авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

На правах рукописи

Буи Конг Чинь

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРИСТАЛЛОВ И РАСТВОРОВ

НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

НА ОСНОВЕ 1,2,4 – ТИАДИАЗОЛА

02.00.04 – физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново – 2014 2

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) и Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии растворов им. Г. А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) доктор химических наук, профессор

Научный руководитель:

Перлович Герман Леонидович

Официальные оппоненты: Чуев Геннадий Николаевич доктор физико-математических наук, профессор Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, заместитель директора по научной работе Клюев Михаил Васильевич доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО “Ивановский государственный университет”, заведующий кафедрой органической и физической химии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Защита состоится « 25 » сентября 2014 г. в 14:00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 002.106.01 при ИХР РАН по адресу: 153045, г.

Иваново, ул. Академическая, д.1, тел.: (4932)336272, e-mail: dissovet@isc-ras.ru, факс (4932)336237.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИХР РАН по адресу:

153045, г. Иваново, ул. Академическая, д.1 и на официальном сайте ИХР РАН http://www.isc-ras.ru/?q=ru/deyatelnost/dissertacionnyy-sovet/

Автореферат разослан «_» 2014 г.

Ученый секретарь Антина Е. В.

диссертационного cовета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. 1,2,4-Тиадиазолы представляют важный класс гетероциклических соединений и вызывают огромный интерес благодаря их высокой специфической активности в широком диапазоне концентраций. Тиадиазольные фрагменты являются основой целого ряда синтетических препаратов, обладающих биологической активностью к рецепторам, определяющим нейродегенеративные заболевания и расстройства центральной нервной системы, что позволяет их использовать при разработке новых лекарственных соединений для лечения и профилактики болезни Альцгеймера (БА). К сожалению, многие из данных веществ плохо растворимы в водных средах, что существенно снижает биодоступность препаратов и ограничивает область их применения. Проблема выбора оптимальной растворимости и мембранной проницаемости определяется отсутствием четкого понимания закономерностей влияния кристаллической структуры вещества и строения молекулы на термодинамические характеристики процессов растворения, сублимации, сольватации и распределения. В связи с этим, изучение влияния упаковки молекул в кристалле, их конформационного состояния и топологии сеток водородных связей на процессы сублимации и растворения в биологических средах, а также структуры молекул на процессы распределения и сольватации является актуальной задачей современной физической химии. Решение поставленных задач позволит создать лекарственные препараты нового поколения с малыми терапевтическими дозами и отсутствием побочных эффектов.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук научных основ создания нейродегенеративных и «Разработка противовоспалительных лекарственных соединений и форм с высокой растворимостью и мембранной проницаемостью» (номер гос. регистрации 01200950827). Проведенные исследования поддержаны Программой Президиума РАН №21 П «Фундаментальные науки – медицине», Грантами РФФИ № 09-03а, № 12-03-00019-а, № 13-03-00348-а, 7-ой Рамочной Программой Евросоюза, FP7-PEOPLE-2009-IRSES, код проекта 247500, Грантом Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ № МК-7097.2012.3.

Цель работы. Целью работы явилось выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных 1,2,4-тиадиазола в зависимости от структуры вещества и его кристаллического строения для получения растворимых и биодоступных лекарственных соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

вырастить монокристаллы производных 1,2,4-тиадиазола, провести их рентгеноструктурный анализ и расшифровать кристаллические структуры, проанализировать упаковку молекул, топологию сеток водородных связей и конформационные состояния молекул в кристалле, провести сравнительный анализ конформационных напряжений выбранных молекул в кристаллах;

получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов исследуемых соединений;



изучить процессы растворения и сольватации 1,2,4-тиадиазов в растворителях, имитирующих биологические среды, охарактеризовать процессы переноса в системах (буфер рН 7.4 / 1-октанол), (буфер рН 7.4 / н-гексан), и проанализировать их термодинамические характеристики;

найти закономерности изменения термодинамических характеристик процессов сублимации, плавления, растворения и переноса от физико-химических и структурных дескрипторов.

Научная новизна. Впервые выращены монокристаллы производных 1,2,4тиадиазола, проведен их рентгеноструктурный анализ и расшифрована структура кристаллических решеток. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул 1,2,4-тиадиазолов, геометрии и топологии сеток водородных связей. Построены энергетические профили для торсионных углов.

