авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 |

Первичный гиперпаратиреоз (эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения) (

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

МОКРЫШЕВА НАТАЛЬЯ ГЕОРГИЕВНА ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ) (14.01.02-эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2011 1

Работа выполнена в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития РФ (Академик РАН и РАМН Дедов И.И.)

Научный консультант: Академик РАН и РАМН Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна Доктор медицинских наук, профессор Галстян Гагик Радикович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ

Защита состоится «_»2011 года в 14 часов на заседании специализированного диссертационного совета Д.208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития РФ (117036, Москва, ул.Дмитрия Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ

Автореферат разослан _ марта 2011 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, Е.А.Трошина Доктор медицинских наук, профессор.:

АКТУАЛЬНОСТЬ Своевременная диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) вс решительнее занимают одно из ведущих мест в ряду важнейших направлений здравоохранения благодаря исследованиям, проведнным в странах Западной Европы и Северной Америки в последнее время. По их результатам выявлена широкая распространнность ПГПТ, получены новые данные о многообразии клинических его проявлений и обозначена роль в формировании здоровья населения.

В настоящее время, по разным данным, распространнность ПГПТ составляет, в среднем, во взрослой популяции – от 0,5 до 34 случаев на 1000 населения, т.е. около 1%, а среди лиц старше 55 лет – около 2%. Ежегодная заболеваемость: 0,4 – 18,8 случаев на чел. Пик заболеваемости приходится на 60 -70 лет. У женщин ПГПТ выявляется в 3-4 раза чаще, чем у мужчин [AACE/AAES Position Statement, 2005;

Shetty et al. 2007, Ning Yu et al, 2009].

К сожалению, масштаб проблемы в российской популяции не известен, так как этому вопросу не уделялось должного внимания.

До конца прошлого века ПГПТ считался заболеванием, имеющим яркую клиническую картину, проявляющуюся тяжелой костной патологией, рецидивирующим нефролитиазом, в связи с чем, все пациенты подвергались хирургическому лечению. В 60% случаев заболевание манифестировало патологией почек, в 25% - костными нарушениями, и лишь в 2% случаев наблюдалась асимптомная форма. В последние годы, после того, как в ряде стран в алгоритм рутинного обследования было введено определение кальция крови, представление о клинической картине этого заболевания претерпело существенные изменения._Было выявлено, что истинная частота ПГПТ в популяции значительно превосходит предполагавшуюся ранее, за счет малосимптомных и бессимптомных форм, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся классической высокой гиперкальциемией. В результате, возник вопрос о медицинской и экономической целесообразности проведения поголовного хирургического лечения среди выявленных пациентов. В 1990 году был принят Первый Консенсус о показаниях к хирургическому лечению, рассматривающий возможность наблюдения и консервативного ведения пациентов с мягкой формой заболевания [NIH Consensus Development Panel 1990]. Однако, до сих пор в связи с отсутствием полной информации о многообразии клинических проявлений ПГПТ, а также предикторах его прогрессирования, не достигнуто определенности ни в критериях классификации заболевания, ни в показаниях к различным тактикам ведения [AACE/AAES Position Statement, 2005]. Остается не ясным, является ли мягкая форма самостоятельной формой заболевания или это начальная стадия манифестного течения. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного (пожизненного) доброкачественного течения асимптомного ПГПТ у большей части пациентов, но вероятность прогрессирования, по результатам ряда авторов, составляет от 23 до 62% в течение 10 лет [Silverberg 1999, Silverberg 2002, Bilezikian 2004].

В свете разработки методов лечения особый интерес представляет исследование нормокальциемической формы ПГПТ, выявляемой в последнее время все более часто.

Вопрос подбора адекватного лечения для пациентов с мягкими формами ПГПТ и выбора между оперативным вмешательством и консервативным ведением диктует также необходимость разработки более подробных алгоритмов обследования. По результатам ряда исследований риск преждевременной смерти и инвалидизации среди этой категории больных выше популяционного. Причиной этого могут быть как уже известные нарушения функции почек, высокий риск развития низкотравматичных переломов, так и развитие других заболеваний в результате возможных метаболических нарушений. В последнее время получены данные о повышении частоты нарушений жирового, углеводного обмена, развитии ожирения, более частом выявлении развития сахарного диабета второго типа у пациентов этой группы. Значительный интерес при оценке формирования повышенного риска смерти представляет собой состояние сердечно-сосудистой системы, оценка возможного повышения частоты ее заболеваний и поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердца и сосудов. При этом очень важным является вопрос зависимости возможных нарушений от степени тяжести ПГПТ, что позволило бы разработать дополнительные критерии в выборе тактики лечения. Отдельные исследования, проводимые по данному вопросу включали лишь пациентов с манифестным, клинически выраженным ПГПТ.



Таким образом, учитывая высокую медицинскую и экономическую значимость, изучение распространенности, патогенетических и этиологических основ и синдромальной структуры ПГПТ является одним из наиболее актуальных вопросом российской эндокринологии. Разработка алгоритмов диагностики и лечения пациентов с различными формами позволит определить объемы необходимой и наиболее рациональной высокоспециализированной медицинской помощи, оценить качество и адекватность проводимого лечения.

Цель: Изучение распространенности, определение современной синдромальной структуры и диагностических критериев ПГПТ;

разработка оптимальных алгоритмов лечения и мониторинга. Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить распространенность ПГПТ и гиперкальциемии, оценить результаты с точки зрения международных эпидемиологических стандартов. Создать Российскую базу данных пациентов с ПГПТ.

2. Исследовать синдромальную структуру с выделением мягких и манифестных форм.

3. Изучить клинико-эпидемиологические особенности ПГПТ при синдрома МЭН 1 типа.

4. Оценить состояние фосфорно-кальциевого обмена и кальций-регулирующих гормонов.

5. Исследовать состояние костной ткани и костного метаболизма 6. Изучить особенности жирового, углеводного и пуринового обменов.

7. Оценить состояние сердечно-сосудистой системы, почек.

8. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения.

9. Определить эффективность и безопасность консервативного ведения пациентов.

Разработать алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ.

10.

Научная новизна.

Впервые в России изучена распространенность ПГПТ и гиперкальциемии, и создана первая база данных пациентов с ПГПТ.

Впервые определены группы риска развития заболевания в российской популяции, что позволит начать плановую работу по улучшению выявления и профилактике осложнений заболевания.

Впервые на основании широкого динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования с привлечением наиболее современных высокотехнологических методов диагностики и лечебных средств последнего поколения оценена синдромальная структура ПГПТ в российской популяции.

Впервые в России изучены клинико-эпидемиологические особенности ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа.

Впервые определены особенности нормокальцемической формы ПГПТ Определен риск развития костных, висцеральных и метаболических нарушений на фоне ПГПТ, что позволит оценить вклад организации раннего его выявления и профилактики в поддержании здоровья нации.

Впервые представлена клиническая классификация ПГПТ.

Впервые в России разработаны современные алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ, на основе чего созданы стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи по данной нозологии.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности консервативного ведения женщин в менопаузе с ПГПТ, относительно хирургического лечения и естественного течения заболевания.

Оценены отдаленные результаты хирургического лечения большой группы пациентов с ПГПТ и определены принципы послеоперационного ведения пациентов с различными формами заболевания.

Практическая значимость работы Проведенная работа является первым в России исследованием эпидемиологии ПГПТ на большой выборке, продемонстрировавшей широкую распространенность заболевания, высокую актуальность широких эпидемиологических исследований, которые позволят оценить масштаб необходимой высокотехнологичной медицинской помощи по поводу ПГПТ в России. По полученным результатам определены основные группы риска развития ПГПТ и гиперкальциемии, что определяет направления первичного диагностического поиска, способствует разработке региональных программ, направленных на своевременное выявление и профилактику осложнений вышеуказанных состояний. Показана важность включения определения уровня кальция в обязательные биохимические исследования, что позволит обеспечить выявление мягких и асимптомных форм, составляющих, по результатам зарубежных исследований, основную массу случаев ПГПТ.

На основе полученных результатов определены возрастные и гендерные особенности первичного гиперпаратиреоза, современная синдромальная структура, особенности развития различных клинических форм, эффективность применения современных технологий в лечении и профилактике заболевания. Разработаны современные алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ, на основе чего созданы стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи по данной нозологии.

На основании представленной базы данных в 2009 году в ФГУ ЭНЦ созданы российские региональные базы данных пациентов с ПГПТ, и ведется работа над созданием Российского регистра по ПГПТ.

Апробация работы и публикации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ученом совете ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 10.10.2009, на межотделенческих научных конференциях ФГУ ЭНЦ, на заседаниях Московского общества эндокринологов по теме ПГПТ, в рамках Совещания по вопросам эпидемиологии ПГПТ представлены результаты базы данных ЭНЦ по ПГПТ в г.Москва (2009,2010гг.,Москва), на Муеждународном Форуме по вопросам патологии околощитовидных желез (май 2010, Санкт-Петербург), на Первом Международном Конгрессе по ПГПТ (Pisa, Italy, февраль 2010), на Двенадцатом Международном Симпозиуме по синдрому множественных эндокринных неоплазий (Gubbio, Italy, сентябрь 2010), на совместном заседании Кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, отдела кардиологии НИ Клиники кардиологии ММА имени И.М.Сеченова и ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий,2009 г., Всероссийском Конгрессе «Современные технологии в эндокринологии», (ноябрь 2009, Москва), на Пятом Всероссийском Конгрессе эндокринологов (2006, Москва), Восьмом международном Конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке" (ноябрь 2007,Москва), Пятнадцатом Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 2008,Москва) на Десятом Научно-образовательном Форуме «Кардиология 2008» (февраль 2008, Москва), на Восьмом Европейском Конгрессе по остеопорозу (апрель 2008г, Стамбул), на Балтийском Форуме современной эндокринологии (июнь 2008г, Санкт-Петербург);

на Тридцать шестом Европейском Симпозиуме кальцифицирующих тканей (май 2009, Вена), на Четырнадцатом Конгрессе ENEA (Lige, Belgium,сентябрь 2010 г.), на Двенадцатом Европейском Конгрессе по эндокринологии (Prague, Czech Republic, April, 2010), на региональных, областных и городских эндокринологических конференциях и т.д.

По теме диссертации опубликовано 34 печатных работы, из них 27- в отечественной, и 7 - в зарубежной, печати, в том числе в центральных, рецензируемых ВАК Министерства Образования РФ, медицинских журналах – 16. Отдельных глав в федеральных руководствах -3.

Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации. Разработанные в ходе работы алгоритмы диагностики и лечения пациентов с ПГПТ используются в работе Института Клинической эндокринологии ФГУ ЭНЦ, Клиники кардиологии ММА им.

