авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Астрологический Прогноз на год: карьера, финансы, личная жизнь


Учебное учреждение белорусский государственный медицинский университет удк 616.831.9-002.3-092-085 данилов дмитрий евгеньевич клинико-патогенетические особенности и оптимизация патогенетической терапи

1 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ВЕДУЩЕЕ ВЫСШЕЕ УЧЕБНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ УДК 616.831.9-002.3-092-085 Данилов Дмитрий Евгеньевич КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГНОЙНЫМИ МЕНИНГИТАМИ (клинико-экспериментальное исследование) 14.00.10. – инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Минск 2003 2 Работа выполнена в Белорусском государственном медицинском университете Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор И.А.Карпов, Белорусский государственный медицинский уни верситет, заведующий кафедрой инфекционных болезней Научный консультант:

член-корреспондент НАНБ, доктор медицинских на ук, профессор Л.П.Титов, ГУ НИИ эпидемиологии и мик робиологии, директор Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук С.В.Жаворонок, Го мельский государственный медицинский универ ситет, профессор кафедры инфекционных болезней кандидат медицинских наук, доцент А.А.Астапов, Белорусский государственный медицинский уни верситет, заведующий кафедрой детских инфекци онных болезней Оппонирующая организация:

Витебский государственный медицинский уни верситет Защита состоится 30 сентября 2003 года в 15.00 на заседании совета по защите диссертаций Д 03.18.05 при Белорусском государственном медицинском университете по адресу: 220116, г. Минск, проспект Дзержин ского 83, тел. 272-55-98.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского государст венного медицинского университета.

Автореферат разослан « » августа 2003 года.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций, доктор медицинских наук, профессор Г.Н.Чистенко ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы диссертации Гнойные менингиты по-прежнему остаются одной из актуальных проблем мирового здравоохранения. Это обусловлено высокой заболе ваемостью и значительной летальностью, доходящей до 25%, а у боль ных старше 60 лет до 60% (E.J.Phillips et al., 1998). В Республике Бела русь заболеваемость менингококковой инфекцией составляет 3,0 случая на 100000 населения. Следует отметить, что гнойные менингиты вместе с менингококковой инфекцией во многом определяют общую леталь ность от инфекционных заболеваний в Республике Беларусь, составляя в некоторые годы до 40% от числа умерших. Основной причиной смер ти при гнойных менингитах является отек-набухание головного мозга.

Данное осложнение развивается в той или иной степени у всех пациен тов, переносящих гнойное воспаление мозговых оболочек. Патогенез этого состояния весьма сложен и складывается из ряда факторов, одним из которых является интоксикация. Токсический компонент играет зна чительную роль в развитии отека мозга при менингитах, вызванных как грамположительной, так и грамотрицательной микрофлорой. От этого в значительной мере зависит комплекс патогенетических, в частности, де зинтоксикационных мероприятий, проводимых больным гнойными ме нингитами. Развитию интоксикации у больных бактериальными гной ными менингитами посвящено большое число работ как отечественных авторов (В.И.Покровский (1995), В.Б.Белобородов (1995), П.Л.Новиков (1997), А.А.Астапов (1999), М.М.Сачек (1999), Ю.В.Лобзин (2000) и др.), так и зарубежных (V.J.Quagliarello (1997), J.S.Bradley (1997), W.M.Scheld (1997), A.R.Tunkel (1997), J.D.Wenger (1997), E.J.Phillips (1998) и др.). Однако по-прежнему остается дискуссионной целесооб разность и способы проведения дезинтоксикационных и противовоспа лительных мероприятий при этих состояниях. Данная проблема может быть решена посредством комплексной оценки содержания интерлей кинов в динамике заболевания, а также механизмов интоксикации у больных менингитами, вызванными грамположительными и грамотри цательными возбудителями. Современные методологические возмож ности позволяют дифференцировано подойти к изучению основных этапов функциональной реализации воспалительной реакции при гной ном воспалении мозговых оболочек. В частности, изучить основные иммунологические механизмы, характерные для менингитов, вызван ных грамположительной и грамотрицательной бактериальной флорой.

Настоящая работа посвящена исследованию комплекса важнейших ци токинов у больных гнойными менингитами различной этиологии с оценкой эффективности противовоспалительной терапии. Полученные результаты дадут возможность обосновать отдельные компоненты пато генетических мероприятий у больных гнойными менингитами.

С в я з ь работы с крупными научными программами, те мами Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Белорус ского государственного медицинского университета. В нее включены клинические и экспериментальные данные, полученные при выполне нии исследований в рамках государственной программы инфекционных заболеваний «Изучение клинико-лабораторных критериев тяжести ге нерализованных бактериальных инфекций», а также в рамках програм мы «Диагностика, патогенетическая и этиотропная терапия вирусных гепатитов и генерализованных бактериальных инфекций» (№ ГР 19988876).

Цель и с с л е д о в а н и я Целью настоящей работы является оптимизация патогенетических мероприятий при гнойных менингитах на основании комплексного изу чения динамики содержания цитокинов и иммуноглобулинов в крови и ликворе больных.

Задачи и с с л е д о в а н и я 1. Выявить взаимосвязь между особенностями клинического тече ния, выраженностью синдрома интоксикации и развитием ослож нений при гнойных менингитах различной этиологии.

2. Изучить динамику содержания провоспалительных цитокинов (IL 1b, IL-6, TNF-) и иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA) в крови и цереброспинальной жидкости больных при поступлении и в пери од ранней реконвалесценции. В экспериментальных условиях оп ределить концентрации исследуемых показателей в процессе раз вития гнойного менингита у животных.



