авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |
-- [ Страница 1 ] --

Министерство здравоохранения РФ

Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования

Кафедра терапии, клинической фармакологии и эндокринологии

Медицинский центр по коррекции метаболических нарушений и укреплению здоровья

А.И. Кузин, А.А. Васильев, М.А. Чередникова, О.В. Камерер

Диагностика и лечение дислипидемии у больных

метаболическим синдромом

Учебное пособие

Челябинск 2003 2 Авторы:

· Кузин А.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО;

· Васильев А.А. – кандидат медицинских наук,ю доцент кафедры те рапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО;

· Чередникова М.А. – ассистент кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО;

· Камерер О.В. - ассистент кафедры терапии, клинической фарма кологии и эндокринологии УГМАДО.

Рецензент:

· Шапошник И.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведую щий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ЧГМА.

Методические рекомендации предназначены для врачей-терапевтов, кардиологов, клинических фармакологов, эндокринологов, диетологов, врачей общей практики, студентов старших курсов медицинских ВУЗов.

Учебное пособие издано при поддержке фармацевтической компании KRKA, d. d., Novo mesto Slovenia Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Рассмотрено на заседании УМК. Утверждено Протокол № 5 от «_» апреля 2003 года на заседании Ученого Совета 24 апреля 2003 года.

Диагностика и лечение дислипидемии у больных метаболическим синдромом.

Учебное пособие Челябинск Содержание.

1. Классы липопротеинов. Классификация дислипидемий (первичные, вторичные).

2. Диагностика и концепция развития метаболического синдрома. Влияние инсулино резистентности на метаболизм липидов.

3. Особенности дислипидемии у больных сахарным диабетом.

4. Концепция факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Целевые уровни липидов.

5. Модификация образа жизни. Физическая активность.

6. Лечебное питание при дислипидемиях.

7. Статины.

8. Фибраты.

9. Прочие препараты.

Что такое липиды и липопротеины?

Их значение в жизнедеятельности организма.

К липидам (жироподобным веществам) крови относятся холестерин (ХС), триглицериды и фосфолипиды. Около 700–1000 мг ХС синтезируется в организме и примерно 300–500 мг поступает с пищей. Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени – 80%, в стенке тонкой кишки – 10% и коже – 5%. ХС имеет сложное гетероциклическое стероид ное ядро и выполняет следующие физиологические функции [11]. Во-первых, он является пластическим материалом, так как представляет собой обязательный структурный компо нент любых клеточных мембран, обеспечивающий их стабильность. Во-вторых, из ХС в печени синтезируются желчные кислоты, которые необходимы для эмульгации и абсорб ции жиров в тонком кишечнике. В-третьих, ХС является предшественником стероидных гормонов коры надпочечников (гидрокортизона и альдостерона), а также половых гормо нов (эстрогенов и андрогенов).

Главным источником эндогенного ХС является печень. Основные этапы синтеза ХС представлены на схеме 1. На первом этапе этого процесса из трех молекул ацетата и коэнзима А синтезируется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА). Далее в результате воздействия фермента ГМГ-КоА-редуктазы образуется мевалоновая кислота, которая примерно через 20 последующих этапов превращается в ХС. Несмотря на всю сложность и многоэтапность этих процессов, ключевым ферментом, определяющим ско рость синтеза ХС, является именно ГМГ-КоА-редуктаза. Выбор этого фермента в качестве мишени для воздействия статинов позволяет решающим образом вмешиваться в синтез ХС и контролировать тем самым его уровень в плазме крови.

Схема 1.

Основные этапы синтеза холестерина Ацетат - ГМГ-КоА + ГМГ-КоА-редуктаза - Мевалоновая кислота - - ~ 20 этапов - Холестерин Синтезируемый в печени ХС обеспечивает потребность в нем ряда органов и тка ней и, прежде всего, - самой печени, которая является не только его основным "произво дителем", но и "потребителем". Известно, что средний период полужизни гепатоцита со ставляет не более 100 дней, в связи с чем печени требуется много ХС для построения соб ственных клеточных мембран. Относительно небольшое количество синтезируемого ХС поступает в кровь, а основная его часть трансформируется в желчные кислоты и попадает с желчью в просвет тонкого кишечника. Из нижних отделов кишечника около 97% желч ных кислот абсорбируется и возвращается в печень. Этот процесс называется энтерогепа тической циркуляцией. Абсорбция желчных кислот в просвете кишечника является ос новным механизмом действия секвестрантов желчных кислот (анионообменных смол) холестирамина и колестипола. Небольшие количества ХС и желчных кислот могут также связываться богатыми растительной клетчаткой пищевыми продуктами. Потребность пе чени в ХС удовлетворяется не только за счет его синтеза гепатоцитами, но и за счет по ступления из крови. В условиях "холестеринового голода", в частности, вызванного прие мом статинов, гепатоциты стимулируют специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране, которые осуществляют распознавание и захват липопротеидов низ кой плотности, являющихся основным холестеринсодержащим классом липопротеидов.



Это рецепторы к апопротеидам В и Е (В/Е рецепторы). Активация этих рецепторов явля ется основным условием понижения уровня ХС плазмы крови.

Триглицериды (ТГ) представляют собой эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот. В зависимости от количества двойных связей жирные кислоты могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (одна связь) и по линенасыщенными (две и более связи). ТГ являются важнейшим источником энергии как для скелетной муслулатуры, так и для миокарда. По своей энергетической ценности жир ные кислоты вдвое превосходят глюкозу и другие моносахариды. Функция ТГ (и жирных кислот) как пластического материала заключается в их способности аккумулироваться в жировых депо. ХС и ТГ являются гидрофобными соединениями, нерастворимыми в воде и плазме крови. Они могут переноситься с током крови только в составе белково липидных комплексов - липопротеидов (ЛП), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд. Наружный слой ЛП образуют белки - апопро теиды, или просто "апо", а ядро ЛП составляют липиды - ХС и ТГ. Выделяют четыре ос новных класса ЛП, отличающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу апопротеидов: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).

Рис. 1. Классы липопротеидов При расположении классов ЛП в той последовательности, в которой они представ лены на рис. 1 (от ХМ до ЛПВП), легко прослеживаются следующие закономерности: по степенное увеличение их плотности (наиболее "легкими" являются частицы ХМ, а наибо лее "тяжелыми" - ЛПВП), усиление подвижности при электрофорезе (ХМ остаются на старте, а ЛПВП составляют наиболее мобильный класс ЛП), уменьшение размера частиц (диаметр ХМ равен примерно 800-5000 А, а ЛПВП - всего лишь 50-80 А), а также увели чение содержания ХС и уменьшение содержания ТГ.

Таблица 1.

Основные характеристики липопротеидов плазмы крови.

Класс ЛП Липиды Аполипопротеиды Плотность, г/мл Диаметр, А A-I, A-II, A-IV, B- ХМ ТГХС 0,95 800- С-I, С-II, С-III, Е ЛПОНП ТГХС В-100, С-I, С-II, С-III, E 1,006 300- ЛППП ТГ= ХС В-100, Е 1,006-1,019 250- ЛПНП ХСТГ В-100 1,019-1,063 180- ЛПВП ХСТГ А-I, А-II, С-I, С-II, С-III, Е 1,125-1,210 50- Хиломикроны (ХМ) – самые крупные липопротеиновые частицы. ХМ богаты триглицеридами, содержат апопротеин В-48 в качестве главного структурного белка и транспортируют экзогенные (пищевые) жиры и ХС из кишечника в печень и перифериче ские ткани. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируют ся в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни хиломик ронов составляет 5–20 мин. Плазма крови здоровых людей, при взятии крови натощак, практически не содержит хиломикронов.

После секреции хиломикроны получают апопротеины Е, С-I, C-II и C-III от липопротеи нов высокой плотности (ЛПВП). В кровотоке под действием фермента липопротеинлипа зы, связанной с протеогликанами эндотелиальных клеток и активируемой с помощью апопротеина C-II, происходит гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов. При этом хиломикроны подвергаются ремоделированию с образованием остатков (ремнант), кото рые имеют плотность липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), и затем – липо протеинов промежуточной плотности. Ремнанты хиломикронов, содержащие апопротеин В-48 и обогащенные апопротеином Е, захватываются гепатоцитами с помощью рецепто ров, имеющих высокое сродство с апопротеином Е [11].

Параллельно печень секретирует богатые триглицеридами ЛПОНП, содержащие на поверхности молекулу апопротеина В-100. В пробах крови, взятых натощак, на долю ЛПОНП приходится около 10–15% общего ХС и практические все триглицериды крови.

Апопротеин В-100, синтезируемый в печени, является составной частью не только ЛПОНП, но и ЛППП, ЛПНП, поэтому их относят к содержащим апопротеин В липопро теинам крови.

ЛПОНП являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на долю ко торых приходится около 50–70% массы частицы. Если апопротеин В-100 – интегральная часть ЛПОНП, то апопротеины Е, С-I, C-II и C-III поступают к частицам ЛПОНП уже в кровотоке от ЛПВП. Печень может секретировать как крупные, так и мелкие ЛП, богатые триглицеридами, с плотностью от липопротеинов промежуточной плотности до ЛПОНП.

Примерно половина секретированных ЛПОНП обратно захватывается печенью. Другая половина ЛПОНП после гидролиза триглицеридов в составе этих частиц под действием фермента липопротеинлипазы преобразуется в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). ЛППП, содержащие апопротеин Е, так же как и частицы ЛПОНП, имеют два пу ти метаболизма. Одна их часть удаляется из кровотока печенью с помощью рецепторов к ЛПНП. Другая же часть липопротеинов промежуточной плотности подвергается воздей ствию печеночной липазы, что ведет к гидролизу оставшихся триглицеридов с образова нием ЛПНП. В процессе образования ЛПНП большая часть апопротеинов Е, С-I, C-II и C III покидает ремнанты ЛПОНП и вновь ассоциируются с ЛПВП [14].