И.М.Сеченова, Эндокринологического диспансера ДЗ г.Москва и рекомендованы для федерального внедрения. На их основе разработаны стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи МЗ РФ. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедрой детской эндокринологии и в куре диабетологии ФППО ГОУ ВПО ММА им.И.М.Сеченова Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 280 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций;

содержит 66 таблиц и 63 рисунка.

Библиографический указатель включает 282 источника.

Материалы и методы:

Согласно поставленным целям и задачам в исследование были включены: 643 человека для исследования ПГПТ - 561 пациент с ПГПТ, 82 человека группы контроля с нормальным уровнем ПТГ;

932 человека случайных выборок из трех регионов России, для определения уровня кальция крови. Критериями постановки диагноза ПГПТ служили обнаружение повышенного ПТГ в сочетании с повышенным или верхне-нормальным уровнем кальция, при условии исключения вторичного и третичного ГПТ. Манифестную форму диагностировали на основании критериев Консенсуса Национального института здоровья США 2002 года по показаниям к хирургическому лечению, без учета возраста: уровень Са в крови на 0,25 ммоль/л превышает норму;

СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2;

наличие висцеральных проявлений;

суточная экскреция кальция более 400 мг;

снижение МПК более чем на 2,5 SD по Т-критерию в костях с кортикальным типом строения [Bilezikian JP, Potts JT, Fuleihan GE-H, et al.,2002]. Хирургическое лечение рекомендовалось всем пациентам с манифестной формой, а также лицам моложе 50 лет без учета формы заболевания.

Консервативная терапия бисфосфонатами рекомендовалась женщинам в менопаузе с мягкой формой заболевания, при наличии костных нарушений – снижения МПК в любом отделе скелета более, чем на -1,5 SD., либо с манифестной формой заболевания при невозможности проведения хирургического лечения по каким-либо причинам. Динамическое наблюдение проводилась за пациентами с асимптомной формой заболевания, либо при отказе пациентов от консервативного или хирургического лечения. Распределение пациентов по группам, согласно поставленным задачам представлено в таблице 1.

Методы исследования:

Оценка показателей метаболических процессов. Уровень кальциемии (с определением общего и ионизированного кальция), фосфатемии, ОХЛ, ЛПНП, ЛПВН, ТГ, гликемии, уровень кальциурии за сутки и кальции/креатининовое соотношение в моче натощак определялся на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roсhe;

кальций ионизированный - ионоселективным методом на аппарате Kone;

уровень интактного паратиреоидного гормона (ПТГ), иммуно-реактивного инсулина (с последующим расчетом индекса НОМА по формуле: (ИРИ х уровень гликемии) / 22,5 – для выявления возможного наличия инсулинорезистентности), а также С-терминального телопептида (СТх), остеокальцина (ОК)-на электрохемолюминесцентном анализаторе фирмы Roche «Elecsys 1010/20110 E170» (Германия), уровень 25ОН- витамин Д с использованием того же метода- на аппарате «Liason». Количественная оценка состояния костной ткани (L2-4, Neck, Troch, Total hip, R33%, RUD, R Total) с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA)- на аппарате Prodigy «GЕ Lunar». Рентгенологическое исследование костей таза, кистей и, при снижении роста пациента более чем на 2-4 см, для исключения компрессионных переломов позвонков – костей позвоночника - проводилось на аппарате Axiom Yconos R 200 фирмы Siemens (Германия).

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы: стандартная 12-канальная электрокардиография, эхокардиграфическое исследование с допплероэхокардиографией и тканевым допплеровским исследованием -на аппарате VIVID 7 GE (General Electric) с использованием монитора SHILLER BR 102 (SHILLER MT-200);

суточное мониторирование ЭКГ по Holter (Аронов, Аксельрод) на 2-х канальном мониторе SHILLER MT-100;

нагрузочный тредмил-тест на аппарате MARQUETTE MAX 1, беговая дорожка – MARQUETTE 2000 TREADMILL на базе клиники кардиологии ММА им.И.М.Сеченова.

Табл.1 Общий объем и структура проведенных исследований.

Раздел работы n ПГПТ по обращаемости в ЭНЦ:

Эпидемиология 561:

Ретроспективная группа Проспективная группа Распространенность гиперкальциемии среди населения различных регионов России Нозологическая и клиническая структура по данным морфоло- гического исследования послеоперационного материала ПГПТ при МЭН 1 Одномоментное исследование клинико-диагностических особенностей спорадического ПГПТ Клиника Состояние фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и костной системы контроль Состояние жирового и углеводного обмена контроль Состояние пуринового обмена контроль Состояние ССС контроль Состояние почек Проспективное исследование на фоне различных методов ведения Хирургическое Анализ радикальности лечения лечение Анализ рецидивирования ПГПТ Динамика: состояния костной ткани состояния почек Открытое сравнительное проспективное исследование эффективности хирургического и консервативного лечения бисфосфонатами пациенток с ПГПТ в менопаузе Исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена, костной ткани и почек Группа на фоне бисфосфонатов Группа на фоне хирургического лечения Группа на фоне динамического наблюдения Исследование состояния жирового обмена и ССС Группа на фоне бисфосфонатов Группа на фоне хирургического лечения Характеристики групп представлены в соответствующих разделах.

Оценка состояния почек проводилась с использованием ультразвукового исследования на аппарате Valuson E8 фирмы General Electric (Америка), определения фильтрационной функции почек с исследованием уровня мочевины, креатинина- на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roсhe, с расчетом СКФ по формуле MDRD (СКФ = 0,742 186 (креатинин (мкмоль/л) 0,0113)-1,154 возраст-0,203). Оценка состояния ЖКТ- проводилась эзофагогастродуодуноскопия (ЭГДС) на аппарате Olympus EVIS EXERA (Япония). Топическая диагностика ОЩЖ проводилась с использованием:

ультразвукового исследования на базе отделения функциональной диагностики ГУ ЭНЦ на аппарате Valuson E8 фирмы General Electric (США)(V(см3)=(AхBхC)х0,523)), сцинтиграфии ОЩЖ с технетрилом (99мТс) - в отделении лучевой диагностики ММА им. Н.И. Сеченова;

мсКТ области шеи и средостения для визуализации атипично расположенных объемных образований ОЩЖ на аппаратах «Somatom Emotion 16» фирмы Siemens (Германия) и Aquilion One фирмы Toshiba (Япония) (320-срезовый объемно-динамический МСКТ) на базе отделения рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ.

Морфологический анализ проведен с использованием гистологического исследования удаленного послеоперационного материала на базе отделения патоморфологии ФГУ ЭНЦ.





Статистически анализ проводился при помощи пакета STATISTICA 6,0 (Stat-Soft, 2001). Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным квадратичным отклонением (М±SD) и, при необходимости, доверительного интервала при нормальном распределении, и в виде медианы и значений 25-го и 75-го квартилей при отсутствии нормального распределения (Me [25;

75]). Достоверность различий для параметрических показателей определялась с помощью критерия t Стьюдента, для непараметрических – критерия 2. Для сравнения независимых выборок использован критерий Манна-Уитни, Крускола-Уоллиса, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (r). Для оценки влияния одного или нескольких признаков на другой использовались однофакторный (коэффициент регрессии R) и многофакторный регрессионные методы (коэффициент beta). Сравнение исследуемых параметров до и после лечения осуществлялось при помощи критерия Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиология ПГПТ по обращаемости в ФГУ ЭНЦ.

В первой части работы изучались распространенность, заболеваемость, половые, возрастные и клинические особенности ПГПТ по обращаемости в ФГУ ЭНЦ МЗиСР, а также распространенность, половые и возрастные особенности гиперкальциемии как основного биохимического маркера ПГПТ в различных регионах России.

В исследование вошли 561 пациент с различными формами лабораторно подтвержденного ПГПТ (ПТГ 201[130;

410] от 70 до 5592 пг/мл, кальций 2,87±0,35 ммоль/л (от 2,23 до 4,3)), наблюдавшиеся в отделениях нейроэндокринологии и остеопатий (зав. отд. д.м.н. Рожинская Л.Я.) и эндокринной хирургии (зав. отд. д.м.н., проф. Кузнецов Н.С.) Института клинической эндокринологии (директор-член.корр. Г.А.Мельниченко) ФГУ Эндокринологический научный центр (директор-академик РАН и РАМН И.И.Дедов) с 1990 по 2009 г. Ретроспективно оценено 153 истории болезни пациентов, оперированных по поводу ПГПТ в отделении хирургии в ФГУ ЭНЦ с 1990 до начала 2005 года. Одномоментно обследовано 408 пациентов с впервые выявленным ПГПТ за период с 2005 по 2009 гг.

Среди обследованных пациентов наблюдались жители всех регионов России, но превалировали пациенты из Москвы (62%) (348/561). 11% (63/561) составили жители Московской области и 27% (150/561) - пациенты из других регионов России. Прицельное внимание к проблеме в ФГУ ЭНЦ с 2004 года, привело к пику заболеваемости ПГПТ по обращаемости в ЭНЦ в 2007 году - в целом и по Москве в частности.

В результате, заболеваемость ПГПТ в Москве в 2007 году составила 6,8 на 1 млн.

взрослого населения. Однако, в связи с отсутствием активного выявления пациентов, эти данные в сотни раз меньше, чем результаты широких эпидемиологических зарубежных исследований, где заболеваемость ПГПТ составляет от 38 (Швейцария) до 413 (Шотландия) человек на 1 млн. жителей (рисунок 1) Распространенность ПГПТ в Москве в 2007 году составила 2,42 на 100 тыс. взрослого населения, а к 2009 году достигла 3,1 на 100 тыс.

взрослого населения, что также не достигает уровня других стран (от 0,5 до 34 случаев на жителей).

Рис.1 Заболеваемость ПГПТ в России в сравнении с данными развитых стран.

.

По полученным данным, основной группой риска развития заболевания является женская часть населения - соотношение мужчин и женщин в среднем составляет 1:8. Пик заболеваемости приходится на период 50-60 лет, средний возраст 54±14 лет (от 16 до 83 лет), медиана срока заболевания 2 [1;

5] года (от 0 до 40).

Наиболее часто заболевание проявляется костной патологией, которая выявляется изолированно в 43% случаев и в сочетании с висцеральными нарушениями в 46% случаев.

