авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

имени М.В. ЛОМОНОСОВА

Химический факультет

На правах рукописи

Грачева Юлия Александровна

НОВЫЙ ПОДХОД К СНИЖЕНИЮ ПРООКСИДАНТНОЙ

АКТИВНОСТИ ТОКСИЧНЫХ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ

«АНТИОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ЛОВУШЕК»

02.00.08 – химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2012

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова Милаева Елена Рудольфовна,

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Брегадзе Владимирович Иосифович,

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор (Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН, зав. лабораторией) Шевцова Елена Феофановна, кандидат химических наук (Институт физиологически активных веществ РАН, зав. лабораторией)

Ведущая организация: Федеральное государственное унитарное «Государственный ордена предприятие Трудового Красного Знамени научноисследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений» (ФГУП ГНИИХТЭОС)

Защита диссертации состоится 24 октября г. в 1100 на заседании Диссертационного Совета Д 501.001.69 при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, Химический факультет, ауд.

446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «24» сентября 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук, профессор Т.В. Магдесиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение механизма токсичности оловоорганических соединений RnSnX4-n представляет значительный интерес как с точки зрения снижения их токсического действия на организм в результате антропогенного воздействия, так и с целью поиска лекарственных препаратов цитотоксического действия. Данные соединения могут взаимодействовать с компонентами клеточных мембран, приводя к деструкции липидного бислоя, ускорять процессы ионного обмена через клеточные мембраны, ингибировать процессы окислительного фосфорилирования. Молекулярный механизм биологической активности RnSnX4-n, как правило, объясняют их способностью связываться с цистеиновыми и гистидиновыми аминокислотными остатками белков. Однако данные соединения участвуют также в биологических окислительных процессах. До настоящего времени недостаточно внимания уделялось роли органических групп, связанных с атомом металла в оловоорганических соединениях, в механизме токсичности. В металлоорганической химии хорошо известны процессы, приводящие к разрыву связи металл-углерод, одним из которых является гомолитический разрыв связи Sn-C, приводящий к образованию активных свободных органических радикалов. Эти активные частицы могут являться инициаторами цепных радикальных процессов, в том числе и пероксидного окисления липидов.

Промотирование данного важного физиологического процесса приводит к апоптозу или некрозу клетки и является причиной многих патологий. Поэтому необходимо исследовать как процесс образования связи Sn–биосубстрат, так и процесс генерирования органических радикалов R•, и найти новые методы детоксификации.

Цель работы заключается в изучении in vitro влияния оловоорганических соединений общей формулы RnSnX4-n и их комплексов с O,N,S-лигандами на биохимически значимые процессы: пероксидное окисление липидов с использованием ненасыщенных жирных кислот, биомембран, органов и тканей, функционирование ферментов антиоксидантной защитной системы, а также in vivo влияния на организм лабораторных животных.

В задачи работы входило: 1) комплексное сравнительное исследование активности оловоорганических соединений RnSnX4-n, различающихся числом и природой органических групп R, а также их комплексов с фосфохолином и тиоамидными лигандами, как моделей связывания олова с биосубстратами, в указанных выше процессах; 2) установление основных факторов, определяющих характер влияния природы органических радикалов образующихся при гомолитическом разрыве связи Sn-С; 3) разработка способов снижения токсичного эффекта оловоорганических соединений в присутствии ингибиторов радикальных процессов полифункционального действия; 4) поиск противораковых агентов.

Научная новизна. Установлено, что одной из причин прооксидантной активности соединений RnSnX4-n является вовлечение данных соединений в радикальный процесс, приводящий к разрыву связей Sn–C и образованию активных органических радикалов R•, которые служат инициаторами цепного радикального процесса. Природа образующихся радикалов также оказывает влияние на прооксидантную активность оловоорганических соединений.

Доказано, что комплексы оловоорганических соединений с фосфохолином и тиоамидными лигандами ведут себя как прооксиданты, и эффект их промотирующего действия в пероксидном окислении ненасыщенных жирных кислот сравним с эффектом действия соответствующих оловоорганических соединений RnSnX4-n или превышает его.

В работе предложен подход к снижению прооксидантного действия RnSnX4-n с использованием полифункциональных органических соединений, содержащих как антиоксидантные группы, так и фрагменты, способные координировать металл (хелаторы).

Для таких соединений принято условное название «антиокислительные ловушки».

Показано, что защитное действие in vivo свободного основания мезо-тетракис(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина и фосфонатов с фенольными группами, обусловлено особенностью их химического строения – наличия в молекулах 2,6-ди-третбутилфенольных фрагментов, выполняющих антиоксидантную функцию, а также свободного основания порфирина и остатков фосфоновой кислоты как хелаторов.