3. Разработать оценочные критерии тяжести интоксикации при гнойных менингитах различной этиологии на основании комплек са клинико-лабораторных данных.

4. Обосновать использование глюкокортикостероидных препаратов для патогенетической терапии гнойных менингитов.

О б ъ е к т и предмет и с с л е д о в а н и я Объектом исследования явились больные гнойными менингитами, а также экспериментальные животные, на которых моделировался вос палительный процесс мозговых оболочек.

Предметом исследования были клинико-лабораторные особенно сти гнойных менингитов, вызванных грамположительными и грамотри цательными бактериальными возбудителями у больных, а также в экс перименте.

Метод о логия и методы проведения исследования 1. Клиническое обследование больного с оценкой тяжести течения заболевания.

2. Комплекс биохимических и микробиологических исследований, включенных в базовую схему обследования больных менингита ми.

3. Воспроизведение экспериментальной модели гнойного менингита у животных.

4. Определение концентраций IL-1b, IL-6, TNF-, IgM, IgG, IgA в крови и ликворе больных гнойными менингитами, а также цереб роспинальной жидкости экспериментальных животных (метод ко личественного ферментного твердофазного определения иссле дуемых показателей Medgenix ELISATM kit, Belgium).

5. Статистическая обработка данных методом вариационной стати стики Фишера-Стъюдента с использованием статистического па кета Microsoft Excel 2000 и расчетом средних величин, допусти мой ошибки, показателей вероятности различий и коэффициента корреляции. Оценку статистической значимости показателей счи тали достоверной при уровне p0,05.

Научная новизна и значимость п о л у ч е н н ы х результатов Впервые определена роль основных цитокинов в динамике разви тия бактериального воспаления мозговых оболочек на основании ком плексного клинико-иммунологического обследования.

Установлено, что при гнойных менингитах происходят сущест венные изменения содержания провоспалительных цитокинов, корре лирующие с выраженностью интоксикации и общемозговых наруше ний. Доказана идентичность в развитии иммунных механизмов инток сикации при бактериальных менингитах различной этиологии.

Доказано, что при гнойных менингитах, вызванных грамположи тельными возбудителями, происходит наиболее выраженное нарастание провоспалительных цитокинов, сохраняющееся в ликворе в период ран ней реконвалесценции.

Выявлено, что внутривенное введение дексазона при эксперимен тальном гнойном менингите приводит к снижению содержания провос палительных цитокинов в ликворе.

П р а к т и ч е с к а я значимость полученных результатов Предложен комплекс клинических и лабораторных показателей для оценки выраженности интоксикации при гнойных менингитах, вы званных грамположительными и грамотрицательными возбудителями.

Выявлена взаимосвязь между основными клиническими проявле ниями интоксикации, тяжестью состояния больных и уровнем провос палительных цитокинов у пациентов с гнойными менингитами.

Доказана необходимость использования глюкокортикостероидов в разгар гнойных менингитов для снижения содержания провоспалитель ных цитокинов в ликворе и крови и более быстрого купирования основ ных клинических проявлений заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. При гнойных менингитах различной этиологии существует силь ная прямая корреляционная связь между выраженностью синдро ма интоксикации, тяжестью состояния больных и уровнем про воспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF-) в ликворе и крови (r=0,95).

2. При гнойных менингитах грамположительной и грамотрицатель ной этиологии существуют различия в выраженности продуциро вания провоспалительных цитокинов, заключающиеся в более ин тенсивном нарастании провоспалительных цитокинов у больных гнойными менингитами грамположительной этиологии.

3. Применение глюкокортикостероидов при гнойных менингитах в дозе 3 мг/кг преднизолона или 0,5 мг/кг дексазона, приводит к снижению содержания провоспалительных цитокинов в ликворе и крови больных в период ранней реконвалесценции и ускорению регресса клинических симптомов интоксикации и отека головного мозга.

Личный в к л а д соискателя Проведение экспериментальных исследований, курация пациен тов, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных резуль татов, написание всех разделов работы.

А п р о б а ц и я результатов диссертации Материалы работы докладывались и обсуждались на заседании общества врачей-инфекционистов г. Минска (1999г.);

I и II Республи канской конференции молодых ученых, посвященных памяти профес сора П.Л.Новикова (Минск, 1999г., 2001г.);

международной конферен ции молодых ученых и студентов «Сахаровские чтения 2001 года: эко логические проблемы XXI века» (Минск, 2001г.);





на Республиканской научно-практической конференции инфекционистов и эпидемиологов (Гомель, 2001г.);

на Республиканской конференции «Медико социальные проблемы ВИЧ-инфекции, парентеральных вирусных гепа титов» (Минск, 2002г.);

научных сессиях Белорусского государственно го медицинского университета (2002г. и 2003г.).

Опубликованность результатов и с с л е д о в а н и я По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них статей (все в рецензируемых журналах и сборниках), в том числе 6 без соавторов, 6 тезисов (из них 3 в материалах международных конферен ций). Всего 38 страниц.

Структура и о б ъ е м диссертации Диссертационная работа изложена на 108 страницах, имеет 6 ри сунков и 64 таблицы. Состоит из введения, общей характеристики рабо ты, описания материалов и методов исследования, 5 глав с результатами собственных исследований, заключения, указателя использованной ли тературы, включающего 99 отечественных и 201 иностранных источни ков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ В настоящей работе проанализированы результаты клинических наблюдений 119 пациентов, находившихся на лечении по поводу гной ного менингита в инфекционном отделении Брестской областной боль ницы, а также в Минской городской инфекционной клинической боль нице за период с 1998 по 2002г.