По полученным результатам, в России за период с 2005 по 2009 гг. отмечается повышение внимания к состоянию ОЩЖ и фосфорно-кальциевого обмена, что привело к улучшению выявления мягкой формы ПГПТ (асимптомной и малосимптомной костной). В результате, доля мягкой формы за последние 5 лет достигла 31,8%, относительно 7% за предыдущие 14 лет, что, однако, значимо ниже, чем в Европе и США, где частота мягких форм уже к 70-м годам прошлого века достигала 52%, а к началу XXI века составила более 80% [Jorde, R., 2000, Melton LJ,1997] (рисунок 2). В 7% случаев (27/408) заболевание не сопровождается костными и висцеральными нарушениями (асимптомная форма) (схема 1). Половых и возрастных особенностей мягкой и асимптомной форм не выявлено. Таким образом, основная часть пациентов с ПГПТ в России имеет манифестную форму заболевания (в общем по группе 79%) и, по прежнему, нуждается в проведении хирургического лечения (443/561).

Рис.2 Динамика выявления мягкой формы ПГПТ по результатам базы 32% 40% данных ЭНЦ за 19 лет (1990-2009 гг.) 30% 20% 7% 10% 0% 1990-2004 гг. 2005-2009 гг.

Спорадический ПГПТ. Доминирует среди пациентов с ПГПТ спорадическая форма заболевания (93,5%), при этом, соотношение мужчин и женщин - 1:9, пик заболеваемости наблюдается в старшем возрасте (50-60 лет). Основную группу риска составляют женщины в менопаузе (69%) (средний возраст 61±8 лет), что свидетельствует о потенцирующей роли гормональной перестройки в развитии заболевания. Мягкая форма при спорадическом ПГПТ выявляется в 21% случаев (106/524) и среди них 74% - составляют женщины в менопаузе.

Клинические особенности течения спорадического ПГПТ подробно рассмотрены в соответствующих разделах.

ПГПТ при синдроме МЭН 1 типа. Частота выявления среди пациентов с ПГПТ синдрома МЭН 1 типа несколько превышает международные данные (5%) и составляет 6,5% (37/561), что объясняется спецификой отделения нейроэндокринологии, на базе которого проводилось исследование. 50% случаев выявлено наличие мутации гена menin.

По результатам зарубежных работ, при ПГПТ в рамках синдрома МЭН 1 типа частота выявления заболевания среди мужчин и женщин практически одинакова, манифестация заболевания приходится на возраст 20-25 лет, а клиническое течение в большинстве случаев малосимптомно или бессимптомно. По результатам проведенного исследования, в России начало заболевания фиксируется значительно позже, что объясняется мягким течением ПГПТ и отсутствием ранней диагностики. В 32% случаев (12/37) ПГПТ при МЭН синдроме имеет мягкое течение, а отсутствие клинических проявлений наблюдается в 2 раза чаще, чем при спорадической форме (11%). В результате, значительно чаще, чем при спорадической форме (65% vs 46%) ПГПТ в рамках синдрома МЭН 1 типа при выявлении уже характеризуется наличием и костных и висцеральных нарушений. Как и при спорадической форме, в большинстве случаев ПГПТ в рамках синдрома МЭН в России выявляется среди женщин (1:6), а соотношение 1:1 выявлено только в группе до 30 лет. Таким образом, группу риска по наличию синдрома МЭН 1 типа составляют пациенты с ПГПТ моложе 40 лет. Наиболее часто наблюдается сочетание ПГПТ с опухолями гипофиза (в 70% случаев, с преобладанием пролактином - 34%), поджелудочной железы (в 40% случаев, с преобладанием инсулином - 38% и гастрином - 33%), что обуславливает необходимость введения исследования уровня кальция в алгоритм обследования пациентов с данными патологиями. В 30% случаев выявлялись объемными образованиями надпочечников.

Более мягкое течение и высокая частота рецидивов (25%) после радикального хирургического вмешательства обуславливает дифференцированный подход к ведению данной группы пациентов.

Пилотный скрининг кальциемии.

Основным маркером наличия ПГПТ является выявление гиперкальциемии, что лежит в основе исследования распространенности заболевания. Пилотные скрининговые исследования кальциемии были проведены нами на независимых выборках взрослых жителей трех регионов России, различных по своим экологическим и социальным условиям (Сургут n=191, Иркутск n=243, Москва n=499), всего 932 чел. По полученным результатам, частота гиперкальциемии по группам составила 9%, 5% и 3% случаев соответственно, что в среднем составило 5% (рисунок 3).

гиперкальцемия По России 8% 5% 8% 11% 6% 3% 4% 2% гиперкальцемия 84% 0% гипокальцемия моложе 50 лет старше 50 лет норма Рис.3 Средняя частота выявления Рис. 4 Частота гиперкальциемии в нарушений кальциемии различных возрастных группах по результатам скрининга Наибольшей группой риска развития гиперкальциемии являются лица в возрасте старше 50 лет (8% случаев, р0,05), с преобладанием среди женщин (9,6%)(рисунок 4). Значимых региональных различий в частоте выявления гиперкальциемии не выявлено (р=0,338).

Сравнение распространенности гиперкальциемии и ПГПТ среди жителей Москвы (3% vs демонстрирует высокую распространенность гиперкальциемии, и неадекватно 0,003%), редкое выявление ПГПТ, являющегося основной причиной повышения кальция крови.

Клиника, диагностика, дифференциальная диагностика.

Особенности течения и симптоматики ПГПТ проанализированы на группе пациентов со спорадической формой заболевания (37 мужчин (9%) и 357 женщин (91%)).

По полученным результатам в соответствии с патогенетическими механизмами гиперпаратиреоза превалирующей патологией является поражение опорно-двигательного аппарата (таблица 2).

Табл.2 Основные клинические синдромы и симптомы ПГПТ Частота Жалобы Пояснения Частота Гиперпаратиреоидная Боли в костях 91% 66% остеодистрофия Деформации скелета 20% Патологические Всего: 36% переломы Из них множественные 63% Снижение роста 33% Костные разрастания 8% Артралгии Всего: 58% В мелких суставах кисти 12% В крупных суставах 88% Из них в т/б суставах 49% Нарушение походки 37% Миопатия Мышечная слабость 46% 46% Атрофия мышц 30% Нефропатия Нефролитиаз Почечные колики 60% 24% Инсипидарный синдром Полидипсия 18% Полиурия,никтурия 40% Нейропатия Общая слабость 75% 75% Судороги 14% Депрессии 60% Психотические состояния 6% Задержка стула 46% Анорексия 20% Гастропатия Боли в эпигастрии 22% 18% Кардиопатия АГ 61% 61% аритмии 16% Однако, вопреки бытовавшему ранее представлению о том, что основными висцеральными нарушениями являются патология почек и желудочно-кишечного тракта, полученные результаты свидетельствуют о широком поражении сердечно-сосудистой системы, актуальность диагностики которой выходит на передний план в связи с обсуждением возможности консервативного ведения пациентов с мягкими формами ПГПТ.

Полученные данные свидетельствуют о более тяжелом течении ПГПТ в исследуемой когорте пациентов, в сравнении с группами описанными в зарубежных работах. Это является результатом значительно более редкого выявления пациентов с мягкой и асимптомной формой заболевания, а также отсутствием ранней диагностики манифестных форм. Отчасти, причиной столь поздней диагностики является неспецифичность основных жалоб, предъявляемых пациентами с ПГПТ. В большинстве случаев - это общая слабость (75%), повышенная утомляемость, депрессия или чувство нервозности (66%). Наиболее частыми первыми клиническими маркерами развития мягкой формы заболевания являются мышечная слабость (20%) и боли в костях (19%);

манифестная форма в большинстве случаев впервые проявляется выявлением нефролитиаза (24%) и оссалгией (21%).

Значимо чаще, чем в зарубежных исследованиях, в российской популяции выявляются признаки тяжелого ПГПТ – малотравматичные переломы (36% vs 15%), нефролитиаз (48% vs 7 30%), поражения верхних отделов ЖКТ (22% vs 11%).

Связь клинических форм ПГПТ с уровнем ПТГ, полом и возрастом.

В результате проведенного лабораторно-инструментального обследования, в 44% случаев выявлена костная форма заболевания, в 6% случаев - висцеральная, в 46% случаев - смешанная и в 4% случаев - асимптомная форма ПГПТ.

Анализ зависимости развития той или иной формы от уровня ПТГ и длительности ПГПТ не выявил различий у пациентов с изолированными висцеральными и костными нарушениями, что может свидетельствовать о роли вариабельности и распространенности рецептора к ПТГ в развитии клинических проявлений ПГПТ. Тяжесть гиперпаратиреоза, приводящего развитию асимптомной формы сопоставима с таковой при костной и висцеральной, однако нормокальциемия наблюдалась достоверно чаще (39%). Сочетанная костная и висцеральная патология является результатом значимо более тяжелого (=22;

p=0,0001) и длительного гиперпаратиреоза (=15;

p=0,002), приводящего к достоверно более выраженной гиперкальциемии. (рисунок 5).

Рис.5 Уровень ПТГ в зависимости от формы ПГПТ (1-асимптомная форма, 2- висцеральная форма, 3-костная форма, 4 -смешанная форма).

ПТГ, пг/мл Median - 25%-75% 1 2 3 Min-Max форма Значимых половых и возрастных различий в уровне ПТГ не выявлено, но отмечено достоверно более частое выявление изолированной костной формы среди женщин в менопаузе (51% vs 28%, 27% и 0%)и изолированной висцеральной среди мужчин старше лет (18% vs 2%,7% и 8%,р0,05), что обусловлено возрастным увеличением частоты соответствующей патологии и повышенным вниманием к состоянию здоровья среди лиц старшего возраста. Доминирующей формой ПГПТ (93%) у молодых мужчин является тяжелая смешанная форма, в результате отсутствия выявления среди них мягких и асимптомных случаев.

Нормокальциемическая форма ПГПТ. Основным лабораторным маркером развития ПГПТ является стойкая гиперкальциемия, выявляемая в 91% случаев, выраженность которой прямо зависит от тяжести гиперпаратиреоза и обуславливает тяжесть висцеральных нарушений.

При проведении диагностических мероприятий, основанных на скрининге кальциемии.необходимо учитывать возможность нормокальцемического варианта заболевания (9%).По результатам сравнительного анализа основных показателей, характеризующих заболевание у 53 пациентов с нормальным уровнем общего и ионизированного кальция и 297 пациентов с гиперкальциемией получены данные о том, что нормокальцимический вариант является результатом достоверно более низкого уровня ПТГ (144±65 пг/мл vs 453±216 пг/мл;

P=0,005) (таблица 3).

Табл.3. Сравнительная характеристика групп пациентов с гиперкальциемическим и нормокальциемическим вариантами ПГПТ.

