плазминогена типа I (PAI1), сравнивали частоты 4G и 5G аллелей у больных детей с популяционными данными (Глотов А.С., 2009).

Для статистического анализа использовались корреляцион ный, множественный корреляционный, дисперсионный, кластер ный и факторный методы анализа данных, t-статистику Стьюдента.

Применялись пакет программ универсальной графической систе мы статистического анализа данных «STATISTICA for Windows Version 7.0.61.0», а также дополненный функцией «анализ данных»

пакет электронных таблиц Microsoft Excel 2003.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты изучения фенотипических и анамнестических признаков ДСТ Из 230 здоровых кадетов сумма баллов от 20 до 29 по диагно стической таблице была выявлена у 13, более 30 – у одного подро стка 15 лет (35 баллов). Таким образом, частота повышенной дис пластической стигматизации составила 5,65%, клинически значи мой ДСТ – 0,43%. Данные цифры позволяют оценить частоту ДСТ призывного контингента.

В группе детей с ДСТ наблюдается высокая частота аллерги ческих заболеваний, в первую очередь, бронхиальной астмы (16,9 в 1-й и 2,0% в 3-й группе, p0,005), хронических очагов инфекции (хронический тонзиллит – 15,1 и 6,0% соответственно, p0,02;

аде ноидит – 13,9 и 4,0%, p0,01), выше частота миопии (21,1 и 10,0%, p0,02). В группе детей с ДСТ выше, чем в группе сравнения число сопутствующих диагнозов (2,1 и 0,86 на одного ребенка) и количе ство жалоб (2,27 и 1,72).

Дети с ДСТ более высокорослы, чем в 3-й группе (очень вы сокое физическое развитие в 15,7 и 0%, p0,005). Дефицит массы тела чаще встречается в 1-й группе (45,2 и 4,0% p0,005), избыток – в 3-й (1,8 и 30,0%, p0,005). Соотношение размаха рук к длине тела, соотношение роста сидя и стоя не различаются, данные при знаки не могут считаться чувствительными для диагностики ДСТ.

Наиболее характерны для ДСТ боли в суставах (10,8 и 0%, p0,005);

жалобы, связанные с синтропными аллергическими забо леваниями: кашель (18,1 и 2,0%, p0,005), затруднение носового дыхания (17,5 и 4,0%, p0,005), высыпания на коже (10,8 и 4,0%, p0,05). Нехарактерно повышение АД (0,6% и 18,0%, p0,005).

В семьях детей с ДСТ чаще отмечается отягощенность по ал лергическим болезням. Получены данные о более высокой частоте заболеваний ЖКТ (22,3 и 6,0%, p0,005) и хронического пиело нефрита (11,4 и 2,0%, p0,01) у матерей детей с ДСТ. При сопос тавлении данных родственников II степени, в 1-й группе выше процент детей, имеющих отягощенный семейный анамнез по ос теохондрозу позвоночника (10,2 и 2,0%, p0,02) и аллергическим заболеваниям (17,5 и 6,0%, p0,005). Выявлена отягощенность анамнеза жизни детей по переломам костей (18,7 в 1-й и 4,0% в 3-й группе, p0,005), в семьях такая отягощенность не выявлена.

Результаты обследования сердечно-сосудистой и дыхательной систем детей с ДСТ По нашим данным, у детей с ДСТ выше количество ЭКГ феноменов: в среднем 3,16 на одного ребенка в 1-й группе и 2,68 в 3-й. Чаще отмечено вертикальное или полувертикальное положение электрической оси сердца (18,7 в 1-й и 4,0% в 3-й, p0,005), смеще ние электрической оси вправо (15,6 и 4,0%, p0,005), феномен уко роченного PQ (3,8 и 0%, p0,05). Значимо чаще отмечается верти кализация положения электрической оси сердца и смещение ее вправо, реже – нормальное положение.

У детей с ДСТ выше число изменений на ЭхоКГ (2,02 и 1, особенностей или малых аномалий на одного ребенка), нормальная сонографическая картина регистрируется реже (9,2 и 31,6%, p0,005). Выше частота единичных или множественных эктопиче ских хорд в полости левого желудочка (ЛЖ) (58,7 и 21,1%, p0,005), физиологического (прогиб створок 4 мм в 46,8 и 23,7%, p0,005) и эхографически значимого пролапса митрального клапа на (ПМК) (9,2 и 0%, p0,005), регургитации на трикуспидальном клапане (ТК) (22,0 и 10,5%, p0,02) и клапане легочного ствола (ЛС) (9,2 и 0%, p0,005), расширения синусов Вальсальвы (11,0 и 0%, p0,005). Крайне редко встречаются крупные размеры сердца (0,9 и 10,5%, p0,005). Имеется известный параллелизм между сте пенью внешних проявлений ДСТ и числом нарушений, выявляемых при ЭхоКГ. Основные результаты ЭхоКГ у детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 1.

58,7% 60% 50% 46,8% 40% 30% 23,7% 22,0% 21,1% 20% 11,0% 10,5% 9,2% 10% 0,0% 0,0% 0% Хорды ЛЖ**** "Физиологич." Пролапс МК**** Прогиб ТК*** Расш. син.

пролапс**** Вальсальвы**** Рисунок 1. Изменения на ЭхоКГ в 1-й (1 столбец) и 3-й (2 столбец) группах (***– p0,02;

****– p0,005).

По результатам КИГ частота исходной симпатикотонии ниже в 1-й группе (30,7 и 70,8%, p0,005), соответственно, частота ваго тонии значимо выше (34,6 и 0%, p0,005). Величины индекса веге тативной реактивности в группах не различаются. У детей с ДСТ чаще регистрируется исходный тонус с преобладанием ваготонии без выраженного преобладания вегетативной реактивности.

По сравнению с данными 3-й группы, у детей с ДСТ чаще вы являются нарушения ФВД по обструктивному типу (18,7 и 6,7%, p0,01) вследствие высокой частоты бронхиальной астмы.

Результаты обследования органов желудочно-кишечного тракта у детей с ДСТ Исследования показали, что 1-й группе реже встречаются нормальные результаты УЗИ органов брюшной полости по сравне нию с 3-й (65,4 и 88,0%, p0,02), гепато- или спленомегалия (2,5 и 8,0%, p0,05). Бесспорно чаще встречаются стойкие (17,6 и 4,0%, p0,005) и нестойкие (6,3 и 0%, p0,02) деформации желчного пу зыря (ЖП) (суммарно 23,9 в 1-й и 4,0% в 3-й группе, p0,005), из быточная подвижность печени при дыхании (5,7 и 0%, p0,05). Ко личество ультрасонографических изменений со стороны органов ЖКТ среди детей 1-й группы максимально и составляет 0,38 на од ного ребенка (0,12 в 3-й). Четкого параллелизма тяжести ДСТ с числом изменений на УЗИ органов брюшной полости не наблюда ется. Основные результаты УЗИ органов брюшной полости и почек детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 2.

23,9% 25% 20% 15% 12,0% 10% 8,8% 8,0% 5,0% 4,0% 5% 2,5% 0,0% 0,0% 0,0% 0% Деформация Гепато- Гиперподвижн. Пиелоэктазии* Врожден.