Диагноз гнойного менингита устанавливался при наличии у паци ентов синдромов раздражения мозговых оболочек, интоксикации, об щемозговой симптоматики, воспалительных изменений в ликворе с преобладанием нейтрофилов и бактериологических данных.

Бактериологическое подтверждение получено у 95 больных (71,4%). Наиболее частой этиологической причиной являлись N.meningitidis и Str.pneumoniae (по 38 больных), реже встречались S.aureus (10 больных), S.epidermidis (2 больных), H.influenzae (2 боль ных). У 24 больных этиологический агент не установлен, что составило 28,6% от общего числа пациентов.

В соответствии с задачами исследования были выделены следую щие группы:

I группа – больные гнойным менингитом, вызванным грамотрица тельными микроорганизмами. В эту группу вошло 42 пациента, среди которых 25 мужчин и 17 женщин. Отмечено 3 летальных исхода, что составляет 7,1% от численности группы и 2,5% от общего числа боль ных.

II группа – больные гнойным менингитом, вызванным грамполо жительными микроорганизмами. В эту группу вошло 53 пациента, сре ди которых было 38 мужчин и 15 женщин. У 11 отмечены летальные исходы заболевания, что составляет 20,8% от численности группы и 9,2% от общего числа больных.

III группа – больные гнойным менингитом неустановленной этио логии. В эту группу вошло 24 пациента, среди которых 17 мужчин и женщин. 2 летальных исхода составили 8,3% от численности группы и 1,7% от общего числа больных.

При клиническом исследовании изучались: преморбидный фон за болевания, синдром интоксикации, общемозговой синдром, синдром раздражения мозговых оболочек, энцефалитический синдром, синдром воспалительных изменений ликвора. Контрольную группу составили практически здоровых лиц.

Характеристика анамнестических данных. В группе пациентов с менингитами, вызванными грамотрицательными микроорганизмами, заболевание, как правило, начиналось остро на фоне полного здоровья.

Только у 3 пациентов (7,1%) за несколько дней до развития клиники менингита были симптомы назофарингита (боли и першение в горле, заложенность носа, кашель). Больные госпитализировались в ранние сроки от начала заболевания – средние сроки поступления составили 3,0±0,13 суток. Только 1 больной (2,4%) указывал на перенесенный ра нее менингит.

Во II и III группах чаще имело место постепенное начало, когда в течение 4-6 дней пациенты отмечали умеренно выраженные явления интоксикации (вялость, ломота в суставах, боли в мышцах). Среди больных с грамположительной этиологией инфекции до поступления в стационар 24,5% применяли антибактериальные средства, а в группе пациентов с неустановленной этиологией менингита около 40%, что, очевидно, явилось одной из причин отрицательного результата при бак териологическом исследовании.

Во II группе 34% больных госпитализированы на шестые сутки и позже, средние сроки поступления составили 5,0±0,3 суток. 13,2% паци ентов с менингитами грамположительной этиологии заболевания были переведены из других стационаров. У 13,2% больных отмечались сину ситы и отиты, у 5 больных (9,4%) выявлена назальная ликворея. 8 паци ентов указывали на перенесенный в прошлом менингит.

В III группе 37,5% больных поступили на четвертые-пятые сутки болезни – средние сроки поступления составили 5,3±0,3 суток. У 7,2% пациентов отмечались синуситы и отиты, 12,5% указывали на перене сенный в прошлом менингит.

Характеристика клинических проявлений. Тяжелые формы за болевания преобладали у пациентов с грамположительной этиологией процесса. В группе с менингитами, вызванными грамотрицательными возбудителями, тяжелые и среднетяжелые формы распределились рав номерно. У пациентов с неустановленной этиологией инфекции наблю далось некоторое преобладание среднетяжелых форм заболевания (табл.1).

Таблица Распределение клинических форм менингита в зависимости от тяжести заболевания Группа Тяжесть течения I (n=42) II (n=53) III (n=24) абс. % абс. % абс. % Тяжелая 21 50,0 33 62,3 10 41, Среднетяжелая 21 50,0 20 37,7 14 58, Всего 42 100 53 100 24 Клинические проявления синдрома интоксикации. Сроки нор мализации температуры тела у больных менингитами, вызванными гра мотрицательными и грамположительными возбудителями, не имели достоверных различий и составили соответственно 6,8±2,0 суток и 6,9±1,7 суток. Среди пациентов с неустановленной этиологией инфек ции температура тела в среднем нормализовалась через 8,1±2,3 суток от момента поступления в стационар. Таким образом, статистически дос товерной разницы между сроками нормализации температуры у боль ных различных групп выявлено не было (р0,05).

Во всех трех группах при поступлении в общем анализе крови прослеживалась тенденция к снижению концентрации гемоглобина по сравнению с контрольной группой. У пациентов I группы имело место снижение количества тромбоцитов (p0,05 по сравнению с контрольной группой). У больных всех трех групп выявлен нейтрофильный лейкоци тоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево за счет увеличения па лочкоядерных нейтрофилов, появления миелоцитов и юных форм. Ус коренное СОЭ отмечено у больных всех трех групп. По мере выздоров ления показатели нормализовывались и не отличались от контрольных значений. Показатели лейкоцитарного индекса интоксикации у больных различных групп представлены в таблице 2.

Таблица Значения лейкоцитарного индекса интоксикации у больных гнойными менингитами лейкоцитар- Группа ный индекс контрольная I (n=42) II (n=53) III (n=24) интоксикации (n=35) при поступ 15,4±1,9* 14,1±1,6* 12,3±1,7* лении 7,2±0, при выписке 7,0±0,8 8,7±1,0 8,9±1, из стационара Примечание: *- p0,05 при сравнении с группой контроля.