Получены термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления исследуемых соединений. Выявлены закономерности их изменения от кристаллической структуры 1,2,4-тиадиазолов.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения, сольватации и переноса производных 1,2,4-тиадиазолов в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности изменения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от физико-химических дескрипторов.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные дают возможность описания термодинамического состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных значений позволяет использовать их как справочный материал. Результаты экспериментов по сублимации могут быть использованы для разработки новых и усовершенствования уже существующих алгоритмов теоретической оценки энергий кристаллических решеток. Результаты по растворимости и распределению 1,2,4-тиадиазолов в биологических средах могут быть использованы для целенаправленного отбора биодоступных соединений-кандидатов.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK (Fax: +44E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Личный вклад автора состоит в непосредственном получении и обработке экспериментальных данных, анализе литературы. Обсуждение результатов проведено автором при участии соавторов публикаций и научного руководителя.

Автор считает своим долгом выразить благодарность руководителю д.х.н., проф. Перловичу Г.Л., к.х.н. Сурову А.О. и к.х.н. Волковой Т.В. (ИХР РАН) за помощь на всех этапах работы. Автор также благодарен к.ф.-м.н. Ткачёву В.В.

(ИПХФ РАН) и Русселю П. (Университет науки и технологии, Лиль, Франция) за проведение рентгеноструктурных экспериментов.

Дифференциальная сканирующая калориметрия выполнена на оборудовании центра коллективного пользования "Верхневолжский региональный центр физико-химических исследований".

Апробация работы. Основные положения, результаты и выводы, содержащиеся в диссертации, докладывались на 14th International Symposium on Solubility Phenomena (Leoben, Austria, 2010); International conference “Drug Transport and Delivery” (Gothenburg, Sweden, 2010); VI, VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации» Иваново, 2010, 2012); XIX, ХX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2012, 2013); Всероссийской научной конференции «Химия и Медицина, Орхимед-2009» (Уфа, 2009); VII, VIII Всероссийской школеконференции молодых ученых “Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем” (Крестовские чтения) (Иваново, 2012, 2013); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2013); Студенческой научной конференции «Фундаментальные науки – специалисту нового века»





(Иваново, 2009, 2010, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, и тезисы 14 докладов на международных, всероссийских и региональных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит 166 страниц и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных выводов, списка цитируемой литературы (113 источника).

Работа содержит 50 рисунков, 12 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель работы, охарактеризована научная новизна и практическая значимость проведенных исследований.

В главе 1 представлен обзор литературы, обоснован выбор объектов исследования (рис. 1), описаны принципы действия препаратов для лечения болезни Альцгеймера и приведена их классификация, рассмотрены основные подходы к созданию многоцелевых (способных достигать несколько мишеней) препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, в данной главе проанализировано влияние различных заместителей в фенильном кольце 1,2,4–тиадиазола на характеристики мембранной проницаемости, специфической активности, процессы распределения соединений в несмешивающихся средах Рис. 1. Структурные формулы изучаемых производных 1,2,4-тиадиазола.

В главе 2 обоснован выбор используемых в работе растворителей (буферного раствора с рН 7.4 и 1-октанола), моделирующих биологические среды, для исследования липофильно-гидрофильных свойств лекарственных соединений и изучения их пассивного транспорта через биологические мембраны.

Представлены основные физико-химические свойства н-гексана - растворителя, имитирующего гематоэнцефалический барьер. Показаны основные характеристики систем несмешивающихся растворителей (буфер рН 7.4 / н-гексан) и (буфер рН 7.4 / 1-октанол), моделирующих различные типы мембран.

В главе 3 представлены экспериментальные методы исследования: метод переноса вещества инертным газом-носителем для получения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов, метод изотермического насыщения для измерения растворимости. Приведены уравнения и алгоритмы расчёта основных термодинамических величин процессов сублимации и растворения.

Описана методика определения коэффициентов распределения веществ между двумя несмешивающимися растворителями. Приведено краткое описание методов, используемых в работе: дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгеноструктурного анализа. Даны основные характеристики исследуемых соединений.

В главе 4 приведен анализ кристаллического строения 1,2,4-тиадиазолов.

Рентгеноструктурные исследования проводились с помощью дифрактометра Bruker Kappa Apex2 с графитно – монохроматизированным Mo K излучением.

Данные интенсивности для соединений I, II, III, IV, V, VI, X, XI, XII были получены при 298 K, для соединений VII, VIII, IX при 173 K в режиме техники сканирования -2 до максимального значения угла 2 = 54°. Кристаллическая структура была рассчитана прямыми методами и оптимизирована с помощью полноматричного метода наименьших квадратов. Сбор экспериментальных данных, их преобразование и подгонка элементарной ячейки производились с применением стандартных кристаллографических пакетов программ.

Анализ конформационных состояний молекул в изучаемых кристаллах Конформационное состояние исследуемых молекул тиадиазолов может быть описано с помощью трех торсионных углов 1, 2, 3 (рис. 2). В зависимости от взаимного расположения протона (H1) и тиадиазольного кольца все соединения были разделены на две группы: с конформацией Anti и Syn (рис. 3).