ЖП**** спленомегалия* почек**** аномалии почек**** Рисунок 2. УЗИ органов брюшной полости и почек в 1-й (1 стол бец) и 3-й (2 столбец) группах (*– p0,05;

****– p0,005).

По результатам ФГДС, у детей 1-й группы, при идентичной с 3-й частоте болей в животе (16,9 и 20,0%), значимо чаще встреча ются воспалительные изменения в антральном отделе желудка (95, и 66,7%, p0,005), недостаточность кардиального сфинктера (73,8 и 33,3%, p0,005) и признаки дистального эзофагита (14,3 и 0%, p0,005). По результатам суточного интрагастрального мониторин га рН, у детей 1-й группы чаще регистрируется гиперацидность (53,1 и 37,5%, p0,05) и патологический дуодено-гастральный реф люкс (87,5 и 37,5%, p0,005).

Результаты обследования почек у детей с ДСТ По данным УЗИ почек, среди детей с ДСТ выше уровень при обретенных аномалий: гиперподвижности (12,0 и 0%, p0,005), нефроптоза (6,3 и 0%, p0,02), пиелоэктазии (5,0 и 0%, p0,05).

Выше суммарная частота врожденных аномалий (8,8 и 0%, p0,005), в основном, за счет удвоения почек (5,0 и 0%, p0,02), а также за счет более редких аномалий (синдром Фрейли, агенезия и кисты почки). Параллелизма при утяжелении комплекса внешних признаков ДСТ с нарастанием числа находок на УЗИ не выявлено.

Гиперподвижность почек в трети случаев (32,4%) впервые выявля ется при повторном обследовании.

Результаты обследования органов опоры и движения и связь ее с неврологической патологией у детей с ДСТ Среди детей 1-й группы наиболее частыми рентгенографиче скими изменениями шейного отдела позвоночника (ШОП) были подвывих С1С2 (25,0 и 0%, p0,005), гипоплазия С1 (25,0 и 0%, p0,005), гипоплазия зубовидного отростка С2 (11,5 и 0%, p0,005), нестабильность (46,2 и 0%, p0,005) и нарушение статики ШОП по типу кифоза и / или сколиоза (40,4 и 0%, p0,005), ювенильный ос теохондроз (13,5 и 0%, p0,005), аномалия Киммерли (9,6 и 0%, p0,005). Основные результаты рентгенографии ШОП у детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 3.

Количество изменений ШОП составило 1,75 на одного ребен ка (0% в 3-й группе). Явного параллелизма тяжести ДСТ и рентге нографических особенностей не выявлено. Метод УЗИ ШОП не выявляет вариантов строения шейных позвонков: подвывихов С1С2, гипоплазий С1, гипоплазий отростка С2, признаков остеохондроза, но позволяет определять наличие нестабильности ШОП без допол нительного рентгеновского снимка.

У обследованных детей 1-й группы в 28,9% случаев выявля лись жалобы на головные боли, в 16,9% – на боли в животе. Мы провели анализ сочетаний наиболее распространенных жалоб и рентгенографических особенностей ШОП, выбирая признаки, меж ду которыми существует связь. У детей с ДСТ не выявлена ассо циация головных болей и болей в животе с особенностями строения ШОП: подвывихом С1С2, гипоплазией отростка С2, нестабильно стью и нарушением статики ШОП. Таким образом, согласно нашим данным, рентгенографические особенности строения ШОП не свя заны с учащением головных болей и болей в животе у детей с ДСТ.

50% 46,2% 45% 40,4% 40% 35% 30% 25,0% 25,0% 25% 20% 13,5% 15% 11,5% 9,6% 10% 5% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% Подвывих С1С2**** Гипоплазия С1**** Гипоплазия отростка Нестабильность Остеохондроз**** Нарушение Ан. Киммерли**** С2**** ШОП**** статики**** Рисунок 3. Данные рентгенографии шейного отдела позвоночника в 1-й (1 столбец) и 3-й (2 столбец) группах (**** – p0,005).

При ДСТ чаще выявляются изменения УЗДГ: артериальные и венозные гемодинамические особенности кровотока в экстракрани альных отделах магистральных сосудов: асимметрия и / или сниже ние скорости кровотока по позвоночным артериям (ПА) (64,0 и 47,3%, p0,05), асимметрия и / или нарушение венозного оттока по яремным венам (34,0 и 6,8%, p0,05). Не являются характерными асимметрия кровотока по внутренним сонным артериям (ВСА) и изгибы ПА. Частота изменений на УЗДГ выше в 1-й группе (1,79 на одного ребенка и 1,14 в 3-й группе), но параллелизма с тяжестью ДСТ не выявлено. Основные результаты УЗДГ магистральных со судов головы у детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 4.

Учащения головных болей при наличии изменений на УЗДГ не выявлено. Выявлена значимая положительная математическая связь асимметрии кровотока по ВСА с подвывихом С1С2 (rs=0,57;

р0,01) и гипоплазией зубовидного отростка С2 (rs=0,45;

р0,01).

У детей с ДСТ выше частота изменений на НСГ (0,59 в 1-й и 0,15 в 3-й группе). В 1-й чаще отмечались одно- (6,5 и 0%, p0,02) и двусторонняя вентрикулодилатация (16,5 и 6,1%, p0,02), кисты паренхимы (4,6 и 0%, p0,05). НСГ без отклонений от нормативных параметров в 1-й группе встречались значимо реже (59,6 и 81,8%, p0,02). Чаще выявлены нарушения на ЭЭГ (1,81 в 1-й и 1,36 в 3-й).

Характерным различием является снижение толерантности к ги поксической нагрузке (41,8 и 5,6%, p0,005), в меньшей степени – ирритация корковых структур (10,4 и 2,8%, p0,02).

70% 64,0% 60% 47,3% 50% 40% 34,0% 34,0% 27,3% 30% 25,0% 24,0% 20% 10,0% 6,8% 10% 4,5% 0% Снижен. Асимметрия Асимметрия Изгибы ПА Нарушение ПА* ВСА ОСА вен.

оттока**** Рисунок 4. Показатели УЗДГ магистральных сосудов головы в 1-й (1 столбец) и 3-й (2 столбец) группах (*– p0,05;

****– p0,005).

У 1/2 детей 1-й группы наблюдалось снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничных позвонках значи тельнее –1 STD (52,8 в 1-й и 16,7% в группе сравнения, p0,005). У 16,7% детей 1-й группы снижение МПКТ превышало –2,5 STD, достигая тяжести остеопороза (0% в группе сравнения, p0,005).

МПКТ в поясничном отделе позвоночника детей 1-й группы было ниже референтных значений в среднем на –1,15 STD. У 38,9% де тей с ДСТ отмечалось снижение МПКТ значительнее –1STD во всем скелете (0%, p0,005). Основные показатели МПКТ у детей 1 й и группы сравнения представлены на рисунке 5.

По данным исследования, процент жира в организме у детей в 1-й группе ниже, чем в 3-й (16,5±6,3 и 26,7±7,1%, p0,005). Доля жироотложения у детей с ДСТ ниже на теле и выше на конечностях (жироотложение туловище / общее 0,37±0,05 и 0,45±0,04, p0,005;

руки+ноги / туловище 1,50±0,29 и 1,14±0,19, p0,005).