Установлено, что оловоорганические комплексы с тиоамидными лигандами проявляют высокую антипролиферативную активность против раковых клеток лейкосаркомы у крыс, при этом наблюдается корреляция с данными об их высокой прооксидантной активности, а также ингибирующей активности фермента липоксигеназа.

Практическая ценность. В работе предложен новый подход, заключающийся в использовании в качестве ингибиторов радикальных процессов, индуцированных RnSnX4-n, полифункциональных органических соединений, в состав молекул которых входят как хелатирующие так и антиоксидантные фрагменты (порфирины и фосфонаты, содержащие 2,6-ди-трет-бутилфенол). На основании полученных результатов, предложены способы снижения уровня пероксидного окисления липидов печени Asipensier guldenstadti Brandt добавлением (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)метилендифосфоновой кислоты (Патент РФ RU № 2405032 C1 от 27.11.2010, Патент РФ RU № 2457240 от 27.07.2012.) оловоорганических соединений с гетероциклическими лигандами можно рассматривать в качестве перспективных фармакологических препаратов цитостатического действия.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на XIX и XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Волгоград, 2011, Казань, 2003), XХV, XXIV, ХХIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Россия, Суздаль, 2011, Россия, Санкт-Петербург, 2009, Украина, Одесса, 2007), 10th European Biological Inorganic Chemistry Conference (Греция, Салоники, 2010), IVth International Symposium on Bioorganometallic Chemistry (США, 2008), International Conference on Organometallic and Coordination Chemistry (Нижний Новгород, 2008), 2nd European Conference on Chemistry for Life Sciences (Польша, Вроцлав, 2007), 13th International Conference on Biological Inorganic Chemistry (Австрия, Вена, 2007), Vth Conference “ClustersРоссия, Астрахань, 2006), International Conference “Halchem-III” (Греция, Иоаннина, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 статей, 10 тезисов докладов, получено 2 патента.

Объем и структура диссертации. Материал диссертационной работы изложен на страницах, включает 13 таблиц, 38 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 234 наименований.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты 08-03-00282-а, 09-03-00090-а, 10-03a, 11-03-12088-офи м, 11-03-00402-а).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Обзор литературы посвящен анализу известных данных о токсичности оловоорганических соединений, немногочисленных способах их детоксификации, а также поиску перспективных фармакологических препаратов на основе оловоорганических соединений.

2. Обсуждение результатов В работе изучено in vitro влияние различных оловоорганических соединений общей формулы RnSnX4-n и их комплексов с модельными биосубстратами на важные физиологические процессы: пероксидное окисление липидов с использованием ненасыщенных жирных кислот (Z-9-октадеценовая кислота), биомембран, органов и тканей, функционирование ферментов антиоксидантной защитной системы (супероксиддисмутаза и каталаза), а также изучено in vivo влияние оловоорганических соединений на организм.

Предложены новые способы снижения токсичного действия оловоорганических соединений в присутствии ингибиторов радикальных процессов полифункционального действия.

Обнаружено цитотоксическое действие комплексов оловоорганических соединений с гетероциклическими лигандами.

2.1. Влияние оловоорганических соединений и их комплексов на пероксидное окисление Z–9–октадеценовой кислоты как структурного фрагмента липидов Оловоорганические соединения RnSnX4-n В настоящей работе проведено комплексное исследование активности ряда оловоорганических соединений общей формулы RnSnX4-n, различающихся числом и природой органической группы R (n = 1-3; R = Me, Et, nBu, Ph), в процессе пероксидного окисления Z-9-октадеценовой (олеиновой) кислоты как модельного субстрата LH.

Кинетические исследования пероксидного окисления олеиновой кислоты кислородом проводили при 25, 37, 65, 90С в присутствии RnSnX4-n по накоплению соответствующих гидропероксидов LOOH в течение 5 ч методом иодометрического титрования.

В интервале температур от 25 до 90С концентрация LOOH возрастает в присутствии всех оловоорганических соединений по сравнению с экспериментом без добавок. На рис. представлены кинетические кривые накопления LOOH в присутствии MenSnX4-n (n = 1-3) при 37С. Активность метильных производных олова увеличивается с увеличением числа CH3 групп в их молекулах. Кинетические параметры окисления олеиновой кислоты в присутствии RnSnX4-n представлены в табл. 1. Кинетические кривые накопления гидропероксидов LOOH хорошо описываются экспоненциальными функциями, а их логарифмические анаморфозы (lnC/Co) имеют линейный характер, что соответствует реакции псевдопервого порядка.