Рис. 2. Торсионные углы в молекуле тиадиазола.

По распределению торсионных углов 1, 2, 3 все изучаемые соединения можно условно разделить на три группы. Первая группа включает в себя молекулы I, II, III и XI. В данной группе вращение вокруг связи С2-С3 (угол 3) ограничено внутримолекулярной водородной связью O1-H1…N1, а значения угла соответствуют области малых углов. Вторая группа состоит из соединений IV, V, VI, VII и VIII. Эти молекулы характеризуются широким диапазоном изменений торсионных углов 1 и 3, в то время как угол 2 меняется незначительно.

Соединения IX, X и XII, составляющие третью группу, характеризуются торсионными углами 1 и 2, приблизительно равными 180, и углом 3, изменяющимся в пределах 20. Помимо отмеченных углов, в работе были так же рассчитаны углы между плоскостями двух ароматических колец (). Выявлено, что для исследуемых соединений изменения положения тиадиазольного кольца мало влияют на интегральный угол.

Анализ водородных связей и кристаллических структур 1,2,4-тиадиазолов С использованием терминологии топологических графов, введённой Эттер и Бернштейном, была описана топология сеток водородных связей в кристаллах 1,2,4-тиадиазолов. Анализ сеток водородных связей показал, что наиболее часто встречающимся графом первого уровня является С(8), т.е. бесконечные цепочки с восьмью включёнными атомами. Граф С(8) реализуется в девяти структурах из двенадцати. Причем, для пяти соединений данный граф описывает единственную существующую систему Н-связей. Топологические графы R22 (16), R22 (12 ) и C(6) менее характерны для рассматриваемых соединений, каждый из них встречается не более трех раз. В образовании бесконечных цепочек водородных связей участвуют исключительно молекулы одного энантиомера (графы C(8), С(6) и С(14)). Гетерохиральные изомеры склонны к формированию центросимметричных димеров (графы R22 (16 ), R22 (12 ) ).

Для первой группы соединений (I, II, III и XI) характерно образование внутримолекулярной водородной связи O 1-H1…N1. Причем, соединения I, II и III, кроме этого, формируют бесконечные цепочки водородных связей С(8), тогда как кристаллы соединения XI имеют димерную организацию молекул R22 (16 ).

Архитектура упаковок молекул I, II и III очень схожа и представляет собой перпендикулярные слои, связанные Н-связями. Центросимметричные димеры молекул в кристалле XI, напротив, образуют параллельные слои, стабилизированные за счет Ван-дер-Ваальсовских взаимодействий. Для соединений второй группы (IV, V, VI, VII и VIII) характерна высокая подвижность OH- группы, поскольку атом H1 не задействован в образовании внутримолекулярной Н-связи и способен участвовать в формировании межмолекулярных водородных связей. Это снижает роль Ван-дер-Ваальсовских взаимодействий в организации структуры кристалла и приводит к значительным изменениям в архитектуре упаковки молекул, по сравнению с соединениями первой группы. Следует отметить, что среди всех изучаемых соединений молекула VII является единственным примером структуры с внутримолекулярной водородной связью O1-H1…N2, которая показывает альтернативный случай архитектуры упаковки молекул в условиях ограниченной подвижности ОНгруппы. Кристаллические структуры соединений IV и V схожи и представляют собой зигзагообразные слои молекул, связанные друг с другом одной (V) или двумя (IV) водородными связями. Асимметричная единица элементарной ячейки соединения VIII содержит две молекулы (А и В) противоположной хиральности, упакованные в кристалле в параллельные слои симметрически неэквивалентных молекул. Кристаллическая структура соединения VI существенно отличается от описанных выше 1,2,4-тиадиазолов вследствие наличия в ней дополнительного центра водородного связывания. Диагональные элементы матрицы топологических графов для молекулы VI состоят из бесконечных цепочек водородных связей и центросимметричного димера. Две цепочки Н-связей, C(8) и C(14), параллельны кристаллографическим осям a и b, соответственно. В свою очередь, цепочки молекул противоположной хиральности так же соединены друг с другом посредством Н-связей (граф R22 (12 ) ). Кристаллические структуры соединений третьей группы (IX, X и XII) схожи и состоят из чередующихся слоев молекул, связанных водородными связями, направленными вдоль кристаллографических осей а (X и XII) или b (IX), соответственно. Смежные слои взаимодействуют друг с другом посредством слабых Ван-дер-Ваальсовских сил между фенильными фрагментами, тогда как внутри слоя молекулы формируют одномерные сетки водородных связей.