88,9% 90% 77,8% 80% 70% 58,3% 60% 50% 36,1% 36,1% 40% 30% 16,7% 16,7% 16,7% 20% 10% 2,8% 0,0% 0,0% 0,0% 0% Остеопения**** Остеопороз**** Снижение Остеопения**** Остеопороз Снижение МПКТ**** МПКТ**** Поясничный отдел Весь скелет Рисунок 5. Основные показатели минеральной плотности костной ткани в 1-й (1 столбец) и группе сравнения (2 столбец) (**** – p0,005).

Результаты исследования метаболизма электролитов и системы гемостаза у детей с ДСТ В 1-й группе определяется (в пределах нормальных значений) более высокая, чем в 3-й, активность щелочной фосфатазы (237,2±118,4 и 172,0±73,3 МЕ/л, p0,005), более низкий уровень хо лестерина (4,46±0,80 и 4,96±0,83 мМ, p0,005), электролитов – об щего кальция (2,34±0,09 и 2,43±0,14 мМ, p0,01) и фосфора (1,55±0,19 и 1,71±0,28 мМ, p0,05).

В группе детей с ДСТ выявлены нарушения агрегационной функции тромбоцитов у 71,9%. В 1-й группе было выявлено значи мое снижение амплитуды и скорости агрегации с АДФ 1,25 мкМ.

При исследовании с адреналином 5 мкМ выявлено снижение ско рости агрегации тромбоцитов.

Результаты молекулярно-генетического обследования у детей с ДСТ Частоты редких и функционально неполноценных генотипов ss гена COL1А1 (rs 1800012) и tt гена VDR (rs 731236) в группе были ниже, чем в группе сравнения. При этом частоты соответст вующих аллелей в обеих группах были примерно одинаковыми (COL1А1: аллель S – 84,9 и 83,5%, s – 15,1 и 16,5%;

VDR: аллель T – 72,4 и 71,3%, t – 27,6 и 28,7%). Генотип ss среди детей с ДСТ не об наружен, а генотип tt в 1-й группе встречался в 3 раза реже, чем в группе сравнения (2,6 и 8,5%, p0,05).

Более сложному анализу подверглись данные ГП в свете вы явления их вклада в формирование ОП. В 1-й группе при снижении МПКТ в поясничном отделе позвоночника значительнее –1STD ге нотип SS ГП +1245 гена COL1А1 (rs 1800012) выявляется чаще (68,4 и 33,3%, p0,005), а генотип Ss соответственно реже, чем в группе сравнения (31,6 и 50,0%, p0,01). Частота аллеля S в этом случае выше, чем в группе сравнения (84,2 и 48,3%, p0,005), а ал леля s – соответственно ниже (15,8 и 41,7%, p0,005). При нор мальной МПКТ поясничного отдела в группе детей с ДСТ такой за кономерности не отмечается.

В 1-й группе при снижении МПКТ во всем скелете ниже ме дианы частота генотипа SS чаще, чем в группе сравнения (65,4 и 33,3%, p0,005), а генотипа Ss не различается. Частота аллеля S в этом случае выше (82,7 и 50,0%, p0,01), а аллеля s – ниже (17,3 и 50,0%, p0,005). Дети 1-й группы со снижением МПКТ чаще имели генотип SS, и реже оказывались гетерозиготами (генотип Ss).

В составе 1-й группы выделена подгруппа из 22 детей с мар фаноподобным фенотипом. Подгруппы с другими фенотипами вы делить не удалось из-за малочисленности и сложности дифферен цировки их у детей. В данной подгруппе чаще выявлялся генотип SS гена COL1А1 (53,8 и 33,3%, p0,01). Частота аллеля S в этом случае выше, чем в группе сравнения (76,9 и 48,3%, p0,005), а ал леля s – ниже (23,1 и 41,7%, p0,01). Очевидно, данный аллель s, и соответственно генотипы Ss и ss не играли существенной роли в формировании снижения МПКТ у детей с ДСТ.

В 1-й группе при снижении МПКТ в поясничном отделе по звоночника ниже медианы генотип TT Taq1 ГП гена VDR встреча ется реже (46,8 и 71,4%, p0,005), а генотип Tt – чаще (50,0 и 19,0%, p0,005), генотип tt – чаще чем в группе сравнения (5,3 и 0%, p0,02). Различий в распределении аллелей не отмечается.

При снижении МПКТ значительнее –1STD во всем скелете различий в распределении аллелей и генотипов не выявлено. При снижении МПКТ ниже медианы отмечается более высокая частота генотипа Tt (48,1 и 33,3%, p0,05), более высокая частота аллеля T (72,2 и 44,4%, p0,005) и низкая – t (27,8 и 55,6%, p0,005).

В подгруппе детей с марфаноподобным фенотипом Tt-генотип гена VDR встречается достоверно чаще, чем в группе сравнения (54,6 и 33,3%, p0,005). Частотные характеристики остальных по казателей ГП rs 731236 существенно не различаются. Результаты распределения генотипов и аллелей по Taq1 полиморфизму гена VDR (rs 731236) в подгруппе детей с марфаноподобным фенотипом представлены на рисунке 6.

77,8% 80% 65,9% 70% 61,1% 54,6% 60% 50% 40,9% 40% 34,1% 33,3% 30% 22,2% 20% 4,5% 5,6% 10% 0% TT Tt**** tt T t Рисунок 6. Частота генотипов и аллелей по Taq1 полиморфизму ге на VDR (rs 731236) в подгруппе с марфаноподобным фенотипом ( столбец) и группе сравнения (2 столбец) (**** – p0,005).

В данной подгруппе в случаях снижения МПКТ в поясничном отделе значительнее –1STD чаще выявлялся генотип SS (53,8 и 33,3%, p0,01). Наблюдается накопление генотипа Tt при снижении МПКТ в поясничном отделе позвоночника и во всем скелете, а также среди детей с марфаноподобным фенотипом.

Возможно, исследованные ГП влияют не столько на накопле ние костной массы в детстве, сколько приводят к ошибкам е ремо делирования в периоде взрослой жизни. Для оценки динамики из менений детям со снижением МПКТ необходимо повторное прове дение остеоденситометрии через несколько лет.

В генах глутатионтрансфераз GST T1 и GST М1 оценивалась частота нулевых генотипов. Результаты сравнивались с результата ми популяционных данных В.С. Баранова и сотрудников (Баранов В.С., 2009;

Дегтярева Ю.А., 2010). Частота «нулевых» генотипов (GST М1 0/0) в 1-й группе не отличалась от таковой в популяцион ной группе, тогда как «нулевые» генотипы по гену GST T1 (0/0) у детей 1-й группы встречались достоверно чаще, чем в популяции.

По данным распределения генотипов и аллелей генов метаболизма (2-й фазы системы детоксикации ксенобиотиков) GST T1, GST М1 и NAT2, частота нулевых значений гена GST T1 среди детей 1-й груп пы значимо выше популяционных данных (44,1 и 19,3%, p0,005).

Различий в частоте нулевых значений генов GST М1 не выявлено (57,4 и 65,9%). Результаты определения данных генотипов пред ставлены на рисунке 7.

90% 80,7% 80% 65,9% 70% 57,4% 55,9% 60% 50% 44,1% 42,6% 40% 34,1% 30% 19,3% 20% 10% 0% GST М1 0/0 GST М1 + GST T1 0/0 *** GST T1 + ** Рисунок 7. Частота генотипов генов GST М1 и GST T1 у детей группы (1 столбец) и в популяции Северо-Западного региона РФ ( столбец) (**– p0,02;

***– p0,01).

У детей с марфаноподобным фенотипом частота нулевых ге нотипов гена GST T1 выше популяционных (40,0 и 19,3%, p0,005).

