авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Астрологический Прогноз на год: карьера, финансы, личная жизнь


Pages:     | 1 ||

«Министерство здравоохранения РФ Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Кафедра терапии, клинической фармакологии и эндокринологии ...»

-- [ Страница 2 ] --

§ Секвестранты желчных кислот – снижение абсорбции правастатина и флувастатина;

§ Гемфиброзил с ловастатином – повышение уровня креатинфосфокиназы;

§ Рифампицин – снижение биодоступности флувастатина;

§ Циметидин, ранитидин и омепразол – небольшое увеличение биодоступности флува статина.

§ Варфарин и другие антикоагулянты – дополнительное увеличение протромбинового времени.

На базе кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования проведено клини ческое испытание вазилипа (симвастатин), KRKA.

Цель исследования: оценить эффективность гиполипидемического действия вазилипа у больных метаболическим синдромом с гиперлипидемией.

Материалы и методы. В исследование были включены 10 пациентов с ожирением, артери альной гипертензией I и II стадии, гиперлипидемией в возрасте от 35 до 59 лет, из них женщин и 2 мужчин. Длительность артериальной гиепртензии от 5 до 15 лет, длитель ность ожирения от 2до 19 лет. Пациенты ранее липиднормализующую терапию не прини мали. Критерии исключения: уровень ТГ свыше 5,0 ммоль/л. Клиническое обследование включало расчет ИМТ, отношения ОТ/ОБ, измерение АД по стандартному протоколу. Ла бораторное обследование включало определение общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ;

определение трансаминаз сыворотки крови, креатинина, глюкозы капиллярной крови ис ходно и через 12 недель терапии. Антропометрические данные представлены в таблице 23. Исследование проводилось как открытое, несравнительное, проспективное. Пациенты принимали вазилип в суточной дозе 10 мг в вечернее время в течение 12 недель, парал лельно всем пациентам рекомендовали гиполипидемическую диету.

Результаты. Динамика показателей липидного спектра, трансаминаз и креатинина пред ставлена в таблице 24.

Таблица 23.

Антропометрическая характеристика пациентов, M±m.

ИМТ, кг/кв.м 31,91±1, ОТ, см 101,12±2, ОБ, см 110,5±1, ОТ/ОБ, у. е. 0,91±0, Таблица 24.

Динамика биохимических показателей в процессе терапии вазилипом, M±m.

Показатель Исходно Через 12 недель р ОХС, ммоль/л Н.д.

6,38±0,15 5,45±0, ТГ, ммоль/л Н.д.

1,45±0,21 1,45±0, ХС ЛПНП, ммоль/л 0, 4,49±0,24 3,6±0, ХС ЛПВП, ммоль/л Н.д.

1,29±0,09 1,24±0, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП 0, 3,48±0,08 2,90±0, АСТ, ммоль/л Н.д.

0,52±0,05 0,47±0, АЛТ, ммоль/л Н.д.

0,61±0,11 0,60±0, Креатинин, мкмоль/л Н.д.

81,06±7,53 67,50±4, Глюкоза, ммоль/л Н.д.

5,55±0,67 5,63±0, Значимого снижения ИМТ и ОТ/ОБ за период наблюдения не отмечено. По резуль татам исследования выявлено достоверное снижение уровней ХС ЛПНП и индекса атеро генности, но целевого уровня ХС ЛПНП не было достигнуто. Выявлена положительная динамика липидного спектра в виде снижения уровня общего холестерина. Переноси мость препарата вазилип оценена как удовлетворительная. Побочных эффектов на препа рат не отмечено. В связи с тем, что не было достигнуто целевых уровней липидов, всем пациентам было рекомендовано продолжить терапию вазилипом в суточной дозе мг/сут. Согласно рекомендациям американских и европейских экспертов, именно сниже ние уровня ХС ЛПНП является первичной целью при наличии гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии. Таким образом, применение вазилипа у больных метаболиче ским синдромом с дислипидемией является патогенетически обоснованным.

Производные фиброевой кислоты.

Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко приме нявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибрата ми - гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 25).

Фармакодинамика.

Фибраты активируют специфические факторы транскрипции, относящиеся к под классу ядерных гормональных рецепторов;

они имеют название рецепторов, активируе мых пероксисомальным пролифератором (ППАР). Одна из форм ППАР, которая экспрес сирована преимущественно в печени, является медиатором действия фибратов наключе вые белки обмена липопротеинов. Через ППАР осуществляется действие фибратов по ак тивации липопротеинлипазы через потенцирование гена фермента липопротеинлипазы и снижение синтеза ингибитора липопротеинлипазы – апо-С III [14].

Таблица 25.

Наименования и дозировки фибратов.

Международное Патентованное Форма выпуска, Рекомендуемые наименование наименование дозировка дозировки Таблетки, капсулы Атромид, Мискле по Клофибрат 0,5-1 г 2 раза в день рон 500 мг Лопид, Гевилон, Гемфиброзил Капсулы по 300 мг 600 мг 2 раза в день Инногем, Иполипид Безалип, Безамидин, Безафибрат Таблетки по 200 мг 200 мг 3 раза в день Безифал Ципрофибрат Липанор Таблетки по 100 мг 100 мг 1 раз в день Липантил, Липидил, Фенофибрат Капсулы по 200 мг 200 мг 1 раз в день Липофен Капсулы-ретард по Этофибрат Липо-мерц 500 мг 1 раз в день 500 мг Фармакологические эффекты фибратов, опосредуемые через активацию ППАР:

§ Индукция липолиза липопротеинов, обогащенных триглицеридами, усиление активно сти липопротеинлипазы из-за снижения содержания апо-С III.

§ Индукция захвата печенью свободных жирных кислот из кровотока и снижение про дукции ТГ в печени. Захваченные жирные кислоты превращаются в дериваты Ацил КоА и подвергаются окислению и катаболизму, в связи с чем не используются для синтеза ТГ.

§ Активация удаления ЛПНП из кровотока. Изменение состава ЛПНП под действием фибратов делает ЛПНП более аффинным субстратом для взаимодействия с рецепто рами к ЛПНП. Частицы ЛПНП эффективно захватываются из кровотока рецепторами печенчных клеток и катаболизируются в них. Именно эти процессы ответственны за снижение до 30 % повышенного уровня ХС ЛПНП под действием фибратов.



§ Снижение процессов обмена нейтральными липидами (эфирами холестерина и ТГ) липопротеинов различных классов.

§ Увеличение подукции ЛПВП (через активацию синтеза апо-АI и апо-АII), стимуляция обратного транспорта холестерина.

Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III ти па, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматри вают в качестве резервной группы препаратов. Одновременно со снижением ТГ проявля ется и действие фибратов по активации рецептор-опосредуемого удаления из кровотока ЛПНП, вследствие чего снижается уровень ЛПНП. Нормализация трансформации ЛОНП в активные по отношению к рецептору-ЛПНП под действием фибратов является результа том снижения синтеза апо-С III печенью и стимуляция экспрессии липопротеинлипазы.

Уменьшение общего количества липопротеинов, обогащенных ТГ, снижает переход на них эфиров ХС с ЛПВП, поэтому уровень ХС ЛПВП повышается. При комбинированной гиперлипидемии фибраты сдвигают субфракционный спектр с преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП в сторону преобладания крупных менее атерогенных частиц ЛПНП.

Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желч нокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибра том и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких слу чаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпига стральной области.

Противопоказания.

§ Нарушенная функция печени, включая билиарный цирроз печени;

§ Указания в анамнезе на калькулезный холецистит;

§ Тяжелая почечная недостаточность;

§ Алкоголизм;

§ Беременность и кормление грудью.

Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на от даленный прогноз. Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках програм мы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронар ном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофиб рат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт мио карда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти измене ния не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изме нился.

Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к умень шению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в резуль тате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить под группу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых те рапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ бо лее 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.





В исследовании BECAIT в течение 5 лет наблюдали 97 мужчин, перенесших ИМ и имев ших стеноз хотя бы одной коронарной аретрии. Уровень ХС был выше 5,2 ммоль/л, а ТГ выше 1,6 ммоль/л. Основная группа получала безафибрат по 600 мг/день, а контрольная – плацебо. Лечение безафибратом сопровождалось достоверным снижением общего ХС на 14 %, ТГ на 23 %, фибриногена на 17 %, уровень ХС ЛПВП повысился на 8,6 %. Отмечено уменьшение степени прогрессирования атеросклероза по минимальному диаметру про света коронарной артерии в сравнении контрольной группой.

Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС или пациентов из группы повышенного риска ее развития.

Секвестранты желчных кислот.

Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смо лы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной ме ханизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот (до 0,5-0, г/сут), которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбиру ется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией.

СЖК "разрывают" энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является ком пенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови [13].

Фармакодинамика.

При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП - на 15 20%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Со держание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к на значению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицериде мией.

Фармакокинетика.

СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщи нам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной об ласти. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.

Показания.

§ Как дополнение к статинам для усиления действия на высокий уровень ОХС и ХС ЛПНП.

§ Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с "чистой" гиперхоле стеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10% больных с ГЛП).

§ Кожный зуд при частичной закупорке желчных путей;

первичный билиарный цирроз печени с повышенным уровнем ХС в сыворотке крови.

Противопоказания.

§ Полная обструкция желчевыводящего протока;

§ Семейная дисбеталипопротеинемия;

§ Высокая гипертриглицеридемия (более 5,6 ммоль/л);

§ Указания в анамнезе на гиперчувтвительность к препарату.

Применение.

Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по 4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им) дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола - г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестира мина не превышает 24 г (колестипола - 30 г) в сутки из-за возникновения желудочно кишечных побочных эффектов.

СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диурети ков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается аб сорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополни тельном приеме обычно не возникает.

Побочные эффекты.

§ Наиболее частые – запоры (у взрослых они могут быть предупреждены потреблением хлеба, обогащенного клетчаткой), часто являющиеся основной причиной отмены пре парата;

желудочно-кишечные расстройства (обструкция кишечника, пептическая язва, метеоризм, изжог, диарея при приеме больших доз, болезненность в прямой кишке, стеаторея).

§ Повышение уровня ТГ в плазме крови (если клинически незначимое, то не требует вмешательства);

повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови.

§ Холелитиаз (требуется отмена препарата), холецистит.

§ Кровотечения из-за дефицита витамина К;

гематурия.

§ Гиперхлоремический ацидоз.

§ Головная боль, беспокойство, головокружение, обморочные состояния.

Из препаратов-секвестрантов нового поколения следует отметить колестимид (colestimid, colestan). Этот препарат назначается в виде гранул или таблеток по 500 мг в суточной дозе 2,5-4,0 г. По данным клинических исследований, колестимид снижает уровень ХС ЛПНП на 22 % и повышает ХС ЛПВП на 8 % (Nikaya N. et al., 2000). Другой перспективный пре парат из этого класса – колесевелам в дозах 1,5-3,75 г снижал уровень ХС ЛПНПдо 19 %.

Никотиновая кислота.

Никотиновая кислота (НК) представляет собой витамин РР из группы В. Однако дозы НК, взывающие гиполипидемические эффекты (до 2-3 г/сут), во много раз выше доз, применяемых для обеспечения ее действия, как витамина. Гиполипидемическая актив ность НК в дозе более 2 г/сут обнаружена уже в 1962 году.

Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из кото рых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое умень шается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).

Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входя щего в их состав - апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов [14].

Начало эффекта НК в отношении снижения концентрации ТГ – через несколько ча сов, а ОХС – через 2 недели после начала лечения. Пик действия наступает через 2 месяца или позже. Гиполипидемический эффект сохраняется еще 2-6 недель после прекращения приема НК.

Существует несколько основных лекарственных форм НК:

1. Кристаллический порошок – препарат непролонгированного действия, который ра нее был единственной лекарственной формой НК. Из-за необходимости более точ ного дозирования при постепенном увеличении дозы, а также побочных эффектов не нашел широкого применения.

2. Формы НК пролонгированного действия, обеспечивающие постепенное высвобож дение препарата:

§ В виде соединения НК с полигелем;

§ НК в капсулах вместе с инертным наполнителем;

§ НК в матрице из тропического воска (эндурацин);

В последние годы появились также производные НК, которые наряду с характерным для НК гиполипидемическим эффектом, лишены некоторых существенных побочных эффек тов: аципимокс (олбетам), никофураноз (брадилан). В отличие от никотиновой кислоты аципимокс не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что дает возможность назначения этого препарата при СД 2 типа. Данная возможность была показана при ис следовании лечебного эффекта аципимокса у 3000 больных СД 2 типа в 150 диабетиче ских центрах Италии. Назначение аципимокса приводило не только к уменьшению обще го ХС и ТГ, но и улучшению контроля гликемии.

Применение.

Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда при меняют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) - к нему развивается толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дози ровки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требу ется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной преры вает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату вос станавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново.

Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в соче тании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.

Побочные эффекты.

1. обусловленные активацией простагландинов – покраснение кожи, головокру жение, гипотония и сердцебиение;

2. нарушение толерантности к углеводам;

3. повышение уровня мочевой кислоты в крови;

4. появление сыпи;

5. токсическое воздействие на печень, желудочно-кишечные расстройства.

Противопоказания.

§ указания в анамнезе на кровотечение, язвенная болезнь;

§ гиперурикемия, подагра;

§ сахарный диабет;

§ тяжелое заболевание печени;

§ беременность, кормление грудью.

Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наибо лее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ - на 26% и привела к статистически значимому снижению заболе ваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимав ших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности.

Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эф фектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксич ность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.

Комбинированная медикаментозная терапия гиперлипидемий.

Основные задачи комбинированной терапии:

1. синергический эффект при выраженных гипертриглицеридемиях;

2. усиление гипохолестеринемичекого эффекта;

3. умньшение побочных эффектов, если таковые возникаютпримонотерапии;

4. оптимизация текущей гиполипидемической терапии с точки зрения стоимости – эффективности (C. Blum, 2001).

Таблица 26.

Возможные комбинации гиполипидемических препаратов.

Дислипидемия Лекарственные комбинации Статины + Анионообменные смолы ХС повышен Статины + Никотиновая кислота ТГ 2,3 ммоль/л Никотиновая кислота + Анионообменные смолы Статины + Никотиновая кислота ХС повышен Статины + Фибраты ТГ 2,3 - 4,5 ммоль/л Никотиновая кислота + Фибраты Никотиновая кислота + Анионообменные смолы Комбинированная терапия при выраженных гипертриглицеридемиях.

Такие нарушения липидного обмена, как гиперлипопротеинемия I, III и V типов нередко требуют комбинированной гиполипидемической терапии для предупреждения атак острого панкреатита (Сусеков А.В., 2001). Возможные комбинации гиполипидемиче ских препаратов приведены в таблице 16.

С точки зрения фармакоэкономики, если повышены уровни ТГ, лечение нужно начинать с фибрата, а приизолированной гиперхолестеринемии – со статина (Morris S. et al., 1996).

При гиперлипопротеинемии III типа целесообразна комбинация фенофибрата 200 мг с флювастатином 20-40 мг или ципрофибрата с флювастатином. Флювастатин имеет выгод ные параметры фармакокинетики и катаболизируется через систему цитохрома Р450 2С9, поэтому риск миопатии при такой комбинации – наименьший. При комбинированной те рапии важно учитывать тот факт, что при добавлении второго препарата доза первого должна снижаться. Если эффект недостаточен и позволяют параметры безопасности (АСТ, АЛТ, КФК), повышается сначала доза первого, а затем второго препарата [21].

При вторичных гипертриглицеридемиях (алкогольная, гипотиреоз, сахарный диабет) ком бинированная терапия статинами и фибратами или статинами и никотиновой кислотой не показана ввиду большого риска миопатий и рабдомиолиза. В этих случаях следует прово дить монотерапию фенофибратом или симвастатином, если уровень ТГ не превышает ммоль/л (Steiner G. еt al., 2001, Сусеков А.В., 2002).

В литературе есть сообщения, что в качестве комбинированной терапии при гипертригли церидемии можно назначать в один день – симвастатин 10-20 мг/сут, в другой день - фе нофибрат 200 мг/сут (Kayikcioglu M. et al.,1999). В этом случае, помимо клинического эф фекта и снижения риска побочных эффектов, терапия дислипидемии становится экономи чески более эффективной.

При лечении гипертриглицеридемий можно использовать следующие комбинации:

1. фенофибрат 200 мг + флювастатин 20-40 мг;

2. гемфиброзил 600-1200 мг + правастатин 20-40 мг;

3. гемфиброзил 1200 мг + флювастатин 20-40 мг;

4. фенофибрат 200 мг + симвастатин 10-20 мг (с осторожностью);

5. ципрофибрат 100 мг + флювастатин 20-40 мг;

6. ципрофибрат 100 мг + симвастатин 10-20 мг (с осторожностью).

Нельзя комбинировать гемфиброзил с ловастатином, симвастатином, аторвастатином (риск миопатии и рабдомиолиза). Нельзя комбинировать ципрофибрат с аторвастатином, поскольку эти препараты имеют наибольший период выведения из плазмы среди препара тов своего класса (80 и 14 часов соответственно).

Комбинированная терапия при высоком уровне ХС ЛПНП.

Больные с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией - ос новные кандидаты на комбинированное лечение статинами. Несмотря на то, что в мире накоплен достаточный опыт терапии высокмми дозами – смвастатина 80 мг/сут, аторва статина 80-160 мг/сут (Wierzbicki A., Ose L., 2000, Raal, 2000), комбинированная терапия для многих стран со слаборазвитой экономикой предпочтительней с точки зрения стоимо сти – эффективности.

Исторически многие регрессионные исследования с ангиографическими конечны ми точками поводились с использованием комбинированной терапии (Thompson G.R., 1995). К основным относят исследования: CLAS I-II (колестипол 30 г + никотиновая ки слота 4 г);

FATS (колестипол 30 г + ловастатин 40мг;

колестипол 30 г + никотиновая ки слота 4 г);

USSF SCOR (колестипол 15-30 г + никотинвая кислота 1,5-7,5 г, ловастатин 40 60 г). В среднем за 2 года интенсивной комбинированной гиполипидемической терапии удалось добиться регрессии атеросклероза в коронарных артериях у 18 % пациентов, в то время как в контрольных группах регрессия атеросклероза встречалась в два раза реже.

Комбинированная терапия статинами и секвестрантами желчных кислот у больных с гетерозиготной гиперхолестеринемией является классическим примером синергического действия двух групп лекарств. Статины, снижая концетрацию ХС ЛПНП в плазме крови, способствуют экспрессии ЛПНП-рецепторов гепатоцитов;

с другой стороны, ионно обменные смолы, связывая холестерин желчных кислот в просвете кишечника, ограничи вают резорбцию ХС обратно в печень. По механизму обратной связи происходит допол нительная экспрессия ЛПНП-рецепторов гепатоцитов.

По данным различных исследований рекомендуют использовать следующие ком бинации статинов:

1. симвастатин 40 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Thompson G.R., 1994);

2. ловастатин 5 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Denke M.A. et al., 1995);

3. ловастатин 20 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Denke M.A. et al., 1995);

4. флювастатин 10-40 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Jokubaitis, 1986);

5. флювастатин 10-40 мг/сут +ниацин 3,0 г/сут (Jokubaitis, 1986).

Тройная комбинированная терапия для снижения повышенного уровня ХС ЛПНП.

В литературе сообщается о тройной комбинированной терапии для максимального снижения уровня ХС ЛПНП:

1. ниацин 500 мг + ловастатин 20 мг + колестипол 10 мг/сут (Brown B.G., 1987);

2. безафибрат 400 мг + холестирамин 8 мг + флювастатин 40 мг/сут (Leitersdorf E.

et al.,1995).

Авторы делают вывод, что тройная комбинация более эффективна, чем использование двух препаратов.

Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препара тов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кисло ты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня тран саминаз, так и креатинфосфокиназы.

Американские авторы (Shek A. et al., 2001) провели анализ литературных данных (MEDLINE 1996-2000 гг.) в отношении развития миопатии и рабдомиолиза на фоне гипо липидемической терапии. Анализ литературы показал, что риск развития миопатии на фо не комбинированной терапии статин + фибрат составляет 0,12 %, были выделены предик торы миопатии (табл. 27).

Таблица 27.

Предикторы миопатии при комбинированной терапии статинами и фибратами.

Факторы Метаболические состояния Возраст Гипотиреоз Женский пол Сахарный диабет Избыточноеупотребление алкоголя Болезни печени и почек Травма Хирургическое вмешательство Тяжелые физические упражнения Литература.

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – М.: «Триада–Х», 2000г. 411 с.

2. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно сосудистый синдром // РМЖ. – 2001. – Т. 9. - № 2. – с. 67-71.

3. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. – 2001. – Т. 9. - № 2. – с 56–60.

4. Волкова Э.Г., Калев О.Ф. Руководство по коррекции липидных нарушений и атеро склероза у больных сахарным диабетом. – г. Челябинск, 1995 г. – 63 с.

5. Воробьев Р.И. Питание и здоровье. – М.: «Медицина», 1990 г.

6. Гиляревсктй С.Р. Парадоксы диетических подходов к профилактике ишемической болезни сердца // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 128-134.

7. Дедов И.И., Александров А.А. Проблемы и перспективы гиполипидемической те рапии при сахарном диабете (Сообщение 1) // Сахарный диабет. – 2000. – Т. 2. - № 7. - с. 9-12.

8. Диагностика, оценка и лечение гиперхолестеринемии у взрослых. Третий отчет на циональной образовательной программы США по холестерину (NCEP), 2001 // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – Т. 11. - № 3. – с. 19–24.

9. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетиче ской дислипидемии // Сахарный диабет. – 2001. – Т. 2. - № 11. – с. 41-48.

10. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения крите риев диагностики синдрома // Кардиология. – 1999. - № 8. – с. 59–67.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. – СПб: Питер Ком, 1999 г. – 512 с.

12. Козлов С.Г., Лякишев А.А. Дислипопротеинемии и их лечение у больных сахар ным диабетом 2 типа // Кардиология. – 1999. - № 8. – с. 59–67.

13. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 113 118.

14. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – С-Петербург: Невский диалект, 2002 г. – 926 с.

15. Оганов Р. Г., Перова Н. В., Мамедов М.Н., Метельская В. А. Сочетание компонен тов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертензией и их связь с дислипидемией // Тер. Арх. – 1998. - № 12. – с. 19-23.

16. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет 2 типа и атеросклероз: тактика гипо липидемической терапии // Consilium medicum. – 2002. – Т. 4. - № 11. – с. 560-564.

17. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенети ческие взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. – 2001. - № 3 - с. 4.– 9.

18. Перова Н.В. Место диагностики атерогенных дислипопоотеидемий в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 126-127.

19. Сусеков А.В., Творогова М.Г., Суркова Е.В. и соавт. Флувастатин при лечении ги перлипопротеидемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кар диология. – 1998. - № 3. – с. 33–36.

20. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю. и др. Симвастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Хо летар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринемией. Исследование эк вивалентных доз // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – Т. 10. - № 4. – с.

1–4.

21. Сусеков А.В. Комбинированная гиполипидемическая терапия // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 119-122.

22. Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Особенности дислипопротеине мий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2 / /Consilium medicum – 2002. – Т. 10.

23. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболиче ского синдрома // РМЖ. – 2002. – Т. 10. - № 27. – с. 1255-1277.

24. Alberti K.G., Zimmet P.Z., for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classificatin of duabetes mellitus and its complications, part I // Diabet. Med. – 1998. – n.

15. – p. 539-553.

25. American Diabetes Association: Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complication // Diabetes Care 2002;

25: 50–60.

26. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes.

Diabetes Care – 2002. - 25 (Suppl.). – р.74–77.

27. Austin M., Hokanson J., Edwards K. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor // Am. J. Cardiol. – 1998. – n.81. – p. 7-12.

28. Blauw G.J., Lagaay A.M., Smelt A.H., Westendorp R.G. Stroke, statins, and cholesterol:

a meta–analysis of randomized, placebo–controlled, double–blind trials with HMG–CoA reductase inhibitors // Stroke. – 1997. – n. 28. – p. 946–950.

29. Bucher H.C., Griffith L.E., Guyatt G.H. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke: a meta–analysis of randomized, controlled trials // Ann. Intern. Med. – 1998. – n.

128. – p. 89– 30. Consensus Development Conference on Insulin Resistance.5-6 November American Diabetes Association // Diabetes Care. – 1997. - v. 21. - p. 310-312.

31. Dangas G., Badimon J., Smith D.A. et al. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile // J. American. College of Cardiology. – 1999. – v. 33. – p. 1294–1304.

32. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group.

Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS // JAMA. – 1998. – n. 279. – p.

1615-1622.

33. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – n. 285. – p. 2486 2497.

34. Grаndi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Am. J.

Cardiol. – 1999. – v. 13;

n. 83. – p. 25-29.

35. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective an analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) // Diabetes.-1992. - v. 41. - p. 715-722.

36. Haffner S.M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study // Br. J.

Nutr. - 2000. - v. 83, n. 1. – p. 67 – 70.

37. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S. et al. Statins and the risk of dementia // Lancet. – 2000.

– v. 356, n. 9242. – p. 1627–1631.

38. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch.Intern. Med. - 1989. - v.149. - P.1514 1520.

39. Laakso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia // Diabetes Rev. – 1995. – n. 3. – p.

408–422.

40. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.

Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. – 1998. – n. 339. – p. 1349-1357.

41. Nielsen F. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence and heritability. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR) // Drugs.-1999. v.58 n. 1. – p. 7-10.

42. Pedersen T.R., Kjekshus J., Pyorala K. et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Am. J. Cardiol. – 1998.

– n. 81. – p. 333–335.

43. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / /Diabetes.-1988.-v. 37. - p.

1595-1607.

44. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction // JAMA. – 1998. – v. 279. – p. 1643– 45. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – n. 344. – p. 1383–1389.

46. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Subgroup Analysis of Diabetic Subjects: Implications for the Prevention of Coronary Heart Disease // Diabetes Care. – 1997. – n. 20. – p. 469–471.



Pages:     | 1 ||
 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.