Гиперкальциемия (297) Нормокальциемия (53) р ПТГ,пг/мл 453±216 144±65 P=0, V о/о ОЩЖ,см3 2,5±0,74 1,03±0,54 P=0, Срок заболевания,лет 5 ±3 9±2 P=0, Са,ммоль/л 2,9 ±и 0,3 2,44±0,08 P=0, Са 2+,ммоль/л 1,38±0,16 1,16±0,07 P=0, Р,ммоль/л 0,85 ±0,19 0,99±и0,17 P=0, Са суточной мочи 8,6 ±4,5 7 ± 3,2 NS Частота гиперкальциурии,% 50% 47% NS Са/креатинин 0,8±0,45 0,6 ±0,3 P=0, СКФ, Мл/мин/1,73м2 84,8±31 92,6±33,3 NS 25ОНД, нг/мл 16 ± 9 17±13 NS СТх, нг/мл 1,39±1,08 0,77±0,32 P=0, ОК, нг/мл 90 ±55 43±33 P=0, Учитывая значимо менее частое и менее выраженное нарушение показателей костного обмена (P=0,005), более редкое выявление костных и висцеральных нарушений (смешанная форма в 25% случаев, асимптомная в 13%) можно предположить, что - нормокальциемический вариант является начальным этапом гиперкальцемического течения заболевания. Это подтверждается развитием гиперкальциемии у 60% пациентов с нормокальциемией после 24 месяцев динамического наблюдения.

Связь основных характеристик заболевания и клинических форм с морфологической картиной объемного образования ОЩЖ. С целью определения ранних признаков различных морфологических типов объемных образований ОЩЖ, проведен анализ клинико-лабораторных показателей в зависимости от морфологической картины послеоперационного материала 358 пациентов с ПГПТ (таблица 4). По полученным результатам, значимых различий половых, возрастных, гормонально-биохимических показателей, характеризующих заболевание, развивающееся в результате доброкачественной гиперплазии или аденомы ОЩЖ не выявлено (р0,05). Единственным предиктором наличия гиперплазии ОЩЖ является наименьший размер образования при УЗИ визуализации (р=0,04)(таблица 4).

Табл.4 Основные лабораторно инструментальные характеристики заболевания пациентов с различной морфологической картиной объемного образования ОЩЖ.

Параметр Аденомы Гиперплазия Рак Р1(а-г),2(а-р),3(г-р) N,% 273, 76% 66, 19% 19, 5% ПТГ,пг/мл Р2=0,04,Р3=0, 262 [155;

590] 243 [150;

462] 590 [252;

1650] Са 2+,ммоль/л 1,47±0,28 1,4 ±0,24 1,6 ±0,2 Р2=0,004,Р3=0, Р,ммоль/мл 0,81±0,25 0,87±0,26 Р1=0,04,Р3=0, 0,72±0, d о/о ОЩЖ,см 2,4±1 2,2±1,2 Р1=Р2=0,04,Р3=0, 3,2±1, V о/о ОЩЖ,см3 3,2 [1,1;

10,5] Р1=0,04,Р2=0,01,Р3=0, 1,4 [0,5;

3,4] 0,95 [0,5;

2] Основными клинико-диагностическими маркерами злокачественной трансформации ОЩЖ, выявляемой в 5% случаев и характеризующейся наибольшей склонностью к рецидивам (20%), являются: тяжелая гиперкальциемия (р2=0,004, р3=0,002) на фоне крайне выраженного гиперпаратиреоза, а также большой объем образования околощитовидной железы (объем образования более 10 см3 увеличивает риск наличия рака ОЩЖ в 5 раз, р=0,005)(таблица 4).

Состояние костной ткани.

Состояние костной ткани оценено у 365 пациентов с ПГПТ и сопоставлено с данными обследования 66 пациентов группы контроля. Патология костной системы на фоне заболевания выявлена в 91% случаев. По результатам количественного исследования, снижение МПК до уровня ОП хотя бы в одном отделе скелета, наблюдается в 64% случаев, до уровня остеопении - в 27%. В 38% случаев (139/365) наблюдаются малотравматичные переломы, являющиеся основной характеристикой снижения прочности кости. В 26% случаев, значимо чаще, чем по литературным дынным (10-15%), наблюдается фиброзно кистозный остеит, в 5% случаев проявляющийся внешними разрастаниями трубчатых костей, ассоциированный с уровнем ПТГ (r=0,3;

р0,001) и не зависящий от длительности заболевания (р=0,8). При отсутствии значимых различий в уровне ПТГ, наиболее тяжелые костные нарушения, в сравнении с контролем, наблюдаются среди молодых пациентов, и в большей мере у мужчин (р0,001), что является следствием отсутствия среди них мягких и асимптомных форм (рисунок 6).

а) б) Рис.6 Частота развития остеопороза в области кортикальной (R33%)(а) и трабекулярной костной ткани (L2-4)(б) у пациентов с ПГПТ и сопоставимых групп контроля.

По полученным результатам относительный риск развития остеопороза у пациентов молодого возраста на фоне ПГПТ в сравнении с группой контроля увеличивается многократно, как в областях богатых кортикальной костной тканью (у мужчин в 9 раз [95%ДИ 1,4;

58], у женщин в 2,6 раза [95%ДИ 0,7;

10](р0,01)), так и в отделах с преимущественно трабекулярным строением (у женщин также в 2,6 раз[95%ДИ 0,7;

9,7](р0,01)), у мужчин в связи с отсутствием ОП в контроле и выявлении в 75% случаев при ПГПТ оценка по =151, р0,001).

Среди лиц старшего возраста относительный риск развития остеопороза на фоне ПГПТ увеличивается значительно меньше и в отделах, богатых кортикальной костной тканью у мужчин составляет 3 [95%ДИ 0,45;

22,4](р0,01) (R33%=33,р0,01;

TR=59, р0,01), и только в 1,4 раза [95%ДИ0,16;

11,4](р0,05) в отделах с трабекулярным строением. Среди женщин в менопаузе наблюдается кумулятивный эффект, и относительно контрольной группы, имеющей остеопороз в области L2-4 в 30% случаев, риск его развития увеличивается в 1,5 раза [95%ДИ 0,86;

2,5] (р0,01) (46%), а в области периферического скелета – в 2,6 раз [95%ДИ 1,4;

4,8] (65% vs 24%;

р0,01). В результат, относительный риск развития малотравматичных переломов на фоне ПГПТ у лиц старшего возраста возрастает в 1,5 раза, при сохранении в 2 раза более частого их возникновения среди женщин. У лиц молодого возраста риск развития переломов возрастает многократно с преобладанием их возникновения в трубчатых и плоских костях. Риск развития перелома шейки бедра на фоне ПГПТ составляет около 6% (22/365), что в 10-15 раз выше риска его развития в популяции у лиц старшего возраста (0,4%).

По результатам многофакторного регрессионного анализа при котором оценивалась взаимосвязь риска развития малотравматичных переломов костей на фоне ПГПТ с различными параметрами, характеризующими заболевание (уровень Са, Р, ЩФ, КР, ПТГ, ОК, СТх, объем аденомы ОЩЖ, МПК L2-4, МПК Total hip, МПК R33%), а также с возрастом и ИМТ, наиболее значимыми независимыми предикторами высокого риска являются снижение МПК средней трети дистального отдела предплечья, возраст и ИМТ (R=0,364, R2=0,133, р=0,000006). При этом, МПК R33% объясняет 5,8% дисперсии кол-ва переломов, возраст 2,4%, ИМТ 1,8% (таблица 5).

Табл.5. Результаты многофакторного B p регрессионного анализа взаимосвязи риска In (МПК) R33% -0,25 -0,95 0, развития переломов на фоне ПГПТ 0,16 0,006 0, и основных параметров заболевания. In (возраст) -0,13 -0,012 0, In (ИМТ) Наибольшее влияние на МПК всех отделов, с преобладанием заинтересованности отделов богатых кортикальной костной тканью, не зависимо от пола и возраста оказывает уровень ПТГ (таблица 6).

Табл. 6. Связь МПК различных отделов с уровнем ПТГ в зависимости от пола и возраста.

МПК L2-L4 Neck Troch Тh R UD R 33% RT R -0,63 -0,62 -0,63 -0,6 -0,73 -0, -0, мужчины P 0,12 0,01 0,01 0,01 0,03 0,01 0, до 50 лет n 15 15 15 15 12 11 R -0,52 -0,44 -0,56 -0,46 -0,6 -0, -0, мужчины P 0,05 0,01 0,04 0,008 0,04 0,006 0, старше n 50 лет 21 21 21 21 19 19 R -0,65 -0,72 -0,62 -0,65 -0,41 -0,76 -0, женщины P 0,000 0,000 0,000 0,000 0,0025 0,000 0, до менопаузы n 63 60 60 58 51 51 R -0,35 -0,29 -0,32 -0,28 -0,43 -0, -0, Женщины в в P 0,000 0,000 0,000 0,000 0, 0,11 0, менопаузе n 275 265 260 265 238 236 Отделы, богатые трабекулярной костной тканью, находятся в меньшей, но значимой зависимости от состояния фильтрационной функции почек (L2-4 r=0,21, p=0,03).

Показатели костного метаболизма достоверно повышены у всех пациентов с костными нарушениями (костной и смешанной формами), независимо от пола и возраста в сравнении с контролем и пациентами с висцеральной формой (рв-к=0,00078,рв-с=0,0004), и достоверно коррелируют с уровнем ПТГ (rок=0,68;

р=0,006;

rстх=0,38;

p=0,01) и между собой, что отражает сопряженное стимулирование обоих составляющих костного метаболизма.

Среди пациентов с асимптомной формой не отмечено достоверных отличий в среднем уровне показателей маркеров костного метаболизма (СТх-1,03 [0,57;

1,8], ОК39[22;

116]) в сравнении с костной (СТх-1[1;

1,3];

ОК-46[58;

82])(рстх=0,73;

рок=0,2), что свидетельствует о высоком риске развития у них костных потерь в дальнейшем.

В последнее время доказана значимая роль витамина Д в поддержании фосфорно кальциевого обмена и сохранности костной ткани, однако, по результатам обследования пациентов с ПГПТ в сравнении с группой контроля, нами сделан вывод об отсутствии диагностической ценности исследования уровня 25(ОН)Д при ПГПТ для оценки обеспеченности витамином Д. Выявленное достоверное снижение уровня 25(ОН)Д в сравнении с контролем (дефицит (менее 15 нг/мл) в 60-80% случаев), вероятнее всего является результатом усиления синтеза 1,25(ОН)2Д на фоне ПГПТ, так как получены данные о наибольшей обратной ассоциации уровня 25(ОН)Д с уровнем ПТГ (r=-0,33;

р=0,00004, n=166) и значимо более высоком уровне 25(ОН)Д у женщин в менопаузе с ПГПТ (в отличие от группы контроля), среди которых преобладает мягкая форма заболевания.