Частота гомозигот по мутантному гену NAT2 и частота му тантных аллелей в 1-й группе не отличается от популяционных данных. Частотное распределение аллелей гена PAI1 в подгруппе 1а не отличается от популяционных данных.

Учитывая особую роль генов детоксикации ксенобиотиков в этиологии бронхиальной астмы (БА), было выявлено распределе ние генотипов у детей 1-й группы с диагнозом БА. Число генетиче ски обследованных детей 1-й группы с основным или сопутствую щим диагнозом БА составило 18 (6 девочек и 12 мальчиков). У де тей 1-й группы с БА выявлена более высокая частота нулевых гено типов генов GST М1 и GST T1, чем в популяции: GST М1 0/0 (88,9 и 65,9%, p0,02) и GST T1 0/0 (33,3 и 19,3%, p0,02). При этом у де тей с БА, по сравнению с данными группы в целом, частота нуле вых генотипов генов GST М1 была несколько выше (88,9 и 57,4%), а GST T1 – ниже (33,3 и 44,1%). По генотипам и аллелям гена NAT различий не прослеживается.

Таким образом, функционально неблагоприятные аллели ге нов коллагена COL1A1 и рецептора витамина D – VDR (s и t, соот ветственно), важные для ремоделирования костной ткани, а также генов системы детоксикации GST M1 («нулевой» генотип), NAT («медленные» s аллели) и гена ингибитора активатора плазминоге на PAI1 (генотип 4G/4G) не играют существенной роли в патогене зе ДСТ. В то же время нулевой генотип гена системы детоксикации GST T1 ассоциирован с развитием ДСТ.

Результаты сопоставления фенотипических признаков ДСТ и полиорганных нарушений На этапе набора материала для исследования мы использовали набор из 50 фенотипических признаков. Полученные результаты обследования детей были обработаны методами многофакторного системного анализа. На первом этапе с помощью кластерного ана лиза формировались группы признаков, наиболее тесно связанные с изменениями со стороны внутренних органов, на втором – по дан ным множественного корреляционного анализа оценивался диагно стический вклад каждого признака. По результатам корреляции между фенотипическими признаками и полиорганными наруше ниями на завершающем этапе исследования были отобраны 30 наи более значимых: 6 важнейших получили коэффициент 3;

6 – коэф фициент 2 и 18 – коэффициент 1. Критерии исключения: сложность определения признака при низкой чувствительности (диагностиче ская ценность 1%, высокий вариационный размах, приближаю щийся или превышающий процентное значение признака).

В таблице 1 представлены модифицированные признаки с дифференцированной оценкой диагностической значимости.

Таблица Диагностические признаки дисплазии соединительной ткани Раздел Признак Критерии оценки в баллах Коэфф 1.1. медленное заживление 0 – нет жалоб 1.

ран и рубцов 1 – единичные в течение жизни Анам 2 – несколько раз в год нез 1.2. боли в суставах 3 – ежемесячно и чаще 1.3. чувство недостатка воздуха 1.4. повышенная утомляе- мость 1.5. синячковость, носовые кровотечения, кровоточи вость 2.1. длина тела выше 95 0 – 4 коридор и ниже по длине 2. Об- центиля 1 – 5 коридор (75–90 центиль) щий 2 – 6 коридор (90–97 центиль) осмотр 3 – 7 коридор (97 центиля) 2.2. грыжи, диастазы 1 – диастаз прямых мышц живота, мышц минимальная пупочная грыжа 2 – грыжа передней брюшной стенки 3 – 2 и более грыж 2.3. астеническое тело- 0 – нормальное телосложение сложение 1 – слабо выраженное 2 – средней выраженности 3 – значительно выражено 2.4. гипоплазия мускула- 0 – нет туры и/или жировой ткани 1 – слабо выражены 2 – средней выраженности 3 – значительно выражены 3.1. атрофические стрии 0 – нет 3. Кожа и/или видимая сосудистая 1 – слабо выражены сеть 2 – средней выраженности 3 – значительно выражены 3.2. повышенная растяжи- 0 – нет мость кожи 1 – слабо выражена 2 – средней выраженности 3 – значительно выражен, более 3 см на животе при стандартном усилии 3.3. экхимозы, положи- 0 – отрицательная тельная проба щипка 1 – слабо положительная (1–3 пете хии) 2 – положительная (более 3–х) 3 – выраженная (множественные пе техии или экхимоз) 3.4. сухая морщинистая 0 – нет кожа 1 – слабо выражена 2 – средней выраженности 3 – значительно выражена 3.5. поперечные складки 0 – нет на животе 1 – 1 после сгибания туловища 2 – 2 после сгибания туловища 3 – 3 и более 4.1. долихоцефалия 0 – нет, цефалический индекс 0, 4. Голо- 1 – слабо выражена, цефалический ва индекс 0,7–0, 2 – средне выражена, 0,65–0, 3 – значительно выражена, 0, 4.2. длинная или короткая 0 – нет шея 1 – слабо выражена 2 – средней выраженности 3 – значительно выражена 4.3. аномалии ушных ра- 0 – нормальная форма ковин (низкое расположе- 1 – 1 признак ние, асимметрия;

непра- 2 – 2–3 признака вильное развитие завит- 3 – более 3 признаков или значи ков;

малые, приросшие тельная выраженность 2– мочки ушей;

большие, ма ленькие, оттопыренные) 4.4. высокое/готическое 0 – нет небо 1 – слабо выражено 2 – средней выраженности 3 – значительно выражено 5.1. деформация грудной 0 – нет 5. Ту- клетки (воронкообразная, 1 – 1 степени ловище килевидная, уменьшение 2 – 2 степени передне-заднего размера) 3 – 3 степени 5.2. сколиоз / сколиотиче- 0 – нет ская осанка 1 – I степени по В.Д. Чаклину 2 – II степени по В.Д. Чаклину 3 – III–IV степени по В.Д. Чаклину 5.3. грудной кифоз 0 – нет 1 – 1 степени (легкий) 2 – 2 степени (средней тяжести) 3 – 3 и более степени 6.1. широко/близко распо- 0 – нет 6. Лицо ложенные глаза 1 – слабая выраженность 2 – средняя выраженность 3 – значительная выраженность 6.2. патология глаз (выви- 0 – нет хи хрусталика, кератоко- 1 – 1 признак нус, анизокория, голубые 2 – 2 признака склеры, колобомы) 3 – 3 и более 6.3. скошенность подбо- 0 – нет родка 1 – слабая выраженность 2 – средняя выраженность 3 – значительная выраженность 7.1. гипермобильность 0 – нет 7. Руки суставов (переразгибание 1 – локтевые 90–100°, лучезапяст в локтевых и лучезапяст- ные 45–90° при сгибании и/или раз ных суставах) гибании 2– локтевые 100–110°, лучезапяст ные 30–45° при сгибании и/или разгибании 3 – локтевые 110°, лучезапястные складывание при сгибании и/или разгибании 7.2. длинные пальцы, по- 0 – нормальная длина пальцев ложительные симптомы 1 – незначительное удлинение, большого пальца пальцы смыкаются на запястье 2 – удлинение, пальцы на запястье перекрываются менее, чем на 1 фа лангу 3 – значительное удлинение, пальцы на запястье перекрываются на 1 фа лангу, длина ладони 0,1 длины тела 7.3. короткие / кривые ми- 0 – нет зинцы 1 – незначительное укорочение ми зинцев (не достают до дистального межфалангового сустава 4 пальца) 2 – укорочение и незначительная клинодактилия 3 – значительное укорочение, выра женная клинодактилия, в том числе других пальцев 8.1. увеличение длины 0 – нет 8. Ноги стопы, плоскостопие 1 – I стадия, слабовыраженное 2 – II степени, комбинированное 3 – III и более степени, выраженное, длина стопы 0,15 длины тела 8.2. гипермобильность 0 – нет суставов (переразгибание 1 – коленные 90–100°, голеностоп коленных суставов, сгиба- ные 45–90° при разгибании ние стопы 45°) 2 – коленные 100–110°, голеностоп ные 30–45° при разгибании 3 – коленные 110°, голеностопные 30° 8.3. сандалевидная щель 0 – нет 1 – I и II пальцы смыкаются 2 – I и II пальцы не смыкаются 3 – Зазор более 10 мм В нашем исследовании наибольшую чувствительность (5%) получили признаки: астеническое телосложение, гипоплазия мус кулатуры и жировой ткани, деформация грудной клетки, сколиоз, гипермобильность суставов рук, длинные пальцы кистей. В ряде работ F. Malfait (2006) и Э.В. Земцовским (2010–2012) отмечалась наибольшая информативность костных признаков. Как видно, 5 из 6 наиболее информативных признаков – скелетные.

