авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Астрологический Прогноз на год: карьера, финансы, личная жизнь


Учебное учреждение белорусский государственный медицинский университет удк 616.831.9-002.3-092-085.357 данилов дмитрий евгеньевич значение провоспалительных цитокинов крови и ликвора в оценке тяжести

1 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ВЕДУЩЕЕ ВЫСШЕЕ УЧЕБНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ УДК 616.831.9-002.3-092-085.357 Данилов Дмитрий Евгеньевич ЗНАЧЕНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ КРОВИ И ЛИКВОРА В ОЦЕНКЕ ТЯЖЕСТИ И ОБОСНОВАНИИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГНОЙНЫМИ МЕНИНГИТАМИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ 14.00.10. – инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Минск 2004 2 Работа выполнена в Белорусском государственном медицинском университете Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор И.А.Карпов, Белорусский государственный медицинский уни верситет, заведующий кафедрой инфекционных болезней Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.М.Цыр кунов, Гродненский государственный медицин ский университет, заведующий кафедрой инфекци онных болезней кандидат медицинских наук, доцент А.А.Астапов, Белорусский государственный медицинский уни верситет, кафедра детских инфекционных болезней Оппонирующая организация:

Российский медицинский университет Защита состоится 22 сентября 2004 года в 15.00 на заседании совета по защи те диссертаций Д 03.18.05 при Белорусском государственном медицинском университете по адресу: 220116, г. Минск, проспект Дзержинского 83, тел.

272-55-98.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского государст венного медицинского университета.

Автореферат разослан « » июля 2004 года.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций, кандидат медицинских наук, доцент А.М. Близнюк ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы диссертации Гнойные менингиты по-прежнему остаются одной из актуальных проблем мирового здравоохранения. Это обусловлено высокой заболе ваемостью и значительной летальностью, доходящей до 25%, а у боль ных старше 60 лет до 60% (E.J.Phillips et al., 1998). В Республике Бела русь заболеваемость генерализованными формами менингококковой инфекции составляет 2,3-2,7 случая на 100000 населения. Следует отме тить, что гнойные менингиты во многом определяют общую леталь ность от инфекционных заболеваний в Республике Беларусь, составляя в некоторые годы до 40% от числа умерших. Основной причиной смер ти при гнойных менингитах является отек-набухание головного мозга.

Данное осложнение развивается в той или иной степени у всех пациен тов, переносящих гнойное воспаление мозговых оболочек. Патогенез этого состояния весьма сложен и складывается из ряда факторов, одним из которых является интоксикация. Токсический компонент играет зна чительную роль в развитии отека мозга при менингитах, вызванных как грамположительной, так и грамотрицательной микрофлорой. От этого в значительной мере зависит комплекс патогенетических, в частности, де зинтоксикационных мероприятий, проводимых больным гнойными ме нингитами. Развитию интоксикации у больных бактериальными гной ными менингитами посвящено большое число работ как отечественных авторов (В.И.Покровский (1995), В.Б.Белобородов (1995), П.Л.Новиков (1997), А.А.Астапов (1999), М.М.Сачек (1999), Ю.В.Лобзин (2000) и др.), так и зарубежных (V.J.Quagliarello (1997), J.S.Bradley (1997), W.M.Scheld (1997), A.R.Tunkel (1997), J.D.Wenger (1997), E.J.Phillips (1998) и др.). Однако, по-прежнему, остается дискуссионной проблемой целесообразность и способы проведения дезинтоксикационных и про тивовоспалительных мероприятий при этих состояниях.

В формировании патологических изменений при гнойных менин гитах значительное место занимают провоспалительные цитокины. Со временные научные данные свидетельствуют об их несомненном влия нии на тяжесть и прогноз заболевания. В работах многих авторов отме чается зависимость концентраций провоспалительных цитокинов в це реброспинальной жидкости от тяжести течения заболевания (Tang R.B, 2001;

Kepa L., 1998;

Lopez-Cortes LF, 1993), а португальские авторы (S.Marum, JP.Ribeiro, 2000) считают повышение уровня IL-6 более пг/мл предиктором гибели больного. Соответственно, важный вклад в проблему оптимизации патогенетических мероприятий при данных заболеваниях может внести изучение содержания провоспалительных цитокинов в динамике заболевания при гнойных менингитах различной этиологии.

Современные методологические возможности позволяют диффе ренцированно подойти к исследованию основных этапов функциональ ной реализации воспалительной реакции при гнойном воспалении моз говых оболочек. В частности, изучить основные иммунологические ме ханизмы, характерные для менингитов, вызванных грамположительной и грамотрицательной бактериальной флорой (Цинзерлинг В.А., 1993;

.

X. Saez-Llorens, 1990;

S Marum, JP Ribeiro, 2000;

Dinarello C.A., 1996 и др.).

Настоящая работа посвящена исследованию роли важнейших ци токинов и обоснованию глюкокортикостероидной терапии у больных гнойными менингитами различной этиологии.

С в я з ь работы с крупными научными программами, темами Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Белорус ского государственного медицинского университета. В нее включены клинические данные, полученные при выполнении исследований в рам ках программы «Диагностика, патогенетическая и этиотропная терапия вирусных гепатитов и генерализованных бактериальных инфекций» (№ ГР 19988876).

Цель и с с л е д о в а н и я Целью настоящей работы является изучение роли провоспали тельных цитокинов и иммуноглобулинов крови и цереброспинальной жидкости в оценке тяжести заболевания и обосновании глюкокортико стероидной терапии у больных гнойными менингитами различной этио логии.