Проявления синдрома раздражения мозговых оболочек. При поступлении в стационар ригидность затылочных мышц выявлялась у всех больных. Наиболее выраженной она была в группе пациентов с грамотрицательной этиологией менингита. В III группе было наимень шее число больных с резко выраженной ригидностью затылочных мышц. Симптом Кернига чаще выявлялся у пациентов с менингитами, вызванными грамотрицательными возбудителями. Так, количество больных с резко выраженным симптомом Кернига составило 42,9% в I группе, в то время как во II и III – 34,0% и 33,3% соответственно.

Проявления общемозгового и энцефалитического синдрома. У большинства больных на момент поступления основной жалобой была сильная головная боль. Рвота отмечалась у 76,2% больных менингита ми, вызванными грамотрицательными микроорганизмами, у 58,5% больных с грамположительной этиологией заболевания и 45,8% боль ных с неустановленной этиологией болезни. Гиперестезия, гиперакузия и фотофобия выявлялись несколько реже у пациентов III группы, по сравнению с больными I и II групп. Значительная часть больных во всех трех группах поступала в стационар без нарушения сознания. Так, среди пациентов с заболеваниями, вызванными грамотрицательными возбуди телями, таких больных было 45,2%, с грамположительной этиологией заболевания – 50,9%, среди пациентов с неустановленной этиологией инфекции – 70,8%. В состоянии комы чаще поступали больные с менин гитом, вызванным грамположительной бактериальной флорой – 17,0%, в то время как в группе с грамотрицательной этиологией заболевания – 9,5%. Очаговая симптоматика со стороны черепно-мозговых нервов вы явлена у 9,1% больных.

Сравнительная характеристика синдрома воспалительных изменений ликвора. У всех больных при поступлении ликвор носил гнойный характер. Величина цитоза была наиболее выражена среди па циентов, заболевание которых было вызвано грамотрицательными воз будителями (p0,05) (6371,9±1887,0*106/л). Содержание белка в цереб роспинальной жидкости было больше у пациентов с менингитами, вы званными грамположительными микроорганизмами (p0,05).

Исследование цитокинов и иммуноглобулинов в крови боль ных гнойными менингитами. Заборы крови проводились в динамике:

первый забор – при поступлении больных в стационар, повторно – в пе риод ранней реконвалесценции.

Высокие показатели IL-1b (30,0±6,4 пг/мл), TNF- (20,6±3,7 пг/мл) отмечались у пациентов, поступивших позднее третьих суток от начала заболевания. Повышение уровня IL-2 отмечались у больных, поступив ших в первые сутки болезни (18,0±2,2 пг/мл). Уровни IL-1b (104,0±9, пг/мл), IL-6 (41,8±3,2 пг/мл) при поступлении были выше (p0,05) у больных, находившихся в состоянии комы. Концентрации TNF (42,2±6,9 пг/мл) и IL-2 (22,6±3,3 пг/мл) были также выше у больных с мозговой комой в разгар болезни (p0,05). Содержание IL-1b (51,8±8, пг/мл) и TNF- (33,1±4,2 пг/мл) у больных с выраженной интоксикаци ей превышало контрольные показатели (30,3±4,7 пг/мл для IL-1b, 23,3±5,2 пг/мл для TNF-) (p0,05). Уровни IL-6, IL-2, IL-4 были выше в группе больных с выраженной интоксикацией (p0,05). Однако в пери од ранней реконвалесценции они не имели достоверных статистических различий со сравниваемой группой (p0,05).

Содержание IL-1b, IL-6, TNF- в крови коррелировало с тяжестью бактериального гнойного менингита (r=0,95). В процессе лечения кон центрации интерлейкинов уменьшались (табл. 3).

Таблица Концентрации исследуемых цитокинов и TNF в крови в зависимости от степени тяжести заболевания IL-1b IL-6 TNF- IL-2 IL- (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) Степень тяжести период ранней ре период ранней ре период ранней ре период ранней ре период ранней ре при поступлении при поступлении при поступлении при поступлении при поступлении конвалесценции конвалесценции конвалесценции конвалесценции конвалесценции тяжелое 55,3 29,9 44,7 27,3 47,3 22,3 11,5 7,7 36,4 19, течение ±4,8* ±2,5 ±1,6* ±2,8 ±3,5* ±1,8 ±1,4* ±1,1 ±4,7* ±2, (n=15) средней 43,4 27,0 39,2 25,5 35,0 21,5 7,6 7,4 25,6 19, тяжести ±3,1* ±1,6 ±1,2* ±2,1 ±3,1* ±1,2 ±1,0 ±1,2 ±3,6 ±0, (n=15) кон троль ные зна- 30,3±4,7 26,2±6,1 23,3±5,2 7,1±2,0 19,3±2, чения (n=10) Примечание*: p0,05 при сравнении с контрольными показателями Примечание: p0,05 при сравнении групп со среднетяжелым и тяжелым течением У больных гнойными менингитами с грамположительной этиоло гией заболевания отмечены достоверно большие концентрации IL-1b, IL-6, TNF-, чем у пациентов с менингитами, вызванными грамотрица тельной флорой, как при поступлении, так и в период ранней реконва лесценции (p0,05).

Достоверных статистических различий в концентрациях иммуног лобулинов между группами найдено не было (p0,05).

