Пожаровзрывоопасность новых фармацевтических препаратов и полупродуктов их синтеза
На правах рукописи
Аносова Евгения Борисовна ПОЖАРОВЗРЫВООПАСНОСТЬ НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ПОЛУПРОДУКТОВ ИХ СИНТЕЗА 05.26.03 – Пожарная и промышленная безопасность (химическая технология)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук
Москва – 2009 г.
Работа выполнена на кафедре безопасности жизнедеятельности Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева доктор технических наук, профессор
Научный консультант:
Васин Алексей Яковлевич доктор химических наук, профессор
Официальные оппоненты:
Жилин Виктор Федорович доктор технических наук, доцент Корольченко Игорь Александрович МГАХТ им. М.В. Ломоносова
Ведущая организация:
Защита диссертации состоится 17 ноября 2009 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д.212.204.15 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д.20), в конференц-зале ректора.
С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им.
Д.И. Менделеева.
Автореферат разослан « » октября 2009 года
Ученый секретарь диссертационного совета Д. 212.204.15 Бухаркина Т.В.
Введение В настоящее время синтез, производство и применение новых фармацевтических препаратов увеличивается с каждым годом. Многие из существующих зарубежных лекарств дороги, их наличие зависит от иностранных поставок. В связи с этим, Правительством РФ была принята Федеральная целевая программа «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах» № 650 от июня 1998 года, дополненная Стратегией развития медицинской и фармацевтической промышленности до 2025 года от 6 марта 2008 года № ВЗ-П-12. Одной из основных ее задач является обеспечение выпуска медицинской продукции для лечения сердечно-сосудистых и психических заболеваний.
В НИИ Фармакологии РАМН были синтезированы новые оригинальные лекарственные препараты: анксиолитик афобазол, антиаритмик нового, V класса брадизол, противопарксионический препарат гимантан, иммунностимулирующее средство хлодантан, противовирусное и противопарксионическое средство мидантан, ноотропное средство ноопет, а также некоторые промежуточные продукты синтеза данных препаратов.
Производство лекарственных средств относится к потенциально опасным процессам смешанного типа. При возникновении аварийной ситуации возможны различные варианты опасностей: отравление, взрыв, механическое разрушение оборудования или аппаратуры, выброс реакционной массы, технологический брак.
Лекарственные препараты, представляющие собой органические порошкообразные материалы, подвергаются термомеханическим воздействиям на стадиях сушки и дробления. Наблюдается пыление веществ в ходе размола, что способствует образованию взрывоопасных пылевоздушных смесей. В условиях производства возможен контакт веществ с нагретыми поверхностями аппаратуры, образование статических зарядов при затаривании вещества в синтетическую тару.
Эффективность мероприятий по обеспечению пожаровзрывобезопасности и создание здоровых и безопасных условий труда для работающих на производстве зависит от правильности и полноты оценки пожаровзрывоопасных и физико химических свойств исследуемых соединений. К моменту постановки настоящей работы сведения по пожаровзрывоопасности новых лекарственных препаратов, а также некоторых полупродуктов их синтеза отсутствовали.
Исходя из химического строения веществ можно предположить, что новые лекарственные препараты являются горючими веществами, а их аэровзвеси – пожаровзрывоопасны. Однако утверждать это можно только на основании всесторонних экспериментальных исследований. Изучение данного вопроса представляет большое практическое значение.
Представленная работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР РХТУ им. Д.И. Менделеева на 2005–2007 гг. по заданию Федерального Агентства по образованию РФ по теме «Фундаментальные основы анализа техногенного риска в рамках проблематики устойчивого развития».
Цель и задачи исследования Цель настоящей работы состояла в определении термической устойчивости, физико-химических и пожаровзрывоопасных свойств новых лекарственных препаратов.
Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:
- исследовать термическую устойчивость веществ, кинетику и механизм их разложения с применением современных экспериментальных методов;
- установить оптимальный режим исследования веществ с помощью дифферен циально-термического анализа (ДТА);
- определить пожаровзрывоопасные свойства изучаемых соединений с использо ванием стандартных экспериментальных и расчетных методов;
- выявить закономерности влияния функциональных заместителей и групп в структуре органических соединений (-Cl, -HCl) на величину нижнего концентрационного предела распространения пламени (НКПР) их аэрозолей;
- расчетными методами определить значения энтальпий образования и теплот сгорания исследуемых соединений.
Научная новизна В настоящей работе определены показатели пожаровзрывоопасности для веществ, используемых в фармацевтической промышленности, в том числе, для 12 – впервые.
С помощью метода ДТА впервые определены температурные характеристики 16 веществ при нагревании их в закрытых и открытых тиглях. Для 6 веществ установлены значения температуры начала экзотермического разложения (tн.экз.р.).
Получены величины энтальпии сублимации (Hсубл.) для 4 веществ.
Впервые изучена кинетика термического разложения и определен состав твердых продуктов распада брадизола и афобазола. Определены кинетические константы и механизм начальной стадии их разложения.