Для всех соединений наблюдается соотношение ki/ko >1 и qi >1 во всем интервале температур (25-90С), что позволяет сделать вывод о том, что скорость образования LOOH больше скорости их разложения в этих же условиях (табл. 1). Величины ki/ko и qi достигают максимальных значений при температуре 37С и уменьшаются с ростом температуры, что свидетельствует о промотирующей активности соединений олова в распаде образующихся гидропероксидов. Полученные результаты позволяют предположить, что причиной промотирующей активности RnSnX4-n является вовлечение данных соединений в радикальный процесс. Известно, что реакция SH2 бимолекулярного гомолитического замещения у атома Sn протекает с большой легкостью. В связи с этим ускорение процесса окисления олеиновой кислоты может быть объяснено взаимодействием образующихся пероксильных радикалов LOO• с оловоорганическими соединениями, что приводит к разрыву связей Sn–C и образованию активных органических радикалов R•.

Реакция замещения приводит к увеличению концентрации активных радикалов R•, которые являются инициаторами цепного радикального процесса окисления LH. Число органических групп R в молекуле оловоорганического соединения влияет на активность соединения: с увеличением n активность возрастает (рис. 1).

Таблица 1. Значения кинетических параметров ki/ko и qi для процесса накопления гидропероксидов олеиновой кислоты (LOOH) в присутствии оловоорганических соединений при различных MeSnCl Me2SnCl Me3SnCl EtSnCl Et2SnCl Et3SnCl Bu2SnCl Bu3SnCl PhSnCl Ph2SnCl Ph3SnCl ko – константа скорости реакции псевдопервого порядка накопления гидропероксидов без добавок;

ki – в присутствии оловоорганических соединений;

Аi = (Ci-Co)/Co; Ci – концентрация гидропероксидов через 5ч после начала окисления;

Сo – начальная концентрация гидропероксидов в опытах с добавками оловоорганических соединений;

Аo – начальная величина для опытов без добавок; qi = Ai/Ao Так, например, относительная конечная концентрация LOOH при 37С для Me3SnCl в 1,3 раза выше по сравнению с Me2SnCl2 и в 1,9 раза выше по сравнению с MeSnCl3. Такая закономерность прослеживается для всех оловоорганических соединений (Табл.1).

Промотирующее действие RnSnX4-n в процессе окисления LH зависит от температуры.

Наибольший эффект можно наблюдать при добавке Me3SnCl при 25 и 37С. При повышении температуры до 65С значения ki/ko для всех систем лежит в пределах 11,2. Полученные результаты хорошо коррелируют с кинетическими данными: с увеличением температуры значения Ai и qi также максимальны при 25 и 37С. Уменьшение значений ki/ko при увеличении температуры можно объяснить разложением LOOH в реакциях RnSnX4-n с гидропероксидами при высоких температурах:

Скорость образования гидропероксидов и скорость их разложения при 65С имеют близкие значения. Начальные участки кинетических кривых близки линейным зависимостям (рис. 2), что соответствует сопоставимости значений констант скоростей реакций RnSnX4-n как с LOO•, так и с LOOH.

Таким образом, все исследованные оловоорганические соединения промотируют пероксидное окисление олеиновой кислоты. Общий эффект влияния органических соединений Sn на процесс окисления олеиновой кислоты, как структурного фрагмента липидов, зависит от температуры процесса и проявляется в накоплении или расходовании начальных продуктов – гидропероксидов. Такой эффект может быть одной из составляющих общего механизма токсичности оловоорганических соединений.

Комплексы оловоорганических соединений с фосфохолином Одним из маршрутов в механизме токсичности соединений RnSnX4-n является возможность их взаимодействия с донорными группами в биологически значимых взаимодействовать c фосфатными фрагментами биомолекул, образуя комплексы с координационными связями Sn-O при сохранении связей Sn–C. В этом случае атом Sn блокирован дополнительным лигандным окружением, а реакционноспособным участком молекулы комплекса является связь Sn-C, способная к олеиновой кислоты комплексов оловоорганических соединений с фосфохолином* (PChol) – короткоцепочечным аналогом фосфолипида [HOP(O)(O-)OCH2CH2CH2N+(Me)3], входящим в группу лицетинов. Для комплексов оловоорганических соединений с фосфохолином MeSnCl3PChol (1), Me2SnCl2PChol (2), (Me3SnCl)2PChol (3), PhSnCl3PChol (4), Ph2SnCl2PChol (5), (Ph3SnCl)2PChol (6) при температуре, близкой к физиологической (37С), наблюдается ускорение накопления гидропероксидов по сравнению с опытом без добавок (табл. 2, рис. 3).

*Комплексы были синтезированы к.х.н. Е.В. Григорьевым и предоставлены для дальнейших исследований При этой температуре комплексы 1-6 ведут себя как прооксиданты, и эффект их оловоорганических соединений RnSnX4-n или превышает его (табл. 1,2). Кинетические кривые накопления LOOH при 37С в присутствии комплексов хорошо описываются экспоненциальными функциями, а их логарифмические анаморфозы представляют собой линейные зависимости с коэффициентами корреляции 0,93-0,98.