Важным вопросом остается определение степени тяжести ДСТ. Исходя из требований Российских рекомендаций «Наследст венные нарушения соединительной ткани» (2009), мы считаем це лесообразным в субклинических случаях применение диагностиче ского термина «повышенная диспластическая стигматизация». Бы ла определена диагностическая сумма баллов для модифицирован ной таблицы. Она составила 39,59±4,36 баллов (р0,05). Таким об разом, диагностически значимой для ДСТ можно принять сумму и более баллов. Результат от 30 до 40 баллов можно трактовать как повышенную диспластическую стигматизацию.

Катамнестическое наблюдение детей с ДСТ ДСТ могут оказывать отягощающее влияние на течение сома тических заболеваний и наличие их должно быть предусмотрено в лечении. Всем детям 1-й группы назначались массаж и комплекс ное физиотерапевтическое лечение, в большинстве случаев – ин фракрасная лазеротерапия рефлексогенных точек и лечение с по мощью аппарата для чрескожной стимуляции ДЭНАС. Из медика ментозных препаратов наиболее часто применялись: витаминно минеральные комплексы;

L-карнитин;

хондроитина сульфат, в ряде случаев в сочетании с глюкозамином;

препараты магния;

Кальций D3 Никомед. Последний показан при ДСТ, но главным образом, его получали дети с выявленным снижением МПКТ.

По данным катамнестического обследования, через 31,89±15,30 месяцев, детям с ДСТ необходимо УЗИ органов брюш ной полости в динамике. Нормальные показатели УЗИ, как прави ло, сохраняются (58,8%);

с течением времени имеется тенденция к уменьшению числа перегибов ЖП (с 23,6 до 11,8%) и уменьшается избыточная подвижность печени (8,8% при первичном обследова нии, 0% при повторном).

Показатели УЗДГ магистральных сосудов головы в группе де тей с ДСТ при катамнестическом обследовании демонстрируют значительный разброс данных. При повторном обследовании нор мальные показатели УЗДГ выявлены лишь в 18,5% случаев. Неко торое ухудшение показателей происходит приблизительно в 1/ части случаев (22,2%). Полной воспроизводимости показателей УЗДГ магистральных сосудов головы выявить не удалось, за ис ключением нарушений венозного оттока, которое практически все гда выявляется и при повторном обследовании, приблизительно в половине случаев (55,5%) показатели существенно не меняются.

10 детям 1-й группы (5 мальчиков, 5 девочек) было проведено катамнестическое остеоденситометрическое обследование. Отби рались дети, которым это исследование было показано повторно, со значимым снижением МПКТ и переломами в анамнезе для оценки динамики. Значимых изменений МПКТ в поясничном отделе и во всем скелете не произошло. В половине случаев МПКТ в пояснич ном отделе увеличилась, при этом все эти дети имели генотипы SS и TT. Снижение МПКТ произошло в 4 случаях из 10, в одном слу чае – без изменений. Дети, у которых было зарегистрировано сни жение по Z-критерию, обладали генотипом Ss и / или Tt.

В заключение выражаю сердечную благодарность член корреспонденту РАМН, Заслуженному деятелю науки РФ профес сору Владиславу Сергеевичу Баранову за огромную помощь и под держку в выполнении генетической части исследования.

ВЫВОДЫ 1. Дисплазии соединительной ткани служат конституцио нальной основой полиорганных нарушений, являясь фоновой пато логией для развития идентифицируемых заболеваний органов и систем (сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделитель ной, опорно-двигательной, нервной). Разработанный алгоритм мо жет служить для скрининговой диагностики дисплазий соедини тельной ткани у детей, позволяет выявить значимый набор феноти пических признаков для назначения комплексного обследования.

2. Установлено, что у детей с дисплазиями соединительной ткани чаще, чем в группе сравнения отмечается вертикализация по ложения электрической оси сердца (18,7 и 4,0%, p0,005), смеще ние ее вправо (15,6 и 4,0%, p0,005), высока частота эктопических хорд в полости левого желудочка (58,7 и 21,1%, p0,005), «физио логического» (4 мм в 46,8 и 23,7%, p0,005) и клинически значи мого пролапса митрального клапана (9,2 и 0%, p0,005), регургита ции на трехстворчатом клапане (22,0 и 10,5%, p0,02) и клапане ле гочного ствола (9,2 и 0%, p0,005), расширение синусов Вальсаль вы (11,0 и 0%, p0,005). Редко встречаются крупные размеры серд ца (0,9 и 10,5%, p0,005). Выявлен параллелизм между степенью внешних проявлений дисплазий соединительной ткани и числом эхокардиографических нарушений.

3. Доказано, что среди детей с дисплазиями соединитель ной ткани выше, чем в группе сравнения частота деформаций желчного пузыря (23,9 и 4,0%, p0,005). При сходной с группой сравнения частоте болей в животе (16,9 и 20,0%) более часты вос палительные изменения слизистой оболочки в антральном отделе желудка (95,2 и 66,7%, p0,005), недостаточность кардиального сфинктера (73,8 и 33,3%, p0,005) и признаки дистального эзофаги та (14,3 и 0%, p0,005).

4. По нашим данным, у детей с дисплазиями соединитель ной ткани высока частота избыточной подвижности (12,0 и 0%, p0,005), пиелоэктазии (5,0 и 0%, p0,05), удвоения (5,0 и 0%, p0,05) и других аномалий строения почек.