Оценка конформационных напряжений молекул 1,2,4-тиадиазолов С использованием обобщенной градиентной аппроксимации (GGA) и комплексного функционала БекеЛи–Янга–Пара (BLYP) с дважды поляризованным численным базисным комплектом атомных функций (DNP) в работе были получены энергетические профили молекул в зависимости от значений торсионных углов 1, 2, 3 (рис. 4).

Форма профиля вращения 1 (рис. 4-а) остается неизменной для всех молекул, о чем свидетельствует наличие двух симметричных минимумов энергии при 0 и 180°, соответственно. Существенные изменения угла 1, по сравнению с равновесными значениями, наблюдаются у молекул V, VIII и XI. Согласно результатам, представленным на рис. 4-а, выигрыш в энергии упаковки должен быть значительно выше конформационных напряжений, вызванных поворотом фенильного фрагмента.

Для торсионного угла 2 энергетические профили вращения (рис. 4-б) так же имеют два минимума: при 0 и 180°. Высота энергетического барьера вращения существенно выше аналогичного параметра для угла 1. Следовательно, даже небольшое изменение геометрии тиадиазольного кольца приводит к возникновению существенных конформационных напряжений в молекуле.

Рис. 4. Энергетические профили вращения торсионных углов (а) - 1, (б) - 2, (в) - 3 (аntiконформация) и (г) - 3 (syn- конформация). Точками отмечены экспериментальные значения торсионных углов в кристалле. Еmin - энергия полностью оптимизированной молекулы в газовой фазе.

Ei – энергия молекулы в газовой фазе при i-ом значении торсионого угла.

Максимальное отклонение угла 2 от равновесного значения наблюдается в молекуле VI. Наиболее вероятной причиной этого является уменьшение энергии межмолекулярных взаимодействий за счет образования дополнительной водородной связи. Энергетические профили вращения торсионного угла 3 для молекул с anti- конформацией гидроксильной группы приведены на рис. 4-в. Для соединений I, II, III и XI минимумы энергий конформационных напряжений молекул в газовой фазе совпадают с минимумом энергии конформационных напряжений молекулы в кристалле. Вероятно, упаковка молекул в кристаллах V и VII с конформациями, соответствующими глобальному энергетическому минимуму угла 3, была бы невозможна, либо привела к образованию метастабильных структур. Расчеты показывают, что syn- конфигурация OHгруппы (рис. 4-г) является нестабильной во всем интервале углов 3 вследствие электростатического отталкивания между атомами O1 и N1. Наибольшее конформационное напряжение по углу 3 наблюдается в молекуле VIII, тогда как молекулы IV, VI, IX, XII находятся в локальном энергетическом минимуме.

Термодинамика процессов сублимации и термофизические характеристики Термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления изучаемых соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1. Термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления 1,2,4тиадиазолов

I II III IV V VI

G sub [кДжмоль H sub [кДжмоль–1 ] T S sub [кДжмоль–1 ]

VII VIII IX X XI XII

T S sub [кДжмоль–1 ] Зависимость энтальпии сублимации H sub от параметра ( V free / Vvdw характеризует плотность упаковки молекулы в кристалле и показывает, насколько сильно изменяется свободный объем, приходящийся на одну молекулу в кристалле при увеличении ее Ван-дер-Ваальсовского объема) для изучаемых соединений показана на рис. 5. Горизонтальная и вертикальная пунктирные линии на рисунке соответствуют величине H sub 0, соответственно. Увеличение H sub с одновременным ростом (по сравнению с I) происходит только для соединений, образующих в кристалле две или более водородных связей на молекулу (VI, X, XI). Для соединений с I, кроме VIII, так же наблюдается увеличение энтальпии сублимации (II, VII, IX). Влияние плотности упаковки на величину H sub хорошо видно на примере изомерных соединений. Как следует из рис. 5, для изомеров увеличение параметра приводит к уменьшению энергии кристаллической решетки.

Рис. 5. Зависимость H sub от (= Vfree/Vvdw ).

На рис. 6 приведены экспериментальные значения температур плавления от – параметра. Видно, что для большинства соединений температура плавления растет с уменьшением. В случае соединений IV и VI высокая температура плавления при относительно “рыхлой” упаковке, вероятно, объясняется стабилизацией структуры за счет водородных связей. Так, для кристалла IV наблюдается структура сетки водородных связей, образованная исключительно из S и R энантиомеров. Молекула VI образует дополнительную водородную связь изза присутствия второй гидроксильной группы.

Глава 5 посвящена изучению процессов растворения, сольватации и переноса. Экспериментальные значения растворимости, а также термодинамические параметры процессов растворения ( G sol, H sol, TS sol ) и сольватации (гидратации) ( G solv, H solv, TS solv ) исследуемых соединений в водных буферных растворах, н-гексане и 1-октаноле представлены в таблице 2.