Задачи и с с л е д о в а н и я 1. Провести комплексную клиническую оценку особенностей тече ния и тяжести заболевания при гнойных менингитах различной этиологии.

2. Изучить динамику содержания провоспалительных цитокинов (IL 1b, IL-6, TNF-) в крови и цереброспинальной жидкости, имму ноглобулинов (IgM, IgG, IgA) в крови в динамике болезни у боль ных гнойными менингитами.

3. Оценить клиническое значение содержания провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF-) в крови и цереброспинальной жид кости у пациентов с менингитами, вызванными грамположитель ными и грамотрицательными микроорганизмами.

4. Обосновать использование глюкокортикостероидных препаратов в комплексной терапии менингитов, вызванных грамположитель ными и грамотрицательными микроорганизмами.

О б ъ е к т и предмет и с с л е д о в а н и я Объектом исследования явились больные гнойными менингитами различной этиологии.

Предметом исследования были результаты общеклинических, бак териологических исследований, концентрации провоспалительных ци токинов и иммуноглобулинов у больных гнойными менингитами, вы званными грамположительными и грамотрицательными возбудителями.

Метод о логия и методы проведения исследования 1. Клиническое обследование больного с оценкой тяжести течения заболевания.

2. Комплекс клинико-лабораторных исследований, включенных в ба зовую схему обследования больных менингитами. Исследования производились на базе Минской городской инфекционной клини ческой больницы и клинической лаборатории Брестской област ной больницы.

3. Определение концентраций IL-1b, IL-6, TNF- в крови и ликворе, IgM, IgG, IgA в крови больных гнойными менингитами: метод иммунодиффузии в геле по Манчини (с использованием диагно стических моноспецифических сывороток против IgG (H+L), IgM (H), IgA (H) человека (Российская Академия медицинских наук, предприятие по производству бакпрепаратов НИИЭМ им.

Н.Ф.Гамалеи)) и метод твердофазного иммуноферментного опре деления исследуемых цитокинов наборами Medgenix ELISATM kit, Belgium. Для объективизации оценки полученного материала тен денции в динамике содержания провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF-a) в сыворотке крови и цереброспинальной жид кости 10 больных одной и той же исследуемой группы были до полнительно исследованы тест-системами для иммуноферментно го анализа, произведенными ООО «Цитокин» на базе ГНЦ НИИ Особо Чистых Биопрепаратов, г. Санкт-Петербург, Россия. Срав нительная оценка полученных показателей с помощью двух тест систем (Medgenix ELISATM kit и ООО «Цитокин»), используемых для определения параметров провоспалительных цитокинов в сы воротке крови и цереброспинальной жидкости больных гнойными менингитами (IL-1b, IL-6, TNF-a), свидетельствует о том, что ре зультаты исследования и их тенденции не зависят от вида приме няемой тест-системы (p0,05).

4. Статистическая обработка данных методом вариационной стати стики Фишера-Стъюдента с использованием статистического па кета Microsoft Excel 2000 и расчетом средних величин, допусти мой ошибки, показателей вероятности различий и коэффициента корреляции. Оценку статистической значимости показателей счи тали достоверной при уровне p0,05.

Научная новизна и значимость п о л у ч е н н ы х результатов Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое ис следование особенностей течения и тяжести заболевания при гнойных менингитах, вызванных грамположительной и грамотрицательной мик рофлорой.

Установлено, что при гнойных менингитах происходят сущест венные изменения содержания провоспалительных цитокинов, корре лирующие с тяжестью заболевания и выраженностью общемозговых нарушений. Доказана идентичность развития иммунных механизмов интоксикации при бактериальных менингитах различной этиологии.

Выявлено, что в разгар гнойных менингитов, вызванных грампо ложительными возбудителями, происходит более выраженное нараста ние провоспалительных цитокинов, чем при менингитах, вызванных грамотрицательными возбудителями, сохраняющееся в ликворе в пери од ранней реконвалесценции.

Доказано, что внутривенное введение дексазона в разгар гнойного менингита приводит к снижению содержания провоспалительных цито кинов в цереброспинальной жидкости и крови в период ранней рекон валесценции и более быстрому купированию интоксикационного и ме нингеального синдромов, повышению экономического эффекта от ле чения гнойных менингитов.

П р а к т и ч е с к а я значимость полученных результатов Выявлены клинико-иммунологические особенности гнойных ме нингитов, вызванных грамположительной и грамотрицательной бакте риальной микрофлорой.

Найдена взаимосвязь между основными клиническими проявле ниями гнойного менингита, тяжестью состояния больных и уровнем провоспалительных цитокинов у пациентов с гнойными менингитами.

Обоснована схема ГКС-терапии в разгар бактериальных мениги тов различной этиологии с целью более быстрого купирования основ ных клинических проявлений заболевания.





Доказан экономический эффект от применения глюкокортикосте роидной терапии составивший 98,8 у.е. из расчета на одного пролечен ного больного.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. При гнойных менингитах существует прямая зависимость между тяжестью состояния больных и выраженностью клинических при знаков отека головного мозга.

2. В разгар гнойных менингитов происходит достоверное возраста ние провоспалительных цитокинов в ликворе и крови. Уровни IL 1b, IL-6, TNF- в крови и цереброспинальной жидкости коррели ровали с тяжестью заболевания (r=0,95).

3. При гнойных менингитах существуют различия в выраженности продуцирования провоспалительных цитокинов, заключающиеся в более интенсивном нарастании провоспалительных цитокинов у больных гнойными менингитами, вызванными грамположитель ными микроорганизмами.

