авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Ж а н и н о в в а л е р и й н и к о л а е в и ч клинико-иммуногенетическая характеристика микст-гепатита а+в

На правах рукописи

Ус т ю ж а н и н о в В а л е р и й Н и к о л а е в и ч КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИКСТ-ГЕПАТИТА А+В 14.00.10 – Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2006 -2

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному разви тию

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Бондаренко Алла Львовна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Кожевникова Галина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор Шабалина Светлана Васильевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высше го профессионального образования «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится « 29 » сентября 2006 г. в « 14.30 » часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.114.01 в Федеральном государст венном учреждении науки «Центральный НИИ эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия населе ния (по адресу: Россия, 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан « 07 » июля 2006 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор Горелов А.В.

-3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на достигнутые успехи в изучении гепатитов А и В, последние традиционно представляют собой одну из наиболее актуальных проблем, что связано с их повсеместным распространением, неред ким развитием тяжелых форм, наличием осложнений, формированием неблаго приятных исходов, а также большим экономическим ущербом, причиняемым этими инфекциями многим странам мира, в том числе и России (А. Бондаренко, 2002;

В. Ивашкин, 2005;

Ю. Лобзин и др., 2003;

М. Михайлов, 2004;

Г. Они щенко, 2002;

В. Сюткин, 2006;

В. Учайкин и др., 2003;

И. Шаханина и др., 2005;

И. Шахгильдян, 2004;

B. Custer et al., 2004).

Сохраняющийся в России высокий уровень распространенности HAV и HBV, активное вовлечение на современном этапе в эпидпроцесс при данных патологиях взрослых, отсутствие перекрестного иммунитета между HAV и HBV создают реальные предпосылки для развития смешанной инфекции HAV+HBV, удельный вес которой среди вирусных гепатитов в последние годы отличается устойчивым ростом (А. Асратян и др., 2004;

Д. Ахмедов и др., 2005;

Н. Блохина и др., 2002;

А. Бондаренко, 2002;

А. Буриев, 2006;

Е. Змушко и др., 2002;

Г. Онищенко, 2002;

О. Потятынник, 2000;

М. Михайлов, 2004;

В. Серов и др., 2002;

В. Учайкин и др., 2003;

И. Шахгильдян и др., 2003;

Л. Шляхтенко, 2002).

Анализ литературных данных позволяет заключить, что микст-гепатит А+В по-прежнему остается недостаточно исследованным, а опубликованные по данной проблеме сведения нередко отличаются противоречивостью (Е. Джод жуа, 1995;

С. Концевая и др., 1994;

Ю. Лобзин и др., 2003;

Н. Никифоров и др., 1990;

А. Рейзис, 1987;

Г. Саидмурадова, 1998;

В. Учайкин и др., 1993;

Н. Фар бер, 1985;

Н. Фарбер и др., 1990;

C. Conteas et al., 1983;

J. Goldstein, 1983;

R.

Zachoval et al., 1983).

Многочисленные сведения о роли HLА-системы при гепатитах А и В, на копленные к настоящему времени, позволяют с уверенностью утверждать о на личии генетической обусловленности данных заболеваний, влиянии иммуноге нетических факторов на их течение и исходы (А. Бондаренко, 2002;

А. Вовк, 1990;

А. Журкин, 1990;

С. Потекаева и др., 2004;

И. Юркаев и др., 2006;

Н.

Ющук и др., 2003;

M. Cotrina et al., 1997;

B. Descamps-Latscha et al., 1996;

R.

Duquesnoy et al., 1996;

V. Kliem et al., 1997).

Следует отметить, что изучение HLA-комплекса при микст-гепатите А+В до сих пор не проводилось. Вместе с тем, иммуногенетические исследования позволят выявить генетические маркеры предрасположенности к смешанной инфекции HAV+HBV. Это дает возможность прогнозировать возникновение, особенности течения, формирования осложнений и неблагоприятных исходов данного заболевания, решать вопросы его своевременной профилактики и про водить адекватную терапию. Кроме того, полученные сведения о взаимосвязи антигенов гистосовместимости с различными клинико-биохимическими пара метрами микст-гепатита А+В позволят глубже изучить механизмы развития изучаемой патологии и понять причины ее клинического полиморфизма.

-4 Цель исследования: изучение особенностей течения и исходов основных клинико-патогенетических вариантов смешанной инфекции HAV+HBV, а так же установление взаимосвязи тканевых антигенов с данным заболеванием.

Задачи исследования:

1) определить клинико-биохимические проявления и исходы острого микст-гепатита А+В;

2) выявить клинико-лабораторные показатели и характер течения гепати та А при его сочетании с хронической HBV-инфекцией;



3) уточнить влияние сопутствующих заболеваний на течение и исходы смешанной инфекции HAV+HBV;

4) оценить роль иммуногенетических факторов в возникновении микст гепатита А+В;

5) изучить ассоциативные связи антигенов HLA с клинико биохимическими проявлениями, особенностями течения и исходов сочетанной инфекции HAV+HBV.

Научная новизна. В результате выполненной работы впервые осуществ лено комплексное изучение эпидемиологии, клинико-биохимических и имму ногенетических показателей при микст-гепатите А+В, что позволило уточнить причины, способствующие формированию неблагоприятного течения и исхо дов заболевания, а также выявить отличительные клинические особенности его основных вариантов.

В первый раз исследованы особенности распределения HLA-антигенов при смешанной инфекции HAV+HBV (на примере гепатита А на фоне носи тельства HBV), в том числе в зависимости от клинико-биохимических измене ний, особенностей течения и исходов заболевания.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования:

- уточнены характер течения и исходов основных вариантов микст гепатита А+В;

знание клинической картины изучаемых нозологий будет спо собствовать их своевременной диагностике и адекватной терапии;

- получены доказательства о взаимно отягощающем влиянии гепатита А и различных форм HBV-инфекции, проявляющемся в преимущественной тяже сти, негладком и затяжном характере течения микст-инфекции;

была также по казана неблагоприятная роль HAV в последующем прогрессировании хрониче ской HBV-инфекции;

приведенные результаты обосновывают необходимость вакцинопрофилактики микст-гепатита А+В;

- выявлено негативное влияние хронических заболеваний (со стороны ор ганов дыхания и ЛОР, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы) на течение и исходы сочетанной инфекции HAV+HBV;

это, во первых, определяет необходимость индивидуального подхода к каждому из та ких пациентов (с выбором рациональной тактики лечения) с целью улучшения прогноза заболевания, во-вторых, обосновывает необходимость вакцинации против HAV лиц с хронической HBV-инфекцией, в первую очередь, имеющих сопутствующую патологию;

- обнаружены иммуногенетические маркеры микст-гепатита А+В (HAV инфекции на фоне носительства HBV), что можно использовать для выделения -5 групп повышенного риска развития заболевания риска среди пациентов с хро нической HBV-инфекцией с целью их вакцинации против гепатита А;

- показаны ассоциативные связи тканевых антигенов с клинико биохимическими проявлениями и исходами смешанной инфекции HAV+HBV, что позволит прогнозировать особенности течения инфекционного процесса и своевременно проводить адекватную терапию в каждом конкретном случае в зависимости от HLA-фенотипа больных.

Внедрение в практику. Обнаруженные особенности распределения тка невых антигенов при смешанной инфекции HAV+HBV, принципы диагностики ее различных клинико-патогенетических вариантов, прогнозирование возник новения, характера течения и исходов заболевания внедрены в практику работы ОГУЗ «Кировская городская инфекционная больница».

Разработанные принципы диагностики и прогнозирования различных форм и вариантов течения микст-гепатита А+В на основе эпидемиологических, клинико-анамнестических, лабораторных, инструментальных и иммуногенети ческих параметров внедрены в практику преподавания на кафедре инфекцион ных болезней с курсами эпидемиологии и детских инфекций, а также на курсах ИПО ГОУ ВПО «Кировская ГМА» Росздрава.