Висцеральные нарушения Состояние почек. Патология почек – одно из самых распространенных висцеральных осложнений ПГПТ. Расширенное клинико-лабораторное обследование состояния почек пациентов показало, что на фоне ПГПТ относительный риск развития нефролитиаза увеличивается в 3,7 раза [95%ДИ1,6;

83], а снижения фильтрационной функции почек до степени ХПН – в 6,5 раз [95%ДИ 1;

45]. В результате, у 50% пациентов (186/365) наблюдается нефролитиаз (НЛ), сочетающийся с ХПН в 11% (40/365). Изолированное снижение фильтрационной функции почек отмечено у 7% пациентов (26/365), а 42% пациентов (153/365) не имели описанной патологии (рисунок 7). Признаки инфекции мочевых путей (ИМП) выявляются у 36% (83/230) пациентов.

Рис.7. Распределение пациентов с ПГПТ в зависимости от наличия НЛ и ХПН.

7% 42% норма НЛ+ХПН НЛ 39% ХПН 11% Нефролитиаз при ПГПТ. В 38% случаев (70/186) выявление НЛ являлось первым симптомом ПГПТ. Сравнение основных характеристик пациентов с НЛ и без него показало, что наличие конкрементов характерно для более молодых пациентов (Р=0,02), с более ранней манифестацией заболевания (р=0,0001), и его большей продолжительностью (р=0,00003) на фоне более выраженного повышения ПТГ (р=0,0001), приводящего к более тяжелым нарушениям фосфорно-кальциевого обмена (р=0,0001) и значимому ухудшению фильтрационной функции почек (р=0,02)(таблица Подтверждено наибольшее 7).

патогенетическое влияние гиперкальциемии в развитии НЛ (r=0,27;

р=0,00008), без значимой роли гиперкальциурии (r=0,06;

р=0,33).

Табл.7 Основные характеристики пациентов с наличием и отсутствием НЛ на фоне ПГПТ.

Параметр НЛ (186) Без НЛ (179) р Возраст, лет 59± 55±14 0, Длительность ПГПТ, лет 3[1;

8] 2[1;

4] 0, Возраст дебюта ПГПТ,лет 50±15 56±11 0, ПТГ, пг/мл 230[143;

526] 172[120;

269] 0, Са, ммоль/л 2,93±0,3 2,76±0,27 0, Са2+,ммоль/л 1,4±0,2 1,3±0,03 0, Фосфор, ммоль/л 0,85±0,23 0,9±0,19 0, Са мочи за сутки 7,6[5;

10] 7,4[5;

10] NS Са/креатинин 0,75[0,4;

1,12] 0,69[0,45;

1,02] NS Креатинин,мкмоль/л 85±42 75±35 0, СКФ,мл/мин/1,73м2 79±33 83±24 0, Среди мужчин выявлено выраженное обратное влияние возраста на размер конкрементов (r=-0,524;

р=0,0017), что обуславливает необходимость гетерогенного подхода к ведению пациентов старшего возраста, с возможностью расширения показаний к динамическому наблюдению у мужчин с НЛ. При этом, достоверно меньшая длительность заболевания у пациентов обоего пола без НЛ свидетельствует о возможности манифестации данных нарушений со временем, и целесообразности проведения хирургического лечения еще до развития висцеральных нарушений.

Фильтрационная функция почек на фоне ПГПТ.

Снижение фильтрационной функции почек играет важную роль в повышении риска внезапной смерти при ПГПТ, что нашло отражение в критериях Консенсуса по отбору пациентов для хирургического лечения. Среди обследованных пациентов снижение СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2, характеризующее утрату более 50% нефронов, наблюдалось у 18% пациентов с ПГПТ (средняя СКФ 45±14 [ДИ42;

49] мл/мин/1,73м2) (рисунок 7). Из них у 61%(40/66) наблюдалось сочетанное поражение почек – в сочетании с НЛ, в 39% случаев (26/66) наблюдалась изолированная ХПН. В 6% случаев (4/66) ХПН явилась единственным признаком манифестации ПГПТ, что не исключает снижения фильтрационной функции почек в результате сопутствующей патологии. По полученным результатам, развитие ХБП 3-5 при ПГПТ происходит в большей мере у пациентов достоверно более старшего возраста (р=0,0009, Критерий Манна-Уитни), со значимо более длительным (р=0,006) и тяжелым течением заболевания. При оценке показателей фосфорно-кальциевого обмена и уровня ПТГ необходимо учитывать роль самой ХПН в формировании их более высоко уровня, которая наблюдается при снижении СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2 (ХБП4-5 выявлены в 15%).

Для определения независимого влияния факторов риска развития ХПН был проведен многофакторный регрессионный анализ, где в качестве независимых переменных были оценены основные показатели, характеризующие заболевание, а также ИМТ и возраст пациентов. Пациенты с СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2 были исключены из общего анализа, а частное рассмотрение корреляционных связей СКФ в группе ХБП4-5 показало значимую роль только длительности ПГПТ (r=08, p=0,01) и возраста его манифестации (r=0,7, p=0,02).

По полученным результатам анализа, в общей группе наряду с возрастом (R2получаст lnвозр= 0,132), наиболее важную роль в изменении фильтрационной функции почек на фоне ПГПТ играет уровень ионизированного кальция (R2получаст lnСа 2+= 0,144) (таблица 8).

Достоверно ассоциированным независимым фактором также является экскреция кальция с мочой, при этом значимость уровня кальция в суточной моче близится к достоверности (R2получаст lnСасут= 0,159, р=0,053), а отношение кальций/креатинин в моче натощак имеет более высокий уровень значимости (R2получаст lnСа/креат= 0,073;

р0,05).

Табл.8 Результаты многофакторного р B регрессионного анализа взаимосвязи СКФ на ln (возр) -0,37 -29,7 0, фоне ПГПТ и основных параметров -0,4 -64,1 0, ln (Ca2+) заболевания. 0,28 8,2 0, ln (Ca/cr) Таким образом, снижение фильтрационной функция почек на фоне ПГПТ на 14,4% обусловлено уровнем ионизированного кальция, на 13,2% определяется возрастом, и на 7,3% характеризуется кальций-креатининовым соотношением в утренней моче натощак, а имевшаяся корреляция СКФ и ПТГ полностью утрачивается после учета возраста. Это подтверждает необходимость проведения хирургического лечения молодым пациентам с ПГПТ с целью предотвращения нарушения функции почек сочетанного генеза, но отсутствие зависимости СКФ от длительности заболевания свидетельствует о возможности консервативного ведения пациентов с сохранной функцией длительное время при условии поддержания нормального уровня кальциемии и кальциурии.

ИМП при ПГПТ. Частота развития ИМП была оценена у 230 пациентов с ПГПТ, среди которых у 36% пациентов с ПГПТ выявлена бактериурия (83/230), в 71% сопровождавшая нефролитиаз. В отличие от популяционных данных, свидетельствующих о преобладании развития ИМТ среди лиц старшего возраста, в группе молодых пациентов с ПГПТ ИМП выявляется достоверно чаще относительно лиц старше 50 лет (54% vs 44%,р0,05), и по результатам однофакторного корреляционного анализа находится в достоверной, хотя и слабой зависимости от уровня ПТГ (r=0,26;

р=0,00006) и кальция (r=0,2;

р=0,002), что подтверждает потенцирующую роль заболевания. Значимо чаще возникает ИМП у пациентов с сочетанным поражением почек, что дополнительно утяжеляет статус пациентов (59%)(р0,01).

Состояние сердечно-сосудистой системы в зависимости от степени тяжести ПГПТ.

Состояние ССС на фоне ПГПТ исследовано на группе из 114 женщин (44 – с мягкой формой, 34 – с манифестной) и 34 женщин контрольной группы без ПГПТ (таблица 9).

Значимых различий в частоте АГ не выявлено (62% при манифестной, 45% при мягкой, Табл. 9.Основные характеристики групп на момент включения в исследование (Ме(90% ДИ)) Группа1 Группа 2 р2 Группа контроля p Манифестная форма Мягкая форма Количество пациентов, чел. 34 - 44 - Возраст, лет 0,79 56 (37;

69) 60 (31;

72) 0,018 54(38;

70) ИМТ, кг/м2 26 (17;

34) 0,19 27 (20;

35) 0,92 27 (19;

37) Менопауза, % (чел) 79,4% (27) 0,31 68,2% (30) 0,81 72,2% (26) ПТГ, пг/мл 334 (133;

2600) 140 (85;

310) 56 (25;

64) 0,001 0, Са общий, моль/л 2,91 (2,29;

3,49) 2,64 (2,28;

2,88) 2,40 (2,30;

2,50) 0,001 0, Са 2+, ммоль/л 1,39 (1,28;

2,0) 1,24 (1,07;

1,44) 1,18 (1,09;

1,23) 0,001 0, Фосфор, ммоль/л 0,8 (0,5;

1,0) 0,94 (0,7;

1,2) 1,14 (1,0;

1,3) 0,001 0, Курение, % (чел) 5,9% (2) 0,67 6,8% (3) 1,0 5,6% (2) Длительность ПГПТ, года 6,0 (1,0;

15) 0.001 1,0 (0,5;

5,0) Артериальная гипертония, чел 61,8% (21) 0,26 45,5% (20) 1,0 47,2% (17) Степень повышения АД (/I/II/III), чел. 0,35 6/8/ 4/13/4 0,025 9/7/ Длительность АГ, года 0,72 3,0(2,0;

15) 5,0 (2,0;

15) 0,03 4,0 (0,5;

10) Гипотензивная терапия, % (чел) 61,9% (13) 0,55 55% (11) 0,62 64,7% (11) р1-для различий между группой с манифестной и мягкой формами, р2-для различий между группой с мягкой формой ПГПТ и группой контроля Табл.10. Показатели ГЛЖ у пациентов с ПГПТ с сопутствующей артериальной гипертонией (А) и с нормальным АД (Б) Группа1 Группа 1 р2 контроль Группа 1 Группа 2 р2 контроль А Б p1 p (n=13) (n=24) (n=19) (n=21) (n=20) (n=17) ГЛЖ, % (чел) 38,5% (5) 0,07 12,5%(3) 1,0 10,5%(2) 71,3% (15) 0,09 40% (8) 1,0 35,3% (6) ИММЛЖ г/м2 105(60;

143) 0,001 0,88 87 (48;

119) 0,75 101(80;

148) 84(60;

115) 136,5(71;

175) 0,01 106(81;

147) ММЛЖ,г 144(99;

198) 0,45 151(76;

230) 0,85 177(146;

287) 161(88;

261) 0,004 231(101;

324) 0,012 198(131;

271) МЖП, см 0,9(0,8;

1,2) 0,001 0,8(0,7;

1,0) 0,80 0,9(0,6;

1,2) 1,0 1,0(0,8;

1,3) 1,2 (0,9;

1,5) 0,01 1,0(0,85;

1,3) ЗС,см 0,9(0,8;

1,2) 0,001 0,85(0,7;

1,0) 0,99 0,9(0,6;

1,1) 0,66 1,0 (0,8;

1,3) 1,1 (0,9;

1,4) 0,01 1,0(0,85;

1,2) 47%(17) случаев в группе контроля;

(р1/2=0,26;

р2/к=1,0), как и различий в проводимой гипотензивной терапии. По данным СМАД значимых отличий срСАД и срДАД между группами не выявлено (как при повышенном, так и нормальном АД), но ГЛЖ достоверно чаще отмечалась в группе с манифестным ПГПТ (56% vs 25% и 22%, p0.05) (рисунок 8).

Для того чтобы устранить влияние артериальной гипертонии на полученные результаты, каждая из трех групп дополнительно была разделена на подгруппы в зависимости от наличия артериальной гипертонии. По результатам ряда лабораторных исследований ПТГ приводит к активации гипертрофических процессов в клетке. Это подтверждается достоверным повышением основных показателей ГЛЖ на фоне манифестной формы ПГПТ, как при АГ, так и без нее (таблица 10), при недостоверно более частом выявлении ГЛЖ в данной группе (38,5% vs 12,5%, р=0,07). Относительный риск развития ГЛЖ значимо увеличивается в зависимости от тяжести ПГПТ (в 2 раза между группами;

р0,05), а на фоне нормального АД выявлено еще большее влияние степени тяжести заболевания (в 3,1 раза 95%ДИ 1,35;

7,1).

Выявлена достоверная связь уровня ПТГ на ИММЛЖ (r=0,37), увеличивающаяся в группе с АГ (r=0,45), но многофакторный анализ показал, значимо меньшее, чем со стороны срСАД (beta=0,57), влияние уровня ПТГ на ИММЛЖ (beta=0,24).

На фоне развития ПГПТ значительно ухудшаются показатели диастолической функции ЛЖ (таблица 10), что приводит к повышению частоты дисфункции, достоверно на фоне манифестной формы (59%;

pм/м0,05;

р0,05) и недостоверно на фоне мягкой формы заболевания (20,5% vs 13,8% в группе контроля;

р0,05)(рисунок 8).

59% 56% манифестная 60% 47% форма 50% 40% 30% мягкая форма 25% 30% 21% 22% 18% 14% 20% 8%11% 3% 3% контроль 10% 3% 0% 0% ГЛЖ ДДЛЖ АВ I ст. АВ II ст. СВР/Т Рис.8. Частота развития нарушений ССС при различных формах ПГПТ в сравнении с группой контроля Тяжесть нарушений серьезно зависит от степени тяжести ПГПТ и значимо более важным прогностическим фактором, чем среднесуточное САД (beta=0,15), ИММЛЖ (beta=0,29) и возраст пациенток (beta=0,14) является уровень ионизированного кальция (beta=0,32), что подтверждено при многофакторном регрессионном анализе.

Относительный риск развития диастолической дисфункции левого желудочка достоверно выше, чем в контроле, как при манифестной форме (в 5 раз;

p0,05), так и при мягкой (в 1, раз 95%ДИ 1,06;

2,25;

p0.05).

Нарушения проводимости у пациентов с ПГПТ, а в особенности при манифестной форме регистрировались чаще, чем в группе контроля. С равной частотой (23%) на фоне манифестной формы отмечалась АВ-блокада I степени и преходящая АВ-блокада I степени по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, что было в три раза выше, чем при мягкой форме. При использовании множественного регрессионного анализа для оценки влияния на длительность QTс толщины МЖП и Са2+, последний оказался более сильным прогностическим фактором (Са2+ МЖП По betа=-0,34,р=0,001, beta=0,24,р=0,014).

сравнению с группой контроля у пациенток с ПГПТ относительный риск развития нарушений реполяризации левого желудочка был в 4,1 раза выше (р0,05).

Суправентрикулярные нарушения ритма с большей частотой отмечались в группе 1, но достоверно отличалась только частота эпизодов ускоренного суправентрикулярного ритма и суправентрикулярной тахикардии (30% vs 7,5%)(рисунок 8).

Состояние метаболических процессов на фоне ПГПТ.

Состояние жирового и углеводного обменов. В связи с тем, что наибольшую роль в развитии ССЗ играют наличие избыточного веса, атерогенный эффект нарушений липидного спектра крови, нарушение углеводного обмена и развитие инсулинорезистентности, нами предпринято одномоментное исследование состояния жирового и углеводного обменов у пациентов с ПГПТ. Первым этапом, на основании результатов опроса и первичного клинического обследования у 220 пациентов с впервые выявленным ПГПТ была оценена динамика веса и риск развития ожирения на фоне заболевания. Средний возраст группы составил 58 лет, Ме срока заболевания 2[1;

5], уровня ПТГ 201[130;

410], средний уровень кальция крови 2,87±0,35 ммоль/л (от 2,23 до 4,3). По полученным результатам, увеличение веса на фоне ПГПТ наблюдалось только в 9% случаев (18/220) (в среднем на 6±3 кг), а в 25% случаев (55/220) – наблюдается его снижение (в среднем на -10±7 кг)(рисунок 9).

ПТГ,пг/мл прибавка веса сниж ение веса без динамики Рис.9.Динамика веса на фоне ПГПТ. Рис.10 Связь динамики веса на фоне ПГПТ с уровнем ПТГ [М±95%ДИ] Динамика веса находится в зависимости от тяжести гиперпаратиреоза (KW H=56,5;

p=0,0000) и в меньшей степени - гиперкальциемии (KW-H=26,6;

p=0,000002) (рисунок 10) и, в результате, на фоне мягкой формы ПГПТ увеличение веса наблюдается в 15% случаев, а при манифестной форме - в 8% случаев. Следует отметить, что пациенты, характеризующиеся наиболее тяжелым гиперпаратиреозом (31% от манифестной формы) отмечает снижение веса на фоне заболевания.

В результате описанной динамики, на момент первичного осмотра 36% пациентов с ПГПТ имели нормальный ИМТ (18,5-24,9 кг/м2), 1% пациентов страдает дефицитом веса (ИМТ менее 18,5 кг/м2), у 64% пациентов наблюдается избыточный вес. При этом, ожирение наблюдается у 24% пациентов с ПГПТ (ИМТ более 30 кг/м2), а 1% пациентов имеет морбидное ожирение (ИМТ более 40 кг/м2). Таким образом, частота выявления избыточной массы тела у пациентов с ПГПТ в России не превышает популяционные данные (Госкомстат,2002).

Однако относительный риск развития ожирения на фоне мягкой формы заболевания в 1, раза [ДИ95%0,82;

2,4] больше, чем при манифестной (43% vs 30%) (рисунок 11). Причиной увеличения веса, по нашему мнению, является снижение физической активности при сохраненном пищевом поведении в результате появления неспецифических жалоб, начальных нарушений опорно-двигательного аппарата, а также влияние гиперкальциемии и повышенного ПТГ на ЦНС, приводящее к стимуляции центра голода, а также развитию депрессивных состояний, способствующих бесконтрольному увеличению потребления жирной и углеводистой пищи. Также, значимую роль играет нарушение углеводного обмена, рассмотренное ниже. Одной из причин снижения веса на фоне тяжелой формы заболевания, имеет развитие аноректического эффекта гиперкальциемии, гиперпаратиреоза и ХПН (KW: H=7;

р=0,009).

Рис.11. Распределение пациентов по ИМТ в зависимости от формы ПГПТ.

Состояние липидного спектра крови и показателей углеводного обмена.

Для оценки гормонально-биохимических показателей углеводного и жирового обмена на фоне ПГПТ обследовано 109 пациентов с ПГПТ (ИМТ=27±5 кг/м2) и 36 пациентов группы контроля сопоставленной по возрасту и полу, а также ИМТ (ИМТ=27±5 кг/м2).

По полученным результатам на фоне ПГПТ в сравнении с группой контроля отмечается умеренное достоверное увеличение ОР повышения уровня ЛПНП и ТГ в 1,5-2 раза (таблица 11). Роль ПГПТ в формировании выявленных нарушений заключалась в значимом влиянии уровня кальция крови на уровень ТГ (r=0,39, p0,05).

Таким образом, у большинства пациентов с ПГПТ наблюдается дислипидемия IIа или IIб класса, характеризующаяся гиперхолестеринемией за счет повышения триглицеридов ЛПНП, но аналогичные нарушения наблюдаются и у пациентов контрольной группы и в большей мере зависят от ИМТ и СКФ.

Табл.11 Характеристика метаболических нарушений при ПГПТ и в группе контроля, сопоставимой по возрасту, полу, ИМТ.

ПГПТ Контроль ОР 95%ДИ Нарушение ЖО Дислипидемия 75% (81/109) 66%(24/36) 1,1 0,86;

1, Повышение ОХЛ 70% (76/109) 62%(21/36) 1,2 0,89;

1, Повышение ЛПНП 70% (76/109) 44% (15/36) 1,66 1,1;

2, Снижение ЛПВП 2%(2/109) 0% Повышение ТГ 16% (17/109) 9%(3/36) 1,95 0,6;

6, Нарушение УО НГН 3% (3/101) 3% (1/35) 1,04 0,11;

9, НТГ 12% (10/81) 8%(3/34) 1,4 0,4;

4, СД2 8% (8/109) 2,8% (1/36) 2,6 0,3;

Повышение НОМА 23% (23/101) 28% (10/35) 0,8 0,4;

1, В общей группе обследованных нами пациентов с ПГПТ сахарный диабет (СД) 2 типа был выявлен в 8% случаев, нарушение гликемии натощак наблюдалось в 3% случаев, нарушение толерантности к глюкозе – в 12% случаев (таблица 11). Пациентов с СД 1 типа в нашем исследовании не выявлено. Таким образом, относительный риск развития нарушения гликемии натощак на фоне ПГПТ не возрастает по сравнению с группой контроля (р0,05), сопоставимой по ИМТ и возрасту, а развитие СД 2 типа встречается в 2,6 раза чаще, что сопоставимо с результатами аналогичных исследований (Kumar S, Olukoga AO, Gordon C.1994, Chiu KC,2000).

Причины выявленных изменений при ПГПТ на данный момент не ясны. Анализ базального уровня гликемии, ИРИ и индекса НОМА значимых различий между группами с различной степенью тяжести заболевания не продемонстрировал (р=0,43).Однако, обнаружены признаки контринсулярного действия ПГПТ, характеризующегося тенденцией к повышению постпрондиального уровня гликемии среди пациентов с манифестной формой заболевания, относительно ответа на фоне мягкой формы (р0,06), и достоверное повышение ее уровня в соответствии с повышением уровнем ПТГ (KW:H=8,2;

р=0,04) (рисунок 12). Достоверно более высокий постпрондиальный ответ продукции инсулина, выявленный среди пациентов с манифестной формой (р0,01), не ассоциирован с уровнем ПТГ, но имеет прямую связь с уровнем ионизированного кальция крови (r=0,3;

p=0,006) (рисунок 13). В результате, относительный риск развития СД 2 типа среди пациентов с манифестной формой ПГПТ (8,5%) в 2,3 раза выше [95%ДИ 0,3;

18],чем среди пациентов с мягкой формой заболевания (3,7%) результаты которой сопоставимы с группой контроля. При этом, чувствительность тканей к инсулину (по ИР НОМА), на фоне манифестной формы (23%), была снижена недостоверно реже, чем при мягкой форме (27%) и в группе контроля (28%).

11 4, 4, 3, 3, Са, ммоль/л ГЛ 120, ммоль/л 8 3, 3, 3, 3, 2, 2, 2, 2, 2, 3 2, 150 пг/мл 300-500 пг/мл 1,5 23,7 47,1 70,2 150-300 пг/мл 500-4000 пг/мл 12,2 34,4 59,0 81,7 133, ПТГ, пг/мл ИРИ 120, мкЕд/мл Рис.12 Уровень постпрондиальной гликемии Рис.13. Связь инсулинового ответа на в зависимости от уровня ПТГ (Меan±SD). ОГТТ с уровнем кальция.

Зависимости уровня ИР НОМА от каких-либо показателей характеризующих течение ПГПТ, при регрессионном анализе не выявлено, но подтверждена зависимость от увеличения веса на фоне заболевания (в основном, при мягкой форме), вероятно реализующего генетическую предрасположенность к инсулинорезистентности (KW:H=26,8,p=0,0000). У лиц с повышением веса на фоне ПГПТ ОР выявления инсулинорезистентности (67%) в 2,6 раза превышает таковой при стабильном весе (26%).

Среди пациентов с тяжелым ПГПТ, характеризующихся снижением веса частота инсулинорезистентности составляет всего 4%, что в 17 раз меньше, чем у пациентов со стабильным весом (р0,02). Учитывая высокую значимость изучения механизмов влияния ПГПТ на показатели углеводного обмена, целесообразно продолжение исследования с проведением проспективных исследований с использованием клэмп-метода.

Состояние пуринового обмена на фоне ПГПТ. По результатам ряда последних работ при ПГПТ выявляется нарушение пуринового обмена с возможным развитием вторичной подагры (Yamamoto S, Hiraishi K, 1987, Alok Sachdeva, Bruce E. 2008). Механизм подобных изменений может заключаться в повреждающем действии гиперкальциурии, и гиперпродукции 1,25(ОН)2Д приводящих к снижению чувствительности почечных канальцев к антидиуретическому гормону и снижению скорости клубочковой фильтрации. По результатам проведенного исследования уровня мочевой кислоты (МК) у 192 пациентов с ПГПТ (ПТГ 344±230 пг/мл, Са 2,78±0.3 ммоль/л, МК 360±118 мкмоль/л) и 82 человек контрольной группы (ПТГ 41±19 пг/мл, Са 2,39±0,3 ммоль/л, МК 340±90 мкмоль/л), сопоставимой по возрасту и полу, значимых различий не выявлено, однако, обнаружено достоверное повышение относительного риска развития гиперурекимии на фоне ПГПТ в 1, раза [0,93;

2,59] (27% (53/192) vs 18% (15/82)), как на фоне ХПН (16%), так и без таковой (11%). По результатам корреляционного анализа подтверждена прямая зависимость средней силы между уровнем МК, ПТГ (r=0,35, p=0,000002) и кальция (r=0,37, p=0,0001;

Са2+ r=0,23, p=0,002), но роль сохранности фильтрационной функции почек более значима (r=-0,44, р=0,0000).

Таким образом, ПГПТ является дополнительным фактором риска развития вторичной гиперурекимии, вероятнее всего как следствия сокращения канальцевой секреции и дисфункция постсекреторной реабсорбции в результате недостаточной перфузии капиллярной сети на фоне снижения СКФ со снижением экскреции, как кальция, так и урата.

ЛЕЧЕНИЕ Хирургическое лечение является единственным видом помощи пациентам с ПГПТ, приводящим к стойкой ремиссии заболевания и, в большинстве случаев, при своевременной диагностике, к полному восстановлению развившихся на его фоне нарушений костной системы и висцеральных органов.

Результаты морфологического исследования послеоперационного материала.

По результатам оценки морфологической картины послеоперационного материала пациента в преобладающем большинстве случаев ПГПТ обусловлен развитием аденом ОЩЖ - 75% (286/381) причем, в 71% (269/381) наблюдались единичные аденомы, в 1% случаев (4/381) множественные аденомы, а в 3% случаев аденомы сочетались с гиперплазией других ОЩЖ (13/381) (рисунок 14). Изолированная гиперплазия ОЩЖ явилась причиной ПГПТ в 19% (76/381) случаев. Злокачественное образование ОЩЖ выявлено в 5% случаев (19/381).

3% 5% 20% Рис.14. Распределение пациентов с ПГПТ в зависимости от морфологической картины объемного образования ОЩЖ.

1% 71% рак аденома множественные аденомы гиперплазия аденома+ГП По результатам динамического обследования 358 пациентов нерадикальные хирургические вмешательства имели место в 8% случаев, что сопоставимо с данными литературы. Рецидивы наблюдались в 5% случаев из 214 пациентов оцененных в течение 5 лет. Наибольшая частота рецидивирования наблюдается при раке ОЩЖ (20%). Среди доброкачественных трансформаций ОЩЖ наибольшей частотой рецидивирования характеризуются гиперплазии (7,5% vs 3%). При синдроме МЭН 1 типа рецидивы наблюдаются после 25% радикальных ПТЭ. Клиника рецидивов ПГПТ на фоне гиперплазии и аденомы ОЩЖ протекает преимущественно в мягкой форме и проведенное ранее хирургическое лечение способствует снижению активности имеющихся нарушений. В послеоперационном периоде наблюдается восстанавление метаболизма костной ткани и снижается активность потери МПК.

Гипокальциемия в раннем послеоперационном периоде и в отдаленные сроки.

Хирургическое достижение ремиссии приводит к достоверному снижению показателей костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена. В результате отмечается восстановление костных потерь и регресс имевшихся висцеральных нарушений. Значимую роль в активности восстановительных процессов костной ткани играет наличие послеоперационной гипокальциемии, являющейся результатом синдрома «голодных костей» и наблюдающейся в 54% случаев (193/358) в раннем послеоперационном периоде (средняя доза заместительной терапии кальцием составила 2000 мг/сут, альфакальцидолом 1,75мкг/сутки). В 57% случаев гипокальциемия сохраняется и через 12 месяцев, но наблюдается уменьшение потребности в препаратах кальция в среднем до 500 мг/сутки и альфакальцидола до 0,5 мкг в сутки.

Динамика состояния костной ткани после хирургического лечения в зависимости от степени тяжести ПГПТ.

В проспективное исследование состояния костной ткани, показателей фосфорно кальциевого обмена и костного метаболизма на фоне достижения ремиссии после хирургического лечения ПГПТ были включены 106 пациентов с исходным наличием костных нарушений (23 пациента с мягкой [87% женщины в менопаузе] и 93 пациента с манифестной [75% женщины в менопаузе] формой). Все пациенты с мягкой формой исходно имели остеопению (МПК от -1 до -2,5 SD), при манифестной форме в 81% случаев наблюдался ОП хотя бы в одном отделе скелета.

Достижение ремиссии ПГПТ приводит к достоверной положительной динамике показателей костного метаболизма независимо от формы заболевания. Однако, при манифестной форме в 16% случаев не наблюдалось нормализации показателей костного метаболизма, что явилось прямым следстием развития вторичного гиперпаратиреоза на фоне некомпенсированной послеоперационной гипокальциемии (r=-0,4;

р0,05).

Наиболее активное восстановление костных потерь на фоне ремиссии ПГПТ наблюдается в первые 6 месяцев не зависимо от предшествовавшей тяжести заболевания. При манифестной форме в L2-4 Ме динамики достигает +10%[6;

26](p0,001) и сохраняется к концу 24 месяца +11%[8;

36](от 2% до 153% от исходной) с постепенным восстановлением оставшихся костных потерь. В R33% через 6 месяцев медиана прироста достигает +6%[2,5;

16],(p0,001), с дальнейшим сохранением на этом уровне до 24 месяца (+7%[2;

19] от исходной МПК) (рисунок 15).

Box & Whisker Plot Box & Whisker Plot 1,3 0, 0, 0, 1, 0, 0, 1, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,7 0, 0, Mean Mean Mean±SE Mean±SE 0,6 0, исходно 24 месяца Mean±SD исходно 24 месяца Mean±SD А б 12 месяцев 12 месяцев Рис. 15. Динамика МПК на фоне ремиссии при манифестной форме ПГПТ (А- в L2-4,, p0,001;

B- R33%, p0,05) При мягкой костной форме ПГПТ положительная динамика МПК не достигает достоверности ни в одном отделе даже через год, что является результатом исходно незначительной потери. Через 24 месяца выявлена тенденция к снижению МПК в области L2-4, что вероятнее всего является результатом возрастных изменений и требует динамического наблюдения и, при необходимости, назначения антиостеопоротической терапии.

В результате, вне зависимости от формы заболевания, через 12 месяцев после ПТЭ на 40% уменьшается количество пациентов с остеопорозом, на 16% - с остеопенией и на 57% увеличивается количество пациентов с нормальной МПК. У молодых пациентов и мужчин в возрасте после 50 лет устранение ПГПТ приводит к полному восстановлению костных потерь, с сохранением кистозных дефектов. У женщин в менопаузе после умеренного, но достоверного восстановления на фоне ремиссии ПГПТ в первые 2 года (в L2-4+3,9%;

р=0,017;

Neck+6%;

р0,001;

R33%+14,3%;

p0,001) в среднем через 2-3 года наблюдается тенденция к снижению костной плотности, требующая назначения препаратов для лечения остеопороза.

Факторами, в наибольшей мере определяющими возможность восстановления МПК в областях богатых трабекулярной костной тканью, является активность резервных восстановительных процессов костного формирования (rОК=0,65, p=0,000000002) и тяжесть предшествовавшего гиперпаратиреоза (rПТГ=0,5, p=0,0000002). Динамика МПК R33% достоверно зависит только от степени исходных потерь (r=-0,5;

p=0,0000003), что свидетельствует о хорошем восстановительном прогнозе на фоне ремиссии гиперпаратиреоза. Значимой зависимости динамики МПК всех отделов от фильтрационной функции почек на фоне ремиссии не выявлено. У женщин с ПГПТ степень восстановления МПК во всех отделах скелета не имеет связи с состоянием менструального цикла, длительностью предшествующей менопаузы.

Проспективное исследование состояния почек после хирургического лечения ПГПТ Оценка динамики состояния почек на фоне ремиссии проведено у 82 пациентов (72 женщины, 10 мужчин) (возраст 55±12 лет, срок ПГПТ 2[3;

4,5], ПТГ 281[450;

850], Са общий 3±0,35ммоль/л), 49% из которых исходно имели НЛ на фоне ПГПТ. 29% (24/82) исходно имели ХПН (СКФ менее 60 Мл/мин/1,73м2): 18 пациентов с ХБП3 (75%), человека с ХБП4 (17%) и 2 пациента с ХБП5 (8%). При УЗИ почек через 12 месяцев после хирургического лечения у 50% пациентов имевших ранее конкременты НЛ не был выявлен (20/40). Все они исходно имели микролиты (Ме 4 мм [2;

8]).

Динамика СКФ после хирургического лечения ПГПТ.

Достижение ремиссии ПГПТ сопровождается динамикой фильтрационной функции почек в соответствии с исходной ее сохранностью до операции (r=0,44;

р=0,05) (рисунок 16). При развитии на фоне заболевания ХБП 5 стадии характеризующейся полной гибелью нефронов, после хирургического лечения не наблюдается восстановления функции почек.

Оба пациента, с терминальной стадией ХПН (СКФ 11±1,6 Мл/мин/1,73м2) в послеоперационном периоде были направлены на диализ в связи с прогрессированием почечной недостаточности и снижения фильтрационной функции почек в среднем на 20% (8,9±1,7 Мл/мин/1,73м2)(рисунок 16).

С КФ Мл /мин/1,73м Х БП 60 Х БП Х БП без 0 Х П Н ч е р е з 6 ч е р е з 1 до о п е р а ц и и м е с м е с Рис.16. Динамика средней СКФ в Рис.17. Частота регресса ХПН на фоне послеоперационном периоде в зависимости от ремиссии ПГПТ.

исходного состояния почек (рХБП 4=0,06;

рХБП3=0,0001).

Положительная динамика наблюдается у 58% пациентов с исходно сниженной фильтрационной функцией почек (14/24), при этом, у 21% пациентов (5/24) она привела к регрессу ХПН и в 4% случаев к улучшению функции от ХБП4 до ХБП3 (1/24)(рисунок 17).

Особого внимания заслуживает факт возможности прогрессивного снижения СКФ на фоне ремиссии заболевания, которое наблюдалось у 10% пациентов, с исходно нормальной фильтрационной функцией почек. Через 6 месяцев после наступления ремиссии было выявлено снижение СКФ на 37±21%[-54%;

-21%] (41±14 Мл/мин/1,73м2 vs 67± Мл/мин/1,73м2)(рисунок 18). Данная группа не имела значимых отличий в возрасте (р0,05), длительности ПГПТ (р0,05), ИМТ (р0,05), но характеризовалась исходно более тяжелым гиперпаратиреозом и нарушением показателей фосфорно-кальциевого обмена (р0,05).

Рис.18.

Частота развития ХПН после хирургического лечения ПГПТ у пациенток с исходно сохранной функцией почек Все пациенты имели выраженное исходное повышение ПТГ (более 300 пмоль/л) и в 50% случаев уровень ПТГ превышал 1000 пмоль/л (780[325;

1430] пмоль./л), а исходная кальциемия у 90% превосходила 3 ммоль/л (3,17±0,33 ммоль/л [2,9;

3,44]. Предикторами отрицательной динамики фильтрационной функции почек после операции являются более выраженные повышение ПТГ (r=0,55;

р0,05;

n=84) и тяжелая гипофосфатемия (r=0,46;

р0, n=84). Полученные результаты обуславливают необходимость тщательного контроля фильтрационной функции почек у пациентов с консервативным ведением мягкой формы заболевания и срочного радикального хирургического вмешательства при выявлении ХБП 3 5 стадий.

Консервативное лечение.

Результаты открытого сравнительного проспективного исследования эффективности и безопасности консервативного лечения пациенток с ПГПТ в менопаузе.

В последние годы, в связи с увеличением частоты выявления заболевания и особенно его мягких форм, обсуждается возможность применения консервативного лечения антирезорбтивными препаратами. Для оценки эффективности и безопасности применения бисфосфонатов у пациентов с ПГПТ и костными нарушениями проведено открытое проспективное двухлетнее исследование, в которое вошли 130 пациенток с ПГПТ в менопаузе (уровнем ПТГ не более 500 пг/мл). 43 женщины в течение 24 месяцев получали алендронат (фосамакс, Merck Sharp & Dohme) 70 мг еженедельно (группа 1), 44 женщины проходили обследование до и в течение 24 месяцев после ПТЭ (группа 2). Результаты группы 1 также сравнивались с данными динамического обследования 43 пациенток, не получавших в течение 24 месяцев ни один вид лечения. Характеристика групп представлена в таблице 12.

Значимых различий по ИМТ и показателям, характеризующих ПГПТ на момент начала исследования между группами не выявлено (таблица 12), не смотря на то, что пациенты группы 1 были достоверно старше других (р0,05).

Табл.12 Характеристика групп пациентов на момент включения в исследование норма Группа 1 (n=43) Группа 2 (n=44) Группа 3 (n=43) Возраст, годы 65±8 57±10** 59±8*** ИМТ, кг/м 25±3 25±4 28±4*** Мax d ОЩЖ, см 1,3±0,6 1,9±0,7** 1,4 ±0, Саобщ, ммоль/л 2,15-2,55 2,7 [2,6;

2,85] 2,81[2,6;

2,9] 2,64 [2,52;

2,83] Са2+, ммоль/л 1,03-1,29 1,29 [1,2;

1,33] 1,36[1,25;

1,46] 1,28 [1,21;

1,38] ПТГ, пг/мл 15-65 183[130;

217] 186[115;

306] 122 [107;

205] ОК, нг/мл до 41,3 53 [33;

58] 58[34;

101] 47 [28;

64] СТх, нг/мл до 0,60 0,9 [0,7;

1,2] 1,15[0,7;

1,9] 0,80 [0,70;

1,11] Сасут, ммоль/сут 2,5-7,5 8,4 [5;

10] 7,3[4,5;

10] 7,0 [4,9;

10,2] СКФ, мл/мин 74 [65;

87] 70[63;

83] 87 [71;

102] ** МПК L2-4, г/см2 0,899±0,14 0,974±0,165 1,034±0,198** МПК R33%, г/см2 0,488[0,421;

0,559] 0,518[0,444;

0,563] 0, [0,497;

0,666]** * - p0,05, *** - p0,01, *** - p0,001.

По результатам проведенного исследования подтверждено достижение ремиссии ПГПТ у всех пациентов после хирургического лечения (группы 2), что привело к значительному улучшению самочувствия, восстановлению имеющихся костных потерь к концу второго года после операции до степени остеопении в 47%(16/35) случаев. На фоне приема алендроната признаки прогрессирования заболевания отмечены значительно реже относительно группы наблюдения (27% (8/44) vs 40% (17/43)). Значимого изменения среднего уровня СКФ ни в одной группе не наблюдалось.

В отличие от хирургического лечения, прием алендроната не приводит к ремиссии гиперпаратиреоза, но за 1 год терапии было достигнуто достоверное снижение уровня кальциемии (р=0,00005) и кальциурии (р=0,007), сохраненные и к концу второго года лечения без ответного повышения ПТГ (158 [113;

205] vs 157 [124;

201] пг/мл). В группе наблюдения отмечена достоверная отрицательная динамика кальциурии (7,7[5,7;

13] vs 7[4,9;

10],р=0,003). Положительное влияние алендроната на показатели костного метаболизма также достоверны (СТх снизился на 66% [37%;

77%], ОК на 39% [29%;

55%], р0,01), а в группе 3 отмечено повышение СТх за второй год на 53% [13%;

160%], (р=0,01).

Изменения МПК на фоне различных тактик ведения пациенток с ПГПТ в менопаузе.

После ПТЭ среди женщин в менопаузе в среднем наблюдается достоверная положительная динамика МПК во всех отделах скелета (рисунок 19,а). В L2-4, наиболее уязвимом в постменопаузе, положительная динамика МПК к концу первого года после ПТЭ наблюдалась в 88% (34/39) случаев (+10±7%), с последующим приростом у остальных пациентов. Терапия алендронатом, уже через год также приводила к достоверному приросту МПК в общем по группе в L2-4 +3±4,9%[1;

5];

Ме 3,5(0;

5)(p=0,0001), с сохранением в течение следующего года лечения (р0,05) (рисунок 19,б), что в наибольшей мере зависело от стойкости снижения СТх на фоне лечения (r =-0,76, p=0,004).

1,30 1,10 1, 1,25 1, 1, 1,20 1, 1,15 1,00 1, 1, 1, г/см 0, г/см 1, г/см 1, 1, 0,90 1, 0, 1, 0,90 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0,75 и с х о дн о 2 4 ме с.

0, исходно 24 мес. исходно 24 мес. 1 2 ме с.

12 мес.

1)а* б* в* 12 мес.

2) 0, 0, 0, 0, 0, 0,60 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,58 0, 0, 0,56 0, г/см 0, г/см г/см 0,54 0, 0, 0,52 0, 0, 0,50 0, 0,48 0,44 0, 0,46 0,42 0, 0,44 0, 0, 0,42 0, 0,40 0, 0,36 И с х о дн о 2 4 ме с.

исходно 24 мес. исходно 24 мес.

1 2 ме с.

12 мес. 12 мес.

а* б. в* Рис.19 Динамика МПК L2-4 (1) и R33% (2) при ПГПТ за 24 месяца на фоне различных методов ведения (а.-хирургическое лечение;

б.-алендронат;

в.- динамическое наблюдение)(М±SD), *р0,05.



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:


 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.