Энергии Гиббса процесса растворения рассчитывались по формуле:

где X2 – мольная доля исследуемого соединения в насыщенном растворе при 298.15 К; 2 коэффициент активности растворенного соединения. Стандартные энтальпии растворения H sol были вычислены по уравнению Вант-Гоффа:

Термодинамические функции процессов сольватации рассчитывались по следующим уравнениям:

Таблица 2. Термодинамические функции процессов растворения и сольватации в буфере рН 7.4, н-гексане и 1-октаноле при 298 K Соед. Растворитель Таблица 2. Термодинамические функции процессов растворения и сольватации в буфере рН 7.4, н-гексане и 1-октаноле при 298 K (продольжение) G sol = -RTln(2 X2 ), где а2 =0.86, б2 =0.63, в2 =0.71, г2=0.76, д2=0.77, е2=0.79, получены из концентрационных зависимостей коэффициентов распределения Hsolv = ( H solv /( H solv + TS solv ))100%, зTSsolv = ( TS solv )/( H solv + TS solv ))100%.

Процессы растворения 1,2,4-тиадиазолов в исследуемых растворителях являются эндотермическими. Это свидетельствует о том, что энтальпия сольватации не компенсирует энергию кристаллической решетки. Обнаружено, что для большинства соединений процессы растворения и сольватации (гидратации) на 2/3 определяются энтальпийной составляющей. В работе найдены корреляции между термодинамическими сольватационными функциями и дескрипторами HYBOT, выявлены закономерности изменения Ghyd (буфер) от и G solv (1-октанол) от C ad :

где C ad дескриптор, характеризующий сумму донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных связей, поляризуемость молекулы. Таким образом, изменение энергии Гиббса сольватации/гидратации во многом определяется способностью молекулы образовывать водородные связи, и может быть оценена из структурной формулы соединения.

Термодинамика процессов переноса молекул 1,2,4-тиадиазолов из буферной Термодинамические функции процессов переноса изучаемых соединений из фосфатного буферного раствора в 1-октанол и н-гексан широко применяются при описании биофармацевтических свойств лекарственных соединений.

Сравнительный анализ обсуждаемых функций дает возможность не только оценивать движущие силы процессов распределения в системах, моделирующих биологические мембраны, но и сравнивать влияние энтальпийных и энтропийных факторов на отмеченные процессы. Термодинамические функции процессов переноса представлены на рис. 7.

Перенос из буферного раствора в 1-октанол термодинамически предпочтителен для всех соединений. На рис. 7 показано, что процессы переноса из буферного раствора в 1-октанол для большинства молекул определяются энтропийным вкладом. Единственным исключением является соединение VI, которое находится в секторе D, где процесс переноса определяется энтальпийной составляющей энергии Гиббса. Подобно закономерностям, обнаруженным для процессов гидратации/сольватации в буферном растворе и 1-октаноле, наблюдается корреляция между термодинамическими характеристиками ( H tr ) и параметром (Cad ), характеризующим сумму донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных связей:

Рис. 7. Диаграмма соотношения энтальпийных и энтропийных термов процесса переноса из буферного раствора с pH 7.4 в 1-октанол и н-гексан.

Что касается процессов переноса буферный раствор pH 7.4 / н-гексан, то движущие силы указанного процесса невелики, что свидетельствует о невысоких энергетических затратах, необходимых для перестройки сольватных оболочек при переносе этих соединений из буферного раствора в н-гексан.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1) Выращены монокристаллы 12 производных 1,2,4-тиадиазола, проведен их рентгеноструктурный анализ с расшифровкой кристаллических структур.

Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии сеток водородных связей в кристаллах. Показано, что исследуемые вещества, в зависимости от величин торсионных углов 1, 2, 3, могут быть условно разделены на три группы, что обусловлено числом водородных связей, приходящихся на молекулу в кристалле, и топологией сеток водородных связей. Проведен анализ конформационных напряжений молекул в кристаллах.

Выявлено, что для кристаллов тиадиазолов с syn- конфигурациями наибольшее конформационное напряжение имеет молекула VIII, тогда как для кристаллов с аnti- конфигурациями - молекула V.

2) Получены температурные зависимости давлений насыщенных паров 1,2,4тиадиазолов, и рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации. Сравнительный анализ влияния положения и природы заместителей на сублимационные характеристики показал, что для изомеров уменьшение плотности упаковки молекул в кристалле приводит к снижению энергии кристаллической решетки. Изучены процессы плавления молекулярных кристаллов. Обнаружено, что для большинства рассмотренных соединений температуры плавления кристаллов растут с увеличением плотности упаковки.