Для 8 веществ экспериментально измерены энтальпии испарения (Hисп) и установлены константы уравнения Антуана. Показана возможность применения метода расчета температуры воспламенения (tвос..) для плавких твердых веществ с применением уравнения Антуана.
Подтверждено ингибирующее действие хлора и группы –HCl на воспламенение аэровзвесей органических веществ.
Расчетными методами получены значения теплот сгорания (Носг.) для, исследованных соединений.
Практическое значение.
Результаты экспериментального определения показателей пожаровзрыво опасности и термической устойчивости органических веществ переданы в ГНЦ НИИ фармакологии АМН России.
Данные по пожаровзрывоопасности веществ используются при составлении ГОСТов, ТУ, технологических регламентов, при категорировании помещений и зданий по взрывопожарной и пожарной опасности, при выборе класса взрывоопасной или пожароопасной зоны, для разработки мер пожарной безопасности производств исследованных соединений.
Сведения о составе возможных токсичных продуктов термического разложения веществ необходимо использовать на производстве при составлении плана локализации и ликвидации аварийных ситуаций.
Результаты исследований использованы в учебном процессе при создании или обновлении учебных программ и конспектов лекций по спецкурсу «Пожарная безопасность», а также при выполнении студентами раздела «Охрана труда» в дипломных работах и проектах в РХТУ им. Д.И. Менделеева.
На защиту выносятся следующие положения:
Результаты экспериментальных исследований кинетики и механизма термического разложения брадизола и афобазола.
Установленные оптимальные режимы и условия нагрева веществ для более достоверного определения значений температуры начала экзотермического разложения (tн.экз.р.) с использованием ДТА.
Физико-химические константы (энтальпия плавления, энтальпия сублимации, энтальпия испарения) исследуемых веществ.
Результаты предварительной оценки температуры воспламенения (tвос.) с использованием уравнения Антуана для восьми веществ, исследованных в настоящей работе.
Результаты экспериментальных исследований пожаровзрывоопасных свойств 16 лекарственных веществ и полупродуктов их синтеза.
Установленное влияние природы функциональных заместителей и групп в структуре вещества (-Cl, -HCl) на НКПР аэровзвесей органических веществ.
Расчет значений энтальпии образования и теплот сгорания для 20 веществ, исследованных в данной работе и сходных по строению, с использованием компьютерных программ ChemOffice и REAL.
Апробация работы и публикации.
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на 16-й Всероссийской научно-практической конференции «Крупные пожары, предупреж дение и тушение», Москва, ВНИИПО, 2001;
2-й Международной конференции «Образование и устойчивое развитие», Москва, 2004;
Международной конференции «Химическое образование: ответственность за будущее», М., РХТУ, 2005;
научно практическом семинаре «Безопасность жизнедеятельности: проблемы и пути решения», М., РХТУ, 2006;
1, 2, 3 и 4-м Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии, Москва, РХТУ, 2005, 2006, 2007, 2008;
конференции «Безопасность человека: проблемы и пути решения», М., РХТУ, 2009.
Публикации и личный вклад автора.
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе работы из Перечня ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук. Все исследования в диссертационной работе выполнены лично автором и при его участии.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы (194 наименования). Общий объем работы изложен на страницах, включая 30 таблиц, 43 рисунка и семь приложений на 29 страницах.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
.
Во введении обосновывается актуальность темы диссертации, сформулированы цели и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы, приведены основные положения, выносимые на защиту.
Глава 1. Литературный обзор. Содержит обзор литературы по теме диссертации.
Рассмотрены характеристики некоторых новых лекарственных препаратов и полуп родуктов их синтеза и область их применения. Указано, что сведения по термическо му распаду и пожароопасности новых лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза крайне ограничены и не могут удовлетворить потребность синтеза и произ водства в оценке их термической стойкости и, как следствие, пожаровзрывоопасно сти. В разделе, посвященном термическому разложению дисперсионных веществ, приведены данные о термическом разложении органических веществ и лекарствен ных препаратов, полученные различными методами, в том числе, методом ДТА, ши роко примененном в данном исследовании. В разделе, посвященном описанию пожа ровзрывоопасности аэрогелей органических веществ, обсуждены сведения о влиянии термической стойкости, химического строения и природы функциональных групп и заместителей в структуре веществ на их пожаровзрывоопасность. Приведены методы предварительной оценки пожаровзрывоопасности и способы снижения горючести дисперсионных органических веществ. На основании выполненного обзора сформу лированы цель и задачи настоящей работы.
Глава 2. Посвящена изучению термического разложения новых фармацевтических препаратов и полупродуктов их синтеза с помощью ДТА. ДТА проводили на дериватографе системы Паулик, Паулик, Эрдей с микропроцессором.
Типичная дериватограмма приведена на рис.1. Как следует из результатов ДТА, характерным для всех изученных веществ является наличие на кривой DTA эндотермического эффекта в области температур (103-350) оC, обусловленного плавлением веществ.