Положения, выносимые на защиту:

1) ко-инфекция HAV+HBV характеризуется преобладанием среднетяже лых (67%) и тяжелых (14%) форм болезни, частым развитием обострений и ре цидивов (15%), остаточными явлениями у половины пациентов;

гепатиту А на фоне хронического гепатита В свойственно доминирование среднетяжелых форм инфекции (52%), затяжное течение (36%) и формирование остаточных явлений в 1/4 случаев;

HAV-инфекция на фоне носительства HBV отличается высокой частотой остаточных явлений (51%);

хроническая HBV-инфекция (по сле перенесенного гепатита А) имеет выраженную тенденцию к прогрессирова нию процесса почти у половины больных;

2) смешанная инфекция гепатита А и носительства HBV – генетически детерминированная патология;

знание иммуногенетических маркеров микст гепатита А+В позволяет прогнозировать его возникновение, клинические осо бенности, характер течения и исходов, что можно использовать в разработке вопросов своевременной профилактики и адекватной терапии данной патоло гии.

Апробация материала диссертации. Результаты проведенных исследо ваний доложены и обсуждены на заседаниях студенческого научного общества (СНО) кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и детских инфекций, а также на курсе инфекционных болезней ИПО ГОУ ВПО «Киров ская ГМА» Росздрава (2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006);

на заседаниях Ки ровского областного общества врачей-инфекционистов (2001, 2003, 2005);

на различных научных конференциях: VII Итоговой открытой научно практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и меди цинская наука в XXI веке» (Киров, 2001);

Межрегиональной научно практической конференции с международным участием «Актуальные пробле мы гепатологии» (Киров, 2002);

VIII Итоговой открытой научно-практической -6 конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Моло дежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2003).

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ (тезисов – 12, ста тей – 5).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страни цах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, за ключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указа тель литературы включает 165 источников (отечественных – 112, зарубежных – 53). Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 3 рисунками;

приведено клинических наблюдения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. За период с 1998 по 2005 гг. была изучена клиническая картина микст-гепатита А+В у 282 больных в возрасте от 15 до 63 лет (в среднем 23,00±0,55 года), в том числе мужчин – 166, женщин – 116. Группы больных подбирали методом случайного отбора по мере поступ ления их в стационар.

Все заболевшие в зависимости от диагностированного у них клинико патогенетического варианта смешанной инфекции HAV+HBV были условно разделены на 3 группы. В первую группу с ко-инфекцией HAV+HBV (гепатит А + острый гепатит В) были включены 133 человека. Во вторую группу с гепа титом А на фоне хронического гепатита В вошли 50 больных (из них интегра тивная фаза HBV имела место у 49 человек, репликативная – 1;

отсутствие ак тивности было зарегистрировано в 3 случаях, минимальная активность – 47).

Третью группу с HAV-инфекцией на фоне носительства HBV составили 99 па циентов. Типичная форма микст-гепатита А+В была зарегистрирована у больных, атипичная – 24. Легкая степень тяжести болезни была отмечена у пациента, среднетяжелая – 156, тяжелая – 25.

С целью анализа исходов заболевания диспансерное наблюдение после выписки из стационара (в течение 1-3 лет) проведено при смешанной инфекции HAV+HBV у 256 заболевших, в том числе у 131 больного хронической HBV инфекцией.

HLA-типирование было проведено у 81 больного микст-гепатитом А+В в возрасте 15-50 лет (в среднем 21,49±0,90 лет);

из них мужчины составили человек, женщины – 36. Из 81 пациента с установленным HLA-фенотипом ан тигены локусов А и В были исследованы у всех (81), Cw – 60. Группу контроля при иммуногенетических исследованиях составили 795 практически здоровых доноров Волго-Вятского региона, сопоставимых по возрасту и полу с группой больных смешанной инфекцией HAV+HBV (Г. Зайцева, 1989).

Установление различных клинических форм, степени тяжести, вариантов течения и исходов микст-гепатита А+В проводилось при тщательном анализе совокупности анамнестических, эпидемиологических, клинических, биохими ческих, серологических и инструментальных данных на основании действую -7 щих на территории России нормативно-методических материалов, регламенти рующих лечебно-диагностические, профилактические и противоэпидемические мероприятия относительно вирусных гепатитов (Сборник нормативно методических материалов «Вирусные гепатиты», 1998;

Методические указания №2002/01 «Парентеральные вирусные гепатиты у героиновых наркоманов (клиника, диагностика, лечение)», 2001), международной классификации хро нических гепатитов и клинической классификации вирусных гепатитов (А.

Бондаренко, 2002). Все случаи смешанной инфекции HAV+HBV подтверждали выявлением в сыворотке крови таких больных соответствующих специфиче ских маркеров гепатитов А и В;

маркеры инфицирования другими гепатотроп ными вирусами (HCV, HDV) при этом отсутствовали.

Общеклинические исследования (ОАК, ОАМ), биохимический анализ крови (с определением общего билирубина и фракций, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, общего белка и фракций, протромбинового индекса, тимоловой и сулемовой проб) и мочи (с определением глюкозы, белка, билирубина, уробилиноидов, амилазы, кетоновых тел) проведены согласно принятым в медицинской практи ке методам и рекомендациям (А. Карпищенко, 2002).

Дуоденальное зондирование проводилось согласно общепринятым реко мендациям по стандартной методике. УЗИ внутренних органов (печень, желч ный пузырь, желчевыводящие пути, селезенка, лимфатические узлы, поджелу дочная железа) было проведено с использованием аппарата типа SSD-500 Aloka Co., LTD (Japan). Рентгенологическое исследование желудка, двенадцатиперст ной кишки и легких осуществлялось рентгенодиагностическим стационарным аппаратом РУМ-20 типа М (Россия).

Определение HLA-фенотипа проводили в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте (P. Terasaki et al., 1978) с применением ти пирующих сывороток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России. Анализу подвергались 8 антигенов локуса HLA-А, 16 антигенов локуса HLA-B и 5 антигенов локуса HLA-C. Каждый антиген выявляли не менее чем тремя моноспецифическими сыворотками.

Для оценки клинических и биохимических, данных, а также для выявле ния взаимосвязи между отдельными HLA-параметрами (антигенами, феноти пами, гаплотипами) и клинико-лабораторными показателями применяли мето ды вариационной статистики (А. Бондаренко, 1999;

С. Гланц, 1999). Определя ли следующие статистические величины: объем выборки (n), максимальная ва рианта (Vmax.), минимальная варианта (Vmin.), амплитуда (Am), среднее арифме тическое значение (M), относительный показатель в % – доля (P), стандартное отклонение среднего значения (М) и доли (Р), стандартная ошибка среднего значения (mМ) и доли (mР), внутригрупповое (вну.) и межгрупповое (меж.) число степеней свободы. Статистическую достоверность различий между выбороч ными средними значениями и долями оценивали с помощью соответствующих критических значений (F, t, z, 2) и расчета вероятности ошибки I рода (р), т. е.





риска ошибочного отрицания верной нулевой гипотезы (Н0) о равенстве сопос -8 тавляемых величин. При множественных попарных сравнениях выборочных средних и долей с целью снижения вероятности ошибочно обнаружить разли чия там, где их в действительности нет, использовали математическую поправ ку Бонферрони. Для анализа иммуногенетических данных были рассчитаны ряд показателей (А. Бондаренко, 1999;

Л. Певницкий, 1988). Частоту встречаемости HLA-антигенов, фенотипов и гаплотипов определяли из процентного соотно шения числа индивидуумов, имеющих данный антиген, фенотип или гаплотип к общему числу обследованных индивидуумов в выборке. Достоверность раз личий в частоте встречаемости антигенов, фенотипов, гаплотипов рассчитыва ли с помощью критерия 2 с поправкой Yates на непрерывность выборки (H.

Charles, 1985). Для определения силы ассоциации между антигеном, феноти пом, гаплотипом и болезнью рассчитывали показатель относительного риска RR (relative risk) по формуле Haldane-Woolf, 1955 (A. Sveigaard et al., 1974), а также величины эитологической (EF) и превентивной (PF) фракций.

Обработка полученных результатов выполнена согласно общепринятым рекомендациям (С. Гланц, 1999) на IBM класса «Pentium-III» с применением методов статистического анализа медико-биологических данных и использова нием соответствующего пакета прикладных программ Microsoft Excel (модули «Мастер функций», «Пакет анализа»).