3) Методом изотермического насыщения исследована растворимость 1,2,4тиадиазолов в буферном растворе (pH 7.4), н-гексане и 1-октаноле в широком температурном интервале. Рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов растворения и сольватации (гидратации). Обнаружено, что введение заместителей в фенильное кольцо 1,2,4-тиадиазола приводит к уменьшению растворимости в буферном растворе и в н-гексане и увеличению в 1-октаноле. Показано, что энтальпийные вклады в энергию Гиббса изучаемых процессов являются доминирующими, по сравнению с энтропийными.

Выявлены корреляции между энергиями Гиббса сольватации (гидратации) и дескриптором, характеризующим сумму донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных связей. Полученные зависимости позволяют оценить значения термодинамических функций выбранного класса соединений на основании их структурных формул.

4) Изучены процессы переноса молекул 1,2,4-тиадиазола из буферного раствора в 1-октанол / н-гексан, и вычислены их термодинамические характеристики.

Проанализировано влияние природы и положения заместителей на процессы переноса. Обнаружена корреляция между энтальпиями переноса из буферного раствора в 1-октанол и дескриптором, характеризующим сумму донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В РАБОТАХ

1. Perlovich G.L., Volkova T.V., Proshin A.N., Sergeev D.Y., Bui C.T., Petrova L.N., Bachurin S.O. Synthesis, pharmacology, crystal properties, and quantitative solvation studies from a drug transport perspective for three new 1,2,4-thiadiazoles. // J. Pharm. Sci. 2010. V. 99. № 9.

P. 3754–3768.

2. Perlovich G.L., Proshin A.N., Volkova T.V., Bui C.T., Bachurin S.O. Thermodynamic and structural aspects of novel 1,2,4-thiadiazoles in solid and biological mediums. // J. Mol.

Pharm. 2011. V. 8. № 5. P. 1807–1820.

3. Surov A.O., Bui C.T., Proshin A.N., Roussel P., Idrissi A., Perlovich G.L. Novel 1,2,4thiadiazole derivatives: crystal structure, conformational analysis, hydrogen bond networks, calculations, and thermodynamic characteristics of crystal lattices. // J. Phys. Chem. B. 2013.

V. 117. № 36. P. 1041410429.

4. Перлович Г.Л., Волкова Т.В., Буи-Конг Ч., Прошин А.Н., Сергеев Д.Ю., Бачурин С.О.

Синтез, физико-химические свойства кристаллов и растворов производных 1,2,4тиадиазола. // Тез. докл. VII Всероссийской научной конференции «Химия и Медицина, Орхимед-2009». Уфа. 1-5 июля. 2009. С. 248.

5. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Термодинамика сольватации и процессы распределения некоторых гетероциклов 1,2,4-тиадиазола в биологически значимых средах. // Тез.

докл. Научной конференции «Дни науки – 2009». Иваново. 27 апреля - 13 мая. 2009.

С.226.

6. Буи К.Ч., Волкова Т.В., Прошин А.Н., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические исследования нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл. VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации». Иваново. 21 - 24 сентября. 2010. С. 336.

7. Volkova T.V., Bui-Cong Tr., Proshin A.N, Perlovich G.L. Solubility, solvation and partitioning processes of some thiadiazole heterocycles – anti-dementia drugs with neuroprotective action. // Abstracts of 14th International Symposium on Solubility Phenomena. Leoben. Austria. July 25-30. 2010. P. 30.

8. Volkova T.V., Bui-Cong Tr., Proshin A.N., Perlovich G.L. Physicochemical studies of some new 1,2,4-thiadiazoles: perspective for neuroprotective and anti-dementia drugs. // Abstracts of International conference «Drug Transport and Delivery». Gothenburg. Sweden. June 28P. 51.

9. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические исследования нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл.

VIII Региональной студенческой научной конференции с международным участием.

Иваново, 19 - 21 апреля, 2010. С. 14.

10. Буи К.Ч., Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Рентгеноструктурные и термодинамические исследования кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл. Научной конференции «Фундаментальные науки – специалисту нового века». Иваново. 25 апреля - 13 мая. 2011. С. 292.

11. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Новые бициклические соединения с нейропротекторными свойствами: сублимация, растворение, сольватация и распределение в биологических средах. // Тез докл. VII Всероссийской школы-конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения). Иваново. 12-16 ноября. 2012. С. 77.

12. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Физико-химические свойства кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл.

XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов». Москва. 9 - 13 апреля. 2012. С. 478.