Исследование цитокинов и иммуноглобулинов в ликворе больных гнойными менингитами. Забор цереброспинальной жидко сти производился в стандартных условиях проведения спинномозговой пункции. Ликвор брался в динамике болезни: первый забор – при по ступлении больных в стационар, повторно – в период ранней реконва лесценции. Содержание исследуемых цитокинов в цереброспинальной жидкости зависело от тяжести бактериальных менингитов (табл. 4).

Таблица Концентрации исследуемых цитокинов в ликворе в зависимости от степени тяжести заболевания IL-1b (pg/ml) IL-6 (pg/ml) TNF- (pg/ml) период ранней ре период ранней ре период ранней ре при поступлении при поступлении при поступлении конвалесценции конвалесценции конвалесценции Степень тяжести тяжелое 124,5 48,6 136,2 93,0 97,2 44, течение ±12,7* ±8,4* ±9,3* ±10,6* ±6,7* ±3,8* (n=15) средней 94,0 45,7 114,7 66,9 74,2 34, тяжести ±13,2* ±9,2* ±10,6* ±11,6* ±5,1* ±4,7* (n=15) контрольные 16,4±3,7 22,2±3,8 14,1±2,2* значения (n=10) Примечание*: p0,05 при сравнении с контрольными показателями Примечание: p0,05 при сравнении групп со среднетяжелым и тяжелым течением Уровень исследуемых интерлейкинов соответствовал степени моз говых нарушений: в группе с тяжелыми мозговыми нарушениями (со пор / кома) при поступлении отмечались более высокие показатели IL 1b, IL-6, TNF- (p0,05).

Найдены достоверные различия в концентрациях интерлейкинов между группами пациентов с выраженной и умеренной интоксикацией (p0,05). Концентрации IL-1b, IL-6, TNF- в группе больных с тяжелой интоксикацией превышали показатели в сравниваемой группе, как при поступлении, так и в период ранней реконвалесценции (табл. 5).

Таблица Концентрации исследуемых цитокинов в ликворе в зависимости от выраженности интоксикации IL-1b (пг/мл) IL-6 (пг/мл) TNF- (пг/мл) период ранней период ранней период ранней поступлении поступлении поступлении реконвалес реконвалес реконвалес Выраженность ценции ценции ценции при при при интоксикации выраженная 110,3 44,4 132,1 90,3 56,3 41, (n=13) ±8,1* ±2,8* ±9,7* ±6,4* ±4,8* ±3,3* умеренная 91,2 36,2 108,7 71,0 44,2 31, (n=17) ±6,2* ±3,1* ±8,3* ±6,9* ±4,5* ±3,1* контрольные 16,4±3,7 22,2±3,8 14,1±2, значения (n=10) Примечание*: p0,05 при сравнении с контрольными показателями Примечание: p0,05 при сравнении групп с выраженной и умеренной интоксикацией У пациентов, получавших терапию цефалоспоринами III поколе ния, отмечены наименьшие концентрации IL-1b (28,7±5,7 пг/мл), IL- (66,7±5,7 пг/мл), TNF- (29,2±4,8 пг/мл) в период ранней реконвалес ценции (p0,05).

У больных гнойными менингитами грамположительной этиоло гии, по сравнению с пациентами, у которых заболевание было вызвано грамотрицательными бактериальными возбудителями, выявлены досто верно большие концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL 6, TNF-) как при поступлении, так и в период ранней реконвалесцен ции (p0,05).

Восстановление нормальных значений провоспалительных цито кинов в цереброспинальной жидкости происходит медленнее по срав нению с показателями крови. В период ранней реконвалесценции ис следуемые показатели в ликворе больных были повышены (p0,05).

Исследование провоспалительных цитокинов, иммуноглобу линов в ликворе на основе экспериментальной модели бактериаль ного гнойного менингита. Гнойный менингит моделировался на кроликах породы «Шиншилла» весом 3000-3500гр, содержащихся в стандартных условиях вивария. Для воспроизведения модели применя лись стандартизированные штаммы N.meningitidis и Str.pneumoniae в разведении 106/мл. Были взяты четыре группы по 5 животных для раз дельного исследования со штаммами N.meningitidis и Str.pneumoniae.

Для сравнения результатов, полученных при воспроизведении гнойных менингитов, взята контрольная группа животных (5 кроликов), которым вводился фосфатно-солевой буферный раствор в большую цистерну го ловного мозга с дальнейшим забором через 24 часа контрольных анали зов ликвора и крови. Через 24 часа у исследуемых животных произво дился повторный забор ликвора и крови с исследованием изучаемых показателей. Тогда же двум группам кроликов внутривенно вводился дексазон в дозе 5 мг. Через 48 часов после начала опыта брались кон трольные анализы ЦСЖ с определением концентраций провоспалитель ных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-) как в группах с применением декса зона, так и в группах без применения глюкокортикоидов (табл. 6).

Таблица Показатели IL –1b, IL-6, TNF- в ликворе кроликов в зависимости от введения глюкокортикостероидов IL–1b IL-6 T N F возбудителя (пг/мл) через 24 часа после через 48 часов после через 48 часов после через 48 часов после введения возбудите введения возбудите введения возбудите введения возбудите возбудителя (пг/мл) через 24 часа после через 24 часа после введения ля (пг/мл) Группа ля (пг/мл) ля (пг/мл) ля (пг/мл) введения кроликов 35,9 22,6 37,6 25,9 33,5 23, вводился дексазон ±7,8* ±2,7 ±6,0* ±3,5 ±3,6* ±3, I без введе 35,7 42,4 37,5 38,9 33,5 34, N.meningitidis ния декса ±6,4 ±5,7 ±6,8 ±6,0 ±3,8 ±3, зона 50,9 42,1 44,1 33,7 47,8 35, вводился дексазон ±2,5* ±1,8 ±4,0* ±4,1 ±3,9* ±2, без введе II 51,1 53,2 43,8 45,2 47,5 49, ния декса Str.pneumoniae ±2,6 ±2,9 ±4,6 ±4,6 ±3,6 ±2, зона III 13,5 7,8 16,1 14,7 12,1 8, фосфатно-солевой буферный ±0,9 ±0,7 ±1,2 ±0,9 ±1,3 ±0, раствор Примечание*: p0,05 при сравнении показателей через 24 и 48 часов после начала опыта.