ЛПНП являются основным переносчиком эндогенного ХС в крови (транспортиру ет около 70% общего ХС плазмы). Его липидное ядро почти полностью состоит из эфиров ХС. Одна молекула апопротеина В-100 на поверхности ЛПНП обеспечивает распознава ние, связывание и удаление около 75% частиц ЛПНП из циркуляции с помощью апо В/Е рецепторов печени и периферических клеток. Около 3/4 ЛПНП удаляется печенью, а ос тальная часть – внепеченочными тканями. Период полужизни ЛПНП в крови – 2,5 дня.

ЛПНП метаболизируются двумя основными путями. Первый путь метаболизма – связы вание с апо В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецептор-опосредованным пу тем удаляется около 75% ЛПНП из циркуляции. После проникновения в клетку частицы ЛПНП подвергаются деградации с высвобождением свободного ХС, который выполняет регуляторную роль в метаболизме ХС – при избытке внутриклеточного ХС, через взаимо действие с геном рецептора ЛПНП, подавляет синтез рецепторов к ЛПНП. И, наоборот, при низком уровне внутриклеточного ХС синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.

Альтернативный путь катаболизма частиц ЛПНП – окисление. Перекисно модифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток или моноцитов/макрофагов слабо распознаются апо В/Е рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджер (в переводе с англ. scavenger – мусорщик) -рецепторами макрофагов. Этот путь катаболизма ЛПНП в отличие от рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количест ва внутриклеточного ХС. Продолжение этого процесса приводит к превращению макро фагов в переполненные эфирами ХС пенистые клетки – компоненты жировых пятен. По следние являются предшественниками атеросклеротической бляшки [1, 11].

Прямое определение концентрации ЛПНП в крови – дорогостоящая и трудоемкая задача.

В большинстве случаев определяют содержание общего ХС, триглицеридов и части ХС, транспортируемой ЛПВП, а концентрацию ХС ЛПНП рассчитывают по формуле Friedwald [18]:

ХС ЛПНП, ммоль/л = общий ХС – ХС ЛПВП – (0,45 х триглицериды) ХС ЛПНП, мг/дл = Общий ХС – ХС ЛПВП – (0,2 х триглицериды) Расчет ХС ЛПНП по формуле Friedwald правомерен в случае, когда концентрация тригли церидов менее 5 ммоль/л (450 мг/дл).

ЛПВП – самые мелкие липопротеиновые частицы. На их долю приходится 20–30% общего ХС крови, но из всех липопротеинов именно эти частицы содержат наибольшее количество фосфолипидов и белка. ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде не зрелых дисковидных частиц, состоящих из фосфолипидов, апопротеинов семейства А (А-I и А-II) и ХС. Еще один источник ЛПВП – это преобразование липопротеинов и апопро теинов в процессе метаболизма и ремоделирование богатых триглицеридами частиц – хи ломикронов и ЛПОНП.

Основная функция ЛПВП в обмене липопротеинов – обеспечение обратного транспорта ХС. Обратный транспорт ХС – позитивный процесс, с помощью которого ХС возвращает ся из периферических тканей в печень для дальнейшего катаболизма. По современным представлениям, незрелые частицы ЛПВП – хорошие акцепторы свободного ХС. Свобод ный ХС на поверхности ЛПВП эстерифицируется с образованием эфиров ХС. В роли ка тализатора эстерификации свободного ХС выступает фермент лецитин-холестерин ацетилтрансфераза, а в качестве кофактора – апопротеин А-1, структурный белок ЛПВП.

Образованные эфиры ХС перемещаются с поверхности частиц ЛПВП в гидрофобное ядро, освобождая таким образом дополнительную поверхность для свободного ХС. По мере на копления в ядре эфиров ХС, дисковидные частицы ЛПВП преобразуются в сферические, богатые холестерином ЛПВП. Эфиры ХС из ЛПВП и содержащих апопротеин В липопро теинов захватываются гепатоцитами через рецептор-опосредованный эндоцитоз или с по мощью скэвенджер-рецепторов.

За сутки в организме человека окисляется около 500 мг ХС в желчные кислоты, примерно такое же количество выделяется с фекалиями и около 100 г – с кожным жиром. Свобод ный, неэстерифицированный ХС содержится в мембранах клеток. Мозг, желчь и эритро циты содержат только свободный ХС, скелетная мышца и надпочечники – и свободный, и эстерифицированный ХС.

Помимо описанных 5 классов ЛП выделяют ЛП (а). В структурном отношении они идентичны ЛПНП, но содержат дополнительный апо-протеин - апо (а), связанный ди сульфидным мостиком с апо В-100. Показано, что ЛП (а) является независимым фактором риска ИБС. Атерогенные окисленные формы ЛП (а) образуются значительно легче, чем окисленные формы ЛПНП. В связи со структурным сходством с плазминогеном ЛП (а) рассматриваются как конкурентные антагонисты плазминогена, ассоциирующиеся с по вышенным риском возникновения тромбоза коронарных артерий [1, 14].

Атерогенные и неатерогенные липопротеины Липопротеины различаются и по участию в атерогенезе. Атерогенность липопро теинов частично зависит от размера частиц. Самые мелкие липопротеины, такие как ЛПВП, легко проникают в стенку сосуда, но также легко ее покидают, не вызывая атеро склероз. Богатые триглицеридами частицы – хиломикроны и крупные ЛПОНП, как пола гают, не атерогенны, но их избыток может вызвать острый панкреатит. Что касается ос татков липолиза богатых триглицеридами липопротеинов – ремнант хиломикронов и ли попротеинов промежуточной плотности, то они считаются атерогенными. ЛПНП, липо протеины промежуточной плотности и мелкие ЛПОНП достаточно малы, и в случае хи мической модификации (вследствие окисления) легко задерживаются в сосудистой стен ке.

ЛПНП – наиболее атерогенные липопротеины крови. Строгая, независимая прямая связь между уровнем ХС ЛПНП и риском ИБС четко установлена как у мужчин, так и у жен щин, у лиц без признаков ИБС и больных ИБС. По расчетам, увеличение концентрации ХС ЛПНП на 1% может привести к увеличению риска ИБС на 2–3 %.

Согласно современным рекомендациям снижение концентрации ХС ЛПНП – стратегиче ская цель профилактики ИБС и основная задача диетического и медикаментозного вмеша тельства при дислипидемии [8]. Помимо уровня ХС ЛПНП, на риск возникновения ИБС влияет и размер частиц ЛПНП. По данным проспективных исследований, у людей, у ко торых в крови преобладают мелкие, плотные частицы ЛПНП (фенотип В), риск ИБС бо лее чем в 3 раза выше, независимо от уровня ХС ЛПНП [18].

Единое мнение об истинном значении триглицеридов в отношении увеличения риска ИБС пока отсутствует. При одномерном анализе большинства проспективных ис следований уровень триглицеридов до 5 ммоль/л (450 мг/дл) предсказывает риск ИБС, особенно у женщин. Так, в Фрамингемском исследовании риск ИБС был тем выше, чем выше была концентрация триглицеридов. Но когда вводится поправка на другие факторы риска, особенно ЛПВП, независимый эффект триглицеридов исчезает или значительно ослабевает. Однако в последнее время стали появляться факты, свидетельствующие о не зависимой связи концентрации триглицеридов с риском ИБС [27, 34].

Одна из главных причин, затрудняющих оценку высокого уровня триглицеридов как неза висимого фактора ИБС – это гетерогенность липопротеинов, богатых триглицеридами, содержащих апопротеин В. По мнению Brewer (1999), также как существует “хороший и плохой” ХС (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП), есть два вида гипертриглицеридемии. Некоторые случаи гипертриглицеридемии ассоциируются с высоким риском ИБС, а другие – нет. На пример, выраженная гипертриглицеридемия может быть за счет хиломикронов и крупных частиц ЛПОНП, однако они слишком крупные и не могут проникнуть в стенку сосуда.

Синдром семейной хиломикронемии, в основе которого лежит дефицит либо липопроте инлипазы – фермента, ответственного за гидролиз триглицеридов, либо апопротеина С-II (кофактора фермента липопротеинлипазы), ассоциируется с низким риском ИБС, но по вышенной вероятностью развития острого панкреатита. Также с низким риском ИБС ас социируется гипертриглицеридемия, вызванная злоупотреблением алкоголя, приемом эс трогенов и некоторыми семейными формами гипертриглицеридемии. В отличие от круп ных частиц ЛПОНП мелкие формы ЛПОНП, так же как и липопротеины промежуточной плотности, – атерогенны, и лица с гипертриглицеридемией за счет высокой концентрации мелких ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности имеют высокий риск ИБС.

Тесная обратная связь между уровнем ХС ЛПВП и риском ИБС обнаружена у мужчин и женщин, у лиц без клинических проявлений атеросклероза и больных ИБС. По данным результатов 4-х больших эпидемиологических исследований (Framingam, LRS Prevention Mortality-Follow up Study, MRFIT), сделано заключение, что повышение ХС ЛПВП на 1 мг/дл (0,026 ммоль/л) сопряжено со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 1,9-2,9 % [18]. Механизм обратной взаимосвязи между ХС ЛПВП и ИБС не вполне ясен. ХС ЛПВП обычно снижен, когда уровень триглицеридов высок, и допус кается вероятность того, что концентрация ХС ЛПВП – это лишь реципроктное отражение уровня атерогенных ЛП, таких как ЛПОНП. Не исключается возможность прямого за щитного действия ЛПВП на артериальную стенку с помощью транспорта ХС из артери альной стенки в печень или ингибирования окисления ЛПНП.