600 TG 5% o T, C m DTG 400 DTA 300 о 265 С 200 o 111 C T 0 t, мин.
0 50 Рис.1. Дериватограмма нитрофенетидина.
Нагрев 5 оС/мин.
Интенсивная убыль массы всех исследованных фармацевтических веществ в условиях открытых тиглей сопровождается поглощением тепла в количестве (1,2 – 43,5) кДж/моль. Потеря массы у каждого вещества связана с различными физико химическими процессами.
Производные анилина и N-фенилацетил-L-пролин полностью переходят в жидкую фазу при нагревании. Вид кривых TG этих веществ на воздухе и в азоте фактически идентичен, что также подтверждает испарение без разложения при нагревании в открытых тиглях. Конечная убыль массы этих веществ в открытых тиглях составляет 100 %.
Убыль массы производных бензимидазола сопровождается незначительными эндотермическими эффектами (1,3-14,2) кДж/моль. Тепловые эффекты убыли массы бензимидазола и 5-этокси-2-меркаптобензимидазола невелики по сравнению с эндотермическими эффектами плавления. Тепловой эффект убыли массы 2 меркаптобензимидазола накладывается на тепловой эффект плавления. Потеря массы производных бензимидазола в открытых тиглях связана с их возгонкой и испарением.
Конечная убыль массы 5-этокси-2-меркаптобензимидазола и 2-меркаптобензи мидазола неполная, что связано с образованием термически устойчивых соединений при повышенных температурах.
Убыль массы гидрохлоридов замещенных аминов и производных адамантана также связана с возгонкой, испарением и термическим разложением.
Эндотермические эффекты плавления 2-диэтиламинохлорида гидрохлорида и мидантана накладываются на эндотермические эффекты возгонки и испарения расплавов.
Эндотермические эффекты убыли массы 4(2-хлорэтил) морфолина гидрохло рида и гимантана более чем в 2 раза выше их энтальпий плавления. Данные вещества, содержащие в структуре молекулу хлористого водорода, могут частично разлагаться при нагревании. Однако, вид их кривых TG не характерен для разложения и преобладающим процессом, сопровождающим убыль массы, является испарение из расплава.
Первый скачок на кривой TG афобазола и брадизола составляет 20 % массы образца, что приблизительно соответствует массовому содержанию хлористого водорода в данных веществах. Эндотермические эффекты, сопровождающие убыль массы, невелики по сравнению с теплотой плавления.
По данным кривых TG афобазола и брадизола были вычислены параметры уравнения Аррениуса первичного акта термического разложения. Величина кажущейся энергии активации (Еакт.), по-видимому, качественно характеризует энергию самой слабой связи химического соединения – хлористого водорода с органической частью молекулы. Значение Еакт. для брадизола составляет 159, кДж/моль, для афобазола – 151,7 кДж/моль.
С использованием параметров уравнения Аррениуса была вычислена доля вещества, которая разложится за два года при температуре 25 оС – предположи тельных условиях хранения лекарственных препаратов. Для афобазола это – 1,8 10- %, для брадизола – 0,8 10-5 %.
Получение дериватограмм фармацевтических препаратов в закрытых тиглях позволяет смоделировать условия нагрева в закрытых емкостях, что соответствует условиям их синтеза и переработки. При этом поведение веществ изменяется:
повышается значение tн.уб., изменяется характер кривых DTA. Исследования, проведенные ранее, позволили установить оптимальные условия нагрева: навеска мг, скорость нагрева 5 оС/мин.
Убыль массы в закрытых тиглях нитропроизводных анилина – 3-нитрофена цетина, нитрофенетидина (рис.2) и п-нитроанилина сопровождается экзотермичес кими эффектами, и, вероятно, разложением.
В случае нитрофенетидина экзотермический эффект превышает 500 кДж/кг, что указывает на необходимость обеспечить процесс переработки и получения нитрофенетидина средствами дополнительного регулирования и контроля.
TG 1,5% T, oC m, 400 DTG 239oC DTA 300 200 111oС 100 T 0 t, мин. 0 Рис.2. Дериватограмма нитрофенетидина в закрытых тиглях.
Для производных бензимидазола tн.уб. в условиях закрытых тиглей фактически не зависит от скорости нагревания. На DTA 2-меркаптобензимидазола заметен эндотермический эффект, связанный с плавлением.
Характер кривых DTA 4-(2-хлорэтил) морфолина гидрохлорида, афобазола, брадизола в закрытых тиглях изменился по сравнению с открытыми тиглями.
Термическая убыль массы данных веществ сопровождается экзотермическими эффектами. В случае брадизола экзотермический эффект составляет 624,6 кДж/кг.
Убыль массы 2-диэтиламинохлорида гидрохлорида, гимантана и мидантана в закрытых тиглях сопровождается эндотермическими эффектами различной величины.