Результаты и обсуждение Клиническая характеристика микст-гепатита А+В Изучение эпидемиологической картины ко-инфекции НАV+НВV показа ло, что при данном заболевании среди пациентов преобладают подростки (19%), молодежь (51%) и лица зрелого возраста (22%), в основном мужчины (59%), являющиеся учащимися (26%), рабочими (25%) и безработными (24%).

Патология характеризуется круглогодичной заболеваемостью с ее подъемом в летне-осенний период (когда в июле-октябре регистрируется 48% случаев бо лезни), ведущей ролью при заражении HAV контактно-бытового пути (62%), при инфицировании HBV – беспорядочных половых связей (52%) и немеди цинских парентеральных вмешательств (34%).

В эпидемиологическом отношении гепатит А на фоне хронического гепа тита В характеризуется доминированием среди заболевших мужчин (62%), подростков (72%) и молодежи (24%), учащихся (68%), осенне-зимней сезонно стью (74%), частым заражением HAV контактно-бытовым путем (66%), HBV – половым путем (48%) и при немедицинских парентеральных манипуляциях (28%).

Эпидемиологические проявления HAV-инфекции на фоне носительства HBV, близкие к таковым при гепатите А на фоне хронического гепатита В, представлены преобладанием среди пациентов мужчин (57%), подросткового (46%) или молодого (35%) возраста, учащихся (38%) и рабочих (25%), осенне зимней сезонностью (72%), наибольшим значением при заражении HAV кон -9 тактно-бытового пути (72%), при инфицировании HBV – беспорядочных поло вых связей (44%) и немедицинских парентеральных вмешательств (25%).

Аналогичные нашим сведения о частом вовлечении в эпидемический процесс при микст-гепатите А+В лиц 15-29 лет, нередко практикующих беспо рядочные половые связи и немедицинские парентеральные манипуляции (внут ривенные наркотики и пр.) приводят также другие исследователи (Д. Ахмедов и др., 2005;

Е. Вяльба и др., 2000;

А. Каира, 2001;

В. Лебедев и др., 2000;

Л.

Шляхтенко и др., 1998;

Л. Шляхтенко и др., 2001;

М. Шмавонян и др., 2000;

Н.

Ющук и др., 2000).

Анализ характера сопутствующей патологии при основных вариантах микст-инфекции HAV+HBV позволил выявить, что у большинства пациентов имели место различные хронические заболевания. Так, при остром микст гепатите А+В чаще выявлялись хронические болезни органов ЖКТ (30%). Реже отмечались заболевания кожи, психические расстройства, аллергозы, патология органов дыхания и ЛОР, мочеполовой системы, ревматические болезни и др.

Неблагоприятное влияние фоновой патологии (со стороны органов дыхания и ЛОР, ЖКТ, нервной и сердечно-сосудистой систем, глаз, врожденных пороков развития и новообразований) на клинику ко-инфекции HAV+HBV заключается в том, что у больных при наличии сопутствующих болезней по сравнению с па циентами без таковых значительно чаще развиваются тяжелые формы и стой кие остаточные явления.

При гепатите А на фоне хронического гепатита В из сопутствующих за болеваний также с наибольшей частотой отмечались хроническая патология ор ганов ЖКТ (38%). Реже имели место болезни со стороны органов дыхания и ЛОР, различные аллергозы, хронические заболевания кожи, врожденные поро ки развития и др.

Среди сопутствующих болезней при HAV-инфекции на фоне носительст ва HBV также чаще других отмечались фоновые болезни со стороны органов ЖКТ (39%) и аллергозы (26%). Реже имели место патология нервной системы, мочеполовой системы, органов дыхания и ЛОР, психические нарушения и рев матические заболевания и др. Отрицательное воздействие сопутствующих за болеваний (со стороны сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной и эндок ринной систем, органов дыхания и ЛОР, ЖКТ, ревматических и психических болезней, аллергозов) на клинику HAV-инфекции на фоне носительства HBV заключается (в случае их наличия) в преимущественном развитии при данном варианте микст-гепатита А+В среднетяжелых и тяжелых форм болезни, затяж ного течения и длительных остаточных явлений.

Совпадающие с нашими сведения о высокой частоте сопутствующей па тологии при микст-гепатите А+В и ее неблагоприятном влиянии на клинику изучаемого заболевания приводят также другие ученые (С. Концевая и др., 1994;

В. Лебедев и др., 2000;

А. Рейзис, 1987;

В. Рудинский и др., 1983). Скорее всего, механизм негативного воздействия фоновых заболеваний на течение и исходы смешанной инфекции HAV+HBV заключается в их частой ассоциации с несовершенством адаптивных возможностей и пониженной резистентностью макроорганизма. Это не только создает предпосылки для развития обсуждае - 10 мой патологии, но также способствует ее большей тяжести, развитию обостре ний и рецидивов, а также формированию неблагоприятных исходов. В связи с вышеизложенным, вполне обоснованной является точка зрения, согласно кото рой к каждому из пациентов с микст-гепатитом А+В необходимо всегда прояв лять индивидуальный подход, учитывающий имеющуюся сопутствующую па тологию и характер ее неблагоприятного влияния на клинику смешанной ин фекции HAV+HBV.

При ко-инфекции HAV+HBV вредные привычки были отмечены у 31% пациентов, гепатите А на фоне хронического гепатита В – 12%, HAV-инфекции на фоне носительства HBV – 37%.

Наследственность заболевших при ко-инфекции HAV+HBV была отяго щена в 21% случаев, гепатите А на фоне хронического гепатита В – 32%, HAV инфекции на фоне носительства HBV – 33%.

Изучение клинической картины острого микст-гепатита А+В позволило установить, что данное заболевание характеризуется преобладанием типичных форм (98%), частым развитием среднетяжелого (67%) и тяжелого (14%) тече ния, наличием у 2/3 (66%) пациентов глубоких биохимических сдвигов, пред ставленных в основном выраженным цитолитическим компонентом (54%), ре же холестатическим (2%) или их сочетанием (10%).

Для продромального периода болезни свойственными являются острое начало (81%), короткая продолжительность (в среднем 6,16±0,33 сут.), прева лирование диспепсического (37%) и смешанного вариантов в виде сочетания диспепсии с астенией (21%) либо гриппоподобными явлениями (17%).

Период разгара гепатита характеризуется отсутствием улучшения само чувствия (61%) или его ухудшением (24%) с появлением желтухи и средневы раженными симптомами печеночной интоксикации (в виде жалоб преимущест венно астенического и/или диспепсического характера);

возможен кожный зуд (25%). Среди объективных изменений патогномоничны признаки нарушения пигментного обмена, выражающиеся яркой иктеричностью (98%) кожи и сли зистых, холурией (98%), реже – ахолией (61%). Поражение печени характери зуется умеренной гепатомегалией (в среднем 2,75±0,09 см) в сочетании с ее бо лезненностью (65%) и возможностью уплотнения консистенции (27%). Спле номегалия имеет место в 26% случаев. Экзантема малохарактерна (9%). Регист рируемые биохимические сдвиги представлены умеренным нарушением пиг ментного обмена (общий билирубин = 134,84±8,43 мкмоль/л, прямая фракция = 98,24±10,14 мкмоль/л), значительным цитолизом (АЛТ = 20,02±1,05 ммоль/ч*л, АСТ = 9,11±1,18 ммоль/ч*л) и выраженным мезенхимальным воспалением (ти моловая проба = 19,10±0,80 ЕД S-H), а также угнетением белково синтетической функции печени (сулемовая проба = 1,62±0,02 мл, альбумины = 44,74±1,36%, протромбиновый индекс = 72,81±1,13%) и внутрипеченочным хо лестазом средней интенсивности (ЩФ = 851,13±96,08 нмоль/с*л, ГГТП = 3637,75±649,36 нмоль/с*л).

Для заболевания характерны также значительная продолжительность пе риода разгара (в среднем 26,32±1,76 сут.) и времени стационарного лечения - 11 больных (в среднем 32,39±1,74 сут.), частое развитие обострений и рецидивов (15%), преобладание случаев болезни с затяжными темпами выздоровления в виде затяжной реконвалесценции (75%) и затяжного течения (14%), высокая частота стойких остаточных явлений (47%). Хронизация острого гепатита В отмечается у 6% больных.