Отрицательный совокупный эффект различных липидов и липопротеинов плазмы очень важен, так как сочетание гипертриглицеридемии с низким ХС ЛПВП и отношением общий ХС/ХС ЛПВП5 связано особенно с высоким риском ИБС. Так, например, группа мужчин и женщин – участников Фрамингемского исследования с уровнем триглицеридов 150 мг/дл и уровнем ХС ЛПВП50 мг/дл имела самую высокую частоту возникновения ИБС и ее нельзя было идентифицировать по уровню ХС ЛПНП, который в этой группе был в пределах 120–125 мг/дл.





Первичные и вторичные дислипидемии.

При дислипидемии концентрация липидов и липопротеинов крови выходит за пре делы нормы вследствие наследственных или приобретенных состояний, при которых на рушается их образование, разрушение или удаление из циркуляции. Дислипидемии клас сифицируются в зависимости от того, уровень каких именно липидов и липопротеинов выходит за пределы нормы.

Одна из первых классификаций гиперлипидемий принадлежит Фредриксону (1967), который, скомбинировав результаты нескольких методов разделения липопротеи нов: электрофореза на бумаге, преципитации с гепаринсульфатом и препаративного ульт рацентрифугирования, предложил выделять 5 фенотипов гиперлипидемий (табл. 2). К ее недостаткам следует отнести то, что она не разделяет первичные и вторичные дислипиде мии, не учитывает уровень ХС ЛПВП и генетические дефекты, лежащие в основе многих нарушений липидного обмена.

Таблица 2.

Классификация первичных гиперлипидемий по Фредриксену (1967 г.).

Фенотипы Липопротеины, со- Уровень ХС Уровень триг- Атерогенность держание которых лицеридов увеличено I Хиломикроны В норме или Не установле но II а ЛПНП В норме +++ II б ЛПНП и ЛПОНП +++ III ЛППП +++ IV ЛПОНП В норме или + V ЛПОНП и хило- + микроны Первичные дислипидемии, характеризующиеся гиперхолестеринемией.

Многие фенотипы гиперлипидемий генетически детерминированы. Причиной вы сокого уровня общего ХС часто является семейная гиперхолестеринемия – моногенное нарушение, вызванное мутацией гена ЛПНП-рецепторов. Частота гетерозиготных форм этого нарушения в большинстве популяций составляет 1 на 500. Обычно от каждого роди теля наследуется один ген рецептора ЛПНП. При гетерозиготной форме семейной гипер холестеринемии у больного имеется только один нормальный ген рецептора ЛПНП, уро вень ХС ЛПНП превышает 200 мг/дл, общего ХС плазмы – 300 мг/дл, встречаются ксан томы сухожилий, липоидная дуга роговицы и преждевременно развивается ИБС. На долю гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии приходится до 2–5% всех случаев ИБС у лиц в возрасте до 60 лет. [1] Редко, в одном случае на миллион встречаются лица, наследующие оба ненормальных ге на рецептора ЛПНП, и они, следовательно, являются гомозиготными по признаку семей ной гиперхолестеринемии. Уровень ХС у таких больных колеблется в пределах 15,5– 25, ммоль/л (600–1000 мг/дл), у них наблюдаются плоские и эруптивные ксантомы сухожи лий. Тяжелая и подчас летальная форма коронарной недостаточности развивается уже к 13-19 годам.

Еще одним примером моногенных дислипидемий является семейный дефект апопротеина В (familial defective apo B), вызванный мутацией гена апопротеина В, встречается с часто той 1:500 и тоже сопровождается увеличением концентрации ХС и ХС ЛПНП и высоким риском развития ИБС. Высокие уровни ХС и ХС ЛПНП у пациента с семейным анамне зом преждевременной ИБС должны насторожить относительно наличия семейной гипер холестеринемии, они являются показанием для исследования концентрации липидов и липопротеинов у близких родственников (родители, дети, братья и сестры).

Наиболее частой причиной изолированной гиперхолестеринемии (IIa тип гиперлипиде мии) является полигенная гиперхолестеринемия. Концентрация общего ХС и ХС ЛПНП при полигенной семейной гиперхолестеринемии меньше, чем при гетерозиготной семей ной гиперхолестеринемии: у больного отсутствуют ксантомы сухожилий, но преждевре менное возникновение ИБС – характерное явление.

Семейная комбинированная гиперлипидемия может проявиться в виде IIб или IV типа ги перлипидемии. Ключевым нарушением является увеличение синтеза апопротеина В- печенью, что в свою очередь сопровождается увеличением количества богатых триглице ридами липопротеинов в плазме. При IIб типе содержание общего ХС достигает 250– мг/дл, при IV типе – отмечается умеренная гипертриглицеридемия, но может быть и су щественный рост концентрации триглицеридов. Встречается в популяции с частотой 1 на 100. У больных отсутствуют ксантомы сухожилий, а ИБС возникает в зрелом возрасте.

Первичные дислипидемии с гипертриглицеридемией.

Семейная хиломикронемия – редкая наследственная патология, которая характеризуется присутствием хиломикронов в плазме крови, взятой натощак (V тип гиперлипидемии).

Содержание триглицеридов в крови резко увеличено, концентрация ХС нормальная или слегка повышена. В основе лежит обусловленное генетическими нарушениями снижение активности фермента липопротеинлипазы или его кофактора апопротеина С-II. Больных беспокоят боли в животе, присутствуют эруптивные ксантомы, развивается сопутствую щий панкреатит, но риск ИБС не увеличивается.

Дисбеталипопротеинемия, или III тип гиперлипидемии, характеризуется увеличением ко личества липопротеинов промежуточной плотности, что проявляется гиперхолестерине мией, гипертриглицеридемией и высокой вероятностью раннего развития ИБС. Встреча ется с частотой 1 на 5000. В основе дисбеталипопротеинемии лежит полиморфизм гена апопротеина Е. Нормальный фенотип апопротеина Е обозначается как Е-3, а III тип ги перлипидемии вызван наличием изоформы апопротеина Е-2, который эффективно не свя зывается с апо В/Е-рецепторами клеток и рецепторами к ремнантам, что ведет к наруше нию удаления липопротеинов промежуточной плотности и их накапливанию. Липопро теины промежуточной плотности при дисбеталипопротеинемии обладают бета подвижностью при электрофорезе, обогащены эфирами ХС, захватываются макрофагами, и поскольку этот путь катаболизма не регулируется по механизму обратной связи уровнем внутриклеточного ХС, приводит к превращению макрофагов в пенистые клетки.

Дисбеталипопротеинемия наиболее часто проявляется у гомозигот по апопротеину Е-2.

Диагностируется дисбеталипопротеинемия с помощью выявления изоформы апопротеина Е, но величина отношения ХС ЛПОНП/триглицериды плазмы более 0,3 подтверждает ди агноз дисбеталипопротеинемии.

Еще одним типом семейной гипертриглицеридемии является семейная эндогенная гипер триглицеридемия (IV тип гиперлипидемии), для которой характерно увеличение содержа ния в плазме ЛПОНП. Уровень триглицеридов находится в пределах 200-500 мг/дл, кон центрация ХС ЛПВП снижена, общего ХС – в норме или умеренно повышена, встречается с частотой 1 на 300 и в ряде случаев приводит к раннему возникновению ИБС [14].

Вторичные дислипидемии.

Перечень заболеваний, синдромов и факторов, пиводящих к развитию вторичных гипер липидемий, а также характер отмечающихся при этом нарушений обмена липидов [11], представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Вторичные дислипидемии.

Заболевания, синдромы, факторы и состояния Характер липидных нарушений ТГ, ХС ЛПВП Сахарный диабет Гипотиреоз ОХС Алкоголь ТГ Лекарственные препараты (диуретики, контрацеп- ТГ, ХС ЛПВП, ОХС тивы, анаболики, прогестагены) Хроническая почечная недостаточность ТГ Нефротический синдром ОХС, ТГ Холестаз ОХС Булимия ТГ Беременность ТГ Диагностика и концепция развития метаболического синдрома.

Впервые в 1923 году шведский врач Kylin описал синдром, получивший название "гипертензия-гипергликемия-гиперурикемия". А в 1960 году Sinith в своей монографии "Инсулин и атерома" выдвинул гипотезу о роли инсулина в развитии атеросклероза и свя занных с ним заболеваний. К концу 80-х годов завершились наиболее крупные эпидемио логические работы, проводимые с целью определения факторов риска сердечно сосудистых заболеваний и их осложнений: Фрамингемское исследование и Парижское проспективное исследование. Результаты этих исследований показали, что повышенная концентрация инсулина (гиперинсулинемия) прогнозировала развитие артериальной ги пертонии, СД 2 типа и ИБС, являясь независимым фактором атеросклероза. Показано, что наряду с курением, артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией, СД 2 типа, гипе ринсулинемия, ожирение, повышенный уровень фибриногена в крови также являются ос новными факторами риска развития ИБС. Обобщая эти данные, американский ученый G.

Reaven в 1988 году выдвинул гипотезу о так называемом метаболическом синдроме или синдроме X, в основе которого лежит сочетание артериальной гипертонии, гипертригли церидемии, сопровождающейся сниженным уровнем ХС ЛВП, гиперинсулинемии, НТГ или диагностированного СД 2 типа [43]. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к чис лу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 году J. Kaplan описал «смер тельный квартет», включив в него абдоминальное ожирение [38].

Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит ин сулинорезистентность, в литературе описывался различными терминами:

§ Полиметаболический синдром (Grepaldi G., 1965) § Синдром «изобилия» (Mehnert H., 1968) § Cиндром Х (Reaven G., 1988) § Смертельный квартет (Kaplan N., 1989) § Гормональный метаболический синдром (Bjorntorp, 1991) § Синдром инсулинорезистентности (Haffner M., 1992) § Cмертельный секстет (Enzi G., 1994) § Метаболический сосудистый синдром (Hanefeld M., 1997) § Метаболическая петля (Волкова Э.Г., 1998).

Чаще других употребляются названия метаболический синдром и синдром инсулинорези стентности.

Нозологически к МС можно отнести все ситуации, при которых наблюдается стой кое снижение чувствительности тканей к инсулину (ожирение, СД 2 типа, а также случаи АГ и ИБС, сопровождающиеся ИР). По аналогии с другими болезнями при МС можно го ворить о скрытых формах (ИР на фоне нормальной или избыточной массы тела, но без гипертензии, ИБС и/или СД 2 типа) и о явных формах, когда снижение чувствительности тканей к инсулину сопровождается клинической картиной одного или нескольких из вы шеперечисленных заболеваний [3].

Инсулинорезистентность представляет собой состояние, когда нарушен биологи ческий ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Биологическая реакция может тео ретически отражать метаболические процессы (изменения углеводного, липидного или белкового обмена), а также митогенные процессы (нарушения роста, дифференцировки, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Биологические реакции in vivo на инсулин варьируют в зависимости от концентрации инсулина, времени воздействия, распределе ния в тканях и циркадного ритма. Концепция инсулинорезистентности распространяется на механизмы биологического действия инсулина и может включать влияние на липид ный и белковый обмен, сосудистую эндотелиальную функцию и экспрессию генов [10, 15,30].

Распространенность ИР была изучена в крупном популяционном исследовании, прове денном в Италии в городе Bruneсk, включавшем 888 человек в возрасте от 40 до 79 лет.

При анализе ИР методом HOMA было выявлено, что ИР встречается:

1. у 10% лиц без метаболических нарушений;

2. у 58% лиц с артериальной гипертонией (АД160/95 мм рт. ст.);

3. у 63% лиц с гиперурикемией (мочевая кислота сыворотки 416 мкмоль/л у мужчин и 387 мкмоль/л у женщин);

4. у 66% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ);

5. у 84% лиц с сахарным диабетом (СД) типа 2 (при его диагностике по критериям:

гликемия натощак 7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой 11, ммоль/л).

6. у 84% лиц с гипертриглицеридемией (триглицериды 2,85 ммоль/л) 7. у 88% лиц с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (0, ммоль/л у мужчин и 1,0 у женщин);

При сочетании СД типа 2 (СД 2, или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и гипер тонией, т.е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота выявления ИР составляла 95%. Это свидетельствует о том, что действительно ведущим механизмом развития метаболического синдрома является ИР.

Диагностика метаболического синдрома.

В настоящее время существуют два основных подхода к диагностике метаболиче ского синдрома (МС) [23]. Первый подход основан на признании основополагающей роли инсулинорезистентности в формировании МС и заключается в оценке чувствительности тканей к инсулину или выявлении гиперинсулинемии. При этом предлагаемые критерии МС являются биохимическими показателями степени выраженности инсулинорезистент ности/гиперинсулинемии.

Второй подход – выработка клинических критериев диагностики МС на основе погранич ных знаений показателей, характеризующих основные проявления МС (степень выражен ности общего и абдоминального ожирения, уровни АД, глюкозы крови, показатели ли пидного профиля).

В нашей стране клинические диагностические критерии МС предложил Ю.В. Зимин [10].

Автор разработал диагностическую концепцию МС, которая включает 2 этапа. На первом предлагается выявить главные клинические и лабораторные признаки, на основе которых можно заподозрить МС:

§ сахарный диабет (СД) 2 типа;

§ АГ;

§ раннюю ИБС у родителей;

§ индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/кв. м и/или отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) более 0,85;

§ уровень ТГ 2,2 ммоль/л;

§ уровень ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л для женщин и 0,9 ммоль/л для мужчин.

На втором этапе диагностики предлагается проведение стандартного перорального глюко зо-толерантного теста. При наличии СД 2 типа устанавливается диагноз МС. При нор мальных показателях глюкозы крови рекомендуется одновременное определение уровней инсулина и С-пептида до и после нагрузки 75 г глюкозы. Диагноз МС устанавливается в случае повышения инсулина 160 пмоль/л и С-пептида 1,2 нмоль/л натощак и/или ин сулина 180 пмоль/л и С-пептида 1,4 нмоль/л после нагрузки 75 г глюкозы.

В международной практике впервые критерии МС были сформултрованы Рабочей груп пой ВОЗ [24]. В 2001 году были опубликованы рабочие критерии МС экспертов Нацио нального института здоровья США (Adult Treatment Panel III). Сравнительная характери стика критериев ВОЗ и АТР III представлена в таблице 4.

Общепринятых биохимических или клинических критериев диагностики МС на настоя щий момент нет. В наибольшей степени отвечают требованиям клинической практики критерии АТР III.

Таблица 4.

Критерии метаболического синдрома ВОЗ и АТР III.

Компоненты МС ВОЗ (2000) АТР III (2001) Артериальная гипертен- 160/90 мм рт. ст. 130/85 мм рт. ст.

зия Общее ожирение ИМТ 30 кг/кв.м Абдоминальное ожире- ОТ/ОБ 0,90 для мужчин, ОТ 102 см для мужчин, ние 0,85 для женщин 89 см для женщин Дислипидемия Триглицериды 1,7 ммоль/л Триглицериды 1,69 ммоль/л и/или ХС ЛПВП 0,9 и/или ХС ЛПВП 1, ммоль/л для мужчин, и 1,0 ммоль/л для мужчин, и 1, ммоль/л для женщин ммоль/л для женщин Нарушения углеводного Сахарный диабет 2 типа Глюкоза натощак 6, обмена ммоль/л Микроальбуминурия 20 мкг/мин Влияние инсулинорезистентности на метаболизм липопротеинов.

Метаболизм липидов, особенно в постпрандиальном состоянии, во многом регули руется инсулином. Инсулин, секретируемый, когда продукты переваривания пищи попа дают в кровоток, ингибирует внутриклеточный фермент адипоцитов – гормончувстви тельную липазу, который гидролизует триглицериды, хранимые в жировой ткани, на гли церин и жирные кислоты. Одновременно инсулин непосредственно ингибирует синтез ЛПОНП в печени. Следовательно, в норме после приема пищи, когда поступление в кровь ХМ, богатых экзогенными триглицеридами, повышено, инсулин подавляет высвобожде ние СЖК из жировой ткани и ЛПОНП из печени. Это ослабляет нагрузку на пути катабо лизма богатых триглицеридами липорпотеинов, таких как липопротеинлипаза и апо Е ре цепторы печени, предотвращая таким образом накопление в крови ремнантных хиломик ронов и ЛППП. Одновременно инсулин стимулирует фермент липопротеинлипазу. Этот фермент локализован в сосудистом эндотелии тех тканей, у которых высока потребность в триглицеридах, либо для хранения про запас (жировая ткань), либо в качестве источника энергии (миокард, скелетные мышцы), и гидролизует триглицериды в составе ЛПОНП и хиломикронов [9].

При инсулинорезистентности постпрандиальная регуляция липидов нарушена. Вы свобождение СЖК из жировой ткани и секреция ЛПОНП печенью увеличены, а гидролиз этих частиц липопротеинлипазой снижен. Все это ведет к росту количества циркулирую щих богатых триглицеридами ремнантных липопротеидных частиц [34]. Вторично снижа ется концентрация ХС ЛПВП из-за повышенного переноса эфиров ХС из ЛВП в ЛПОНП и хирломикроны в обмен на триглицериды под воздействием белка, переносящего эфиры ХС.

Еще одним проявлением нарушения липидного и липопротеинового спектра крови при инсулинорезистентности является увеличение количества мелких, плотных ЛПНП частиц фенотипа В, которые обладают повышенной атерогенностью [12, 17]. Уровень апопротеина В – показатель количества ЛПНП-частиц, причем содержание ХС в частицах ЛПНП может быть разным. Под влиянием белка, переносящего эфиры ХС, эфиры ХС из ЛПНП переносятся в ЛПОНП, триглицериды – в обратном направлении, а апопротеин В неизменно остается в составе ЛПНП частиц. При росте концентрации ЛПОНП время на хождения в кровотоке этих липопротеинов увеличивается, что ведет к более длительному воздействию белка, переносящего эфиры ХС из ЛПНП частиц в ЛПОНП в обмен на триг лицериды. Последующий липолиз триглицеридов в составе ЛПНП частиц, обедненных эфирами ХС в печени, приводит к образованию мелких, плотных ЛПНП (фенотип В). Так как при метаболическом синдроме преобладают мелкие плотные ЛПНП, которые обедне ны эфирами ХС, то концентрация ХС ЛПНП у больных МС может не отличаться от уров ня этого показателя у здоровых лиц. Однако из-за повышенной атерогенности мелких час тиц при одном и том же уровне ХС ЛПНП у больных МС риск ИБС существенно выше.

Механизм высокой атерогенности мелких плотных частиц ЛПНП остается до кон ца не выясненным. По сравнению с крупными и плавучими частицами ЛПНП фенотипа А в мелких плотных частицах ЛПНП содержание сиаловой кислоты снижено, что может увеличить их способность связываться с протеогликанами на поверхности артериальной стенки. Атерогенность частиц ЛПНП фенотипа В связывают с низкой связывающей спо собностью к B/E-рецепторам, длительным периодом их полужизни в плазме, повышением синтеза тромбоксана.

Таким образом, наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП [2, 22].

Особенности дислипидемии при сахарном диабете 2 типа.

При СД 2 типа гипергликемия натощак и после пищевой нагрузки, несомненно, яв ляется независимым фактором риска ИБС, но воздействие дислипидемии на риск ИБС в общей структуре факторов риска, по-видимому, доминирует [39].

По данным 3-го Национального исследования здоровья и питания в США, 69 % больных сахарным диабетом имеют нарушения липидного обмена (V. Stender и соавт., 2000). У этих больных определенные нарушения липидного обмена сохраняются и после коррек ции показателей глюкозы крови. Они настолько характерны, что получили название «диа бетическая дислипидемия». Компонентами «диабетической дислипидемии» являются: ги пертриглицеридемия, увеличение содержания малых, плотных ЛПНП, снижение кнцен трации ЛПВП. Таким образом, «диабетическая дислипидемия» аналогична метаболиче ской дислипидемии, развивающейся под влиянием инсулинорезистентности. В то же вре мя, гипергликемия оказывает специфическое влияние на структуру липопротеинов [7, 9, 16]. При сахарном диабете происходит неферментное гликирование аполипопротеи нов. Гликирование прямо зависит от уровня глюкозы в крови и присутствует с момента возникновения диабета. Структурным изменениям могут быть подвергнуты аполипопро теины, входящие в состав основных классов липопротеидов, что приводит к изменению их метаболизма, в частности, к увеличению времени циркуляции ЛПОНП и ЛПНП. Одна ко наиболее важным является уменьшение способности гликированных ЛПНП удаляться из кровотока через рецепторы к ним. Это приводит к удалению значительной части ЛПНП нерецепторным путем, что может приводить к образованию пенистых клеток. Имеются данные об увеличении агрегации тромбоцитов при воздействии на них гликированных ЛПНП.

Воздействие гипергликемии на атерогенез в сосудистой стенке реализуется через развитие генерализованной дисфункции эндотелия сосудов и взрывообразное усиление окисли тельного стресса (F Cerielo и соавт., 1997). Появление эффекта прилипания моноцитов крови к эндотелию сосудов является одним из главных пусковых механизмов в развитии атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Основные причины повышения мо ноцит-эндотелиального взаимодействия при диабете типа 2 – это окислительный стресс и повышение концентрации конечных гликированных продуктов обмена. Повышенный уровень перекисного окисления липидов может быть не причиной, а отражением наличия микро- и макроангиопатий.

В связи с большим вкладом дислипидемий в развитие микро- и макроангиопатий при са харном диабете эксперты European Diabetes Policy Group в 1998 году предложили катего рии риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа в зависимости от степени дислипидемии (табл. 5).

Таблица 5.

Взаимосвязь степени дислипопротеинемии у больных сахарным диабетом 2 типа и риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Параметры Низкий Умеренный Высокий Общий ХС, ммоль/л 4,8 4,8-6,0 6, ХС ЛПНП, ммоль/л 3,0 3,0-4,0 4, ТГ, ммоль/л 1,7 1,7-2,2 2, ХС ЛПВП, ммоль/л 1,2 1,2-1,0 1, Американская ассоциация диабета больных с диабетом, но без клинических прояв лений коронарного атеросклероза по степени риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, приравнивает к больным с установленной ИБС [26].

Концепция факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Целевые уровни липидов.

Принципиально новым подходом в коррекции дислипидемий как одного из основ ных факторов риска ИБС является оценка не только степени выраженности и типа дис липидемии, но и суммарного (общего, тотального, абсолютного, глобального) риска ИБС. Величина суммарного риска ИБС определяется наличием и степенью выраженно сти всех имеющихся у конкретного человека факторов риска, что обусловлено много факторной этиологией атеросклероза.

Исходя из этого, группа экспертов трех Европейских научных обществ разработала методику коррекции факторов риска, прежде всего дислипидемий и артериальной гипер тензии, с использованием данных по оценке суммарного риска развития острых эпизо дов ИБС в ближайшие 10 лет (табл. 6). Суммарный риск рассчитывается по прогности ческим программам. При суммарном риске менее 20 % предпочтительна немедикамен тозная коррекция дислипидемий, то есть оздоровление образа жизни по трем направле ниям: гиполипидемическая диета, отказ от курения, физическая активность. При сум марном риске более 20 % наряду с методами коррекции образа жизни решается вопрос о медикаментозном лечении дислипидемии.

В рекомендациях европейских специалистов основными факторами высокого риска ИБС считаются наличие самой ИБС, возраст и пол, курение, уровень систолического АД и уровень ХС сыворотки крови. Нрмальным предлагается считать уровень общего ХС 5,0 ммоль/л. Среди дополнительных факторов риска, повышающих риск ИБС, указыва ются следующие:

§ наличие данных, позволяющих предположить наличие семейной формы дис липдемии;

§ наличие сахарного диабета;

§ положительный семейный анамнез по ССЗ;

§ низкий уровень антиатерогенного ХС ЛПВП: ниже 1 ммоль/л у мужчин и ниже 1,1 ммоль/л у женщин;

§ повышенный уровень ТГ более 2,0 ммоль/л.

В 1988 г. Национальный институт здоровья США принял Национальную образова тельную программу по холестерину (NCEP), эти рекомендации пересматривались в1993, 1997 и 2001 годах [33].

Основные моменты гиполипидемической терапии во вторичной профилактике КБС (табл.

7) (АТР III, 2001):

§ доказанные достоинства: уменьшение общей смертности, коронарной смертно сти, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах на коронарных артериях, и инсультов;

§ целевой ХС ЛНП 2,6 ммоль/л;

§ включает в себя эквиваленты ИБС;

§ подразумевает начало лечения во время госпитализации (при ХС ЛНП 2, ммоль/л).

Таблица 6.

Показания к лечению гиперхолестеринемии с учетом уровня общего холестерина и сум марного коронарного риска.

Суммарный риск ИБС 20% Суммарный риск ИБС 20 % Общий ХС 5,0 ммоль/л Рекомендации по соблюдению Изменение уровней липидов натощак: общий ХС, ХС здорового образа жизни с дос- ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ тижением желательного уров ня общего ХС 5,0 ммоль/л и Рекомендации по соблюдению здорового образа жиз ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л ни по крайней мере в течение 3 месяцев с последую щим повторным измерением уровней липидов Общий ХС 5,0 ммоль/л и ХС Общий ХС 5, ЛПНП 3,0 ммоль/л ммоль/л и ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л Рекомендации по соблюдению Рекомендации по здорового образа жизни с еже- соблюдению здоро годным обследованием вого образа жизни и назначение лекарст венной гиполипиде мической терапии Таблица 7.

Цели гиполипидемической терапии (АТР III, 2001).

Категории пациентов Общий ХС ХС ЛПНП мг/дл ммоль/л мг/дл ммоль/л Здоровые + 1 ФР 240 6,2 160 4, Здоровые 2 ФР 200 5,2 130 3, (10-летний риск 20 %) Больные ИБС, сахарным 150 3,9 100 2, диабетом (10-летний риск 20 %) Примечания: ФР – факторы риска: курение, АД 140/90 мм рт. ст., ХС ЛПВП 40 мг/дл у мужчин и 45 мг/дл у женщин, наличие ИБС у ближайших родственников (у мужчин 55 лет, у женщин 65 лет). Дополнительными ФР, требующими коррекции, но неучи тываемыми при определении целей гиполипидемической терапии, являются ожирение, гиподинамия, атерогенная диета, повышенные уровни липопротеина (а), гомоцистеина, протромботических факторов, С-реактивного белка, признаки бессимптомного атеро склероза, нарушение толеранности к глюкозе. Высокий уровень ХС ЛПВП (1, ммоль/л – 60 мг/дл) является защитным фактором от атеросклероза, нивелирующим атерогенное действие одного ФР.

Целью гиполипидемической терапии (табл. 8) для больных с клиническими прояв лениями атеросклероза (ишемическая болезнь сердца или мозга, перемежающаяся хро мота, аневризма аорты) и сахарным диабетом является снижение ХС ЛПНП 2, ммоль/л. Медикаментозная гиполипидемическая терапия у таких больных должна быть начата в момент постановки клинического диагноза, при этом ошибочной является ре комендация ограничиться сначала только диетическим лечением в течение нескольких месяцев. Дополнительными целями гиполипидемической терапии у лиц с высоким рис ком сосудистых осложнений является поддержание ТГ 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и ХС ЛПВП 1,15 ммоль/л (40 мг/дл). Лекарственная гиполипидемическая терапия не реко мендуется женщинам до периода менопаузы и мужчинам моложе 35 лет, если уровень ХС ЛПНП у них не превышает 5,7 ммоль/л [13].

Таблица 8.

Стартовые точки для начала гиполипидемической терапии (АТР III, 2001).

Категория риска Уровень ХС ЛНП для на- Стартовый уровень ХС чала терапевтических из- ЛНП для применения ле менений образа жизни, карств, ммоль/л ммоль/л ИБС или ее эквива- 3, ленты (10-летний 2,6 (2,6 - 3,35: лекарства воз риск 20%) можны) 2 и более фактора 10 -летний риск риска (10-летний 3,36 10-20%: 3, риск 20%) 10%: 4, 4, (4,14 - 4,8: ЛНП 0-1 факторов риска 4, снижающие лекарства возможны) В РФ еще не достигнут консенсус об уровне ХС ЛПНП, к которому следует стре миться при проведении вторичной и первичной профилактики атеросклеротичнских за болеваний, поэтому целесообразно использовать целевые уровни, предложенные NCEP в 3-м докладе по лечению взрослых в 2001 году и Европейскими рекомендациями 1998 г.

Модификация образа жизни. Физическая активность.

Физические методы, повышающие энерготраты, тонус ЦНС, обмен веществ, приводят к равновесию энергетического баланса и занимают ведущее место в комплексной терапии дислипидемий. Положительный эффект в отношении дислипидемии оказывают дозиро ванные физические нагрузки на воздухе (20-45 минут, по крайней мере 3 раза в неделю).

Согласно заключению Американской ассоциации сердца (S. Grundy и соавт., 1997) ком плексные немедикаментозные мероприятия способны привести к снижению уровня ЛПНП на 0,4-0,65 ммоль/л [16].

В течение часа после еды пациентам не рекомендуется сидеть, и тем более, лежать (по казан прогулочный темп ходьбы), а через 1,5 часа – умеренно быстрый темп (проходимое расстояние при возможности должно составлять от 8 до 10 км в день). Следует стремиться к тому, чтобы ходьба дополняла, а не замедляла ЛФК.

Наиболее эффективны для снижения массы тела, в лечении дислипидемий в комплекс ном лечении спортивные занятия на свежем воздухе: ходьба, бег, плавание, езда на вело сипеде, аэробика, гребля, прыжки через скакалку, беговые лыжи. Важно, чтобы физиче ские нагрузки не были слишком тяжелыми. Вначале упражнения могут быть непродолжи тельными. Главное – их регулярное выполнение. Постепенно увеличивается продолжи тельность занятий до 20-30 минут три раза в неделю. Цель упражнений - изменить хими ческие процессы в мышцах так, чтобы жировая ткань сжигалась более эффективно. Во время занятий физическими упражнениями контролируется пульс пациента. Во время на грузки частота пульса должна составлять 70-90% от максимальной скорости сердечных сокращений. Ориентировочно число сокращений в минуту может быть рассчитано по формуле: максимально допустимое ЧСС220 - возраст пациента. Возможно использова ние номограммы для определения должного значения ЧСС (рис. 2).

Таблица 9.

Расход энергии при различных вариантах физической нагрузки.

Нагрузка Энергетические затраты, ккал/ час Состояние покоя: лежа стоя Во время еды Прогулка со скоростью 4км/ч Прогулка в гору Вождение автомашины Игра в волейбол Игра в кегли Езда на велосипеде со скоростью 9 км/ч Плавание со скоростью 18 м/мин Танцы Садоводство Игра в теннис Лыжи Плотницкие работы Копка земли Полезные советы для пациентов:

§ Физические упражнения всегда начинайте с разминки.

§ Постепенно увеличивайте интенсивность и длительность физических нагрузок, не пе ренапрягайтесь.

§ Разнообразьте упражнения, это не даст вам заскучать и отказаться от тренировок.

§ Не занимайтесь спортивными упражнениям после еды.

§ Если во время занятий возникли головокружения, любое недомогание, прекратите уп ражнения.

Рисунок Д ная имаксимально до олж пустимаячсс п вып ри олнениифизических нагрузок 200 170 166 162 157 150 140 137 133 130 чсс 118 112 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лет ниж уровеньдолж ЧСС ний ной верхний уровень долж Ч ной СС максимальнодопуст ЧС имая С Рекомендации для пациентов по увеличению физической активности:

«С чего начать?»

· 1-я неделя: Сидя у телевизора, во время рекламы выпрямляйте и сгибайте ноги в коленях.

· 2-я неделя: Стоя на автобусной остановке или у прилавка магазина в ожидании, пока вас обслужат, потянитесь, насколько возможно, вверх и напрягите мышцы живота. Расслабьтесь. Проделайте столько раз, сколько успеете.

· 3-я неделя: Сделайте лишний раз уборку (например, подметите, пропылесосьте или вымойте пол), поработайте в огороде. Приберите во дворе. Вымойте машину.

· 4-я неделя: Читая книгу или разговаривая по телефону, двигайте стопами вперед назад, а затем вращайте ими в одну и в другую сторону.

· 5-я неделя: Ходите по дому босиком, чтобы размять икры. А принимая душ, вращайте руками вперед и назад.

· 6-я неделя: гуляйте вокруг квартала или ходите пешком до дома, где живет ваш приятель.

· 7-я неделя: Разговаривая по телефону, стойте, а не сидите и делайте при этом по луприседания.

· 8-я неделя: Вечером, перед сном, или утром (перед тем, как встать) приподни майте и опускайте тазовый пояс, поставив стопы на постель.

· 9-я неделя: Ходите с детьми или друзьями в ближайший парк и играйте там в мяч, запускайте воздушного змея, фотографируйте и т.п.

· 10-я неделя: Лягте на живот и сгибайте-разгибайте ноги в коленях либо собирайте разбросанные по полу предметы.

Лечебное питание при дислипидемиях.

В период бурного развития фармацевтической индустрии и клинической фармако логии гиполипидемических средств может показаться парадоксальным интерес к исполь зованию диетических подходов в лечении дислипидемий. Внимание к диетическим вме шательствам обусловлено получением новых данных о высокой эффективности некторых диет для снижения риска общей и коронарной смертности. В течение 1950-60-х гг. в на блюдательных эпидемиологических исследованиях были получены неопровержимые до казательства взаимосвязи между диетическими привычками и риском развития ИБС. Вы сокое общее содержание жиров в пищевом рационе, особенно насыщенных жирных ки слот, оказались независимыми факторами риска летальности, обусловленной ИБС.

Физиологические механизмы, за счет которых поступающий с пищей ХС и насы щенные ЖК повышают уровень ХС плазмы, хорошо изучены. Чрезмерное поступление с пищей ХС увеличивает в печени небольшой регуляторный внутриклеточный пул свобод ного ХС, что приводит к снижению активности рецепторов ЛПНП, уменьшению катабо лизма ХС ЛПНП, повышению в плазме уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Длинноцепочеч ные насыщенные ЖК, влияя на процесс эстерификации свободного ХС, увеличивают ре гуляторный пул свободного ХС в печени. Как и в случае чрезмерного поступления с пи щей ХС, снижается транскрипция рецепторов ЛПНП, приводящая к уменьшению катабо лизма ЛПНП. Хотя и установлено, что олеиновая кислота повышает эстерификацию ХС в гепатоцитах, уменьшает пул свободного ХС и увеличивает активность рецепторов ЛПНП, эпидемиологические исследования не смогли установить четкого влияния мононенасы щенных ЖК на риск ИБС. Транс-ЖК повышают уровень общего ХС плазмы и ХС ЛПНП, но их значение, как независимого фактора риска ИБС, также не подтвердилось. Тем не менее в современных диетических рекомендациях приводятся советы по уменьшению по требления транс-ЖК с пищей из-за влияния на уровень ХС плазмы [6, 25].

Мета-анализ 19 рандомизированных исследований эффективности диетических вмешательств у представителей неорганизованных групп населения показал, что диетиче ские вмешательства, продолжавшиеся не менее 6 месяцев, позволяют снизить уровень ХС в среднем только на 5,3% (табл. 10). Диета II типа Американской ассоциации сердца (или эквивалентная ей), диеты с низким содержанием общих жиров, а также диеты с высоким соотношением полиненасыщенных и насыщенных ЖК оказались одинаковыми по эффек тивности. Во всех исследованиях отмечен низкий уровень выполнения диетических реко мендаций. Таким образом, несмотря на доказанную возможность снижения уровня общего ХС плазмы за счет изменения диеты на 10% и более, систематический обзор диетических вмешательств показал, что реальная степень снижения общего ХС плазмы за счет диети ческих мероприятий не превышает 3-6% [6].

Принципы диетологических подходов при дислипидемии.

1. Определение оптимальной массы тела: вводится индекс массы тела (ИМТ), равный отношению веса в килограммах к росту в метрах, возведенных в квадрат [вес (кг)/ рост (м2)]. ИМТ должен находиться в пределах 20-25, выше 25 - избыточный вес, выше 30 ожирение.

2. Подсчет оптимального калоража питания пациента.

Расчет суточной калорийности (рекомендации ВОЗ).

1. Расчет скорости основного обмена:

Женщины 18-30 лет: 0,0621 х реальная масса тела в кг + 2, 31-60 лет: 0,0342 х реальная масса тела в кг + 3, 60 лет: 0,0377 х реальная масса тела в кг + 2, Мужчины 18-30 лет: 0,0630 х реальная масса тела в кг + 2, 31-60 лет: 0,0484 х реальная масса тела в кг + 3, 60 лет: 0,0491 х реальная масса тела в кг + 2, полученный результат умножают на 240 (перевод из мДж в ккал) 2. Расчет суммарного расхода энергии: поправка на физическую активность х 1.1 (низкая) Скорость основного обмена (ккал) х 1,3 (умеренная) х 1,5 (высокая) 3. Расчет индивидуального суточного калоража:

Суммарный расход энергии плюс-минус 500-600 ккал = ……, с учетом нозологического фона.

3. Выбор гиполипидемической диеты в зависимости от выраженности и тактики ведения дислипидемий [4].

Таблица 10.

Диетические подходы, которые анализировались в 19 рандомизированных исследованиях.

Название диеты Характеристика Диета I ступени 30% энергетических потребностей удовлетворяется за счет жи Американской ас- ров;

социации сердца 8-10% потребляемых жиров составляют насыщенные жиры;

(Step 1 diet of the соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот American Heart 1,0;

Association) или эк- потребление холестерина 300 мг/день;

вивалентная ей соответствие энергетической ценности при желаемой массе тела Диета II ступени 30% энергетических потребностей удовлетворяется за счет жи Американской ас- ров;

социации сердца 7% потребляемых жиров составляют насыщенные жиры;

(Step 2 diet of the соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот American Heart 1,4;

Association) или эк- потребление холестерина 300 мг/день;

вивалентная ей соответствие энергетической ценности при желаемой массе тела Без названия Диеты с высоким соотношением полиненасыщенных и насыщен ных жирных кислот с небольшим изменением общего содержа ния жиров или отсутствием таких изменений.

Без названия Диеты с низким содержанием общих жиров, но без изменения соотношения различных жиров Таблица 11.

Характеристика диет Американской ассоциации сердца.

Факторы питания I ступень II ступень Жиры Меньше 30% от общей ка- Меньше 30% от общей ка лорийности лорийности Жирные кислоты Насыщенные 8-10% Менее 7% Полиненасыщенные Менее 10% Менее 10% Мононенасыщенные Менее 15% Менее 15% Углеводы 55% 55% Белки 15% 15% Холестерин 300 мг/сут 200 мг/сут Общая калорийность Ограничивать при избы- Ограничивать при избы точной массы тела до нор- точной массы тела до нор мализации ИМТ мализации ИМТ Примечание: на первом этапе лечения назначается диета I ступени длительностью месяца, при отсутствии эффекта переводят на II ступень.

Таблица 12.

Особенности выбора продуктов при построении диет Американской ассоциации сердца.

Группы Желаемые Умеренное Нежелательное продуктов продукты употребление употребление Жиры Все жиры ограни- Мягкие сорта маргари- Сливочное масло, мяс чиваются на с высоким % ПНЖК, ной жир, свиное сало, кукурузное, соевое, пальмовое и кокосовое оливковое, подсолнеч- масла ное, хлопковое Мясо Курица, индейка, Постная говядина, ба- Видимый жир мяса, кролик, дичь, теля- ранина, свинина, пе- баранья грудинка, кол тина чень, почки басы, паштеты, утка, гусь Молочные Снятое, обезжирен- Сыры 30-50% жирно- Цельное молоко, сгу продукты ное молоко, творог сти щенное и концентри до %%, сыры до рованное молоко, сме 30% жирности тана 20% Рыба Белая рыба, особен- Любая другая рыба, Икра рыб но морская, сельдь, поджаренная на пост макрель, сардина, ном масле, моллюски тунец, лосось Фрукты, Все + картофель, Картофель жареный, Картофель, приготов овощи отваренные в мун- миндальные орехи ленный на животном дире или запеченый жире в духовом шкафу, орехи Злаки Мука грубого помо- Белая мука, белый хлеб, Хлеб высшего качест ла, блюда из овса. несладкое печенье, кек- ва, пирожное, булочки, Кукурузы, риса сы кондитерские изделия Напитки Крепкий кофе (на туральный) Соусы Травы, специи, Сметана до 15% жир- Майонезы более 30% овощные и фрукто- ности, майонезы до жирности вые подливы 30% жирности Таблица 13.

Рекомендации по диете Европейского атеросклеротического общества.

Принцип Количество от Источники общего рациона Уменьшение потребления жи- 30% Сливочное масло, твердый ра и насыщенных жиров маргарин, цельное молоко, 7-10% твердые и мягкие сыры, (ви димый) жир мяса, утка, гусь, колбаса, пирожные, сливки, кокосовые орехи и кокосовое масло, продукты, содержащие гидрогенизированные жиры.

Увеличение потребления вы- 10-20% Рыба, курица, индейка, дичь, сокобелковых продуктов с телятина.

низким содержанием насы щенных жиров Увеличение потребления Около 35 г/день клет- Все свежие и замороженные сложных углеводов и фрукто- чатки, половина на овощи, все свежие фрукты, все вых, овощных, злаковых воло- клетчатку фруктов и неполированные зерновые, че кон овощей чевица, бобовые, рис, злако вые смеси.

Увеличение потребления моно 10-15%, поли 7- Подсолнечное, кукурузное, поли- и мононе-насыщенных 10% соевое, оливковое масло жиров Уменьшение холестерина в 300 мг/сут Рекомендуется: яйца (не более питании 1-2 желтков в неделю), печень (не более 2 раз в мес), все ос тальное (мозги, почки) исклю чается.

Рекомендации Российской клиники питания по гиполипидемической диете.

Диетарные мероприятия основываются на 10 столе (стол 10с) [5].

Целевое назначение: способствовать улучшению обменных процессов, состоянгия кровообращения. Восстановления метаболизма сосудистой стенки и миокарда, умень шение гемокоагуляции крови, нормализации нервных процессов.

Общая характеристика: диета с ограничением поваренной соли и животного жира, с заменой значительного количества последнего растительным и включением продук тов, богатых клеточными оболочками, липотропными веществами, аскорбиновой ки слотой. Витаминами Р, группы В (особенно В6), солями калия и магния. Диета вклю чает продукты моря (морские беспозвоночные, морская капуста), обладающие высо кой биологической ценностью, благодаря богатому содержанию органических соеди нений йода, марганца, цинка, метионина.

Кулинарная обработка: все блюда готовят без соли, мясо и рыбу – в отварном или запеченном виде.

Общая масса рациона около 2 кг, свободной жидкости 1,5 л, количество приемов пищи – 6 раз в день.

Рекомендуемые продукты и блюда.

Хлеб и хлебобулочные изделия: хлеб без соли, вчерашней выпечки ржаной и пшенич ный грубого помола, сухари, сухое несдобное печенье, хрустящие хлебцы, отрубной хлеб с фосфатидами.

Супы: вегетарианские, фруктовые, молочные, крупяные.

Блюда из мяса и птицы: нежирные сорта мяса, птицы (исключаются внутренние ор ганы животных) в вареном или запеченом виде.

Блюда из рыбы: нежирные сорта в вареном или запеченом виде.

Блюда и гарниры из овощей: любые, за исключением овощей с грубой клетчаткой (редька, редис), шпината, щавеля.

Фрукты, ягоды, сладкие блюда, сладости. Любые спелые фрукты, ягоды. Соки лю бые (кроме виноградного). Сладости (сахар, варенье) ограничивают до 50 г. Сырые фрукты с грубой клетчаткой в измельченном виде.

Блюда и гарниры из круп, муки, макаронных изделий. Мучные и макаронные изделия в ограниченном количестве. Различные рассыпчатые каши, пудинги, запеканки.

Яйца и блюда из них. Яйца всмятку (2-3 шт. в неделю), белковый паровой омлет.

Молоко, молочные продукты. Молоко в натуральном виде в блюдах, кефир, просто кваша, бифидо-и лактосодержащие молочные напитки.

Жиры. Растительные масла для приготовления пищи в готовые блюда (винегреты, са латы). Сливочное масло для приготовления блюд.

Напитки. Отвар шиповника, чай, чай с молоком, некрепкий кофе, фруктовые. Ягод ные. Овощные соки, квас.

Закуски. Нежирная ветчина, докторская колбаса, несоленые и неострые сыры, винег реты, салаты с добавлением морской капусты. Малосоленая сельдь.

Соусы. Молочные, на овощном отваре. фруктовые, ягодные подливы.

Запрещаются: жирные сорта мяса и рыбы, крепкие мясные бульоны, говяжий, бара ний, свиной жир, внутренние органы животных, мозги, икра, сало, крем, сдобы, пи рожные с кремом, острые, соленые, жирные закуски, какао, шоколад, сливочное мо роженое, алкогольные напитки.

Таблица 14.

Содержание холестерина в основных продуктах питания Холестерин, мг Количество Продукт 70-120 100г говядина, свинина, телятина 75-100 „ птица 60 „ колбаса вареная 112 „ колбаса сырокопченая 432 „ яйца 415 „ говяжья печень 631 „ куриная печень 344 „ почки 53 „ моллюски 45 „ рак 87 „ краб 125-160 „ креветки 88 „ рыба жирная 65 „ рыба нежирная 120 „ майонез 10 250 мл молоко, 1% жира 35 „ цельное молоко 31 15 мл масло сливочное 47 45 г сыр чеддер Другие факторы диеты, о пользе или вреде которых важно знать:

1. Антиоксиданты – вещества, препятствующие окислению жиров, они захватывают и обезвреживают свободные радикалы, которые принимают участие в развитии сердеч но-сосудистых заболеваний, рака, старения. К антиоксидантам относятся ферменты с микроэлементами (селен, медь, марганец, цинк), витамины Е, С, b-каротин.

2. Клетчатка § Водорастворимая фракция (пектины, ячмень, бобовые, овес) в больших количест вах обладает холестеринснижающим эффектом. Овес содержит b-гликан, который формирует вязкую клейковину в кишечнике, замедляющий всасывание жирных кислот, снижающий секрецию инсулина, создающий замещающий эффект овса (не остается места для другой пищи).

§ Водонерастворимая фракция (хлеб, макароны, злаковые каши, рис, отруби) препят ствует запорам, болезням кишечника.

3. Калий и натрий. Увеличенное потребление натрия и сниженное калия связано с повы шением АД. Снижение приема натрия и увеличение приема калия на 40 ммоль/л при водит к понижению АД на 2-6 мм рт.ст. Снижение АД на 2 мм рт.ст. приводит к сни жению риска развития ИБС на 5% и цереброваскулярных осложнений на 11%.

4. Кофе. Его потребление необходимо снижать. Среди американских врачей показано, что потребление более 5 чашек кофе в день связано с увеличением риска ИБС в 2- раза. Кипячение кофе приводит к образованию веществ (кафеол, кафестол), которые стимулируют синтез атерогенных липопротеидов.

Таблица 15.

Антиоксиданты и их источники в пище.

Антиоксиданты Пищевые источники Бета-каротин Морковь, сладкий перец, салат, укроп, петрушка, цветная капус та, кабачки, дыни, персики Витамин С Цитрусовые, ягоды, дыни, цветная капуста, сладкий перец, тома ты Витамин Е Растительное масло, орехи, салат, укроп, петрушка, шпинат Селен, медь, цинк Злаки, бобовые, лук, чеснок, продукты моря Марганец Орехи, злаки, бобовые Поскольку фрукты и овощи богаты антиоксидантами, в настоящее время целесообразно увеличивать их потребление до «пяти порций в день» (табл. 16).

Таблица 16.

Диета «пять порций в день»: сколько в одной порции?

Вид Пример Порция Фрукты Очень крупные Дыня, ананас 1 большой срез Крупные Яблоко, банан 1 штука Средние Слива, киви 2 штуки Ягоды Малина, виноград 1 чашка (250 мл) Печеные/консервированные Яблоки/ананасы 3 столовых ложки (ст.л.) Сушеные Абрикосы 1/2 ст.л.

Сок Апельсиновый 200 г Овощи Зеленые Брокколи, шпинат 2 ст.л.

Корнеплоды Морковь, картофель 2 ст.л.

Малые Горох, кукуруза сладкая 3 ст.л.

Салат Салат, томаты 1 чашка Бобовые Фасоль 2 ст.л.

Медикаментозная гиполипидемическая терапия.

Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпо нижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 17).

Таблица 17.

Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов.

Препараты ХС ТГ ХС ЛПВП Анионообменные смолы Статины Никотиновая кислота Фибраты Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьше ния риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторич ная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку ги пертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипи демических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Показания к назначению раз личных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представле ны в таблице 18.

Таблица 18.

Показания к назначению гиполипидемических препаратов.

Препараты Показания к назначению Статины ГЛП IIа и IIв типов при ТГ 4,5 ммоль/л Секвестранты ГЛП IIа типа (ТГ 2,3 ммоль/л) желчных кислот Никотиновая Все формы ГЛП, особенно при повышении как ХС, так и кислота ТГ Фибраты ГЛП IIa, III и IV типов Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но мо гут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нор мы ТГ (2,3 ммоль/л). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией ( 4,5 ммоль/л). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выра женной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемиче ских препаратов.

Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются сек вестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны боль ным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациен тов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать больным с любыми типами ГЛП.

Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встре чающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

В 1976 году был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специ фически подавляют активность фермента ГМГ КоА редуктазы, катализирующего раннюю реакцию биосинтеза ХС. К препаратам этой группы, называемых статинами, относятся ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин (табл.

19).

Ловастатин (Lovastatin), правастатин (Pravastatin) и симвастатин (Simvastatin) полу чаются посредством грибной ферментации (из грибков Penicillium brevicompactum, Aspergillus terreus). Флувастатин (Fluvastatin), аторвастатин (Atorvastatin) и церивастатин (Cerivastatin) - полностью синтетические препараты. Метаболизм, или биотрансформация, ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина идет по пути цитохрома Р (CYP) 3А4. Метаболизм флювастатина идет по CYP2C9, а в трансформацию правастатина этот механизм практически не входит. Правастатин чрезвычайно гидрофилен по сравне нию с другими статинами, за исключением флювастатина, занимающего промежуточное положение по физико-химическим свойствам. Показано, что эти различия в гидрофильно сти не имеют клинического значения [19, 20].

В августе 2001 года компания Байер объявила о прекращении продаж церивастати на (Липобай) ввиду повышенного риска миопатий и 31 случая зарегистрированной смерти от рабдомиолиза. Почти половина случаев рабдомиолиза была обусловлена комбиниро ванной терапией Липобаем и гемфиброзилом (Furberg C. et al., 2001).

Таблица 19.

Наименования и дозировки статинов.

Содержание Рекомендуемые Международное Патентованное действующего дозировки наименование наименование вещества (мг в день) в таблетке Симвастатин Вазилип, Зокор, Симвор 5, 10, 20, 40 мг 10-40 мг Холетар, Мевакор, Медо Ловастатин 10, 20, 40 мг 10-40 мг статин Правастатин Липостат, Холестат 10 и 20 мг 10-20 мг Флувастатин Лескол 5 и 20 мг 20-40 мг Аторвастатин Липримар 10, 20, 40 мг 10-80 мг Фармакодинамика.

Основная часть ХС, транспортируемая липопротеинами плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется внутри организма. Печень является одним из наи более важных органов биосинтеза ХС. В результате подавления активности ГМГ-КоА редуктазы под действием статинов снижается пул ХС в клетках печени. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулирует ся захват ими частиц ЛНП и ЛПОНП из плазмы крови путем эндоцитоза. Статины сни жают также печеночный синтез и секрецию апопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с высоким содержанием ТГ [14].

Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 22-42 % и ХС ЛПНП на 27-60 % в зависимости от суточной дозы (табл. 20), причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 6-7 %. Отмечается также значительное снижение апо В и Е в плазме (на 15-25 %) [31, 32, 40].

Таблица 20.

Сравнительная эффективность статинов.

Доза препарата, мг % снижения Аторвастатин Симвастатин Ловастатин Правастатин Флувастатин ОХС ХС ЛПНП 40 22 - 10 20 27 20 40 40 - - 32 20 40 37 40 80 - - - - 42 80 - Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эф фект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата, терапевтический эф фект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Фармакокинетика.

Все статины быстро всасываются при приеме внутрь (от 30 до 98 %), причем мак симальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5 – 4 часов. Прием пищи не ока зывает существенного влияния на всасывание симвастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность остальных статинов. После всасывания все статины подвергаются биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидроли зуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформа ции большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросо мального изофермента цитохрома Р-450 3А4, тогда как флувастатин метаболизируется на 50-80 % с помощью изофермента Р-450 2С9. За исключением аторвастатина, статины час тично выводятся почками (от 6 до 20 %). В сявзи с этим у больных с почечной недоста точностью сывороточная концентрация статинов может быть повышена [14].

Применение.

Статины назначаются в дозе от 20 до 80 мг в сутки однократно с вечерним прие мом пищи или в 2 приема. В связи с тем, что биосинтез ХС осуществляется главным обра зом во время сна, вечерний прием препарата более эффективен, чем утренний. Начальная доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС плазмы крови. Доза препарата может быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 2, ммоль/л. Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно, если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза.

Эффективность применения статинов с целью первичной и вторичной профилакти ки ИБС представлена в таблице 21 [28, 29, 32, 40, 42, 45].

Таблица 21.

Обзор результатов наиболее крупных исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью статинов.

Число Название исследования, Снижение риска больных статин, длительность лечения Первичная профилактика 6495 WOSCOPS, правастатин, 5 Общая смертность – 22 % лет Коронарная смерть – 33 % Коронарные инциденты – 34 % 6605 AFCAPS/TexCAPS, ловаста- Первый «крупный» коронарный инци тин, 5,2 года дент – 37 % Фатальный и нефатальный ИМ – 40 % Потребность в реваскуляризации – 33 % Вторичная профилактика 4444 Скандинавское исследование Общая смертность – 30 % 4S, симвастатин, 5,4 года Коронарная смерть – 42 % Крупные коронарные инциденты – 34 % 4159 CARE, правастатин, 5 лет Фатальная ИБС или нефатальный ИМ 24 % Все случаи ИМ – 25 % Потребность в реваскуляризации – 27 % 9014 LIPID, правастатин, 5 лет Коронарная смерть – 24 % Общая смертность – 23 % Фатальный и нефатальный ИМ – 29 % потребность в АКШ – 24 % 1054 FLARE, флувастатин, 6 мес Все случаи смерти и нефатальный ИМ – 34 % 20536 HPS, симвастатин, 6 лет Общая смертность – 12 % Все сердечно-сосудистые инциденты – 24 % Инсульт – 27 % 3086 MIRACLE, аторвастатин, Смерть, нефатальный ИМ и другие кар 4 мес. диальные инциденты – 16 % Фатальный и нефатальный инсульт – 50 % Плеотропные эффекты статинов.

В последние годы у статинов обнаружено множество новых терапевтических свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием, хотя в некоторых слу чаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плеотропных, т.е. дополнительных эффектах пре паратов, не зависящих от их основного механизма действия (табл. 22) [1, 37, 44,].

Таблица 22.

Систематизация плеотропных эффектов статинов.

Эффекты Механизм Липидный Нелипидный Влияние на эндотелий:

сохранение/восстановление барьерной функции - + сосудорасширяющий ( синтеза NO вазодилатация) + + антиишемический + + Антитромботический + + агрегации тромбогенности фибринолиза Антипролиферативный на ГМК - + Противовоспалительный - + Антиаритмический ? + Регресс гипертрофии левого желудочка - + Тенденция к снижению онкогенности + + Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых + + изменений Иммунодепрессивный - + Предотвращение остеопороза, переломов костей - + Снижение насыщения желчи холестерином, растворе- + ние холестериновых камней Побочные эффекты статинов.

Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2 %).

§ Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе).

§ Гепатотоксичность. При лечении высокими дозами статинов возможно развитие ле карственного гепатита с 3-х кратным повышением трансаминаз сыворотки крови (примерно у 1 % больных). При своевременной диагностике и отмене препарата сим птомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз со храняется в течение нескольких недель. Однако гепатит редко встречается при назна чении обычных терапевтических доз статинов (в пределах 10-40 мг). Если трансамина зы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопрово ждаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется.

§ Миопатия – редкий (0,06 – 0,24 %), но наиболее тяжелый ПЭ, типичный для всех ста тинов, связан с дозой препарата. Проявляется в виде распространенной миалгии и мышечной слабости, повышения уровня креатинфосфокиназы более 1000 ед/л. Очень редко развиваются рабдомиолиз и почечная недостаточность. Риск миопатий увеличи вается при комбинации ловастатина с гемфиброзилом (до 5 %), с никотиновой кисло той (до 3 %), с эритромицином и циклоспорином (до 30 %). По данным длительных исследований (4S, 1994;

HPS.,1999) риск миопатии при лечении симвастатином в дозе 20-40 мг/сут составляет 0,02-0,05 %.

§ Возникновение бессонницы возможно при приеме гидрофобных препаратов (ловаста тина и симвастатина). В таких случаях рекомендуется использовать правастатин, кото рый не проникает через гемато-энцефалический барьер.

§ Генерализованное экзематозное поражение кожи (при приеме симвастатина).

§ В экспериментах на животных при использовании больших доз ловастатина, симваста тина и флувастатина описано развитие катаракты. Однако при проведении клиниче ских испытаний офтальмологических изменений, вызванных статинами, не отмечено.

Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состоя ния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, трав мы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически значимого влияиния на интез стероидных гормонов надпочечников и половых желез [13].

Противопоказания.

§ Беременность;

§ Прием имуносупрессивных препаратов;

§ Тяжелая недостаточность функции печени с повышением трансаминаз;

§ Гиперчувствительность к статинам.

Взаимодействие статинов с другими препаратами.

§ Циклоспорин, гемфиброзил, никотиновая кислота и эритромицин - повышение риска развития миопатии;



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.