На кривой DTA 2-диэтиламинохлорида гидрохлорида и мидантана присутствуют тепловые эффекты плавления, не определявшиеся в условиях открытых тиглей.
Таким образом, скорость нагревания и условия нагревания (закрытые и открытые тигли) влияют на характер термической убыли массы и разложения исследованных веществ.
Глава 3. Исследование новых фармацевтических препаратов и продуктов их термической обработки с помощью ИК-спектроскопии, элементного анализа и хромато-масс-спектрометрии. ИК-спектры снимали на ИК-спектрофотометре UR- и UR-82 фирмы CARL ZEISS и на приборе AVATAR 360-FI-IR фирмы Thermo Nicolet (США) в таблетках с KBr или в растворе в CHCl3. Область исследования составляла 600-3800 см-1.
Для изучения состава продуктов разложения некоторых исследуемых веществ пользовались методом элементного анализа. Точность определения углерода этим методом равна +0,3 %, водорода +0,2 %. Азот определяли методом, предложенным Дюма, точность которого равна +0,3 %.
Исследование методом тонкослойной хроматографии проводилось с использованием пластин «Merck Kieselgel 60F254». Элюирование проводилось в этилацетате и смеси хлороформа с метанолом. Полученные хроматограммы осматривались в свете УФ-лампы (длина волны 254 нм) и проявлялись в парах йода.
Методом хромато-масс-спектрометрометрии были изучены брадизол и продукты его разложения при 230 °С, с использованием установки фирмы «Agilent technologies 68690N» с пламенно-ионизационным детектором.
Раздел 3.1. посвящен исследованию продуктов термического разложения брадизола.
Было исследовано три образца: чистый препарат, продукты разложения брадизола при 230 оС, продукты разложения при 300 оС (температуре окончания интенсивного термического разложения).
Расшифровка полученных спектров поглощения показала, что полоса, отвечающая солевому раствору в хлористом водороде (2479 см-1) в продуктах разложения брадизола при 230 оС становится менее интенсивной, а при 300 оС она исчезает. Это указывает на отрыв двух молекул HCl при нагревании вещества.
Данные хромато-масс-спектрометрии показывают, что исследуемый образец на 90 % состоит из органической части исходного вещества без двух молекул HCl, что свидетельствует об их отрыве от органической части на начальной стадии термолиза.
Ввиду схожести химического строения, структуры и данных ДТА, можно предположить, что подобный механизм термического разложения характерен и для афобазола.
Раздел 3.2. Посвящен изучению продуктов термообработки производных бензимидазола. Спектры бензимидазола и его продуктов термообработки при 230, 260, 270, 300 оС фактически идентичны.
Спектр продуктов термообработки 2-меркаптобензимидазола и 5-этокси-2 меркаптобензимидазола при 270, 300, 330 оС по сравнению с исходным веществом незначительно изменяется. Для них характерно появление новой (660 см -1) частоты слабой интенсивности, относящейся к валентным колебаниям C-S.
Для выяснения состава продуктов термического разложения исследуемых веществ пользовались методом элементного анализа. Полученные результаты показывают, что состав всех веществ в начале их термической убыли фактически не изменяется (различия в составе – в пределах погрешности метода определения).
Следовательно, все вещества подвергаются испарению той или иной интенсивности.
Частичное разложение 5-этокси-2-меркаптобензмидазола имеет место при температуре, превышающей температуру начала убыли массы. Таким образом, иссле дуемые вещества при нагревании до температур 300 – 330 оС являются термически стойкими.
В разделе 3.3. изучены продукты термообработки нитропроизводных анилина. Приго товление тремообработанного образца 3-нитрофенацетина проводили при 350 оС в течение 10 минут, до достижения убыли массы 70 %. Вещества, экстрагированные ацетоном из твердых продуктов термолиза, подвергли анализу с использованием ИК спектроскопии в растворе в CHCl3.
Полученный спектр отличается от ИК-спектра исходного 3-нитрофенацетина.
Он содержит полосы 664, 1212, 1360, 1416, 1512, 1520, 1536, 1708, 2928, 3024 см -1.
Можно предположить, что твердый продукт термолиза 3-нитрофенацетина в закры тых тиглях представляет собой исходное соединение с частично разрушенной связью С-NO2, которой соответствует полоса поглощения средней интенсивности 1512 см-1.
Глава 4. Изучение пожаро- и взрывоопасности фармацевтических веществ и промежуточных продуктов их синтеза.
Показатели пожаровзрывоопасности определялись на стандартных установках по методике ГОСТ 12.1.044 и с помощью метода ДТА, а также вычислялись с испо льзованием методик расчета, рекомендованных ВНИИПО.
Оценка пожаровзрывоопасности исследованных веществ согласно ГОСТ и по ДТА проводилась в состоянии осевшей пыли (аэрогель) и взвешенной в воздухе пыли (аэровзвесь). Было получено пять показателей, характеризующих их пожаровзрыво опасность (табл. 1).