4. Применение глюкокортикостероидов при гнойных менингитах в дозе 3 мг/кг преднизолона или 0,5 мг/кг дексазона, приводит к снижению содержания провоспалительных цитокинов в ликворе и крови больных в период ранней реконвалесценции и ускорению регресса клинических симптомов заболевания.

Личный в к л а д соискателя Курация пациентов, статистическая обработка, обобщение и ана лиз полученных результатов, написание всех разделов работы.

А п р о б а ц и я результатов диссертации Материалы работы докладывались и обсуждались на заседании общества врачей-инфекционистов г. Минска (1999г.);

I и II Республи канской конференции молодых ученых, посвященных памяти профес сора П.Л.Новикова (Минск, 1999г., 2001г.);

международной конферен ции молодых ученых и студентов «Сахаровские чтения 2001 года: эко логические проблемы XXI века» (Минск, 2001г.);

на Республиканской научно-практической конференции инфекционистов и эпидемиологов (Гомель, 2001г.);

на Республиканской конференции «Медико социальные проблемы ВИЧ-инфекции, парентеральных вирусных гепа титов» (Минск, 2002г.);

научных сессиях Белорусского государственно го медицинского университета (2002г. и 2003г.).

Опубликованность результатов и с с л е д о в а н и я По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них статей (все в рецензируемых журналах и сборниках), в том числе 6 без соавторов, 7 тезисов (из них 3 в материалах международных конферен ций). Всего 61 страница.

Структура и о б ъ е м диссертации Диссертационная работа изложена на 100 страницах, имеет 4 ри сунка и 51 таблицу. Диссертация состоит из введения, общей характе ристики работы, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с результатами собственных исследований, заклю чения, указателя использованной литературы, включающего 99 отечест венных и 201 иностранный источник.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ В настоящей работе проанализированы результаты клинических наблюдений 119 пациентов, находившихся на лечении по поводу гной ного менингита в Минской городской инфекционной клинической больнице, а также инфекционном отделении Брестской областной боль ницы за период с 1998 по 2002г.

Диагноз гнойного менингита устанавливался при наличии у паци ентов синдромов интоксикации, общемозговой симптоматики, раздра жения мозговых оболочек, воспалительных изменений в ликворе с пре обладанием нейтрофилов, а также бактериологических данных.

Бактериологическое подтверждение диагноза получено у 95 боль ных (71,4%). Наиболее частой этиологической причиной были:

N.meningitidis и Str.pneumoniae (по 38 больных), S.aureus (10 больных), S.epidermidis (2 больных), H.influenzae (2 больных). У 24 больных этио логия заболевания не установлена, что составило 28,6% от общего числа пациентов.

В соответствии с задачами исследования были выделены следую щие группы:

I группа – больные гнойным менингитом, вызванным грамотрица тельными микроорганизмами. В эту группу вошло 42 пациента, среди которых 25 мужчин и 17 женщин. Отмечено 3 летальных исхода, что составляет 7,1% от численности группы и 2,5% от общего числа боль ных.

II группа – больные гнойным менингитом, вызванным грамполо жительными микроорганизмами. В эту группу вошло 53 пациента, сре ди которых было 38 мужчин и 15 женщин. У 11 отмечены летальные исходы заболевания, что составило 20,8% в группе и 9,2% от общего числа больных.

III группа – больные гнойным менингитом неустановленной этио логии. В эту группу вошли 24 пациента, среди которых 17 мужчин и женщин. В группе отмечены 2 летальных исхода, что составило 8,3% от численности группы и 1,7% от общего числа больных.

При клиническом исследовании изучались: преморбидный фон за болевания, синдром интоксикации, общемозговой синдром, синдром раздражения мозговых оболочек, синдром воспалительных изменений ликвора. Контрольную группу составили 35 практически здоровых лиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Характеристика анамнестических данных.

В группе пациентов с менингитами, вызванными грамотрицатель ными микроорганизмами, заболевание, как правило, начиналось остро на фоне полного здоровья. Только у 3 пациентов (7,1%) за несколько дней до развития клиники менингита были симптомы назофарингита (боли и першение в горле, заложенность носа, кашель). Больные госпи тализировались в ранние сроки от начала заболевания – средние сроки поступления составили 3,0±0,13 суток. Только 1 больной (2,4%) указы вал на перенесенный ранее менингит.

Среди больных с менингитами, вызванными грамположительными микроорганизмами (во II группе), чаще имело место постепенное нача ло. В течение 4-6 дней пациенты отмечали умеренно выраженные явле ния интоксикации (вялость, ломота в суставах, боли в мышцах). В этой группе до поступления в стационар 24,5% больных применяли антибак териальные средства. 34% больных госпитализированы на шестые сутки и позже, средние сроки поступления составили 5,0±0,3 суток. 13,2% па циентов, были переведены из других стационаров. У 13,2% больных отмечались синуситы и отиты, у 5 больных (9,4%) выявлена назальная ликворея. 8 пациентов указывали на перенесенный в прошлом менин гит.

В группе пациентов с гнойными менингитами неустановленной этиологии (III группе) 37,5% больных поступили на четвертые-пятые сутки болезни – средние сроки поступления составили 5,3±0,3 суток. У 7,2% пациентов отмечались синуситы и отиты, 12,5% указывали на пе ренесенный в прошлом менингит. В III группе около 40% применяли антибактериальные средства до поступления в стационар, что, очевид но, явилось одной из причин отрицательного результата при бактерио логическом исследовании.

Характеристика клинических проявлений.