13. Буи К.Ч., Прошин А.Н., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические исследования некоторых гетероциклов 1,2,4-тиадиазола в биологически значимых средах. // Тез. докл. VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения». Иваново. 25- сентября. 2012. С. 254.

14. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Физико-химические свойства молекулярных кристаллов и растворов некоторых гетероциклов 1,2,4-тиадиазола в растворителях, моделирующих биологическую среду. // Тез. докл. VII Всероссийской школы-конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем»

(Крестовские чтения). Иваново. 12-16 ноября. 2012. С. 76.

15. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Физико-химические свойства молекулярных кристаллов бициклических нейропротекторных соединений. // Тез. докл. XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов». Москва. 8 - апреля. 2013. C. 173.

16. Суров А.О., Буи К.Ч., Прошин А.Н., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические аспекты молекулярных кристаллов производных 1,2,4 – тиадиазолов. // Тез. докл. IX Всероссийской конференции «Химия и медицина». Уфа. 4- 8 июня. 2013. С. 294.

17. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Термодинамические исследования растворов некоторых гетероциклов 1,2,4-тиадиазола в биологических значимых средах. // Тез. докл. VIII Всероссийской школы - конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения). Иваново. 7- октября. 2013. С. 58.




Похожие работы:





Похожие работы:

«Малиновская Наталья Николаевна КОМПЛЕКСНАЯ ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИННОГО ГЕРБИЦИДА И АДЪЮВАНТА 14.02.01- Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2012 2 Работа выполнена в ФБУН Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф.Эрисмана Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Научные руководители: Академик РАМН, профессор Ракитский Валерий...»

«ТАРАНОВА Марина Александровна Смешанные фосфониево-йодониевые илиды в синтезе новых гетероциклических систем 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва - 2013 2 Работа выполнена в Государственном учебно-научном учреждении Химический факультет Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова Научный руководитель...»

«Щетинин Игорь Викторович Формирование структуры и свойств высоколегированной стали, полученной с использованием фуллеренов и углеродных нанотрубок методом порошковой металлургии Специальность 05.16.09 – материаловедение (металлургия) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования Национальный исследовательский...»

«3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Ядерная энергетика является ведущим элементом в развитии энергетического комплекса, особенно в странах, где наблюдается дефицит топливно-энергетических ресурсов. В то же время доля ядерной энергетики, даже несмотря на трагические последствия от аварий на атомных электростанциях, неуклонно растет. Самые сдержанные прогнозы говорят о том, что в перспективе до 2030 года на планете будет построено до 600 новых энергоблоков (сейчас их насчитывается...»

«  3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность Специфика респираторной терапии пациентов, оперированных по поводу опухолей задней черепной ямки, обусловлена высокой вероятностью нарушений центральных механизмов регуляции дыхания. Преждевременное прекращение или уменьшение респираторной поддержки при недостаточном восстановлении функции дыхательного центра может приводить к нарушениям дыхания по стволовому типу, эпизодам апноэ и брадипноэ. Возникающие нарушения дыхания могут приводить к гипоксии и...»

«2 Общая характеристика работы Актуальность темы. В настоящее время человечество потребляет все большее количество таких ресурсов, как нефть, газ и газоконденсат, что приводит к необходимости увеличения глубины нефтяных и газовых скважин, использования более сложной их структуры. Одним из наиболее перспективных направлений развития способов бурения, освоения и ремонта скважин является реализация технологии, основанной на применении колонны гибких непрерывных металлических труб (колтюбинг)....»

«ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Решение проблемы продления срока службы дорожных покрытий неразрывно связано с задачей получения материалов, надежно работающих в условиях знакопеременных температур под воздействием интенсивного автомобильного движения. Современные дорожные покрытия должны обеспечивать повышенную сдвигоустойчивость при высоких летних температурах, трещиностойкость при пониженных температурах, характеризоваться высокой коррозионной стойкостью под влиянием...»

«Устинова Мария Николаевна ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ДЕСТРУКЦИЯ КАК СПОСОБ ИНАКТИВАЦИИ ЭКОПОЛЛЮТАНТОВ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ 03.02.08 – Экология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2012 Работа выполнена на кафедре общей химии Белгородского государственного национального исследовательского университета. Научный руководитель Доктор химических наук, профессор Лебедева Ольга Евгеньевна Официальные оппоненты : Лейкин Юрий Алексеевич,...»

«Соловьева Татьяна Михайловна ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ЭФФЕКТИВНЫХ МЕТОДИК ИЗМЕРИТЕЛЬНОГО КОНТРОЛЯ МЕТОДОМ ИМИТАЦИОННОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ 05.11.15 – Метрология и метрологическое обеспечение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Новосибирск – 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Сибирская государственная геодезическая академия (ФГБОУ ВПО СГГА)....»