Для исследованных веществ в состоянии аэрозоля были вычислены показатели скорости нарастания давления взрыва (dP/dt,), минимального взрывоопасного содержания кислорода (МВСК), минимальной энергии зажигания (Емин). Для всех исследованных соединений они близки между собой.
Для детального объяснения пожаро- и взрывоопасных свойств исследованных веществ необходимо более подробно рассмотреть поведение при нагревании каждого из них, а также определить влияние физико-химических свойств и различных заместителей и групп (-Cl, -HCl) в структуре вещества на их горючесть. Для этого потребовались сведения, полученные с использованием ДТА.
Раздел 4.1. посвящен разработке оптимальных условий определения температурных характеристик порошкообразных веществ с помощью дифференциально термического анализа. С помощью ДТА можно получить значения различных температур, характеризующих устойчивость вещества к тепловому воздействию.
Одной из таких величин является температура начала интенсивной термической убыли массы (tн.уб.).
Некоторые порошкообразные образцы разлагаются с экзотермическим эффек том, что служит дополнительным источником нагревания, и, следовательно, является дополнительным фактором, увеличивающим пожарную опасность. Поэтому предста вляется возможным выделить температуру разложения с экзотермическим эффектом как самостоятельную величину, характеризующую пожаровзрывоопасные свойства исследуемых веществ. Она отсутствует в ГОСТ 12.1.044-89 – основном нормативном документе по пожаровзрывоопасности веществ.
Таблица 1.
Показатели пожаровзрывопасности новых лекарственных препаратов и промежуточных продуктов их синтеза.
аэрогель аэрозоль tсам., oC НКПР, г/м Вещество tн.р**., tвос, Группа P*max, dP/dt*, МВСК*, Емин*., о o - С C горючести кПа МПас % об. мДж 1. Фенацетин 325 210 493 Горючее сред- 590,1 44,26 12,2 3,00 ней воспламе няемости 2. 3-Нитрофенацетин 286 197 435 -«- 636,5 47,3 11,6 2,78 3. Нитрофенентедин 239 205 377 -«- 638,7 47,3 11,6 2,53 4. 2-Диэтиламинохлорида 211 215 285 -«- 567,8 42,6 12,3 1,92 гидрохлорид 5. 4-(2-Хлорэтил) морфолина 229 210 520 -«- 581,1 43,6 12,3 3,39 гидрохлорид 6. Афобазол 193 252 405 -«- 488,0 36,6 15,0 3,27 7. Брадизол 211 260 400 -«- 594,3 44,6 14,7 2,60 8. Бензимидазол 323 210 480 -«- 537,7 40,3 14,7 2,91 9.2-Меркаптобензимидазол 314 320 493 -«- 610,3 45,8 14,4 3,08 10. 5-Этокси-2-меркап- 286 300 410 -«- 658,1 49,4 14,2 2,65 тобензимидазол 11. п-Нитроанилин 248 215 460 -«- 601,8 45,1 14,6 3,00 12. N-Фенилацетил-L- 232 238 459 -«- 573,9 43,0 12,4 2,83 пролин 13. Гимантан 311 145 310 -«- 519,3 39,0 14,7 1,94 14. Мидантан 350 270 400 -«- 584,6 43,9 14,6 2,48 15. 2-Адамантиламина - 270 375 -«- 584,6 43,9 14,6 2,34 гидрохлорид 16. Хлодантан - 130 460 -«- 586,0 44,0 14,6 2,80 *) – параметры пожаровзрывоопасности аэровзвесей веществ, полученные расчетными методами;
**) – параметр получен в условиях закрытых тиглей.
Однако в РД 09-504(251)-02, изданном Госгортехнадзором России и в НПБ 23 2001 эта величина является одной из характеристик пожаро- взрывоопасных свойств сырья. Следовательно, актуальным является разработка оптимальных условий определения температуры начала экзотермического разложения (tн.экз.р.). Для определения tн.экз.р. в данной работе использовались закрытые тигли.
Для проведения эксперимента в условиях закрытых тиглей была принята скорость нагрева 5 оС/мин при массе навески 50 мг.
Раздел 4.2. посвящен изучению взаимосвязи термической устойчивости и пожаро опасности аэрогелей фармацевтических веществ и полупродуктов их синтеза в ус ловиях открытых тиглей.
Показатели пожароопасности и начала термической убыли производных анилина, бензимидазола и N-фенилацетил-L-пролина в открытых тиглях приведены в табл. 2., из которых видно, что воспламенение наступает после полного перехода всех веществ в жидкую фазу и создания определенной концентрации паров над поверхностью. Значения tвос. наиболее близко походят к значением tн.уб., полученным при нагревании со скоростью 5 оС/мин. Поэтому для получения tн.уб., имеющим наибольшую практическую ценность для оценки пожароопасности твердых плавких веществ, не разлагающихся при нагревании, необходимо проводить исследования при этой скорости нагрева.
Таблица 2.