Аналогичные данные о преобладании при ко-инфекции HAV+HBV ти пичных форм болезни, среднетяжелого и тяжелого течения (вплоть до возмож ности развития ОПЭ), выраженного характера клинической симптоматики, глу боких биохимических сдвигов (особенно цитолиза и мезенхимального воспале ния), высокой частоты обострений и рецидивов, наклонности заболевания к прогредиентному течению с формированием стойких остаточных явлений при водят также другие авторы (Е. Джоджуа, 1995;

Р. Касымбекова и др., 1992;

С.

Концевая и др., 1994;

А. Рейзис, 1987;

Г. Саидмурадова, 1998;

Н. Фарбер, 1985;

Н. Фарбер, 1990;

М. Шмавонян и др., 2000;

L. Mathiesen et al., 1980;

M. Piazza et al., 1982). Установленные нами и другими учеными клинико-биохимические закономерности сочетанного развития острых гепатитов А и В указывают на выраженный характер их взаимно отягощающего влияния на клинику единого патологического процесса, что находит отражение в его значительной тяжести и выраженной наклонности к негладкому и затяжному течению. По всей види мости, основной причиной неблагоприятного характера клиники ко-инфекции HAV+HBV (по сравнению с соответствующими моногепатитатми), как полага ют некоторые крупные гепатологи (В. Жданов и др., 1986;

Н. Фарбер, 1985;

Н.

Фарбер и др., 1990), является суммирование патогенного эффекта HAV (прямо го цитопатического) и HBV (иммуноопосредованного) на ткань печени ввиду их активной репликации при данном варианте микст-гепатита А+В, о чем сви детельствуют не только результаты наших и многих других клинических ис следований (Е. Джоджуа, 1995;

Р. Касымбекова и др., 1992;

С. Концевая и др., 1994;

А. Рейзис, 1987;

Г. Саидмурадова, 1998;

Н. Фарбер, 1985;

Н. Фарбер и др., 1990;

М. Шмавонян и др., 2000;

L. Mathiesen et al., 1980;

M. Piazza et al., 1982), но также отдельные экспериментальные данные (I. Drucker et al., 1979;

A. Gim son et al., 1983).

Клинический анализ гепатита А на фоне хронического гепатита В пока зал, что для данной патологии характерным является доминирование типичных форм болезни (86%), частое среднетяжелое (52%), реже легкое (38%) течение, выраженные биохимическими изменения (64%) по типу значительного цитоли за (40%), в меньшей степени – интенсивного внутрипеченочного холестаза (8%) или их комбинации (16%).

Заболеванию свойственно острое начало (76%), короткая продолжитель ность преджелтушного периода (в среднем 6,02±0,60 сут.), протекающего чаще по диспепсическому (32%) или смешанному типам в виде сочетания явлений диспепсии с астенией (30%) или гриппоподобной клиникой (22%).

С появлением желтухи, как правило, самочувствие больных не улучшает ся (44%) или ухудшается (30%). Клиника периода разгара болезни представлена умеренно выраженными симптомами печеночной интоксикации (астенией и/или диспепсией), кожным зудом (40%). Среди объективных изменений наи - 12 более характерны яркая желтуха (82%), холурия (88%), умеренная (46%) или выраженная (22%) гепатомегалия (в среднем 3,22±0,21 см) с болезненностью ее края при пальпации (82%) и частым уплотнением консистенции паренхимы (54%). Из объективных отклонений с меньшей частотой отмечаются спленоме галия (22%), геморрагический синдром (16%) и экзантема (6%). Характерно частое наличие вторичных печеночных знаков (64%). Отмечаемые в период разгара биохимические отклонения, указывающие на достаточно глубокое рас стройство основных функций печени, представлены умеренным нарушением пигментного обмена (общий билирубин = 98,24±10,14 мкмоль/л, прямая фрак ция = 71,50±7,97 мкмоль/л), высоким цитолизом (АЛТ = 18,49±1,65 ммоль/ч*л, АСТ = 6,00±0,88 ммоль/ч*л), интенсивным мезенхимальным воспалением (ти моловая проба = 16,96±1,07 ЕД S-H) и угнетением белково-синтетических про цессов в печени средней выраженности (сулемовая проба = 1,53±0,03 мл, про тромбиновый индекс = 74,85±2,23%).

Негладкий и прогредиентный характер течения заболевания обусловлен значительной продолжительностью желтушного периода (в среднем 22,70±1, сут.) и времени стационарного лечения больных (в среднем 35,18±2,44 сут.), довольно частым развитием обострений и рецидивов (8%), преобладанием форм болезни с медленными темпами выздоровления в виде затяжной реконва лесценции (60%) и затяжного течения (36%), а также частым формированием стойких остаточных явлений (24%). После суперинфицирования HAV прогрес сирование хронического гепатита В (в виде увеличении активности патологи ческого процесса в печени и/или появления репликации HBV) имеет место у 1/ (23%) больных;

отсутствие отрицательной динамики хронической HBV инфекции отмечается в 70% случаев, выздоровление – 7%.

Высокая частота при гепатите А на фоне хронического гепатита В сред нетяжелых (и нередко тяжелых) форм болезни, выраженных биохимических изменений (особенно цитолиза), наклонность заболевания к затяжному тече нию, возможность дальнейшего (после суперинфекции HAV) прогрессирования хронического HBV-процесса в печени была установлена также в других иссле дованиях (А. Бондаренко, 1995;

А. Бондаренко, 2002;

Е. Вяльба и др., 2000;

Е.

Джоджуа, 1995;

С. Концевая и др., 1994;

В. Лебедев и др., 2000;

В. Рудинский и др., 1983;

Г. Саидмурадова, 1998;

А. Хазанов, 1988;

Е. Чистякова, 1997). Выяв ленные нами и другими учеными клинико-лабораторные особенности гепатита А на фоне хронического гепатита В подчеркивают взаимное отягощающее влияние данных нозологий при их сочетанном развитии, которое находит отра жение как в острый период вызываемого ими единого заболевания (в виде его преимущественной тяжести и длительности), так и в последующем течении хронического воспалительного HBV-процесса (в виде возможности его про грессирования). На наш взгляд, неблагоприятный характер клинической карти ны гепатита А на фоне хронического гепатита В (относительно соответствую щих моноинфекций), обусловлен, вероятно, большей распространенностью и глубиной инфекционного процесса, что связано с суммированием прямой ци - 13 топатичности HAV и предшествующих патологических изменений в ткани пе чени вследствие хронического гепатита.

В клиническом отношении HAV-инфекция на фоне носительства HBV отличается доминированием типичных форм болезни (87%), легким (57%) или среднетяжелым (41%) течением, возможностью развития глубоких биохимиче ских сдвигов (28%) в основном за счет интенсивного цитолиза (22%), холестаза (5%) или их сочетания (1%).

Заболевание характеризуется острым началом (76%), короткой продол жительностью продромального периода (в среднем 5,57±0,32 сут.), имеющего чаще диспепсический (22%), а также смешанный характер в виде сочетания диспепсии с гриппоподобной (27%) или астенической (18%) симптоматикой.

С появлением иктеричности самочувствие большинства заболевших не изменяется (61%) или ухудшается (19%). Клиническая картина желтушного пе риода болезни формируется из проявлений печеночной интоксикации – чаще жалоб астенического и/или диспепсического плана;

возможно наличие кожного зуда (25%). Объективные изменения заключаются в развитии яркой желтухи (87%), холурии (87%), ахолии (56%), умеренным (в среднем 2,58±0,12 см) уве личением размеров печени с болезненным при пальпации ее краем (57%) и возможностью уплотнения ее консистенции (25%). Изредка отмечаются спле номегалия (7%) и геморрагический синдром (4%). Вторичные печеночные зна ки имеют место в 1/3 (32%) части случаев. Биохимические отклонения в жел тушный период представлены невысокой гипербилирубинемией (общий били рубин = 89,92±5,57 мкмоль/л, прямая фракция = 63,13±4,57 мкмоль/л), умерен ным цитолизом (АЛТ = 9,78±0,95 ммоль/ч*л, АСТ = 3,46±0,37 ммоль/ч*л), ме зенхимально-воспалительной реакцией средней интенсивности (тимоловая проба = 13,84±0,99 ЕД S-H), минимальным нарушением синтеза белка в печени (сулемовая проба = 1,70±0,02 мл, альбумины = 46,71±2,08%, протромбиновый индекс = 74,01±1,73%) и незначительным внутрипеченочным холестазом (ЩФ = 1195,96±340,07 нмоль/с*л, ГГТП = 3115,01±1115,86 нмоль/с*л).