Примечание: p0,05 при сравнении в группах с введением и без введения дексазона.

Через 24 часа после введения бактериальных агентов отмечалось статистически достоверное увеличение уровней IL-1, IL-6, TNF- и IgG по сравнению с контрольной группой (p0,05). Концентрация IL-1b, IL-6, TNF- более значительно нарастала в группе экспериментальных животных, которым вводили Str.pneumoniae (p0,05). После введения дексазона экспериментальным животным отмечалось достоверное сни жение IL–1b, IL-6, TNF- в ЦСЖ по сравнению с аналогичными показа телями до его введения (p0,05). У животных, не получавших дексазон, концентрации исследуемых показателей возрастали.

Содержание интерлейкинов в крови и ликворе больных в за висимости от применения глюкокортикостероидов. Была проанали зирована эффективность применения глюкокортикостероидов у 36 па циентов с гнойными менингитами. Группы больных были однородны по составу и сравнимы. Глюкокортикостероиды назначались одновре менно с этиотропной терапией из расчета 3 мг/кг преднизолона или 0, мг/кг дексазона в течение первых двух суток. У 9 пациентов глюкокор тикостероиды не были включены в патогенетическую терапию. В таких случаях использовались нестероидные противовоспалительные средст ва.

У больных, которым назначались глюкокортикостероиды, процесс реконвалесценции происходил быстрее (наблюдались более быстрый регресс менингиальных симптомов, исчезновение головной боли и нор мализация температуры, сокращалась на 1-2 дня продолжительность лечения в стационаре) (p0,05).

В период ранней реконвалесценции не выявлено достоверных раз личий между концентрациями IL-1b, IL-6 и TNF- у больных, которым назначались преднизолон и дексазон (p0,05). В то же время, при срав нении уровней провоспалительных цитокинов среди больных, полу чавших глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалитель ные средства, отмечена достоверная разница в их содержании в период ранней реконвалесценции: концентрации IL-1b, IL-6 и TNF- в крови, а также в цереброспинальной жидкости у пациентов, не получавших глю кокортикостероиды, были достоверно выше (p0,05). Эта закономер ность была характерна для больных, переносящих менингит как грам положительной, так и грамотрицательной этиологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ На основании изучения клинических особенностей гнойных ме нингитов различной этиологии, а также концентраций цитокинов в кро ви и ликворе больных, выявлена взаимосвязь между тяжестью течения заболевания и уровнями провоспалительных цитокинов.

Клинически и экспериментально доказана целесообразность ис пользования глюкокортикостероидов в разгар гнойных менингитов с целью снижения воспалительной реакции и купирования основных кли нических проявлений заболевания.

Таким образом, могут быть сделаны следующие выводы:

1. Гнойные менингиты протекали с выраженным синдромом инток сикации, определяющим, наряду с общемозговой симптоматикой, тяжесть состояния больных. У пациентов с менингитами, вызван ными грамотрицательными и грамположительными возбудителя ми, отмечена прямая корреляция между степенью интоксикации и выраженностью клинических признаков отека-набухания головно го мозга (r=0,95) [6,7,12,13,14].

2. При гнойных менингитах, вызванных грамположительными и гра мотрицательными микроорганизмами, резко возрастает концентра ция провоспалительных цитокинов в ликворе и крови. Содержание IL-1b, IL-6, TNF- в крови и цереброспинальной жидкости корре лировало с тяжестью состояния пациентов с гнойным воспалением мозговых оболочек (r=0,95) [2,3,8,9].

3. У пациентов с менингитами, вызванными грамположительными возбудителями, наблюдалось более значительное увеличение кон центраций провоспалительных цитокинов в разгар болезни, чем у больных с заболеваниями, вызванными грамотрицательной мик рофлорой. Нормализация уровней провоспалительных (IL-1b, IL-6, TNF-) цитокинов в цереброспинальной жидкости происходила медленнее, чем в крови: в стадии ранней реконвалесценции в лик воре уровни IL-1b, IL-6, TNF- были выше контрольных цифр (p0,05), в крови отмечалась нормализация указанных показателей (p0,05 при сравнении с группой контроля) [1,8,9,10,11].

4. При экспериментальном гнойном менингите отмечено нарастание концентраций IL-1b, IL-6, TNF- в ликворе и крови (p0,05).

Внутривенное введение дексазона в дозе 5 мг приводило к сниже нию провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF-) в ликворе подопытных животных по сравнению с контрольной группой. По добная закономерность была характерна для групп эксперимен тальных животных, которым вводились как Str.pneumoniae, так и N.meningitidis [8,9].

5. Использование глюкокортикостероидов (преднизолона (3 мг/кг) или дексазона (0,5 мг/кг)) у больных гнойным менингитом приво дит к более быстрому снижению провоспалительных цитокинов в крови и скорейшему купированию клинических проявлений забо левания. Клинико-лабораторный эффект при применении глюко кортикостероидов был более выражен, чем у пациентов с исполь зованием нестероидных противовоспалительных средств (p0,05) [4,5,6,15].