Показатели пожароопасности и начала термической убыли производных анилина, бензимидазола и N-фенилацетил-L-пролина в открытых тиглях.
tпл., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС № Название вещества tвос., o (1 (2 (5 (10 C о С/мин) оС/мин) оС/мин) о С/мин) 1. Фенацетин 132 – 134 175 182 215 250 2. 3-Нитрофенацетин 101 – 103 171 180 223 265 3. Нитрофенетидин 109 – 111 162 169 206 240 4. п-Нитроанилин 146 – 148 169 174 210 252 5. N-Фенилацетил-L- 152 –153 184 191 238 267 пролин 6. Бензимидазол 169 – 170 185 192 225 243 7. 2-Меркаптобен- 300 – 302 275 282 292 300 зимидазол 8. 5-Этокси-2-мерка- 240 – 243 264 268 286 303 птобензимидазол Зависимость tн.уб. гидрохлоридов замещенных аминов и производных адамантана от скорости нагрева представлена в табл. 3.
Разница между tвос. и tн.уб. гидрохлоридов замещенных аминов составляет (10 66) оС. Воспламенение происходит после перехода веществ в жидкую фазу. Терми чески стойкий морфолиновый фрагмент, содержащийся в составе, 4-(2-хлорэтил) морфолина гидрохлорида разрушается при повышенных температурах. Вероятно, с этим связано высокое значение tсам. 4(2-хлорэтил) морфолина гидрохлорида по сравне нию с 2-диэтиламинохлорида гидрохлоридом.
Таблица 3.
Показатели пожароопасности и начала термической убыли гидрохлоридов замещенных аминов и производных адамантана в открытых тиглях.
tпл., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tвос, оС № Название вещества (1 (2 (5 ( о о о о С/мин) С/мин) С/мин) С/мин) 1 4(2-Хлорэтил) 178 –180 161 168 191 200 морфолина гидрохлорид 2 2-Диаминоэтил- 204 –206 158 169 188 196 хлорида гид рохлорид 3 Афобазол 195 –197 186 190 217 229 4 Брадизол 178 –181 220 225 240 245 5 Гимантан 283 –284 210 225 243 260 6 Мидантан 318 –320 233 239 250 267 7 2-Адамантила- выше 350 205 215 230 245 мина гидрохло рид 8 Хлодантан 180 –182 188 195 208 250 Хлодантан и гимантан легко возгоняются при нагревании, поэтому их tвос.
значительно ниже tн.уб. и tпл.
Для исключения влияния на убыль массы испарения и возгонки для всех веществ были получены дериватограммы в тиглях с закрытыми крышками. Влияние замены тиглей с отрытых на закрытые рассмотрено в главе 2.
Раздел 4.3. посвящен изучению влияния хлористого водорода и хлора на величину НКПР аэровзвесей органических веществ. В целях изучения способности хлористого водорода к ингибированию горения, а также нахождения предела ингибирования было отобрано 45 веществ с известным значением НКПР. Критерием отбора являлось наличие HCl в составе молекулы, содержание основного вещества не менее 95 % (масс.) и влажность не более 3% (масс.).
Соотнесение значений НКПР с массовым содержанием хлористого водорода у выбранных веществ не дает четкой зависимости, хотя с увеличением массового содержания HCl наблюдается общая тенденция к увеличению НКПР. При содержании групп HCl более 40 % (масс.) вещества не воспламеняются. Хлористый водород оказывает ингибирующее действие на горение аэровзвесей, что видно из значительного повышения значения НКПР в случае 1,4-диаминбензола и 1,4 диаминбензола дигидрохлорида (23 и 272) г/м3, 1,5-нафтилендиамина и 1,5 нафтилендиамина гидрохлорида (54 г/м3 и пожаровзрывобезопасен (ПВБ)), 4,4` диаминобензанилида и 4,4`-диаминобензанилида гидрохлорида (32 г/м3 и ПВБ) и т.д.
С целью сравнения влияния группы HCl и функционального заместителя -Cl в структуре вещества на механизм горения аэровзвесей в настоящей работе проводился анализ литературных данных о пожаровзрывоопасности органических хлорсодержа щих соединений. Максимальное содержание хлора у веществ, которые дают воспла менение, составляет 28,5 %. Однако некоторые вещества не воспламеняются и при более низком содержании хлора (23,1% – 1,4-диамино 2,3-дихлорантрахинон). Таким образом, имеется область неустойчивого ингибирующего влияния хлора на процесс горения пылей при содержании хлора от 23 до 28,5%, когда некоторые вещества в этой области способны воспламеняться, а некоторые нет.
В разделе 4.4. проводится определение пожаровзрывоопасных свойств фармацевти ческих препаратов с использованием зависимости Антуана. Для оценки возможности и точности априорного расчета tвос. по данным ДТА был рассмотрен расчет на основе уравнении Антуана, который является одним из наиболее точных и универсальных методов:
lg Pн = A – B( CА + t), (1) где t – температура жидкости, °С;
А, В, СА – эмпирические константы.