Значительная продолжительность желтушного периода болезни (в сред нем 19,19±3,96 сут.), времени стационарного лечения пациентов (в среднем 28,19±1,56 сут.), обострения и рецидивы (6%), преобладание форм болезни с замедленными темпами выздоровления в виде затяжной реконвалесценции (68%) и затяжного течения (13%), а также частое развитие стойких остаточных явлений (51%) отражают выраженную склонность данного варианта микст гепатита А+В к негладкому и прогредиентному течению. После суперинфици рования HAV носительство HBV характеризуется частым (51%) прогрессиро ванием (в виде трансформации в хронический гепатит и/или появления репли кации HBV);

в половине случаев (49%) отмечается отсутствие отрицательной динамики хронического HBV-процесса.

Преобладание при HAV-инфекции на фоне носительства HBV легких форм болезни, относительная редкость глубоких биохимических изменений, невысокая частота осложнений, обострений и рецидивов были выявлены также в ходе других исследований (А. Рейзис, 1987;

В. Рудинский и др., 1983;

Г. Са - 14 идмурадова, 1998;

И. Старостина и др., 2002;

Н. Фарбер и др., 1984;

Н. Фарбер, 1985;

Н. Фарбер и др., 1990;

Ш. Ходжаев и др., 1983;

И. Шахгильдян, 1980;

D.

Dietzman et al., 1972). Совпадающие с нашими данные о выраженной наклонно сти гепатита А на фоне носительства HBV к пролонгированному течению и формированию стойких остаточных явлений подтверждаются результатами и других научных работ (С. Концевая и др., 1994;

А. Рейзис, 1987;

Н. Фарбер и др., 1984;

Н. Фарбер, 1985;

Н. Фарбер и др., 1990). Установленная нами тенден ция к дальнейшему прогрессированию носительства HBV (после суперинфици рования HAV) согласуется с имеющимися литературными публикациями (А.

Рейзис, 1987;

Н. Фарбер и др., 1984;

Н. Фарбер, 1985;

Н. Фарбер и др.,1990).

Выявленные в нашем и многих других исследованиях клинико-биохимические закономерности HAV-инфекции и носительства HBV при их сочетанном тече нии указывают на взаимное отягощающее влияние указанных нозологий, кото рое проявляется как в острый период заболевания (в виде его наклонности к за тяжному, негладкому и в меньшей степени тяжелому течению), так и впослед ствии – на исходы самого носительства HBV (в виде его частого прогрессиро вания).

С целью конкретизации клинико-биохимических особенностей каждого из вариантов микст-гепатита А+В в отдельности нами был проведен их сравни тельный клинический анализ, что позволило выявить ряд закономерностей.

В частности, ко-инфекция HAV+HBV относительно гепатита А на фоне хронического гепатита В характеризуется существенно более редким развитием атипичных форм болезни (2,40±1,37 – 14,00±4,91%, p0,05) и легкой степени тяжести патологического процесса (18,40±3,47 – 38,00±6,86%, p0,05), большей выраженностью клинических симптомов (тяжести и боли в правом подреберье, яркой желтухи, холурии, ахолии) и биохимических отклонений (общего били рубина с непрямой фракцией, сулемовой пробы, общего белка, альбуминов, глобулинов, щелочной фосфатазы) в желтушный период, большей частотой формирования стойких остаточных явлений (47,32±4,72 – 24,00±6,04%, p0,05) и более редким – затяжного течения (14,29±3,31 – 36,00±6,79%, p0,05).

Отличия ко-инфекции HAV+HBV от гепатита А на фоне носительства HBV еще более значительны. При ней достоверно реже имеют место атипич ные формы заболевания (2,40±1,37 – 13,13±3,39%, p0,05), чаще – средняя (67,20±4,20 – 41,41±4,95%, p0,001) и тяжелая формы инфекции (14,40±3,14 – 2,02±1,41%, p0,05) с выраженными биохимическими сдвигами (66,40±4,22 – 28,28±4,53%, p0,001) за счет цитолиза (54,40±4,45 – 22,22±4,18%, p0,001) или его сочетания с выраженным холестазом (10,40±2,73 – 1,01±1,00%, p0,05). Пе риод разгара характеризуется большей продолжительностью (26,32±1,76 – 17,66±1,07 сут., p0,001), преимущественной интенсивностью клинической симптоматики (тяжести в правом подреберье, яркой желтухи, холурии, экзан темы, геморрагического синдрома, спленомегалии) и более значительными биохимическими изменениями (общего билирубина с обеими фракциями, АЛТ, АСТ, тимоловой и сулемовой проб). Более редко имеет место полное выздо ровление в течение 1 мес. от начала болезни (4,46±1,95 – 19,15±4,06%, р0,01).

- 15 Гепатит А на фоне хронического гепатита В относительно HAV инфекции на фоне носительства HBV характеризуется большей частотой глу боких биохимических изменений (64,00±6,79 – 28,28±4,53%, p0,001) за счет цитолиза и холестаза (16,00±5,18 – 1,01±1,00%, p0,01). Желтушный период характеризуется преимущественной выраженностью клинических (боли в пра вом подреберье, гепатомегалии с ее болезненностью и уплотнением, вторич ными печеночными знаками) и биохимических (АЛТ, АСТ, сулемовой пробы) признаков болезни. Заболевание отличается также более длительным периодом разгара (22,70±1,70 – 17,66±1,07 сут., p0,05) и большей продолжительностью стационарного лечения больных (35,18±2,44 – 28,19±1,56%, p0,05), большей частотой затяжного течения (36,00±6,79 – 12,77±3,44%, p0,01) и меньшей – остаточных явлений (24,00±6,04 – 51,06±5,16%, p0,01). После гепатита А про грессирование носительства HBV происходит значительно чаще, чем хрониче ского гепатита В (50,57±5,36 – 22,73±6,32%, p0,01), а стабильное течение хро нического процесса – достоверно реже (49,43±5,36 – 70,45±6,88%, p0,05).

Установленная в ходе нашего исследования преимущественная выражен ность и продолжительность клинико-биохимических изменений при ко инфекции HAV+HBV относительно основных вариантов супер-инфекции (осо бенно гепатита А на фоне носительства HBV), возможность развития ОПЭ, сравнительно высокая частота обострений и рецидивов подтверждается также другими научными публикациями (С. Концевая и др., 1994). В свою очередь, обнаруженные нами отличия между составляющими супер-инфекцию нозоло гиями, заключающиеся в большей выраженности и продолжительности при ге патите А на фоне хронического гепатита В относительно HAV-инфекции на фоне носительства HBV клинико-биохимических изменений, сравнительно вы сокой частоте обострений и рецидивов, позволяют сделать заключение о срав нительно более тяжелом и негладком течении первой патологии относительно второй. Приведенные выше данные дают основание условно характеризовать ко-инфекцию (по признакам тяжести и негладкого характера течения заболева ния) как самый неблагоприятный вариант микст-гепатита А+В;

относительной доброкачественностью отличается HAV-инфекция на фоне носительства HBV;

промежуточное положение в этом ряду занимает гепатит А на фоне хрониче ского гепатита В. Следует подчеркнуть при этом, что все варианты микст инфекции HAV+HBV объединяет высокая частота форм болезни с затяжными темпами выздоровления и/или стойкими остаточными явлениями, что указыва ет на их выраженную (и примерно равную) склонность к прогредиентному те чению. Интересно также отметить, что если для гепатита А более неблагопри ятным является его сочетание с хроническим гепатитом В, чем с носительством HBV, то характер исходов хронического HBV-процесса показывает более отри цательное влияние суперинфекции HAV на последующее течение вирусоноси тельства по сравнению с хроническим гепатитом.