В табл. 2 представлены константы скорости ki и относительные величины ki/k0, рассчитанные для реакции псевдопервого порядка. Ускорение процесса наблюдается в присутствии всех исследуемых комплексов, причем величина их промотирующего эффекта возрастает c увеличением числа органических групп R в молекуле.

Наибольший эффект ускорения окисления LH наблюдается в присутствии комплексов R3SnCl2PChol, наименьший - RSnCl3PChol (R = Me, Ph).

При более высокой температуре (65С) кинетические кривые приобретают Sобразный характер (рис. 4). Это свидетельствует о том, что скорость распада LOOH в присутствии комплексов Sn через определенный промежуток времени становится равной скорости их образования. Кинетические кривые S-образного характера при 65С с хорошей степенью точности описываются полиномами третьего порядка. Для количественного анализа использованы начальные участки этих зависимостей, соответствующие протеканию реакции окисления в течение ~ 3 ч, которые также описываются функциями eat. Полученные данные показывают, что в начальный момент времени все комплексы ведут себя как оловоорганических соединений.

Рис. 3. Кинетические кривые накопления Рис. 4. Кинетические кривые накопления гидропероксидов олеиновой кислоты LOOH в гидропероксидов олеиновой кислоты LOOH в присутствии добавок: (1) без добавок, (2) присутствии добавок: (1) без добавок, (2) (Me3SnCl)2PChol (37С, концентрация добавок (Ph3SnCl)2PChol, (65С, концентрация добавок 110-3 мольл-1, барботирование воздуха). 110-3 мольл-1, барботирование воздуха).

Таким образом, полученные результаты подтверждают предположение о том, что связывание оловоорганических соединений в комплексы с моделями фосфолипидов не предотвращает их промотирующего действия в процессе пероксидного окисления ненасыщенных жирных кислот. Ответственными за механизм этого действия могут являться образующиеся при разрыве связи C-Sn свободные органические радикалы.

Таблица 2. Кинетические параметры окисления олеиновой кислоты в присутствии комплексов оловоорганических соединений с фосфохолином RnSnCl4-nPChol при 37 и 65С *в скобках приведены значения ki/k0 и qi для соответствующих оловоорганических соединений Комплексы оловоорганических соединений с гетероциклическими лигандами Одним из установленных механизмов биохимической активности оловоорганических соединений является взаимодействие Sn c атомом S цистеина или метионина в белках, что приводит к нарушению нативной структуры белка. Однако при этом связи Sn-C проводили для комплексов оловоорганических соединений 7-14 с гетероциклическими лигандами L1–L2 (L1 = 2-меркаптопиримидин, L2 = 5-хлор-2-меркаптобензотиазол).* По данным РСА структуры соединений (рис. 5) представляют собой искаженный октаэдр (11-13) и тригональную бипирамиду (10, 14).

*Комплексы были синтезированы M.N. Xanthopoulou, S.K. Hadjikakou (Университет Иоаннины, Греция) и переданы для дальнейших исследований Обнаружены два изомера с различными расстояниями Sn-N для всех комплексов.

Результаты ИК и КР спектроскопии подтверждают цис-N2,, цис-S2 -координацию вокруг иона Sn4+ в случае комплексов 12, 13. Данные РСА и спектральные исследования комплексов олова свидетельствуют о том, что в молекулах этих соединений связи Sn-C пространственно доступны для атаки реагентами, в том числе, и радикалами LOO.

Исследовано влияние оловоорганических комплексов 7-9 и 11-13 на накопление гидропероксидов олеиновой кислоты при 37 и 65С. Показано, что действие всех соединений проявляется в увеличении содержания LOOH в начальный период времени. Представленные результаты демонстрируют влияние природы органической группы на активность соответствующих комплексов R2SnL22 (рис. 6,7).

гидропероксидов олеиновой кислоты LOOH в гидропероксидов олеиновой кислотыLOOH присутствии добавок при 37С: (1) олеиновая (% относительно контроля) без добавок и в кислота без добавок, (2) Me2SnL22, (3) nBu2SnL22, присутствии комплексов: 11 - Me2SnL22, 12 Ph2SnL22 (концентрация добавок 110-3мольл-1). Bu2SnL22, 13 - Ph2SnL22, при 37С через 5 ч.