Течение заболевания считалось среднетяжелым при поступлении пациентов с сохраненным сознанием или с явлениями заторможенно сти, оглушенности. Синдром раздражения мозговых оболочек был уме ренным или сомнительным. Патологические рефлексы либо отсутство вали, либо были нестойкими – до трех суток. Выраженность интоксика ционных проявлений сохранялась до 7 дня лечения в стационаре.

Течение заболевания расценивалось как тяжелое при поступлении больных в стационар в состоянии сопора или комы. Синдром раздраже ния мозговых оболочек ярко выражен. Патологические рефлексы со хранялись более трех суток.

Тяжелые формы заболевания преобладали у пациентов с менинги тами, вызванными грамположительными микроорганизмами. В группе с менингитами, вызванными грамотрицательными возбудителями, тяже лые и среднетяжелые формы распределились равномерно. У пациентов с гнойными менингитами неустановленной этиологии наблюдалось не которое преобладание среднетяжелых форм заболевания (табл.1).

Таблица Распределение наблюдаемых больных по степени тяжести (абс./%) Группы Тяжесть I (n=42) II (n=53) III (n=24) болезни абс. % абс. % абс. % Тяжелая 21 50,0 33 62,3 10 41, Среднетяжелая 21 50,0 20 37,7 14 58, Всего 42 100 53 100 24 Клинические проявления синдрома интоксикации. Сроки нор мализации температуры тела у больных менингитами, вызванными гра мотрицательными и грамположительными возбудителями, не имели достоверных различий и составили соответственно 6,8±2,0 суток и 6,9±1,7 суток. Среди пациентов с неустановленной этиологией инфек ции температура тела в среднем нормализовалась через 8,1±2,3 суток от момента поступления в стационар. Таким образом, статистически дос товерной разницы между сроками нормализации температуры у боль ных различных групп выявлено не было (р0,05).

Во всех 3 группах в разгар болезни (поступление в стационар) в гемограмме прослеживалась тенденция к снижению концентрации ге моглобина по сравнению с контрольной группой. У пациентов I группы имело место снижение количества тромбоцитов (p0,05 по сравнению с контрольной группой). У больных всех 3 групп выявлен нейтрофиль ный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево за счет уве личения числа палочкоядерных нейтрофилов, появления миелоцитов и юных форм. Ускоренное СОЭ отмечено у больных всех 3 групп. По ме ре выздоровления показатели нормализовывались и не отличались от контрольных значений.

Показатели лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) у боль ных различных групп представлены в таблице 2.

Таблица Показатели ЛИИ в наблюдаемых группах больных Группа ЛИИ, контрольная динамика I (n=42) II (n=53) III (n=24) (n=35) Поступление 15,4±1,9* 14,1±1,6* 12,3±1,7* 7,2±0, Выписка 7,0±0,8 8,7±1,0 8,9±1, Примечание: *- p0,05 при сравнении с группой контроля.

Проявления синдрома раздражения мозговых оболочек. При поступлении в стационар ригидность затылочных мышц выявлялась у всех больных. Наиболее выраженной она была в группе пациентов с грамотрицательной этиологией менингита. В III группе было наимень шее число больных с резко выраженной ригидностью затылочных мышц. Симптом Кернига чаще выявлялся у пациентов с менингитами, вызванными грамотрицательными возбудителями. Так, количество больных с резко выраженным симптомом Кернига составило 42,9% в I группе, в то время как во II и III – 34,0% и 33,3% соответственно.

Проявления общемозгового синдрома. У большинства больных на момент поступления основной жалобой была сильная головная боль.

Рвота отмечалась у 76,2% больных менингитами, вызванными грамот рицательными микроорганизмами, у 58,5% больных с менингитами, вы званными грамположительной микрофлорой и 45,8% больных с неуста новленной этиологией болезни. Гиперестезия, гиперакузия и фотофобия выявлялись несколько реже у пациентов III группы, по сравнению с больными I и II групп. Значительная часть больных во всех трех груп пах поступала в стационар без нарушения сознания. Так, среди пациен тов с заболеваниями, вызванными грамотрицательными возбудителями, таких больных было 45,2%, с менингитами, вызванными грамположи тельной микрофлорой – 50,9%, среди пациентов с воспалительными за болеваниями мозговых оболочек неустановленной этиологии – 70,8%. В состоянии комы чаще поступали больные с менингитом, вызванным грамположительной бактериальной флорой – 17,0%, в то время как в группе с менингитами, вызванными грамотрицательными микроорга низмами – 9,5%.

Сравнительная характеристика синдрома воспалительных изменений ликвора. У всех больных при поступлении в стационар ли квор носил гнойный характер. Величина цитоза была наиболее выраже на среди пациентов, заболевание которых было вызвано грамотрица тельными возбудителями (p0,05) (6371,9±1887,0*106/л). Содержание белка в цереброспинальной жидкости было больше у пациентов с ме нингитами, вызванными грамположительными микроорганизмами (p0,05).

Уровень цитоза и содержание белка в период реконвалесценции нормализовались во всех исследуемых группах. Так, количество кле точных элементов в группе I составило 47,6±11,4*106/л, белок – 0,6±0, г/л. У больных менингитами, вызванными грамположительными возбу дителями, количество клеточных элементов составило 60,1±15,2*106/л, белок – 0,6±0,1 г/л.

Исследование цитокинов и иммуноглобулинов в крови больных гнойными менингитами. Заборы крови проводились в динамике: при поступлении больных в стационар и в период ранней реконвалесценции (на 7-8 день госпитализации).