5. Показано, что у детей с дисплазиями соединительной ткани определяется значительное количество анатомических осо бенностей строения шейного отдела позвоночника: подвывихов С1С2 (25,0 и 0%, p0,005), гипоплазии С1 (25,0 и 0%, p0,005), гипо плазии зубовидного отростка С2 (11,5 и 0%, p0,005), нестабильно сти (46,2 и 0%, p0,005) и нарушения статики по типу кифоза и / или сколиоза (40,4 и 0%, p0,005). Определяется параллелизм меж ду количеством и выраженностью внешних признаков и частотой изменений шейного отдела позвоночника.

6. Установлено, что у детей с дисплазиями соединительной ткани наблюдается снижение минеральной плотности костной тка ни значительнее –1 STD в поясничных позвонках (52,8 и 16,7% в группе сравнения, p0,005) и во всем скелете (38,9 и 0%, p0,005).

7. Доказано, что функционально неблагоприятные аллели s гена коллагена COL1A1, «нулевой» генотип гена GST М1, «медлен ные» s-аллели гена NAT2 и «быстрый» генотип 4G/4G гена PAI1 не играют существенной роли в патогенезе дисплазий соединительной ткани. Частота «нулевого» генотипа гена системы детоксикации GST T1 более чем вдвое превышает таковую в популяции (44,1 и 19,3%, p0,005) и указывает на предрасположенность к развитию дисплазий соединительной ткани.

8. Выявлено, что при остеопении в поясничном отделе по звоночника значительнее –1STD у детей с дисплазиями соедини тельной ткани генотип Ss полиморфизма +1245 гена COL1А1 (rs 1800012) встечается реже, чем в группе сравнения (31,6 и 50,0%, p0,01). При снижении у таких детей минеральной плотности кост ной ткани в поясничных позвонках ниже средних значений непол ноценные генотипы Taq1 полиморфизма гена VDR (rs 731236) встречаются чаще: Tt (50,0 и 19,0%, p0,005) и tt (5,3 и 0%, p0,02).

9. Установлено, что Tt-генотип гена VDR у детей с марфа ноподобным фенотипом встречается чаще, чем в группе сравнения (54,6 и 33,3%, p0,005), а при остеопении в поясничном отделе по звоночника у таких детей чаще выявлялся генотип SS гена COL1А (53,8 и 33,3%, p0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Скрининговая диагностика дисплазий соединительной ткани у 1.

детей старше 5 лет может быть проведена с помощью разрабо танной нами диагностической таблицы. Нозологическая диагно стика форм и фенотипов должна проводиться с применением ут вержденных критериев. Диагностическая таблица может быть применена при объективном обследовании, во время профилак тических осмотров и диспансеризации для комплексной оценки выраженности дисплазий соединительной ткани у детей старше 5 лет.

Для выявления соматических нарушений в план обследования 2.

детей с дисплазиями соединительной ткани необходимо вклю чать: электрокардиографию, эхокардиографию, кардиоинтерва лографию, ультразвуковое исследование органов брюшной по лости и почек в динамике.

Для выявления особенностей строения шейного отдела позво 3.

ночника в план обследования детей с дисплазиями соединитель ной ткани необходимо включить рентгенографию и ультразвуко вое исследования шейного отдела позвоночника. С целью оценки кровотока магистральных сосудов головы показана ультразвуко вая допплерография.

В программу обследования детей с дисплазиями соединительной 4.

ткани целесообразно включение рентгеновской остеоденсито метрии, особенно при наличии переломов костей в анамнезе.

При снижении минеральной плотности костной ткани необходи ма повторная остеоденситометрия через 2–3 года.

Наблюдение детей с дисплазиями соединительной ткани должен 5.

осуществлять педиатр с привлечением невролога, офтальмолога, кардиолога. В наиболее тяжелых случаях целесообразно ведение таких детей совместно с ортопедом. В лечение необходимо включать профилактику остеопении, физиотерапию, лечебную физкультуру и занятия атравматичными видами спорта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Арсентьев В.Г., Калядин С.Б. Клиническая характеристика «неопределенного» типа конституции // Материалы итоговой кон ференции ВНОС ВМедА. Л.: ВМедА, 1986. Ч. II. С. 3.

2. Параметры гемостаза у детей при нейроциркуляторной дис функции / Арсентьев В.Г., Зыбина Н.Н., Лебедев А.В., Середа Ю.В., Шабалов Н.П. // Педиатрия Журнал имени Г.Н. Сперан ского. 1998. Т. 77. № 6. С. 55–58.

3. Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Возможность использования тромбоцита в качестве модели нейрона в клинической неврологии // Клиническая медицина и патофизиология. 1999. № 2. С. 33–39.

4. Арсентьев В.Г., Михеев А.В., Клинико-анамнестические со поставления при нейроциркуляторной дисфункции у детей // Акту альные вопросы клиники, диагностики и лечения. СПб.: ВМедА, 1999. С. 12–13.

5. Арсентьев В.Г. Иммунопатологические заболевания соеди нительной ткани // Педиатрия [Под ред. Н.П. Шабалова]. СПб.:

СпецЛит, 2002. С. 604–626.

6. Арсентьев В.Г. Иммунопатологические заболевания соеди нительной ткани // Педиатрия [Под ред. Н.П. Шабалова]. Изд. 2-е, исправл. СПб: СпецЛит, 2003. С. 605–626.

7. Арсентьев В.Г., Иванова Н.А., Шабалов Н.П. Актуальность изучения дисплазии соединительной ткани у детей // Вопросы со временной педиатрии. 2004. Т. 3 (Прил. 1). С. 492.

8. Арсентьев В.Г., Калядин С.Б. Результаты обследования детей с дисплазией соединительной ткани // Вопросы современной педи атрии. 2004. Т. 3 (Прил. 1). С. 492.

9. Михеев А.В., Арсентьев В.Г. Вегетативная регуляция и ум ственная работоспособность у воспитанников морского кадетского корпуса в процессе их адаптации к новым условиям жизни // Мате риалы конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век». СПб.: ВМедА, 2005. С. 134.

10. Арсентьев В.Г. Иммунопатологические заболевания соеди нительной ткани // Педиатрия [Под ред. Н.П. Шабалова]. Изд. 3-е, исправл. и дополн. СПб.: СпецЛит, 2005. С. 600–621.

11. Состояние шейного отдела позвоночника и кровотока маги стральных артерий шеи у детей с признаками дисплазии соедини тельной ткани / Арсентьев В.Г., Арзуманова Т.И., Калядин С.Б., Платонова Т.Н. // Материалы конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век». СПб.: ВМедА, 2005. С. 26.

12. Справочник педиатра / Арсентьев В.Г., Булыгина О.А., Го лубева Е.Ю., Гончар Н.В., Девяткина С.В., Думова Н.Б., Иванова Н.А., Калядин С.Б., Кострыкина Л.Н., Лагойко В.М., Можейко А.Г., Платонова Т.Н., Сергеев Ю.С., Середа Ю.В., Староверов Ю.И., Те рентьева Ж.Н., Тихонов В.В., Федоров О.А., Хубулава Е.И., Шаба лов Н.П., Ярыгина С.В. // Справочник педиатра [Под ред. Н.П. Ша балова]. СПб.: Питер, 2005. 672 с.

13. Арсентьев В.Г. Иммунопатологические заболевания соеди нительной ткани // Педиатрия [Под ред. Н.П. Шабалова]. Изд. 4-е, исправл. и дополн. СПб.: СпецЛит, 2007. С. 607–629.