Связывание оловоорганических фрагментов с атомами S в лиганде моделирует взаимодействие с SH-группами белков. Однако промотирующая активность комплексов, образующихся радикалов R может оказывать влияние на степень промотирования, т.е. чем стабильнее образующиеся С-центрированные радикалы (Me < nBu < Ph), тем более эффективными промоторами окисления оказываются соответствующие комплексы. Такой эффект наблюдается в случае комплексов оловоорганических соединений с 5-хлоро-2меркаптобензотиазолом 11-14, для которых производные, содержащие фрагмент - Ph2Sn оказались более активными, чем соответствующие метильные производные. Для доказательства образования радикалов в процессе гомолитического распада Ph3SnCl, Me2SnCl2 и их комплексов Ph3SnL2 и Me2SnL22 мы изучили спектры ЭПР продуктов облучения (рис. 8). Полученные данные показывают, что во всех случаях генерируются радикальные частицы с близкими значениями g-факторов сигналов в спектрах ЭПР.

Таким образом, включение оловоорганического фрагмента в комплекс с аналогом биосубстратов за счет образования связей Sn-N, Sn-S не устраняет инициирующей активности комплексов олова, а данные соединения, как и в случае комплексов с фосфохолином, являются прооксидантами пероксидного окисления олеиновой кислоты.

2.2. Применение «антиокислительных ловушек» для снижения прооксидантного действия оловоорганических соединений Проявление оловоорганическими соединениями RnSnX4-n и их комплексами с O, N, S – донорными лигандами прооксидантной активности за счет вовлечения в радикальные реакции и генерирования активных радикалов R предполагает использование ингибиторов радикальных процессов для снижения прооксидантного эффекта RnSnX4-n. В качестве таких ингибиторов могут выступать 2,6–диалкилфенолы биомиметики природного антиоксиданта – -токоферола. С другой стороны для снижения токсичного действия металла применяют хелаторы. В работе предложен подход, заключающийся в использовании полифункциональных органических соединений, в состав молекул которых входят как хелатирующие фрагменты (лиганды – Lig), так и антиоксидантные группы ингибитора 2,6– ди-трет-бутилфенола (InH). Для таких соединений в работе использовано условное название «антиокислительные ловушки» (схема 1).

В работе изучено пероксидное окисление олеиновой кислоты LH в присутствии оловоорганических соединений RnSnCl4-n и ингибитора радикальных цепных реакций – 2,6ди-трет-бутилфенола. Кривые накопления гидропероксидов LOOH на примере этильных производных олова в присутствии ингибитора представлены на рис. 9. Скорость накопления LOOH существенно снижается при сравнении с процессом без добавок. Таким образом, присутствие 2,6-ди-трет-бутилфенола существенно снижает прооксидантный эффект действия оловоорганических соединений. Снижение величины ki [ki10-4 = (1,39 ± 0,16) (1,84 ± 0,09)] в присутствии 2,6-ди-трет-бутилфенола и RnSnCl4-n (R = Et, nBu) по сравнению со значением для самого фенола (ki10-4 = 1,73 ± 0,15) можно, по-видимому, объяснить возможностью регенерации антиоксиданта за счет восстановления 2,6-ди-третбутилфеноксильного радикала. В этом случае образующиеся активные радикальные интермедиаты CH3CH2 и CH3CH2CH2CH2 могут служить донорами атома H для феноксильного радикала, образуя соответствующие алкены CH2=CH, CH3CH2CH=CH2. В результате, возрастает суммарный ингибирующий эффект 2,6-ди-трет-бутилфенола.

оловоорганических соединений В работе изучена активность свободного основания порфирина с антиоксидантными 2,6–ди-трет-бутфенольными фрагментами 15 в модельной реакции пероксидного окисления Z-9-октадеценовой кислоты. Для сравнения рассмотрено также свободное основание мезотетрафенилпорфирина 16 с фенильными заместителями, обладающее хелатирующей гидропероксидов в сравнении с олеиновой кислотой без добавок на 96% (с 642 до 26 мМ).

Соединение 16 с фенильными группами не оказывает существенного влияния на уровень накопления гидропероксидов, отношение ki/ko близко к 1. Cравнение действия порфирина и 2,6-ди-трет-бутилфенола в соотношении 1:1 и 1:4 показало, что активность порфирина как ингибитора сопоставима с действием четырех эквивалентов 2,6-ди-трет-бутилфенола.

Таким образом, соединение 15 является эффективным ингибитором процесса пероксидного окисления, его антиоксидантный эффект определяется наличием четырех фенольных групп.

Присутствие эквимолярной смеси диалкильных соединений олова и порфирина 15 в олеиновой кислоте приводит к значительному снижению накопления гидропероксидов (рис.

11). Общее содержание LOOH через 4 ч более чем в 10 раз ниже, чем в эксперименте без добавок и составляет 7,6 и 8,4 % от контроля для Me2SnCl2 и Et2SnCl2 соответственно.