В табл. 4 приводятся значения энтальпии испарения (Нисп) и константы уравнения Антуана, полученные с использованием данных ДТА.
Таблица 4.
Теплота испарения и вычисленные параметры уравнения Антуана лекарственных препаратов.
Название вещества С А В СА Нисп., кДж/кг 1. Бензимидазол 754,08 16,95 10,46 2661,15 29, 2. 2-Меркаптобензимидазол 517,00 15,43 9,17 2315,34 29, 3. 5-Этокси-2-меркаптобензими- 365,95 12,97 8,69 4625,15 391, дазол 4. Нитрофенетидин 453,46 14,40 9,23 4025,67 278, 5. Фенацетин 441,23 15,08 6,08 1552,48 90, 6. 3-Нитрофенацетин 266,65 11,58 4,45 866,28 23, 7. N-Фенилацетил-L-пролин 493,09 22,14 11,95 3017,30 58, 8. п-Нитроанаилин 572,69 15,76 9,69 4076,24 -3, Энтальпия испарения является важной физико-химической характеристикой вещества. Значения Нисп большинства веществ близки к справочному значению энтальпии испарения анилина, составляющей 599,5 кДж/кг.
С использованием эмпирических коэффициентов для структурных групп С-С, С-Н, С-О, С=О, N-H, О-Н рассчитали tвос. по методике ВНИИПО. Погрешность обоих расчетных методов одинакова и достигает 15 %. Это дает основание рекомендовать расчетный метод на основании уравнения Антуана для предварительной оценки пожароопасности твердых плавких веществ, поскольку для таких веществ возможность его применения шире.
4.5. Расчет значений энтальпии образования и теплоты сгорания фармацевтических препаратов с использованием компьютерных программ.
Для расчета значений теплоты сгорания и энтальпии образования были использованы компьютерные программы СhemOffice и REAL.
Для определения достоверных значений энтальпий образования для изученных веществ расчет проводился всеми предложенными способами программы CS ChemOffice. Далее из 10 значений, полученных для каждого вещества, были отобраны наиболее близкие и взяты их средние значения, из которых вычитались энтальпии плавления и испарения.
При наличии данных о энтальпии образования соединения, его теплоту сгорания можно вычислить, используя следствие из закона Гесса:
(3) n 0 0 H H H сг fi i f i где Н f –энтальпия образования исходного вещества;
Н0fi – энтальпия образования продуктов горения;
i – число молей продуктов реакции.
Для установления точного состава продуктов сгорания использовалась компьютерная программа REAL, при помощи которой также можно рассчитать значение адиабатической температуры горения (Тад) и энтальпии образования горючей смеси (кДж/кг).
Для оценки влияния теплоты сгорания на значение НКПР были отобраны веществ с эмпирической формулой СаНbОcNd, изученные в данной работе и из литературных источников. Все вещества представляли собой органические пыли с дисперсностью не более 100 мкм, влажностью не более 5 % масс., содержанием основного вещества не менее 95 %, НКПР не выше 86 г/м3.
Результаты расчетов по программе REAL показали, что основными продуктами сгорания пылевоздушных смесей при концентрации, соответствующей НКПР, являются СО2, Н2О и малые количества (~10–2 моль/кг) NO у восьми веществ.
Таким образом, можно предположить, что данные вещества практически полностью сгорают на НКПР.
Значения Тад смесей не превышают 1419 К, в среднем они лежат в интервале (650 – 900) К. Это можно объяснить спецификой механизма горения аэрозолей. При горении пылевоздушных смесей имеет место выгорание отдельных частиц пыли в диффузионном режиме. При этом пространство между частицами остается сравнительно холодным.
При сопоставлении значений НКПР и обратных значений Носг на НКПР четкой зависимости получить не удалось, хотя заметна тенденция к увеличению значений НКПР с понижением значений теплоты сгорания.
Предположив, что вещества полностью сгорают полностью до СО2 и Н2О, вычислены также Hосг (низшие). Значения Hосг рассчитывали по закону Гесса.
Сравнение значений Hосг и Hонкпр показало, что они фактически совпадают по величине. Среднее отклонение расчета для 20 веществ составляет 0,4 %.
На основании обсуждения результатов, проведенного в главе 5, можно сделать следующие выводы.
Выводы.
1. Определены характеристики пожаровзрывоопасности 16 твердых фармацев тических препаратов и полупродуктов их синтеза. Полученные данные использованы для разработки безопасных условий ведения технологических процессов и средств взрывозащиты.
2. Изучена термическая устойчивость новых фармацевтических препаратов, а также кинетика и механизм реакций первой стадии термического разложения некоторых из них. Дериватографические исследования образцов, а также определение состава твердых продуктов разложения методами ИКС, элементного анализа и хромато-масс спектроскопии позволили установить, что первичным актом термического разложения афобазола и брадизола является отрыв двух молекул хлористого водорода от органической части вещества.