14. Исследование параметров гемостаза при нейроциркулятор ной дисфункции у детей / Арсентьев В.Г., Зыбина Н.Н., Лебедев А.В., Сухоруков В.Н. // Опыт лечения больных в многопрофильной больнице. СПб. 2007. С. 67–71.

15. Арсентьев В.Г., Калядин С.Б., Сухоруков В.Н. Состояние шейного отдела позвоночника и кровотока по магистральным арте риям шеи у детей с дисплазией соединительной ткани // Опыт ле чения больных в многопрофильной больнице. СПб. 2007. С. 182– 184.

16. Эрман Л.В., Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Наследственные болезни соединительной ткани // Шабалов Н.П. Детские болезни:

учебник. 6-е изд. В двух томах. СПб.: Питер, 2007, Т. 2. С. 587–603.

17. Справочник педиатра / Арсентьев В.Г., Булыгина О.А., Го лубева Е.Ю., Гончар Н.В., Девяткина С.В., Думова Н.Б., Иванова Н.А., Калядин С.Б., Кострыкина Л.Н., Лагойко В.М., Можейко А.Г., Платонова Т.Н., Сергеев Ю.С., Середа Ю.В., Староверов Ю.И., Те рентьева Ж.Н., Тихонов В.В., Федоров О.А., Хубулава Е.И., Шаба лов Н.П., Ярыгина С.В. // Справочник педиатра [Под ред. Н.П. Ша балова]. Изд. 2-е. СПб.: Питер, 2007. 720 с.

18. Шульга А.А., Климовцова И.Н., Арсентьев В.Г. Диагности ка и лечение деформирующих заболеваний позвоночника в услови ях детского санатория // Диагностика, профилактика и коррекция нарушений опорно-двигательного аппарата у детей и подростков.

М.: Издательство НЦЗД РАМН, 2008. С. 231–233.

19. Комплекс лечебно-диагностических мероприятий и его эф фективность у детей в условиях санаториев Министерства обороны РФ: Методические рекомендации / Арсентьев В.Г., Гончар Н.В., Иванова Н.А., Калядин С.Б., Сергеев Ю.С., Староверов Ю.И., Про копович А.Е., Магомедов А.Ш., Копылов Э.А., Соколова М.Ю., Климовцова И.Н., Тихонова С.А.: Методические рекомендации [Под ред. Н.П. Шабалова]. М.: ГВМУ, 2008. 54 с.

20. Методические рекомендации по особенностям организации медицинского обеспечения граждан, обучающихся в Суворовских военных, Нахимовском Военно-морском, Военно-музыкальных училищах и кадетских (морских кадетских) корпусах Министерства обороны РФ / Арсентьев В.Г., Калядин С.Б., Цителадзе А.А., Гилев В.П., Данцев В.В., Фролов А.А., Макаров П.П., Знаменский А.В., Григорьев С.Г., Крючков О.А., Ивченко Е.В., Жоголев С.Д., Семена А.В., Рудакова А.В., Рыжиков М.В. [Под ред. А.Б. Белевитина, Н.П.

Шабалова]. СПб.: ВМА, 2008. 130 с.

21. Наследственные нарушения структуры и функции соедини тельной ткани. / Земцовский Э.В., Мартынов А.И., Мазуров В.И., Сторожаков Г.И., Анастасьева В.Г., Белан Ю.Б., Бржеский В.В., Викторова И.А., Верещагина Г.Н., Высокогорский В.Е., Гендлин Г.Е., Горбунова В.Н., Глотов А.В., Громова О.А., Евсевьева М.Е., Кадурина Т.И., Карпов Р.С., Клеменов А.В., Конев В.П., Коненков В.И., Маколкин В.И., Медведев В.П., Михайловский М.В., Несте ренко З.В., Нечаева Г.И., Николаев К.Ю., Перекальская М.А., Пере толчина Т.Ф., Суворова А.В., Трисветова Е.Л., Ульрих Э.В., Цеха нович В.Н., Цуканов Ю.Т., Чернышова Т.Е., Шабалов Н.П., Ягода А.В., Яковлев В.М., Аббакумова Л.Н., Арсентьев В.Г., Беляева Е.Л., Вершинина М.В., Гладких Н.Н., Друк И.В., Красавина Д.А., Лоба нов М.Ю., Лялюкова Е.А., Мазурова Л.Э., Малев Э.Г., Никулина Г.П., Парфенова Н.Н., Потапов В.В., Реева С.В., Рождественский А.С., Рудой А.С., Смольнова Т.Ю., Стуров В.Г., Сулимов А.Ф., Швецова Е.В. // Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани. Проект Российских рекомендаций. М.: Все российское научное общество кардиологов, 2008. 31 с.

22. Арсентьев В.Г., Калядин С.Б., Шабалов Н.П. Состояние опорно-двигательного аппарата и полиорганные нарушения при дисплазиях соединительной ткани у детей // Диагностика, профи лактика и коррекция нарушений опорно-двигательного аппарата у детей и подростков. М.: Издательство НЦЗД РАМН, 2008. С. 9–11.

23. Арсентьев В.Г., Никифорова И.Д. Исследование минераль ной плотности костной ткани при дисплазиях соединительной тка ни у детей // Вестник Российской Военно-медицинской академии.

2009;

Прил. 1 (25). Ч. II. С. 443.

24. Клинические и патогенетические аспекты нарушений в сис теме гемостаза при дисплазиях соединительной ткани у детей / Ар сентьев В.Г., Пшеничная К.И., Суворова А.В., Шабалов Н.П. // Пе диатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2009. Т. 88. № 4. С.

134–140.

25. Шабалов Н.П., Арсентьев В.Г. Наследственные болезни со единительной ткани // Педиатрия: национальное руководство. В двух томах. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 1. С. 298–320.

26. Наследственные нарушения соединительной ткани. Россий ские рекомендации / Земцовский Э.В., Мартынов А.И., Мазуров В.И., Сторожаков Г.И., Анастасьева В.Г., Белан Ю.Б., Бржеский В.В., Викторова И.А., Верещагина Г.Н., Высокогорский В.Е., Генд лин Г.Е., Горбунова В.Н., Глотов А.В., Громова О.А., Евсевьева М.Е., Кадурина Т.И., Карпов Р.С., Клеменов А.В., Конев В.П., Ко ненков В.И., Маколкин В.И., Медведев В.П., Михайловский М.В., Нестеренко З.В., Нечаева Г.И., Николаев К.Ю., Перекальская М.А., Перетолчина Т.Ф., Суворова А.В., Трисветова Е.Л., Ульрих Э.В., Цеханович В.Н., Цуканов Ю.Т., Чернышова Т.Е., Шабалов Н.П., Ягода А.В., Яковлев В.М., Аббакумова Л.Н., Арсентьев В.Г., Беляе ва Е.Л., Вершинина М.В., Гладких Н.Н., Друк И.В., Красавина Д.А., Лобанов М.Ю., Лялюкова Е.А., Мазурова Л.Э., Малев Э.Г., Нику лина Г.П., Парфенова Н.Н., Потапов В.В., Реева С.В., Рождествен ский А.С., Рудой А.С., Смольнова Т.Ю., Смяловский В.Э., Статов ская Е.Е., Стуров В.Г., Сулимов А.Ф., Швецова Е.В. // Кардиова скулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8. № 6 (Прил. 5). 24 с.