Данные на рисунке 12 иллюстрируют активность фенольного порфирина 15, как антиоксиданта, способного также активно предотвращать прооксидантное действие SnCl2 и выступать одновременно как в роли ловушки для металла, так и ингибитора промотируемых им радикальных процессов окисления.

2,6-ди-трет-бутилфенол, (4) Полученные результаты свидетельствуют о том, что фенолсодержащий порфирин проявляет антиоксидантную активность в модельной реакции окисления олеиновой кислоты, препятствуя накоплению гидропероксидов благодаря наличию 2,6-ди-третбутилфенольного фрагмента, как основному реакционному центру при взаимодействии с пероксидными радикалами. С другой стороны, можно предположить, что фенолсодержащий порфирин способен связывать ионы металлов за счет участия порфиринового кольца.

Экпериментальные данные показывают, что в процессе пероксидного окисления олеиновой кислоты фенолсодержащий порфирин 15 действует как высокоэффективный ингибитор, снижая накопление LOOH на 92 % через 3 ч окисления по сравнению с экспериментом без добавок. Добавка эквимолярного количества фенолсодержащего порфирина в реакционную смесь, содержащую SnCl2, эффективно подавляет образование гидропероксидов и снижает скорость их накопления по сравнению с действием неорганической соли до ~50 % через 3 ч окисления, выступая в качестве хелатирующего агента (ловушки) для ионов олова.

Спектральными методами (электронная спектроскопия поглощения, ЭПР) показано, что в присутствии агентов радикальной природы, к которым относятся, в частности, реакционноспособные пероксидные радикалы LOO•, происходит отрыв атомов водорода от фенольных групп порфирина 15, образуется относительно стабильный бирадикал, который превращается в производное порфодиметендихинометида (схема 2, рис. 13), дальнейшее окисление которого приводит к образованию конечного продукта - мезо-тетракис(3,5-дитрет-бутил-4-хинометид)порфириногена. Стадии окисления обратимы и производные порфодиметендихинометида и порфириногена могут быть легко восстановлены до исходного порфирина. Таким образом, действие соединения 15 может не зависеть от присутствия R2SnCl2 в реакционной смеси. Однако значения ki/ko для смеси соединения 15 и R2SnX2 составляют 0,3 (R = Me) и 0,15 (R = Et), и эти значения в обоих случаях ниже, чем для чистой олеиновой кислоты с соединением 15, для которой ki/ko составляет 0,69. Этот факт подтверждает, что именно процесс внедрения атома олова в порфириновое кольцо является результатом окислительного деалкилирования R2SnX2.

Таким образом, фенолсодержащий порфирин 15 может не только предотвращать окислительную деструкцию органических субстратов, но его можно рассматривать и как ловушку ионов металлов в связи с выраженной способностью к образованию комплексов с металлами за счет наличия N – координирующих центров.

Пероксидное окисление Z-9-октадеценовой кислоты в присутствии 2,6–ди-третбутилфенолов, содержащих фосфонатные группы Для ряда фосфорзамещенных производных 2,6–ди-трет-бутилфенола, содержащих одну, две или три фосфонатные группы (соединения 17-20), исследованы антиоксидантные

RO H P H P P

фенольного фрагмента.

При окислении олеиновой кислоты при 37, 50, 65С обнаружено, что соединения 17- обладают выраженной ингибирующей активностью в процессе образования первичных продуктов окисления - гидропероксидов LOOH. Антиоксидантный эффект этих соединений выше, чем у стандартного антиоксиданта ионола (30%) (рис. 14), с повышением температуры наблюдается возрастание антиоксидантной активности соединений. Наибольший эффект ингибирования достигается в случае соединений 17 (58%), 18 (48%), 20 (69%) при 37C.

Изучен также процесс накопления конечных продуктов окисления олеиновой кислоты карбонильной природы с использованием тиобарбитуровой кислоты (ТБК-зависимые продукты). Соединения 17-20 также проявляют значительный антиоксидантный эффект, однако наибольшей активностью обладают соединения 18 и 20 (75 и 51% соответственно).

образующихся при окислении соединений 17-20, можно видеть, что не наблюдается прямой активностью.

Так, устойчивость феноксильных радикалов по данным метода ЭПР* возрастает в





Похожие работы:

«Идрисова Асия Мансуровна ФОРМИРОВАНИЕ МЕХАНИЗМА РЕАЛИЗАЦИИ ПРИНЦИПОВ КОРПОРАТИВНОГО УПРАВЛЕНИЯ В УСЛОВИЯХ РЕОРГАНИЗАЦИИ ИНТЕГРИРОВАННЫХ КОМПАНИЙ 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством: менеджмент Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2012 Работа выполнена на кафедре Государственное, муниципальное и корпоративное управление в ФГОБУВПО Финансовый университет при Правительстве Российской Федерации. Научный...»