Анализ концентраций цитокинов в зависимости от сроков поступ ления и тяжести болезни показал, что более высокие уровни IL-1b (30,0±6,4 пг/мл), TNF- (20,6±3,7 пг/мл) отмечались у пациентов, посту пивших позднее 3 суток от начала заболевания. Повышение уровня IL- (p0,05) наблюдалось у больных, поступивших в первые сутки болезни (18,0±2,2 пг/мл). Уровни IL-1b (104,0±9,3 пг/мл), IL-6 (41,8±3,2 пг/мл) при поступлении были выше (p0,05) у больных, находившихся в со стоянии комы. Концентрации TNF- (42,2±6,9 пг/мл) и IL-2 (22,6±3, пг/мл) были также выше у больных с мозговой комой (p0,05).

Содержание IL-1b, IL-6, TNF- в крови коррелировало с тяжестью бактериального гнойного менингита (r=0,95). В процессе лечения кон центрации интерлейкинов уменьшались (табл. 3).

Таблица Концентрации исследуемых цитокинов в крови в зависимости от степени тяжести заболевания IL-1b IL-6 TNF- IL-2 IL- (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) Степень тяжести реконвалесценция реконвалесценция реконвалесценция реконвалесценция реконвалесценция поступление поступление поступление поступление поступление Тяжелая 55,3 29,9 44,7 27,3 47,3 22,3 11,5 7,7 36,4 19, (n=15) ±4,8* ±2,5 ±1,6* ±2,8 ±3,5* ±1,8 ±1,4* ±1,1 ±4,7* ±2, Средней 43,4 27,0 39,2 25,5 35,0 21,5 7,6 7,4 25,6 19, тяжести (n=15) ±3,1* ±1,6 ±1,2* ±2,1 ±3,1* ±1,2 ±1,0 ±1,2 ±3,6 ±0, Контроль 30,3±4,7 26,2±6,1 23,3±5,2 7,1±2,0 19,3±2, (n=10) Примечание:* p0,05 при сравнении с контрольными показателями;

p0,05 при сравнении групп со среднетяжелым и тяжелым течением У больных гнойными менингитами, вызванными грамположи тельными микроорганизмами, отмечены достоверно большие концен трации IL-1b, IL-6, TNF-, чем у пациентов с менингитами, вызванными грамотрицательной микрофлорой, как при поступлении, так и в период ранней реконвалесценции (p0,05).

Достоверных статистических различий в концентрациях иммуног лобулинов между группами найдено не было (p0,05).

Исследование цитокинов в ликворе больных гнойными менин гитами. Забор цереброспинальной жидкости производился в стандарт ных условиях проведения спинномозговой пункции. Ликвор брался в динамике болезни: при поступлении больных в стационар, повторно – в период ранней реконвалесценции. Как показали исследования, содер жание исследуемых цитокинов в цереброспинальной жидкости зависело от тяжести бактериальных менингитов (табл. 4).

Таблица Концентрации исследуемых цитокинов в ликворе в зависимости от степени тяжести заболевания IL-1b (pg/ml) IL-6 (pg/ml) TNF- (pg/ml) реконвалесценция реконвалесценция реконвалесценция поступление поступление поступление Степень тяжести 124,5 48,6 136,2 93,0 97,2 44, Тяжелая (n=15) ±12,7* ±8,4* ±9,3* ±10,6* ±6,7* ±3,8* Средней 94,0 45,7 114,7 66,9 74,2 34, тяжести (n=15) ±13,2* ±9,2* ±10,6* ±11,6* ±5,1* ±4,7* Контроль (n=10) 16,4±3,7 22,2±3,8 14,1±2,2* Примечание:* p0,05 при сравнении с контрольными показателями;

p0,05 при сравнении групп со среднетяжелым и тяжелым течением Кроме того, уровень исследуемых цитокинов соответствовал сте пени мозговых нарушений: в группе с тяжелыми мозговыми наруше ниями (сопор/кома) при поступлении отмечались более высокие показа тели IL-1b, IL-6, TNF- (p0,05).

У больных гнойными менингитами, вызванными грамположи тельной микрофлорой, по сравнению с пациентами, у которых заболе вание было вызвано грамотрицательными бактериальными возбудите лями, выявлены достоверно большие концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF-) как при поступлении, так и в период ранней реконвалесценции (p0,05) (Рис.1).

пг/мл 135, 133,3 128, 127, 105, 93, 87, 79, 73, 67, 61,4 63, 51,4 52, 43, 41,2 41, 38, 22,2 22, 16,4 16,4 14, 14, при поступлении при поступлении при поступлении реконвалесценции реконвалесценции реконвалесценции период ранней период ранней период ранней IL –1b IL-6 TNF I менингиты, вызванные грамотрицательными возбудителями (n=12) II менингиты, вызванные грамположительными возбудителями (n=10) III менингиты неуточненной этиологии (n=8) контрольные значения (n=10) Примечание: p0,05 при сравнении групп с менингитами, вызванными грамотрица тельными и грамположительными возбудителями Рис.1 Показатели исследуемых цитокинов в цереброспинальной жидкости больных гнойными менингитами в зависимости от этиологии возбудителя.

Восстановление нормальных значений провоспалительных цито кинов в цереброспинальной жидкости происходило медленнее, чем в крови. В период ранней реконвалесценции исследуемые показатели в ликворе больных были повышены (p0,05).

Влияние глюкокортикостероидов на содержание цитокинов в крови и ликворе больных гнойными менингитами. Для обоснования применения глюкокортикостероидов при гнойных менингитах была оценена динамика IL-1b, IL-6 и TNF- в процессе назначения преднизо лона и дексазона 30 больным. Для устранения влияния на исследуемые показатели дополнительных сопутствующих факторов (возрастных, ле чебных и других) глюкокортикостероиды назначались больным в груп пе, имеющей одинаковые исходные клинико-лабораторные показатели (p0,05) с контрольной группой, в которой глюкокортикостероиды не назначались. Глюкокортикостероиды назначались из расчета 3 мг/кг преднизолона или 0,5 мг/кг дексазона в течение первых двух суток по сле госпитализации больных. В качестве сравниваемой группы (n=9) были взяты больные, получавшие нестероидные противовоспалитель ные средства.

Как показали исследования, у больных, которым назначались глю кокортикостероиды, процесс реконвалесценции происходил быстрее:

наблюдались более быстрый регресс менингеальных симптомов, исчез новение головной боли, нормализация температуры, сокращение на 1- дня продолжительности лечения в стационаре (p0,05).

В период ранней реконвалесценции не выявлено достоверных раз личий между концентрациями IL-1b, IL-6 и TNF- у больных, которым назначались преднизолон и дексазон (p0,05). В то же время, среди больных, получавших глюкокортикостероиды и нестероидные противо воспалительные средства, отмечена достоверная разница в содержании провоспалительных цитокинов в период ранней реконвалесценции:

концентрации IL-1b, IL-6 и TNF- в крови и в цереброспинальной жид кости у пациентов, не получавших глюкокортикостероиды, были досто верно выше (p0,05). Эта закономерность была характерна для больных, переносящих менингиты, вызванные как грамположительной, так и грамотрицательной микрофлорой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ На основании изучения клинических особенностей гнойных ме нингитов различной этиологии, а также концентраций цитокинов в кро ви и ликворе больных, выявлена взаимосвязь между тяжестью течения заболевания и уровнями провоспалительных цитокинов.

Клинически доказана целесообразность использования глюкокор тикостероидов в разгар гнойных менингитов с целью снижения воспа лительной реакции и купирования основных клинических проявлений заболевания.

Результаты исследования позволили сделать следующие выводы:

1. Гнойные менингиты характеризовались выраженным синдромом интоксикации, определяющим, наряду с общемозговой симптома тикой, тяжесть состояния больных. Отмечена прямая зависимость между тяжестью заболевания и выраженностью клинических при знаков отека головного мозга. Для больных с менингитами, вы званными грамотрицательной микрофлорой, были характерны большая выраженность синдрома раздражения мозговых оболочек (p0,05), достоверно более высокие уровни нейтрофильного цито за (p0,05), более ранняя санация цереброспинальной жидкости, чем при менингитах, вызванных грамположительными возбудите лями [2,3,6,7,13,16,17,19].

2. При гнойных менингитах резко возрастает концентрация провоспа лительных цитокинов в ликворе и крови. Содержание IL-1b, IL-6, TNF- в крови и цереброспинальной жидкости коррелировало с тяжестью состояния пациентов с гнойным воспалением мозговых оболочек (r=0,95) [8,10,11,12].

3. У пациентов с менингитами, вызванными грамположительными возбудителями, наблюдалось более значительное увеличение кон центраций провоспалительных цитокинов в разгар болезни, чем у больных с заболеваниями, вызванными грамотрицательной мик рофлорой. Нормализация уровней провоспалительных (IL-1b, IL-6, TNF-) цитокинов в цереброспинальной жидкости происходила медленнее, чем в крови: в стадии ранней реконвалесценции в лик воре уровни IL-1b, IL-6, TNF- были выше контрольных цифр (p0,05), тогда как в крови отмечалась нормализация указанных показателей (p0,05 при сравнении с группой контроля) [1,8,14,15,20].

4. Использование глюкокортикостероидов (преднизолона (3 мг/кг) или дексазона (0,5 мг/кг)) у больных гнойными менингитами при водит к более быстрому снижению провоспалительных цитокинов в крови в период ранней реконвалесценции и скорейшему купиро ванию клинических проявлений заболевания. Клинико лабораторный эффект при применении глюкокортикостероидов был более выражен, чем у пациентов с использованием нестеро идных противовоспалительных средств (p0,05) [4,5,9,18].

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО Т Е М Е ДИССЕРТАЦИИ 1. Данилов Д.Е. Гнойные менингиты, вызванные Streptococcus pneumo niae // Актуальные вопросы инфекционных болезней: Сб. тр. II науч. практ. конф., посв. памяти проф. П.Л. Новикова. / Под ред. И.А. Кар пова. – Минск: БГМУ, 2001. – С. 19–21.

2. Данилов Д.Е., Самсон А.А. Чувствительность штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных от больных гнойными менингитами // Акту альные вопросы инфекционных болезней: Сб. тр. II науч.-практ.

конф., посв. памяти проф. П.Л. Новикова. / Под ред. И.А. Карпова. – Минск: БГМУ, 2001. – С. 21–23.

3. Данилов Д.Е. Чувствительность штаммов N. meningitidis к основным антибиотикам, применяемым в инфекционном стационаре // Мате риалы междунар. конф. молодых ученых и студ. «Сахаровские чте ния 2001 года: экологические проблемы XXI века». – Минск: Трио лета, 2001. – С. 155–157.

4. Данилов Д.Е. Воздействие на систему цитокинового каскада как одна из составляющих патогенетического лечения гнойных менингитов. // Эпидемиология, диагностика, патогенез, лечение и профилактика инфекционных заболеваний: Материалы Республ. науч.-практ. конф.