Обнаруженная нами и другими исследователями (С. Концевая и др., 1994) выраженная клиническая неоднородность основных вариантов микст-гепатита А+В в результате их сравнительного анализа обусловлена, скорее всего, имею - 16 щими место только при каждом из них в отдельности уникальными патогене тическими особенностями, которые при ко-инфекции представлены синхрон ной репликацией HAV и HBV, при гепатите А на фоне хронического гепатита В – предшествующими суперинфицированию HAV патологическими изменения ми в печени, а при HAV-инфекции на фоне носительства HBV – отсутствием таковых.

Таким образом, клинические различия основных вариантов смешанной инфекции HAV+HBV наряду с их отличительными патогенетическими чертами научно подтверждают справедливость выделений данных нозологий в ранг са мостоятельных именно по клинико-патогенетическому критерию, что обосно вывают также большинство других ученых (А. Блюгер и др., 1988;

Е. Джоджуа, 1995;

В. Жданов и др., 1986;

С. Концевая и др., 1994;

Н. Никифоров и др., 1990;

А. Рейзис, 1987;

В. Рудинский и др., 1983;

Г. Саидмурадова, 1998;

И. Старости на и др., 2002;

В. Учайкин и др., 1993;

В. Учайкин и др., 1994;

В. Учайкин и др., 2003;

Н. Фарбер и др., 1983;

Н. Фарбер и др., 1984;

Н. Фарбер, 1985;

Н. Фарбер и др., 1990). Знание установленных клинико-биохимических особенностей ос новных вариантов микст-гепатита А+В будет способствовать их своевременной диагностике, раннему началу адекватной терапии и, как следствие, улучшению прогноза заболевания.

Иммуногенетическая характеристика микст-гепатита А+В В результате изучения HLA-системы при смешанной инфекции HAV+HBV было установлено, что ее иммуногенетическими маркерами явля ются А10, В21, Cw2, Cw5, А10-А19, B17-B18, B21-B35, A3-B21, A9-B8, A9 B21, A10-B7, A10-Cw3, B18-Cw2. Защитную роль в отношении развития забо левания играют HLA-В5, А2-Cw3, A3-Cw4, B35-Cw4, A3-B35-Cw4.

Полученные результаты свидетельствуют о генетической детерминиро ванности микст-гепатита А+В, что позволяет оценивать вероятность его воз никновения.

На связь гепатита А с HLA-A10, Cw5 (А. Бондаренко, 1995;

А. Бондарен ко, 2002), В21 (А. Спиренкова, 1993), Cw2 (А. Журкин, 1984;

А. Журкин и др., 1985;

А. Журкин и др., 1987;

А. Журкин, 1990) указывают также другие ученые, что согласуется с полученными нами результатами. При этом следует отметить, что в некоторых исследованиях установлены положительные ассоциации гепа тита А также с HLA-антигенами A1, B22 (Ю. Петрунин, 1987;

Т. Тульченецкая и др., 1984), А9 (B. Arze-Gomes et al., 1987), В21 (А. Спиренкова, 1993), В35 (А.

Журкин, 1990), отрицательные – HLA-В8, В35 (Т. Тульченецкая и др., 1984), А28, В14, В18 (Х. Ахмедова, 1991). Согласно отдельным литературным дан ным, иммуногенетическими маркерами носительства HBV являются HLA-В15, В17, В35 (А. Журкин, 1990), В18 (А. Сочнев и др., 1987;

А. Тананов, 1982;

А.

Шимолин, 1988);

пониженным риском развития данной патологии обладают носители HLA-А2, В15, В17 (А. Сочнев и др., 1987). Разноречивость приведен ных выше данных можно объяснить отсутствием единого подхода в методах HLA-типирования и оценки его результатов, малочисленностью многих иссле - 17 дований, неоднородностью обследованных групп по возрастному, половому и национальному составу, отсутствием разграничения обследованных групп по этиологическому признаку и единых критериев установления клинических форм вирусных гепатитов (А. Бондаренко, 1999;

А. Бондаренко, 2002).

Генетический фон в значительной степени оказывает влияние на развитие различных клинических форм при смешанной инфекции HAV+HBV, а также определяет тяжесть заболевания. Так, у пациентов с атипичными формами бо лезни достоверно чаще по сравнению со здоровыми встречаются HLA-Cw5, B27-B35, A3-B14, A3-B21, A9-B14, A9-B21, типичными формами – HLA-A10, A10-A19, B8-B13, B17-B18, B21-B35, A9-B8, B18-Cw2.

Среди больных с легкой тяжестью микст-гепатита А+В по сравнению со здоровыми значительно повышена частота HLA-A10, B22, A10-A19, B8-B13, A3-B21, A9-B8, A10-B14, A10-B22, A10-Cw3. Среднетяжелые и тяжелые фор мы болезни связаны с присутствием в фенотипе пациентов HLA-B17, B17-B18, B21-B35, A28-B21, B18-Cw2.

Полученные результаты показывают, что генетический фон не только оп ределяет возможность возникновения смешанной инфекции HAV+HBV, но также обуславливает формирование клинических форм и тяжесть патологиче ского процесса при данной патологии.

Положительные ассоциации HLA-А10, Cw2 (А. Бондаренко, 1999;

А.

Бондаренко, 2002) с легкой степенью тяжести гепатита А, HLA-B8 – с тяжелой (А. Змызгова и др., 1982;

Т. Тульченецкая и др., 1984) обнаружены также дру гими исследователями.

Особенности HLA-фенотипа больных определяют характер течения и ис ходов микст-гепатита А+В. В частности, у пациентов с острым течением забо левания по сравнению со здоровыми достоверно повышена частота HLA-A10, Cw2, A10-A19, B8-B13, A9-B8, A9-B21, A10-B7, A10-Cw3. Затяжное течение инфекции имеет положительные ассоциации с HLA-B35, A19-A28, B21-B35, A3-B21, A28-B35.

Взаимосвязь острого гепатита А с HLA-А10 (А. Бондаренко, 1995;

А.

Бондаренко, 2002;

А. Журкин, 1984;

А. Журкин и др., 1985;

А. Журкин и др., 1987;

А. Журкин, 1990), В21 (А. Спиренкова, 1993), Cw2 (А. Журкин, 1984;

А.

Журкин и др., 1985;

А. Журкин и др., 1987;

А. Журкин, 1990) обосновывают также другие авторы.

Среди пациентов с гладким течением микст-гепатита А+В (без обостре ний и рецидивов) по сравнению с контролем достоверно повышена частота HLA-A10, B21, Cw2, Cw5, A10-A19, B8-B13, B17-B18, B21-B35, A9-B8, A10 B7, A10-Cw3;

в группе больных с обострениями и рецидивами – HLA-A2-B35.

При полном выздоровлении по сравнению с контролем существенно чаще обнаруживаются HLA-B22, A10-A19, B8-B13, A10-B22, A10-Cw3, затяжной ре конвалесценции – HLA-A10-B7, A10-B17, B18-Cw2, затяжном течении – HLA B21, B35, A19-A28, B21-B35, A3-B21, A28-B35.

Развитие различных остаточных явлений обусловлено наличием HLA A10, B21, A10-A19, B7-B21, B21-B35, A3-B21, A9-B8, A9-B21, A10-B14, A10 - 18 B17, A28-B21, B18-Cw2;

устойчивость к их формированию связана с HLA-Cw5, B8-B13, B17-B18, A3-B14, A10-B7.

Повышенным риском прогрессирования носительства HBV (после супер инфицирования HAV) обладают носители HLA-Cw5, B17-B18, A10-B7, A28 B21, B18-Cw2. Стабильное течение носительства HBV (без отрицательной ди намики) ассоциировано с HLA-B21, Cw3, A10-A19, B8-B13, A3-B14, A3-B21, A9-B21, A10-Cw3, B21-Cw2.

Интересно отметить, HLA-B35 и Cw5, связанные с прогрессированием носительства HBV (после суперинфицирования HAV), являются, согласно ли тературным данным, иммуногенетическими маркерами хронического перси стирующего гепатита В (А. Бондаренко, 1995;

А. Бондаренко, 2002).

Полученные результаты, свидетельствующие о значительном влиянии ге нетических факторов на клинику микст-гепатита А+В, дают возможность про гнозировать развитие различных клинических форм и тяжесть заболевания, особенности его течения и исходов, что может быть использовано в выборе адекватной терапии уже в начале инфекционного процесса.

Для выяснения механизма ассоциации антигенов гистосовместимости и их комбинаций с предрасположенностью организма к патологическому процес су при смешанной инфекции HAV+HBV мы проанализировали выраженность клинико-биохимических показателей у обследованных пациентов в зависимо сти от их HLA-фенотипических особенностей. Было установлено, что преиму щественная выраженность и продолжительность клинических проявлений (ге моррагический синдром, гепатомегалия 1,5 см, спленомегалия, длительность желтушного периода 28 сут.) и биохимических сдвигов (общий билирубин 85 мкмоль/л, АЛТ 15 ммоль/ч*л, тимоловая проба 20 ЕД S-H, протромби новый индекс 65%) микст-гепатита А+В ассоциированы с HLA-A19, A28, B8, B13, B17, Cw3, Cw4, A2-A3, B21-B35, A2-B8, A1-Cw4, A2-Cw4, A3-Cw4, B8 Cw4, В18-Cw2, В35-Cw4, В40-Cw3, A2-B35-Cw4, среди которых многие спе цифичности (HLA-B8, B17, A2-A3, B21-B35, A2-B8, A3-Cw4, В18-Cw2, В35 Cw4) не только предрасполагают к развитию данного заболевания, но также (по всей видимости, ассоциируясь неадекватной иммунореактивностью) обуслав ливают его среднетяжелое или тяжелое, негладкое и затяжное течение, а также формирование неблагоприятных исходов.

Связь преимущественной интенсивности клинико-биохимических при знаков при гепатите А с HLA-A28, B8, B13, Cw3 обосновывают также другие ученые (А. Бондаренко, 1995;

А. Бондаренко, 2002).

Таким образом, выраженность клинико-биохимических изменений при микст-гепатите А+В генетически детерминирована. Полученные результаты могут служить дополнительными критериями прогноза данной патологии.

Изучение взаимосвязи между иммуногенетическими маркерами неблаго приятного течения сочетанной инфекции HAV+HBV и его клинико биохимическими признаками позволило выявить ряд особенностей. В частно сти, были обнаружены достоверные различия в выраженности и продолжитель ности основных клинико-биохимических проявлений заболевания в зависимо сти от наличия или отсутствия в фенотипе пациентов определенных тканевых - 19 антигенов и их комбинаций. Так, головная боль со значительно большей часто той регистрировалась у обладателей HLA-A2-B18-Cw2, чем у отрицательных по указанной специфичности, тяжесть в эпигастрии – HLA-A2-A3, боли в об ласти печени – HLA-B21, геморрагический синдром – HLA-A2-B8. Существен но больший уровень общего билирубина отмечался у носителей HLA-А2-А3, В21-В35, А3-В8, А28-В21, B8-Cw2, B35-Cw4, A2-B8-Cw4, A3-B8-Cw4 по срав нению с больными, не имеющими данных специфичностей. Присутствие HLA В21-В35, А28-В21, В35-Cw4 связано с высоким цитолизом, HLA-А10-В7 – низ ким. Наличие HLA-В21, Cw2, B21-B35, A9-B21, B18-Cw2, A2-B18-Cw2 обу славливает выраженное повышение уровня тимоловой пробы. Обладатели HLA-В8, В17, B21-B35, A1-B17, B18-Cw2 по сравнению с больными без дан ных аллелей характеризуются достоверно большим угнетением белково синтетической функции печени, обладатели HLA-A10, B22, Cw2, B8-B40 – меньшим. Значительно большая продолжительность периода разгара и/или ста ционарного лечения отмечается у пациентов с наличием HLA-B21, A2-A3, B21 B35, A2-B8, A28-B21, A2-B8-Cw4, меньшая – HLA-A10.

Итак, наличие в фенотипе больных иммуногенетических маркеров легких форм заболевания (HLA-A10, В22, B8-B40, А10-В7) определяет минимальный, среднетяжелых и тяжелых (HLA-B8, B17, A2-A3, B21-B35, A1-B17, A2-B8, A3 B8, A28-B21, B8-Cw2, B18-Cw2, B35-Cw4, A2-B8-Cw4, A2-B18-Cw2, A3-B8 Cw4) – соответственно умеренный и значительный характер выраженности и продолжительности развивающихся клинико-биохимических изменений.

Различия в клинико-биохимических и иммунологических проявлениях у пациентов с разными клиническими формами гепатита А в зависимости от их HLA-фенотипических особенностей были установлены также в других иссле дованиях (А. Бондаренко, 1995;

А. Бондаренко, 2002).

Приведенные нами данные показывают, что клинико-биохимические проявления, характер течения и исходов микст-инфекции HAV+HBV зависят от HLA-фенотипа больных. Это позволяет объяснить ассоциации тканевых анти генов с различными клиническими формами, тяжестью, особенностями течения и исходов изучаемой патологии. Полученные результаты дают возможность анализировать зависимость между антигенами гистосовместимости с предрас положенностью к микст-гепатиту А+В на уровне взаимодействия тканевых им муногенетических структур с индивидуальными функциональными особенно стями организма человека.

Таким образом, в результате проведенного исследования были выявлены клинико-биохимические проявления основных вариантов микст-гепатита А+В, подтверждающие факт взаимно отягощающего влияния HAV и HBV на течение и исходы единого патологического процесса. Знание клинических особенно стей каждого из вариантов смешанной инфекции HAV+HBV будет способство вать их своевременной диагностике, раннему началу соответствующей терапии и улучшению прогноза данных нозологий. Обнаружено неблагоприятное воз действие сопутствующих заболеваний на клинику смешанной инфекции HAV+HBV, что делает нужным ее профилактику в первую очередь у лиц с со - 20 путствующей патологией, а также диктует необходимость индивидуального подхода к каждому из таких пациентов (с проведением своевременной адек ватной терапии), что улучшит прогноз заболевания. В результате сравнительно го клинического анализа (с применением статистических методов) установлена выраженная клиническая неоднородность различных вариантов микст-гепатита А+В, что наряду с их взаимными патогенетическими отличиями обосновывает справедливость выделения данных нозологий в ранг самостоятельных именно по клинико-патогенетическому критерию. Выявлены иммуногенетические мар керы одного из наиболее распространенных вариантов микст-гепатита А+В (HAV-инфекции на фоне носительства HBV), что дает возможность прогнози ровать его возникновение. Знание иммуногенетических особенностей смешан ной инфекции HAV+HBV окажет помощь в решении вопроса о своевременной профилактике данного заболевания (в первую очередь лицам с высоким риском его развития). Обнаруженные закономерности распределения HLA-антигенов в зависимости от клинических особенностей смешанной инфекции HAV+HBV позволяют прогнозировать развитие различных клинических форм и тяжесть заболевания, особенности его течения и исходов, что поможет выбрать адек ватную терапию уже в начале патологического процесса с целью улучшения прогноза заболевания. Установлены тканевые антигены, ассоциированные с различной выраженностью и продолжительностью клинико-биохимических проявлений при данной патологии, что лежит в основе ее клинической неодно родности. В результате были вскрыты механизмы генетической детерминиро ванности клинического полиморфизма микст-гепатита А+В, что позволило де тализировать вирусно-иммуногенетическую концепцию патогенеза вирусных гепатитов на примере изучаемого заболевания.

ВЫВОДЫ 1. Ко-инфекция HAV+HBV характеризуется преобладанием среднетяже лых (67%) и тяжелых (14%) форм болезни, обострениями и рецидивами (15%), затяжным течением (14%), частым развитием стойких остаточных явлений (47%), формированием хронического течения гепатита В у 6% заболевших.

2. Гепатит А на фоне хронического гепатита В отличается развитием среднетяжелых форм инфекции у половины пациентов, склонностью к затяж ному течению (36%) и остаточным явлениям (24%). HAV-инфекции на фоне носительства HBV свойственна высокая частота остаточных явлений (51%).

Хроническая HBV-инфекция (после перенесенного гепатита А) имеет выра женную тенденцию к прогрессированию процесса (41%).

3. Хронические заболевания (со стороны органов дыхания и ЛОР, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы) способствуют раз витию среднетяжелых и тяжелых форм микст-гепатита А+В, затяжному тече нию и формированию стойких остаточных явлений.

4. Тканевые антигены играют важную роль в развитии HAV-инфекции на фоне носительства HBV. Иммуногенетическими маркерами заболевания явля ются HLA-А10, В21, Cw2, Cw5, А10-А19, B8-B13, B21-B35, А3-В21, A9-B21.

- 21 Резистентность к развитию микст-гепатита А+В ассоциирована с HLA-В5, B35 Cw4, A3-B35-Cw4.

5. Генетический фон оказывает влияние на клинику смешанной инфекции HAV+HBV. Среднетяжелые и тяжелые формы болезни ассоциированы с HLA В17, затяжная реконвалесценция – HLA-Cw2, затяжное течение – HLA-B21, B35, обострения и рецидивы – HLA-A2-B35, остаточные явления – HLA-A10, B21, прогрессирование хронической HBV-инфекции (после перенесенного ге патита А) – HLA-Cw5.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Профилактика микст-гепатита А+В путем вакцинации против HAV по казана всем больным с хронической HBV-инфекцией, в первую очередь, имеющих сопутствующие заболевания (со стороны органов дыхания и ЛОР, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы), в силу их негативного влияния на течение и исходы изучаемой нозологии. Кроме того, отрицательное воздействие хронических заболеваний на течение смешанной инфекции HAV+HBV обосновывает необходимость индивидуального подхода к каждому из пациентов с сопутствующей патологией и проведения своевре менной адекватной терапии, что улучшит прогноз заболевания.

2. Выраженная наклонность всех вариантов сочетанной инфекции HAV+HBV к затяжному течению с частым формированием стойких остаточ ных явлений, возможность развития обострений и рецидивов позволяют реко мендовать диспансерное наблюдение всех реконвалесцентов по гепатиту А (на фоне различных форм HBV-инфекции) в течение не менее 12 месяцев.

3. Возможность (после перенесенного гепатита А) прогрессирования хро нической HBV-инфекции (в виде увеличения активности патологического про цесса в печени и/или появления репликации HBV) диктует необходимость ре гулярного (не реже 1 раза в 6 месяцев) и комплексного (клинического, биохи мического, инструментального – УЗИ) обследования таких пациентов, включая обязательную регистрацию маркеров репликации HBV (методами ИФА, ПЦР), с целью решения вопроса о своевременном проведении противовирусной тера пии.

4. Иммуногенетическими маркерами микст-инфекции гепатита А и носи тельства HBV являются HLA-А10, В21, Cw2, Cw5, А10-А19, B8-B13, B21-B35, А3-В21, A9-B21. Приведенные данные можно использовать для формирования среди населения групп, имеющих повышенный риск развития данной патоло гии, с целью ее своевременной профилактики (путем вакцинации против гепа тита А всех неиммунных к HAV носителей HBV).

5. Генетический фон определяет характер клинических проявлений, тече ние и исходы микст-гепатита А+В. Иммуногенетическими маркерами средне тяжелых и тяжелых форм болезни являются HLA-В17, затяжной реконвалес ценции – HLA-Cw2, затяжного течения – HLA-B21, B35, обострений и рециди вов – HLA-A2-B35, стойких остаточных явлений – HLA-A10, B21, прогресси рования (после перенесенного гепатита А) хронической HBV-инфекции – HLA - 22 Cw5. Установленные особенности распределения тканевых антигенов в зави симости от клинических особенностей смешанной инфекции HAV+HBV позво ляют прогнозировать развитие ее неблагоприятных клинических форм, что мо жет быть использовано в выборе адекватной терапии данной патологии уже в начале инфекционного процесса с целью улучшения прогноза заболевания.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. Bondarenko A.L., Ustjuzhaninov V.N. Clinical and Immunogenetical Peculiaridies of Mixed Hepatitis A+B //

Abstract

Book of the 9th International Con gress on Infectious Diseases. – Buenos Aires, 2000. – P. 300.

2. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Савиных М.В. и др. Эпидемио логические аспекты микст-гепатита А+В+С // Материалы Всероссийской науч ной конференции «Клинические перспективы в инфектологии», посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней ВМА. – СПб., 2001. – С. 34-35.

3. Устюжанинов В.Н. К вопросу о генетической детерминированности микст-гепатита А+В // Материалы межрегиональной научной конференции, по священной 10-летию кафедры инфекционных болезней с детскими инфекциями и эпидемиологией Кировской ГМА «Вопросы инфекционной патологии чело века». – Киров, 2001. – С. 28-29.

4. Устюжанинов В.Н. Клеточный иммунитет при микст-гепатите А+В // Материалы II конференции молодых ученых России с международным участи ем «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». – М., 2001. – Т. 1. – С. 219-220.

5. Устюжанинов В.Н., Казаковцев С.Л., Ашихмина Н.Е. Клинико эпидемиологическая и биохимическая характеристика микст-инфекции HAV/HBV // Материалы VII Итоговой открытой научно-практической конфе ренции студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в начале XXI века». – Киров, 2001. – С. 154.

6. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В., Устюжанинов В.Н. и др. Эпиде миология вирусных гепатитов в Кировской области в 1991-2000 гг. // Сборник тезисов III Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс».

– Сочи, 2002. – С. 16.

7. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н. Иммунологическая характери стика ко-инфекции HAV/HBV // Материалы научной конференции с междуна родным участием «Проблема инфекции в клинической практике» и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С.

51-52.

8. Устюжанинов В.Н. Клинико-эпидемиологические и иммуногенети ческие проявления супер-инфекции HAV/HBV // Тезисы докладов и сообщений межрегиональной научно-практической конференции с международным уча стием «Актуальные проблемы гепатологии». – Киров, 2002. – С. 44.

9. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В., Устюжанинов В.Н. и др. Эпиде миологическая характеристика вирусных гепатитов в Кировской области (1991 - 23 2000 гг.) // Нижегородский медицинский журнал. – 2003. – №1. – Специальный выпуск. – С. 106-110.

10. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Казаковцев С.Л. и др. Клини ко-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика гепатита А на фо не хронической инфекции гепатита В // Эпидемиология и инфекционные бо лезни. – 2003. – №6. – С. 15-18.

11. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Стражникова Г.А. и др. Кли нико-иммуногенетическая характеристика и исходы микст-гепатита А+В // Ма териалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 46 47.

12. Устюжанинов В.Н., Авакян Н.А., Родина Н.В. Эпидемиология, кли ника и HLA-система при остром гепатите А, протекающем на фоне хрониче ской HBs-инфекции // Материалы VIII Итоговой открытой научно практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». – Киров, 2003. – С. 43 44.

13. Устюжанинов В.Н., Савиных М.В. HLA-антигены при супер инфекции HAV/HBV // Вестник РГМУ: Периодический медицинский журнал. – 2004. – №3 (34). – Специальный выпуск. – С. 28-29.

14. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н. Характеристика преморбидного фона и сопутствующей патологии при ко-инфекции HAV+HBV // Сборник на учных трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепа тологии: новое в диагностике и лечении». – Махачкала, 2005. – С. 85-88.

15. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Дехтерева Н.В., Савиных М.В.

Эпидемиологическая картина сочетанного течения острых гепатитов А и В // Сборник научных трудов научно-практической конференции «Актуальные во просы гепатологии: новое в диагностике и лечении». – Махачкала, 2005. – С.

382-386.

16. Устюжанинов В.Н., Аббасова С.В., Медведева Н.А. и др. Клиниче ский анализ ко-инфекции НА+НВ // Сборник научных трудов 70-й Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодеж ная наука и современность». – Курск, 2005. – Т. 1. – С. 226.

17. Устюжанинов В.Н., Аббасова С.В., Медведева Н.А. и др. Эпидемио логическая характеристика ко-инфекции HAV/HBV // Сборник научных трудов 70-й Юбилейной Республиканской итоговой научно-практической конферен ции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоре тической и практической медицины». – Уфа, 2005. – Ч. 2. – С. 138-139.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Кировская ГМА» Росздрава Россия, 610020, ГСП, г. Киров, ул. К. Маркса, Тираж 110 экз. Заказ №

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.