«БУДЫЛЕВ СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ ОСОБЕННОСТИ КОМОРБИДНОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 14.01.23 – Урология 14.01.04 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московском государственном медико-стоматологическом университете Минздравсоцразвития РФ (ГБОУ ВПО МГМСУ...»

«ШАНИНА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА ИНТЕРПРЕТАЦИЯ АНГЛИЙСКОЙ И СОВЕТСКОЙ ПРЕССОЙ ВАЖНЕЙШИХ СОБЫТИЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ ЖИЗНИ СЕРЕДИНЫ 1950-Х ГГ. В КОНТЕКСТЕ ХОЛОДНОЙ ВОЙНЫ Специальность 07.00.03 – Всеобщая история (новая и новейшая история) АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ИСТОРИЧЕСКИХ НАУК Ярославль – 2012 2 Работа выполнена на кафедре всеобщей истории федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«Исламова Анна Фаридовна ЗАДАЧИ СМЕШАННОГО УПРАВЛЕНИЯ ДЛЯ ЛИНЕЙНЫХ РАСПРЕДЕЛЕННЫХ СИСТЕМ СОБОЛЕВСКОГО ТИПА 01.01.02 дифференциальные уравнения, динамические системы и оптимальное управление АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Екатеринбург 2012 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО “Челябинский государственный университет” на кафедре математического анализа. Научный руководитель : кандидат физико-математических наук, доцент Плеханова...»

«АНДРИАНОВ Иван Михайлович РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМОВ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМ С ОРТОГОНАЛЬНЫМ ЧАСТОТНЫМ УПЛОТНЕНИЕМ И ПРЕРЫВИСТОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ДАННЫХ Специальности: 05.13.01 – Системный анализ, управление и обработка информации (в технических системах), 05.12.04 – Радиотехника, в том числе системы и устройства телевидения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва, 2012 Работа выполнена в Московском государственном...»

«2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРСИТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Пятилистник кустарниковый Pentaphylloides fruticosa (L.) O. Schwarz (Rosaceae) или курильский чай – вид со многими целебными свойствами. В восточной медицине настой курильского чая используют как противовоспалительное, кровоостанавливающее, противоцинготное и успокоительное средства (Телятьев, 1976; Растения тибетской медицины., 1989). Эти свойства подтверждаются данными современной науки (Коровкина и др., 1971; Изучение антимикробной., 1986)....»

«ЕРМОЛАЕВ Павел Юрьевич Феномен детства в отечественной культуре 20-40-х гг. ХХ века (философско-антропологический анализ) Специальность 09.00.13 Философская антропология, философия культуры АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата философских наук Санкт-Петербург – 2011 Работа выполнена на кафедре философии автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ленинградский государственный университет имени А.С. Пушкина Научный...»

«ХАЙДАКИН ПАВЕЛ ВИКТОРОВИЧ УПРАВЛЕНИЕ ТРУДОВЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ ПРОФЕССОРСКОПРЕПОДАВАТЕЛЬСКОГО СОСТАВА КАК УСЛОВИЕ ПОВЫШЕНИЯ КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТИ ВУЗА Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (специализация 8 – экономика труда) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2012 Диссертация выполнена на кафедре Управления персоналом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего...»

«Мидов Муртаз Зарифович Диагностика и лечение осложнённой травмы шейного отдела позвоночника в остром периоде 14.01.18 - Нейрохирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена на кафедре нейрохирургии Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития РФ. Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Древаль Олег Николаевич Официальные оппоненты : доктор медицинских...»

«РОШКО Галина Михайловна РАЗВИТИЕ СЕЛЬСКОГО ПРЕДПРИНИМАТЕЛЬСТВА С УЧЕТОМ ПРИРОДНО-КЛИМАТИЧЕСКИХ И ХОЗЯЙСТВЕННЫХ РИСКОВ (на материалах Тюменской области) Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (экономика, организация и управление предприятиями, отраслями, комплексами – АПК и сельское хозяйство) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Челябинск – 2011 Работа выполнена на кафедре Агробизнес ФГБОУ ВПО...»

«Куликов Сергей Борисович ТРАНСФОРМАЦИЯ ФИЛОСОФСКИХ ОБРАЗОВ НАУКИ Специальность 09.00.08 Философия наук и и техники Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора философских наук Томск 2012 Работа выполнена на кафедре истории и философии науки Института теории образования Федерального государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования Томский государственный педагогический университет Научный консультант Мелик-Гайказян Ирина Вигеновна...»