инфекционистов и эпидемиологов (г. Гомель, 13–14 декабря 2001г.).

– Мозырь: Изд. Дом «Белый Ветер», 2001. – С. 97–101.

5. Данилов Д.Е. Применение лекарственных средств при бактериальных инфекциях. // Рецепт. – № 6 (26). – 2002. – С. 55–61.

6. Данилов Д.Е., Карпов И.А., Кадис Р.В., Данилов Е.П. Резистентность вирулентных пневмококковых изолятов к антибиотикам // Медицина.

– № 2 (37). – 2002. – С. 40–41.

7. Карпов И.А., Данилов Д.Е., Кутейба Х., Юровский Н.Н., Щерба В.В.

Острые инфекции центральной нервной системы // Белорус. мед.

журн. – № 2. – 2002. – С.70–72.

8. Данилов Д.Е. Концентрация IL-6, IL-1b в сыворотке крови и цереб роспинальной жидкости у больных гнойными менингитами. // Меди ко-социальные проблемы ВИЧ-инфекции, парентеральных вирусных гепатитов и инфекций, передаваемых половым путем: Материалы респ. конф., Минск, 27–28 нояб. 2002 г. / Редкол.: И.А. Карпов (пред.) и др. – Минск: Тесей, 2002. – С. 94.

9. Данилов Д.Е. Влияние глюкокортикостероидной терапии на концен трации IL-1b, IL-6, TNF- в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у больных бактериальными гнойными менингитами раз личной этиологии. // Актуальные проблемы медицины. Сборник на уч. статей. / Гомельск. гос. мед. ун-т. – Гомель, 2003. – С. 333–337.

10. Данилов Д.Е., Карпов И.А., Титов Л.П. Провоспалительные цито кины и фактор некроза опухолей при гнойных менингитах // Белорус.

мед. журн. – № 5. – 2003. – С.61–65.

11. Данилов Д.Е., Карпов И.А., Юровский Н.Н. Провоспалительные цитокины в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у боль ных бактериальными гнойными менингитами различной этиологии.

// Актуальные проблемы медицины. Сборник науч. статей. / Го мельск. гос. мед. ун-т. – Гомель, 2003. – С. 327–333.

12. Данилов Д.Е., Карпов И.А. Сравнительное определение концен траций цитокинов разными диагностическими системами. // Рецепт. – № 3. – 2004. – С. 120–125.

13. Данилов Д.Е., Карпов И.А. Патогенетические основы воспали тельного поражения ЦНС. // Иммунология, аллергология, инфектоло гия. – № 3. – 2004. – С. 21–24.

14. Данилов Д.Е., Самсон А.А. Пневмококковые менингиты. Совре менная терапия. // Актуальные проблемы современной медицины:

Тез. докл. респ. науч. конф., Минск, 23–24 апр. 1998г. / Минск. гос.

мед. ин-т, студ. науч. об-во. – Минск, 1998. – С. 31–32.

15. Данилов Д.Е. Пневмококковые менингиты. Современное этиоло гическое лечение // Актуальные проблемы современной медицины – 99: Материалы междунар. науч. студ. конф. – Минск, 1999. – С. 24.

16. Данилов Д.Е., Самсон А.А. К вопросу об этиологии острых бакте риальных менингитов на территории Республики Беларусь. // Анно тации докл. и материалов дня науки студ., молодых ученых и спе циалистов Ростовского гос. мед. ун-та, Ростов-на-Дону, 24 апр.

1999г. / Ростов. гос. мед. ун-т. – Ростов н/Д., 1999. – С. 38.

17. Данилов Д.Е. Тенденции в чувствительности штаммов Streptococ cus pneumoniae к основным антибиотикам, применяемым в инфекци онном стационаре. // Молодые ученые – медицине XXI века: Мате риалы междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых и студ. Грод ненского гос. мед. ун-та, Гродно, 12–13 апр. 2001г. / Гродн. гос. мед.

ун-т. – Гродно, 2001. – С. 53–54.

18. Данилов Д.Е. Содержание интерлейкинов в крови и ликворе боль ных в зависимости от применения глюкокортикостероидов. // Мате риалы V съезда инфекционистов Республики Беларусь «Инфекцион ные болезни человека». – Минск: ООО «ДокторДизайн» 2003. – С. 202-203.

19. Samson A., Sharapa O., Danilov D. The treatment of bacterial meningi tis. Empirical selection of antibiotics. // 4-th International Medical Stu dents’ Congress. Katowice, November 5–8, 1998. / Academic Corporation “Asklepiada” at Silesian University School of Medicine in Katowice. – Katowice, 1998. – P. 22.

20. Danilov D. The modern aspects of etiotropic treatment of meningitis caused by pneumococci. // Тез. навук.-метод. конф. студ. та молодих вчених, Киiв, 20–23 квiтня 1999 р. / Студ. наук. тов-во iмя О.О. Кисе ля. – Киiв, 1999. – P. 8.

РЭЗЮМЕ Данiлa Дзмiтрый Ягенавiч ЗНАЧЭННЕ ПРАЗАПАЛЕНЧЫХ ЦЫТАКIНАЎ КРЫВI I ЛІКВАРУ Ў АЦЭНЦЫ ЦЯЖКАСЦI I АБГРУНТАВАННI ГЛЮКАКОРТЫКАСТЭРОIДНАЙ ТЭРАПII Ў ХВОРЫХ НА ГНОЙНЫЯ МЕНIНГIТЫ РОЗНАЙ ЭТЫЯЛОГII Ключавыя словы: гнойны менiнгiт, сiстэмны запаленчы адказ, цытакiны, глюкакортыкастэроiдная тэрапiя ў хворых на гнойныя менiнгiты.

Аб’ект даследавання: хворыя на гнойныя менiнгiты.

Мэта дадзенага даследавання: выясненне ролi празапаленчых цытакi наў i iмунаглабулiнаў крывi i лiквару ў ацэнцы цяжкасцi захворвання i абгрунтаваннi глюкакортыкастэроiднай тэрапii ў хворых на гнойныя менiнгiты.

Метады даследавання: клiнiчныя, бактэрыялагiчныя, iмуналагiчныя, статыстычныя.

Атрыманыя вынiкi: праведзена комплекснае клiнiка-iмуналагiчнае абследаванне пацыентаў i выяўлена роля асноўных цытакiнаў у развiццi менiнгiтаў, выклiканых грамстаноўчай i грамадмоўнай бактэрыяльнай флорай. Паказана iдэнтычнасць у развiццi механiзмаў iнтаксiкацыi пры грамстаноўчых i грамадмоўных менiнгiтах. Прапанаваны комплекс клiнiчных i лабараторных паказчыкаў для ацэнкi цяжкасцi захворвання пры менiнгiтах рознай этыялогii. Выяўлена ўзаемасувязь памiж асноўнымi клiнiчнымi праяўленнямi ацёку галаўнога мозгу, цяжкасцю стану хворага i ўзроўнем празапаленчых цытакiнаў у пацыентаў з гнойнымi менiнгiтамi. Даказана неабходнасць выкарыстання глюкакортыкастэроiдаў у разгар гнойных менiнгiтаў для паскарэння рэгрэсу клiнiчных сiмптомаў захворвання.

Выкарыстанне вынiкаў: выяўлены асноўныя клiнiка-iмуналагiчныя асаблiвасцi гнойных менiнгiтаў у залежнасцi ад этыялогii. Прапанавана схема глюкакортыкастэроiднай тэрапii ў хворых на бактэрыяльныя гнойныя менiнгiты.

Галiны выкарыстання: iнфекцыйныя хваробы, рэанiматалогiя.

РЕЗЮМЕ Данилов Дмитрий Евгеньевич ЗНАЧЕНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ КРОВИ И ЛИКВОРА В ОЦЕНКЕ ТЯЖЕСТИ И ОБОСНОВАНИИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГНОЙНЫМИ МЕНИНГИТАМИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ Ключевые слова: гнойный менингит, системный воспалительный от вет, цитокины, глюкокортикостероидная терапия у больных гнойными менингитами.

Объект исследования: больные гнойными менингитами.

Цель настоящего исследования: выяснение роли провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов крови и ликвора в оценке тяжести за болевания и обосновании глюкокортикостероидной терапии у больных гнойными менингитами.

Методы исследования: клинические, бактериологические, иммуноло гические, статистические.

Полученные результаты: проведено комплексное клинико иммунологическое обследование пациентов и выявлена роль основных цитокинов в развитии менингитов, вызванных грамположительной и грамотрицательной бактериальной флорой. Показана идентичность в развитии механизмов интоксикации при менингитах, вызванных грам положительными и грамотрицательными возбудителями. Предложен комплекс клинических и лабораторных показателей для оценки тяжести заболевания при менингитах различной этиологии. Выявлена взаимо связь между основными клиническими проявлениями отека головного мозга, тяжестью состояния больного и уровнем провоспалительных ци токинов у пациентов с гнойными менингитами. Доказана необходи мость использования глюкокортикостероидов в разгар гнойных менин гитов для ускорения регресса клинических симптомов заболевания.

Использование результатов: выявлены основные клинико иммунологические особенности гнойных менингитов в зависимости от этиологии. Предложена схема глюкокортикостероидной терапии у больных бактериальными гнойными менингитами.

Область применения: инфекционные болезни, реаниматология.

SUMMARY Dzmitry E. Danilau THE IMPORTANCE OF PROINFLAMMATORY CYTOKINES IN THE SERUM AND CSF IN THE AVALUATION OF SEVERITY AND EVIDENCE OF GLUCOCORTICOSTEROID THERAPY IN THE PATIENTS WITH PURULENT MENINGITIS OF VARIOUS ETIOLOGY Key words: purulent meningitis, systemic inflammatory response, cytokines, glucocorticosteroid therapy of patients with purulent meningitis.

The object of study: patients with purulent meningitis.

The purpose: the study of the role of proinflammatory cytokines and immu noglobulins in serum and CSF in the estimation of severity of the disease and evidence of glucocorticosteroid therapy in the patients with purulent menin gitis.

Methods: clinical, bacteriological, immunological, statistical.

Results: a complex clinical and immunological examination of the patients was carried out and the role of the basic cytokines in the development of meningitis caused by gram-positive and gram-negative bacterial flora was re vealed. The identification in the development of intoxication mechanisms in the gram-positive and gram-negative meningitis was shown. A set of clinical and laboratory indices was suggested for the estimation of the severity of pu rulent meningitis of various etiology. The correlation between the main clini cal manifestations of the edema of the brain, severity of the patient’s condi tion and level of proinflammatory cytokines in the patients with purulent meningitis was found. It was proved that glucocorticosteroids were necessary to accelerate the regress of the clinical signs of the disease.

Application of results: the main clinical and immunological features of the purulent meningitis due to its etiology were revealed. The scheme of gluco corticosteroid therapy in patients with bacterial purulent meningitis was sug gested.

Field of application: infectious diseases, intensive care.



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.