27. Полиорганные нарушения при дисплазиях соединительной ткани у детей и подростков / Арсентьев В.Г., Арзуманова Т.И., Асеев М.В., Баранов В.С., Калядин С.Б., Никифорова И.Д., Шаба лов Н.П. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2009. Т.

88. №1. С. 135–138.

28. Арсентьев В.Г., Калядин С.Б., Шабалов Н.П. Дисплазия со единительной ткани – конституциональная основа полиорганных нарушений у детей // Материалы II конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век». СПб.: ВМА, 2010. С. 6.

29. Дисплазия соединительной ткани – конституциональная основа полиорганных нарушений у детей / Арсентьев В.Г., Асеев М.В., Баранов В.С., Калядин С.Б., Середа Ю.В., Шабалов Н.П. // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Дости жения и перспективы [Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной]. М.–Тверь–СПб.: ПРЕ100, 2010. С. 335–341.

30. Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Дисплазия соединительной ткани у детей как конституциональная основа полиорганных нару шений // IX Российский Конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.: М-Арт, 2010. С. 295.

31. Исследование минеральной плотности костной ткани у де тей и подростков с дисплазиями соединительной ткани / Арсентьев В.Г., Асеев М.В., Баранов В.С., Волошина Е.А., Староверов Ю.И., Шабалов Н.П. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского.

2010. Т. 89. № 5. С. 73–77.

32. Арсентьев В.Г. Заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани // Педиатрия [Под ред. Н.П. Шабалова]. Изд.

5-е, исправл. и дополн. СПб.: СпецЛит, 2010. С. 615–642.

33. Арсентьев В.Г. Синдром Марфана // Педиатрия [Под ред.

Н.П. Шабалова]. Изд. 5-е, исправл. и дополн. СПб.: СпецЛит, 2010.

С. 794–796.

34. Арсентьев В.Г. Синдром Элерса–Данло // Педиатрия [Под ред. Н.П. Шабалова]. Изд. 5-е, исправл. и дополн. СПб.: СпецЛит, 2010. С. 796–797.

35. Дисплазии соединительной ткани – конституциональная основа полиорганных нарушений у детей и подростков / Арсентьев В.Г., Середа Ю.В., Тихонов В.В., Ярыгина С.В., Шабалов Н.П. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2011. Т. 90. № 5.

С. 54–57.

36. Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Дисплазия соединительной ткани у детей как конституциональная основа полиорганных нару шений: вопросы классификации, критерии диагностики // Вопросы практической педиатрии. 2011. Т. 6. № 5. С. 59–65.

37. Арсентьев В.Г. Дисплазии соединительной ткани у детей:

этиология, классификация, клиника, критерии диагностики, прин ципы лечения // Детская медицина Северо-Запада. 2011. Т. 2. № 2.

С. 43–52.

38. Арсентьев В.Г. Изменения со стороны шейного отдела по звоночника и сосудов шеи у детей с дисплазией соединительной ткани // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2011. Т.

90. № 6. С. 167–168.

39. Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Комплексы санаторно курортного и физиотерапевтического лечения детей с заболевания ми органов пищеварения // Детская гастроэнтерология. Руково дство для врачей [Под ред. Н.П. Шабалова]. М.: Медпресс-Информ, 2011. С. 705–716.

40. Наследственные нарушения соединительной ткани в дет ской ортопедической практике. Наследственные нарушения соеди нительной ткани, сопровождающиеся марфаноидным фенотипом / Горбунова В.Н., Кадурина Т.И., Белоног О.Л., Арсентьев В.Г., Ша балов Н.П. // Детская хирургия. 2011. Т. 16. № 2. С. 48–50.

41. Наследственные нарушения соединительной ткани в дет ской ортопедической практике. Наследственные нарушения соеди нительной ткани, сопровождающиеся остеохондродисплазиями, дизостозами, синостозами и гиперостозами / Горбунова В.Н., Каду рина Т.И., Белоног О.Л., Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. // Детская хирургия. 2011. Т. 16. № 3. С. 40–44.

42. Наследственные нарушения соединительной ткани в дет ской ортопедической практике. Наследственные нарушения соеди нительной ткани, сопровождающиеся повышенной ломкостью кос тей, нарушением их минеральной плотности, остеолизом / Горбу нова В.Н., Кадурина Т.И., Белоног О.Л., Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. // Детская хирургия. 2011. Т. 16. № 4. С. 45–47.

43. Арсентьев В.Г., Староверов Ю.И., Шабалов Н.П. Особенно сти эхоструктуры сердца и почек при дисплазии соединительной ткани у детей // Нефрология. 2011. Т. 15. № 4. С. 99.

44. Арсентьев В.Г. Поражения пищеварительного тракта при диффузных заболеваниях соединительной ткани // Детская гастро энтерология. Руководство для врачей [Под ред. Н.П. Шабалова].

М.: Медпресс-Информ, 2011. С. 598–604.

45. Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Санаторно-курортное лече ние детей с заболеваниями органов пищеварения // Детская гастро энтерология. Руководство для врачей [Под ред. Н.П. Шабалова].

М.: Медпресс-Информ, 2011. С. 645–657.

46. Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Роль дисплазии соедини тельной ткани в генезе полиорганных нарушений у детей и подро стков // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2011.

Прил. 1 (33). С. 128–129.

47. Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П., Баранов В.С. Соматические проявления дисплазии соединительной ткани у детей и подростков // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Дос тижения и перспективы. Выпуск 2 [Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И.

Кадуриной, А.Н. Семячкиной]. М. – Тверь – СПб.: ПРЕ100. 2011. С.

18–26.

48. Эрман Л.В., Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П. Наследственные нарушения соединительной ткани // Шабалов Н.П. Детские болез ни: учебник. 7-е изд. В двух томах. СПб.: Питер, 2012;

Т. 2. С. 582– 605.

49. Результаты гастроэнтерологического обследования детей с дисплазией соединительной ткани / Арсентьев В.Г., Можейко А.Г., Староверов Ю.И., Шабалов Н.П. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2012. Т. 91. № 1. С. 149.

50. Арсентьев В.Г. Особенности эхоструктуры почек у детей с дисплазией соединительной ткани // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2012. Т. 91. № 4. С. 160.

51. Проблемы оказания медицинской помощи детям военно служащих и воспитанникам довузовских общеобразовательных уч реждений Минобороны России / Шабалов Н.П., Арсентьев В.Г. Ци теладзе А.А., Михеев А.В. // Военно-медицинский журнал. 2012.

Т. 333. № 8. С. 17–21.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АДФ аденозиндифосфат ВСА внутренняя сонная артерия ГП генетический полиморфизм ДСТ дисплазия соединительной ткани ЖП желчный пузырь КИГ кардиоинтервалография ЛЖ левый желудочек ЛС легочный ствол МПКТ минеральная плотность костной ткани НСГ нейросонография ОП остеопения ПА позвоночная артерия ПМК пролапс митрального клапана ССС сердечно-сосудистая система СТ соединительная ткань УЗДГ ультразвуковая допплерография УЗИ ультразвуковое исследование ШОП шейный отдел позвоночника ЭКГ электрокардиография ЭхоКГ эхокардиография ЭЭГ электроэнцефалография среднеквадратичное отклонение STD Библиотека литературы по функциональной гастроэнтерологии:

http://www.gastroscan.ru/literature/

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.