«Ра, а а На аа Ф Е. А. С а а а а а а а Б, а : Ма а М. а.- а...(, 2007). – Е а : ИД У ГЮА, 2008. С. 324 – 327. – 0,3.. Ф Е. А. П а Р ФИЛИМОНОВ а // С а - аЕ А а а. Ма а III М а. а.- а.. (18 а 2008). Ч. 1. Е а : И - УИЭУ П, 2008. – 0,2.. Ф Е. А. С а а - а аа - НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОГРЕСС аР а а а // С. а.. а.- а.. На - –, В АГРАРНОЙ СФЕРЕ В КОНТЕКСТЕ РАЗВИТИЯ а аа ( 2008.). – М. МГСУ, 2008, С. 332 – 333. – 0,3.. Ф Е. А. Э а а ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ а а // С а...»

«ШМУЛЕНКОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА СИСТЕМА АВТОМАТИЗИРОВАННОЙ РАЗРАБОТКИ ЧЕРТЕЖЕЙ МЕТАЛЛОРЕЖУЩИХ ИНСТРУМЕНТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ ПАРАМЕТРИЧЕСКОГО ТРЕХМЕРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ 05.13.12 – Системы автоматизации проектирования (промышленность) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Омск 2012 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омский государственный...»

«УЛИТИН НИКОЛАЙ ВИКТОРОВИЧ УПРАВЛЕНИЕ СИНТЕЗОМ, СТРУКТУРОЙ И ПОЛЯРИЗАЦИЕЙ ПОЛИМЕРНЫХ МАТРИЦ ДЛЯ РАДИОПРОЗРАЧНЫХ СТЕКЛОПЛАСТИКОВЫХ МАТЕРИАЛОВ 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Москва-2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский национальный исследовательский технологический университет (ФГБОУ ВПО КНИТУ)....»

«ИМБС Андрей Борисович ЛИПИДЫ И ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ КОРАЛЛОВ ВЬЕТНАМА: СОСТАВ, ХЕМОТАКСОНОМИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ БИОСИНТЕЗА И ПЕРЕДАЧИ МЕЖДУ СИМБИОНТАМИ И ОРГАНИЗМОМ-ХОЗЯИНОМ 03.01.04 – Биохимия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Владивосток – 2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте биологии моря им. А.В. Жирмунского Дальневосточного отделения Российской академии наук...»

«МИШУКОВ АНДРЕЙ АНДРЕЕВИЧ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ УПРАВЛЕНИЯ РЕЧЕВОЙ РАЗБОРЧИВОСТЬЮ В МНОГОКАНАЛЬНЫХ СИСТЕМАХ КОНФИДЕНЦИАЛЬНОЙ ГОЛОСОВОЙ СВЯЗИ Специальности: 05.13.18 Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ. 05.13.19 Методы и системы защиты информации, информационная безопасность АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Воронеж 2 Работа выполнена в Воронежском институте МВД России Научный руководитель : доктор...»

«СУМКИН ПАВЕЛ СЕРГЕЕВИЧ ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОНТРОЛЯ ГЕРМЕТИЧНОСТИ ОПАСНЫХ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ОБЪЕКТОВ Специальность 05.11.13 – Приборы и методы контроля природной среды, веществ, материалов и изделий АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2012 Работа выполнена на кафедре ПР-4 (Электротехника и электроника) в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный...»

«ГОРИНА Лариса Михайловна ФОРМИРОВАНИЕ КОМПЛЕКСА ИНОЯЗЫЧНЫХ УМЕНИЙ И НАВЫКОВ В ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ КОМПЕТЕНТНОСТИ СТУДЕНТОВ-ПРОГРАММИСТОВ 13.00.08 – Теория и методика профессионального образования АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научный руководитель : доктор педагогических наук, профессор А.Т. Глазунов Москва 2012 Работа выполнена в Центре профессионального развития и подготовки кадров Федерального государственного автономного...»

«Чу пряков Иван Сергеевич ПЕДАГОГИЧЕСКИЕ УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ГОТОВНОСТИ БУДУЩИХ УЧИТЕЛЕЙ ТЕХНОЛОГИИ И ПРЕДПРИНИМАТЕЛЬСТВА К ОРГАНИЗАЦИИ ТВОРЧЕСКО-КОНСТРУКТОРСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ УЧАЩИХСЯ 13.00.08 – теория и методика профессионального образования АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук       Йошкар-Ола – 2012 Работа выполнена на кафедре теории методики технологии и профессионального образования ФГБОУ ВПО Марийский государственный...»

«ПЬЯНОВА Ольга Викторовна ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СУБЪЕКТИВНЫХ БАРЬЕРОВ ОБЩЕНИЯ У ПОДРОСТКОВ 19.00.01– общая психология, психология личности, история психологии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Ставрополь – 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ставропольский государственный университет Научный руководитель : доктор психологических наук,...»

 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.