«Чадаев Денис Иванович РАЗРАБОТКА ПРИНЦИПОВ ОРГАНИЗАЦИИ БАЗ ДАННЫХ СИСТЕМ МОНИТОРИНГА ВОЛОКОННООПТИЧЕСКИХ ЛИНИЙ ПЕРЕДАЧ Специальность 05.12.13 – Системы, сети и устройства телекоммуникаций АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Самара – 2013 2 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном бюджетном учреждении высшего профессионального образования Поволжский государственный университет телекоммуникаций и информатики...»

«Чалов Владимир Александрович ПРОТИВОТОЧНЫЙ ЦИКЛОН С НАПРАВЛЯЮЩИМ УСТРОЙСТВОМ ВЫХОДНОГО ПАТРУБКА 05.02.13 – Машины, агрегаты и процессы (строительство) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Белгород 2012 2 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Белгородский государственный технологический университет им. В.Г. Шухова Научный руководитель : доктор...»

«ГУНИН Антон Борисович МОДЕЛИ УПРАВЛЕНИЯ ЦЕПЯМИ ПОСТАВОК НЕГАБАРИТНЫХ ГРУЗОВ Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством: логистика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Санкт-Петербург 2012 Работа выполнена на кафедре логистики и организации перевозок ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный инженерноэкономический университет Научный руководитель : доктор экономических наук, доцент Малевич Юлия Валерьевна...»

«Жуков Николай Николаевич ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ СОЛЕВОГО СТРЕССА У ТРИТИКАЛЕ НА РАННИХ ЭТАПАХ ОНТОГЕНЕЗА 03.01.05 – физиология и биохимия растений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Пущино - 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого на факультете...»

«ГАПЕЕВ Артм Александрович РАВНОВЕСИЕ И ДИНАМИКА ИОНООБМЕННОЙ И МОЛЕКУЛЯРНОЙ СОРБЦИИ НА АМИНОФОСФОНОВОМ ПОЛИАМФОЛИТЕ Специальность 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Воронеж – 2013 2 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Воронежский государственный университет инженерных технологий Научный руководитель кандидат химических наук, доцент Бондарева Лариса Петровна Официальные оппоненты : Кравченко Тамара Александровна...»

«БАРАНОВА Анна Валентиновна ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ВАЗОАКТИВНЫХ СИСТЕМ И КОНЦЕНТРАЦИИ МАГНИЯ ПРИ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА 14.01.08 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Иваново – 2013 Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановская...»

«ХАЙДАКИН ПАВЕЛ ВИКТОРОВИЧ УПРАВЛЕНИЕ ТРУДОВЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ ПРОФЕССОРСКОПРЕПОДАВАТЕЛЬСКОГО СОСТАВА КАК УСЛОВИЕ ПОВЫШЕНИЯ КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТИ ВУЗА Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (специализация 8 – экономика труда) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2012 Диссертация выполнена на кафедре Управления персоналом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего...»

«Пьянков Дмитрий Игоревич МЕТОД ПРОСТРАНСТВЕННО-ВРЕМЕННОЙ ОБРАБОТКИ НЕСИНХРОНИЗИРОВАННЫХ ВИДЕОПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ В СИСТЕМАХ СТЕРЕОВИДЕНИЯ 05.13.01 – Системный анализ, управление и обработка информации (космические и информационные технологии) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Красноярск – 2013 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Сибирский государственный аэрокосмический университет имени академика М.Ф. Решетнева (СибГАУ), г. Красноярск...»

«БЕДРАЦКАЯ Анна Вячеславовна ПСИХОЛОГО-ПРАВОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯМ В АРБИТРАЖНОМ ПРОЦЕССЕ Специальность 19.00.06 – юридическая психология (психологические наук и) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Москва-2013 Работа выполнена на кафедре акмеологии и психологии профессиональной деятельности Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«Тищенко Пётр Павлович СЕЗОННАЯ ГИПОКСИЯ АМУРСКОГО ЗАЛИВА Специальность 25.00.28 – океанология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата географических наук Владивосток 2013 Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском океанологическом институте им. В.И. Ильичева...»

«Молчанова Лилия Анатольевна ИННОВАЦИИ В ЖИВОПИСИ ВТОРОЙ ПОЛОВИНЫ ХХ в. (искусствоведческий анализ) Специальность 17.00.04 – изобразительное искусство, декоративно-прикладное искусство и архитектура АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата искусствоведения Барнаул – 2012 Работа выполнена на кафедре истории отечественного и зарубежного искусства ФГБОУ ВПО Алтайский государственный университет Научный руководитель : доктор искусствоведения, профессор...»

 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.