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО Т Е М Е ДИССЕРТАЦИИ 1. Данилов Д.Е. Гнойные менингиты, вызванные Streptococcus pneu moniae // Актуальные вопросы инфекционных болезней: Сб. тр. II науч.-практ. конф., посв. памяти проф. П.Л. Новикова. / Под ред.

И.А. Карпова. – Минск: БГМУ, 2001. – С. 19–21.

2. Данилов Д.Е., Самсон А.А. Чувствительность штаммов Streptococ cus pneumoniae, выделенных от больных гнойными менингитами // Актуальные вопросы инфекционных болезней: Сб. тр. II науч. практ. конф., посв. памяти проф. П.Л. Новикова. / Под ред. И.А.

Карпова. – Минск: БГМУ, 2001. – С. 21–23.

3. Данилов Д.Е. Чувствительность штаммов N. meningitidis к основ ным антибиотикам, применяемым в инфекционном стационаре // Материалы междунар. конф. молодых ученых и студ. «Сахаров ские чтения 2001 года: экологические проблемы XXI века». – Минск: Триолета, 2001. – С. 155–157.

4. Данилов Д.Е. Воздействие на систему цитокинового каскада как одна из составляющих патогенетического лечения гнойных ме нингитов. // Эпидемиология, диагностика, патогенез, лечение и профилактика инфекционных заболеваний: Материалы Республ.

науч.-практ. конф. инфекционистов и эпидемиологов (г. Гомель, 13–14 декабря 2001г.). – Мозырь: Изд. Дом «Белый Ветер», 2001. – С. 97–101.

5. Данилов Д.Е. Применение лекарственных средств при бактери альных инфекциях. // Рецепт. – № 6 (26). – 2002. – С. 55–61.

6. Данилов Д.Е., Карпов И.А., Кадис Р.В., Данилов Е.П. Резистент ность вирулентных пневмококковых изолятов к антибиотикам // Медицина. – № 2 (37). – 2002. – С. 40–41.

7. Карпов И.А., Данилов Д.Е., Кутейба Х., Юровский Н.Н., Щерба В.В. Острые инфекции центральной нервной системы // Белорус.

мед. журн. – № 2. – 2002. – С.70–72.

8. Данилов Д.Е. Исследование концентраций интерлейкина-1b и ин терлейкина-6 в сыворотке крови больных гнойными менингитами.

// Труды молодых ученых: Сб. науч. работ. / Под общ. ред. проф.

С.Л. Кабака. – Минск: БГМУ, 2002. – С. 48–50.

9. Данилов Д.Е. Концентрация IL-6, IL-1b в сыворотке крови и це реброспинальной жидкости у больных гнойными менингитами. // Медико-социальные проблемы ВИЧ-инфекции, парентеральных вирусных гепатитов и инфекций, передаваемых половым путем:

Материалы респ. конф., Минск, 27–28 нояб. 2002 г. / Редкол.: И.А.

Карпов (пред.) и др. – Минск: Тесей, 2002. – С. 94.

10. Данилов Д.Е., Самсон А.А. Пневмококковые менингиты. Со временная терапия. // Актуальные проблемы современной меди цины: Тез. докл. респ. науч. конф., Минск, 23–24 апр. 1998г. / Минск. гос. мед. ин-т, студ. науч. об-во. – Минск, 1998. – С. 31–32.

11. Данилов Д.Е. Пневмококковые менингиты. Современное этиологическое лечение // Актуальные проблемы современной ме дицины – 99: Материалы междунар. науч. студ. конф. – Минск, 1999. – С. 24.

12. Данилов Д.Е., Самсон А.А. К вопросу об этиологии острых бактериальных менингитов на территории Республики Беларусь. // Аннотации докл. и материалов дня науки студ., молодых ученых и специалистов Ростовского гос. мед. ун-та, Ростов-на-Дону, 24 апр.

1999г. / Ростов. гос. мед. ун-т. – Ростов н/Д., 1999. – С. 38.

13. Данилов Д.Е. Тенденции в чувствительности штаммов Strep tococcus pneumoniae к основным антибиотикам, применяемым в инфекционном стационаре. // Молодые ученые – медицине XXI века: Материалы междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых и студ. Гродненского гос. мед. ун-та, Гродно, 12–13 апр. 2001г. / Гродн. гос. мед. ун-т. – Гродно, 2001. – С. 53–54.

14. Samson A., Sharapa O., Danilov D. The treatment of bacterial meningitis. Empirical selection of antibiotics. // 4-th International Medical Students’ Congress. Katowice, November 5–8, 1998. / Aca demic Corporation “Asklepiada” at Silesian University School of Medicine in Katowice. – Katowice, 1998. – P. 22.

15. Danilov D. The modern aspects of etiotropic treatment of menin gitis caused by pneumococci. // Тез. навук.-метод. конф. студ. та мо лодих вчених, Киiв, 20–23 квiтня 1999 р. / Студ. наук. тов-во iмя О.О. Киселя. – Киiв, 1999. – P. 8.

РЭЗЮМЕ Данiлa Дзмiтрый Ягенавiч КЛIНIКА-ПАТАГЕНЕТЫЧНЫЯ АСАБЛIВАСЦI I АПТЫМIЗАЦЫЯ ПАТАГЕНЕТЫЧНАЙ ТЭРАПII ХВОРЫХ НА ГНОЙНЫЯ МЕНIНГIТЫ.

(клiнiка-эксперыментальнае даследаванне) Ключавыя словы: гнойны менiнгiт, сiстэмны запаленчы адказ, цытакi ны, глюкакортыкастэроiдная тэрапiя хворых на гнойныя менiнгiты.

Аб’ект даследавання: хворыя на гнойныя менiнгiты, эксперыменталь ныя жывёлы для адналення карцiны гнойнага менiнгiту.

Мэта дадзенага даследавання: аптымiзацыя дэзiнтаксiкацыйных ме рапрыемства на аснове комплекснага вывучэння дынамiкi цытакiна i iмунаглабулiна пры гнойных менiнгiтах.

Метады даследавання: клiнiчныя, бiяхiмiчныя, бактэрыялагiчныя, iмуналагiчныя, статыстычныя.

Атрыманыя вынiкi: праведзена комплекснае клiнiка-iмуналагiчнае абследаванне пацыента з рознымi этыялагiчнымi формамi гнойных менiнгiта i выялена роля асноных цытакiна у развiццi менiнгiта, выклiканых грамстаночай i грамадмонай бактэрыяльнай флорай.

Паказана iдэнтычнасць у развiццi механiзма iнтаксiкацыi пры грамстаночых i грамадмоных менiнгiтах. Прапанаваны комплекс клiнiчных i лабараторных паказання для ацэнкi выражанасцi iнтаксiкацыi пры гнойных менiнгiтах грамстаночай i грамадмонай этыялогii. Выялена заемасувязь памiж аснонымi клiнiчнымi праяленнямi iнтаксiкацыi, цяжкасцю стану хворага i зронем празпаленчых iнтэрлейкiна у пацыента з гнойнымi менiнгiтамi.

Даказана неабходнасць выкарыстання глюкакортыкастэроiда у разгар гнойных менiнгiта, як фактар, якi здзейнiчае на выражанасць сiндрому iнтаксiкацыi.

Выкарыстанне вынiка: выялены асноныя клiнiка-лабараторныя асаблiвасцi працякання захворвання залежнасцi ад этыялогii.

Прапанавана схема глюкакортыкастэроiднай тэрапii хворых на бактэрыяльныя гнойныя менiнгiты.

Галiны выкарыстання: iнфекцыйныя хваробы, рэанiматалогiя.

РЕЗЮМЕ Данилов Дмитрий Евгеньевич КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГНОЙНЫМИ МЕНИНГИТАМИ (клинико-экспериментальное исследование) Ключевые слова: гнойный менингит, системный воспалительный от вет, цитокины, глюкокортикостероидная терапия у больных гнойными менингитами.

Объект исследования: больные гнойными менингитами, эксперимен тальные животные для воспроизведения картины гнойного менингита.

Цель настоящего исследования: оптимизация дезинтоксикационных мероприятий на основании комплексного изучения динамики цитоки нов и иммуноглобулинов при гнойных менингитах.

Методы исследования: клинические, биохимические, бактериологиче ские, иммунологические, статистические.

Полученные результаты: проведено комплексное клинико иммунологическое обследование пациентов с различными этиологиче скими формами гнойных менингитов и выявлена роль основных цито кинов в развитии менингитов, вызванных грамположительной и гра мотрицательной бактериальной флорой. Показана идентичность в раз витии механизмов интоксикации при менингитах, вызванных грампо ложительными и грамотрицательными возбудителями. Предложен ком плекс клинических и лабораторных показателей для оценки выраженно сти интоксикации при менингитах грамположительной и грамотрица тельной этиологии. Выявлена взаимосвязь между основными клиниче скими проявлениями интоксикации, тяжестью состояния больного и уровнем провоспалительных интерлейкинов у пациентов с гнойными менингитами. Доказана необходимость использования глюкокортико стероидов в разгар гнойных менингитов, как фактора, влияющего на выраженность синдрома интоксикации.

Использование результатов: выявлены основные клинико лабораторные особенности течения заболевания в зависимости от этио логии. Предложена схема глюкокортикостероидной терапии у больных бактериальными гнойными менингитами.

Область применения: инфекционные болезни, реаниматология.

SUMMARY Dzmitry E. Danilau CLINICAL AND PATHOGENETIC FEATURES AND OPTIMIZATION OF PATHOGENETIC THERAPY IN PATIENTS WITH PURULENT MENINGITIS.

Key words: purulent meningitis, systemic inflammatory response, cytokines, glucocorticosteroid therapy of patients with purulent meningitis.

The object of study: Patients with purulent meningitis, experimental animals for reproducing the picture of purulent meningitis.

The purpose: Optimization of disintoxication measures on the basis of the complex study of cytokines and immunoglobulin dynamics in purulent men ingitis.

Methods: Clinical, biochemical, bacteriological, immunological, statistical.

Results: Complex clinical and immunological examination of patients with different etiological forms of purulent meningitis was carried out and the role of the principal cytokines in developing meningitis caused by gram-positive and gram-negative bacterial flora was revealed. A similarity in the develop ment of intoxication mechanisms in gram-positive and gram-negative menin gitis was shown. A set of clinical and laboratory indices was suggested for the assessment of intoxication expression in gram-positive and gram-negative purulent meningitis. Correlation between the main clinical manifestations of intoxication, the severity of the patient’s condition and the level of proin flammatory interleukins in patients with purulent meningitis was found. It was proved that glucocorticosteroids were necessary to influence the intoxi cation syndrome expression.

Application of results: The main clinical and laboratory features of the dis ease due to its etiology were revealed. A scheme of glucocorticosteroid ther apy in patients with bacterial purulent meningitis was suggested.

Field of application: Infectious diseases, intensive care.



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.