3. Установлено, что термическое разложение афобазола и брадизола начинается при температуре (200 – 230) оС. Для этих веществ рассчитаны параметры уравнения Арре ниуса (Еакт. и lgB) начальной стадии термического разложения, а также степень распа да при 25 оС в течение двух лет (гарантийный срок хранения лекарственных препара тов). Дана рекомендация о возможности хранения афобазола и брадизола при комнат ной температуре.
4. Экспериментально-расчетным методом установлены величины энтальпии испаре ния для восьми исследованных веществ. Показана возможность расчета значений тем пературы воспламенения расплавов веществ с использованием зависимости Антуана.
Погрешность расчета составила 15%.
5. Определено влияние скорости нагрева твердых высокоплавких органических веществ на величину температуры начала интенсивного термического разложения.
Даны рекомендации по определению минимальных значений tн.р. с помощью ДТА, а также о необходимости использования этого параметра для оценки пожаровзрывоопасности в первую очередь веществ, имеющих в своей структуре эксплозифорные группировки.
6. Показано, что функциональный заместитель Cl- и группа HCl влияют на значение НКПР аэровзвесей. Установлено, что наличие Cl- в структуре вещества ингибирует горение и при содержании 28,5 % (масс.) в веществе делает аэровзвесь взрыво безопасной. Влияние хлористого водорода заметно при содержании 40 % (масс.).
7. Для 20 веществ, с использованием компьютерных программ ChemOffice и REAL, рассчитаны значения энтальпии образования и теплот сгорания.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б. Исследование взаимосвязи пожароопасности и термической устойчивости твердых органических соединений.//Химическая промышленность сегодня, М., 2007, №3, с. 46-50.
2. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б. О методике определения температуры начала интенсивного термического разложения твердых веществ и материалов м помощью ДТА. // Пожаровзрывобезопасность, 2006, том 15, №6, с. 11-14.
3. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б., Блохина О.А. Исследование пожаровзрывоопасности некоторых лекарственных препаратов (фторфеназин, мидантан) и их промежуточных продуктов.// Материалы 16-й научно-практической конференции «Крупные пожары, предупреждение и тушение», М.. ВНИИПО, 2001, с.200-202.
4. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б., Блохина О.А. Исследование пожаровзрывоопасных свойств некоторых органических соединений, необходимых для создания новых лекарственных препаратов.//ВИНИТИ, деп. Рук. 2002, № 2002-В 02 от 19.11.02.
5. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б., Блохина О.А. Исследование пожаровзрывоопасных свойств новых анксиолитиков (транквилизаторов).// В кн.:
Образование и устойчивое развитие. Тез. докладов 2-й Межд. конф. М., РХТУ им.
Д.И. Менделеева, 2004, с. 170.
6. Аносова Е.Б., Васин А.Я., Маринина Л.К., Блохина О.А., Масюкова Е.А.
Термическое разложение и пожаровзрывоопасные свойства нового брадикардического средства – брадизола.// Успехи в химии и химической технологии:
Сб. науч. тр., том XIX, №7 (55), М., РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2005, с. 17-20.
7. Васин А.Я., Аносова Е.Б., Маринина Л.К. Определение температуры начала экзотермического разложения порошкообразных веществ с помощью дифферен циально-термического анализа.// Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч.
тр., том XX, №4 (62), М., РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2006,. С. 19-22.
8. Савкин П.А., Васин А.Я., Аносова Е.Б. Изучение влияния природы функциональ ных заместителей на значение нижнего концентрационного предела распространения пламени аэровзвесей органических веществ.// Успехи в химии и химической техноло гии: Сб. науч. тр. том XX, №4(62). М., РХТУ им. Д.И. Менделеева, с. 11-14.
9. Аносова Е.Б., Васин А.Я. Изучение термического разложения некоторых гидрохлоридов замещенных аминов.// Материалы научно-практического семинара «Безопасность жизнедеятельности: проблемы и пути решения, образование», М..
РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007, с. 66-72.
10. Аносова Е.Б. Бабкина Н.Н., Васин А.Я. Изучение пожаровзрывоопасных свойств некоторых фармацевтических веществ – производных бензимидазола.// Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. том XXI, №10 (62). М., РХТУ им. Д.И.
Менделеева, 2007, с. 95-98.
11. Аносова Е.Б., Кабанова Т.С., Васин А.Я. Применение расчетных методов и ДТА для оценки пожаровзрывоопасности некоторых органических дисперсных веществ. // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. том XXII, №13. М., РХТУ им.
Д.И. Менделеева, 2008, с. 26-29.
12. Радченко Е.В., Аносова Е.Б. Изучение термического разложения и пожаровзрывоопасных свойств некоторых производных адамантана. // Безопасность человека: проблемы и пути их решения: Сб. докладов конференции, М., РХТУ им.
Д.И. Менделеева, 2009, с.67-69.
Заказ № 58 Объем 1,1 п.л. Тираж 100 экз.
Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева