Гемокоагуляционные сдвиги у женщин перименопаузального периода, получающих заместительную гормональную терапию на фоне медикаментозного эутиреоза
На правах рукописи
ГОРОДНИЧЕВА Ирина Евгеньевна ГЕМОКОАГУЛЯЦИОННЫЕ СДВИГИ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ГОРМОНАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ НА ФОНЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЭУТИРЕОЗА 03.00.04 - биохимия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Тюмень 2003 Диссертация выполнена в Тюменской государственной медицинской академии Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор А.Ш. Бышевский доктор медицинских наук профессор В.А.Полякова
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор В.Г.Соловьев доктор биологических наук профессор О.А. Русакова
Ведущая организация:
Ижевская государственная медицинская академия
Защита состоится «_» 2003 г. в ч на заседании диссертационного Совета ДМ 212.274.07 в Тюменском государственном университете по адресу:
625003, г. Тюмень, ул. Пирогова,
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки Тюменского государственного университета
Ученый секретарь диссертационного Совета доктор биологических наук профессор Е.А.Чирятьев
Общая характеристика работы
Актуальность исследований. Широкое применение препаратов для замести тельной гормональной терапии /ЗГТ/ или оральной контрацепции /ОК/ [В.Н.Серов, С.В., Пауков 1998;
В.А.Полякова и др., 1999;
Vermeulen, 1997] определило необходимость изучения побочных эффектов эстрогенов и гестагенов - компонентов этих препаратов [Ranganatan e.a., 1996;
Dusterberg e. a., 1998], которые вызывают ряд осложнений, в том числе нарушения гемостаза [И.А.Пузырькова, 1999] и обусловленные ими сердечно сосудистые заболевания [Р.Г.Бороян, 1997;
Farmer e.a., 1998;
Nakano e.a., 1998]. В публикациях последних лет [А.А.Куземин, 1998;
А.Ш.Бышевский, 1999, 2001;
Norris e.a., 1997;
Pinto e.a., 1997] отражена причинная связь нарушений гемостаза с сердечно сосудистыми заболеваниями у женщин, использующих половые стероиды для ОК или ЗГТ. Изучение гемостаза у лиц, их получающих, продолжаются [Е.Ф.Котовщикова и др. 2002;
Tranquilli e.a., 1995], однако нет прямых доказательств связи гемостатических сдвигов с эффектом половых стероидов, а отдельные данные о влиянии эстрогенов и гестагенов на перекисное окисление липидов /ПОЛ/ [Vehr, 1997;
Gordon, 1998] указывают на то, что они могут сказаться на гемостазе [Hojvoet e.a., 1997. 1998].
Установлена связь между ПОЛ и гемостазом [С.Л.Галян, 1993;
В.Г.Соловьев, 1997;
О.И.Гоголева, 2000;
Г.Х.Мирсаева и др. 2002;
И.В.Ральченко и др., 2002;
А.Ш.Бышевский и др., 2003], получены данные о механизмах связи [И.А.Де ментьева, 1998;
Т.П.Шевлюкова, 2000;
Н.В.Грачева, 2002], о роли ПОЛ в под держании гемостатического потенциала [Н.Н.Самсонова и др. 2002], об изме нениях ПОЛ под влиянием гестагенов или эстрогенов. Это определяет интерес к изучению влияния половых стероидов на свертываемость крови и ПОЛ, что может иметь теоретическое значение, и позволит оценить эффективность анти оксидантов при использовании эстроген-гестагенных препаратов. Один из широко используемых препаратов такого рода - фемостон.
Мы обратили внимание и на широкую распространенность гипофункции щитовидной железы у женщин в перименопаузальном периоде /ПМПП/, что может явиться фактором, модифицирующим гемостаз и ПОЛ у них.
Цель исследований - охарактеризовать влияние применяемого для ЗГТ двухфазного препарата фемостона, содержащего 17--эстрадиол и дидроге стерон, на гемостаз и антиоксидантную активность у женщин в ПМПП на фоне гипотиреоза компенсированного и некомпенсированного;
оценить эффект антиоксиданта компливита для коррекции гемостатических сдвигов при на значении фемостона.
Задачи исследований: 1. Составить клинико-анамнестическую характеристику женщин в ПМПП, не принимающих ЗГТ и оценить клиническую эффективность фемостона как средства ЗГТ. 2. Составить клинико-анамнестическую характе ристику женщин в ПМПП с гипотиреозом, на фоне его компенсации L-ти роксином, и клинико-анамнестическую характеристику тех же женщин, полу чающих фемостон. 3. Оценить общую активность антиоксидантной системы крови и коагуляционный гемостаз при физиологической ПМПП на фоне гипо тиреоза до и после его компенсации (на фоне медикаментозного эутиреоза).
4. Изучить состояние гемокоагуляции и антиоксидантную активность у женщин в ПМПП, принимающих ЗГТ после компенсации гипотиреоза. 5. Ориентировочно оценить эффективность витаминов-антиоксидантов (компливит) для коррекции гемокоагуляционных сдвигов у женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом, получающих фемостон.
Научная новизна. 1. Установлено, что у женщин в ПМПП возникают из менения, свидетельствующие о гиперкоагуляции, сопровождающейся ускорением постоянного внутрисосудистого свертывания крови. 2. Показано, что у женщин в ПМПП, сопровождающийся гипотиреозом, общая свертывающая активность крови снижена, а при достижении медикаментозного эутиреоза сменяется гиперкоагуляцией примерно той же степени, которая наблюдалась в условиях ПМПП без гипотиреоза. 3. Выявлено, что ЗГТ фемостоном в ПМПП после компенсации гипотиреоза сопровождается усугублением активации гемостаза после 1-го цикла терапии, и что это изменение сглаживается после 3-х и заметнее после 6-ти циклов. 4. Установлено, что сдвигам гемокоагуляции сопутствуют сдвиги антиоксидантного потенциала, которые можно рассматривать как вторичные, вызываемые активацией ПОЛ. 5. Показано, что прием на фоне ЗГТ поливитаминного комплекса (компливита) обеспечивает рост антиоксидантного потенциала и способствует более полному восстановлению гемокоагуляции до уровня, свойственного женщинам детородного возраста.
Практическая ценность работы:
Выявлена необходимость контроля за гемокоагуляцией при назначении фе мостона в ПМПП после компенсации сопровождающего её гипотиреоза.
Показано, что для контроля за гемостазом можно использовать в данном случае простые доступные неспециализированным диагностическим лабораториям тесты - определение активированного времени рекальцификации и активированного частичного тромбопластинового времени.
Установлено, что применение компливита на фоне ЗГТ фемостоном в ПМПП, сопровождающемся гипотиреозом, способствует восстановлению нор мокоагуляции, нарушенной в этих условиях.
Апробация и публикации. Материалы работы отражены в 12 публикациях (из них 7 в журналах) и доложены на Междун. симпозиуме «Медицина и охрана здоровья», Тюмень, 2001, Областной научно-практической конф. акушеров гинекологов, Тюмень, 2001, научно-практич. конф. «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе». Тюмень, 2003, на заседании Тюменского ре гионального отделения ВБО и Тюменского регионального отделения РАЕ.
Подготовлены, тиражированы и внедрены в практику акушерско гинекологических стационаров г. Тюмени методические рекомендации:
«Состояние гемостаза у больных климактерическим синдромом, получающих ЗГТ фемостоном» и «Гемокоагуляционные сдвиги у больных гипотиреозом на фоне ЗГТ климактерических расстройств».
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах маши нописного текста, содержит 12 таблиц, 11 рисунков, указатель использованной литературы (217 наименований: 99 отечественных и 118 иностранных).
Состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы исследований», «Собственные наблюдения», «Обсуждение результатов и заключение» Положения, вынесенные на защиту.
1. У женщин в перименопаузальном периоде повышена общая свертывае мость крови, ускорено постоянное внутрисосудистое свертывание, угнетен фибринолиз. После 1-го цикла фемостона общая свертывающая активность крови повышается ещё заметнее, а интенсивность постоянного внутрисосуди стого свертывания более не изменяется.
2. Перименопауза, сопровождающаяся гипотиреозом, характеризуется сни женной общей свертываемостью крови и торможением фибринолиза. После компенсации гипотиреоза тироксином активируется свертывание до степени, близкой к обнаруживаемой в перименопаузальном периоде.
3. Применение фемостона у женщин в перименопаузальном периоде, ослож ненном гипотиреозом (после его компенсации), усугубляет гиперкоагуляцию, не ускоряя постоянного внутрисосудистого свертывания крови;
после 3-х циклов фемостона общая свертываемость крови и фибринолиз снижаются, после 6-го цикла общая свертываемость крови вновь повышается, но в меньшей степени, чем до начала ЗГТ, а фибринолиз остается заторможенным.
4. Применение компливита (на фоне 6-го цикла фемостона женщинам в пе рименопаузальном периоде после компенсации гипотиреоза) способствует восстановлению нормокоагуляции и фибринолиза до их значений у женщин детородного возраста.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Общая характеристика обследуемых. Обследованы 113 женщин: 30 здо ровых детородного возраста (38-40 лет) и 83 - в ПМПП (от 45 до 55 лет). Все женщины в ПМПП страдали климактерическим синдромом /КС/ средней и тяжелой степени, возникшем в результате естественного угасания функции яичников. Наблюдения и исследования проводили в эндокринологическом диспансере г. Тюмени, женщины с КС находились на диспансерном учете у гинеколога специализированного приема.
Проводили комплексное обследование: анализ анамнестических данных (анамнез жизни, акушерский и гинекологический);
осмотр, оценка общего со стояния, обследование органов и систем, измерение АД, роста и массы тела;
осмотр шейки матки в зеркалах, влагалищное исследование на гинекологическом кресле. Для оценки состояния молочных желез проводили осмотр, пальпацию и ультразвуковое исследование - УЗИ, маммографию – при необходимости.
Обязательный дополнительный метод диагностики - УЗИ органов малого таза, объема и структуры щитовидной железы, а по показаниям - денситометрия.
Лабораторное обследование включало: общий анализ крови, мочи;
мазок для онкоцитологического исследования;
биохимический анализ крови (коагуло грамма, уровень холестерина, билирубина, сахара, печеночные пробы);
опре деление в крови концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина сво бодного /Т4/, уровня эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) исходный и через 3, 6 месяцев терапии. Всех женщин консультировал эн докринолог и маммолог. На каждую заполняли статистическую карту (возраст, результаты обследования и наблюдения, перенесенные соматические заболевания наличие эндокринной патологии, в частности гипотиреоза, особенности течения климактерического периода, в том числе и при ЗГТ. При обследовании выявлены сопутствующие экстрагенитальные заболевания:
ожирение II-III степени - 37 женщин (44%), хронический пиелонефрит - (11%), хронический тонзиллит - 68 (82%), хронический гепатохолецистит - (22%) и генитальные заболевания: хронический аднексит - 32 (38%), миома матки небольших размеров 12 - (14%), цервикоз - 7 (8%) женщин. Гипотиреоз - у 51 женщины (61%).
При УЗИ половых органов до начала лечения у 12 женщин обнаружена миома матки, соответствующая 5 неделям беременности. У остальных размеры матки и яичников - в пределах возрастной нормы. При УЗИ молочных желез патологии не выявлено. Данные онкоцитологического исследования исключили пролиферативные патологические проявления на шейке матки.
Уровень ФСГ был высоким от 92,8±2,0 до 64,8±4,0 мЕ/л, уровень эстрадиола - низким ( 73 Пмоль/л).
Из обследованных женщин 62 были в пременопаузе, у них наблюдались менструальные кровотечения, и 11 - в постменопаузе. Все женщины рожавшие, у 65 -двое родов, у 18 - одни. У всех пациенток были в анамнезе медицинские аборты - у 56 от 5 до 7, у 38 - от 1-го до 3-х. Оценивая степень тяжести КС, определяли менопаузальный индекс /ММИ/ Куппермана в модификации по Е.В.Уваровой согласно описанию [В.Е.Балан. и др. 1996].
При суммарной оценке выраженности ММИ величина в 35-58 баллов расценивается как средняя степень, при тяжелой степени количество баллов 58.
Женщинам в ПМПП с КС (при их согласии) назначали как средство ЗГТ фемостон, препарат (Solvay Pharma, Германия), содержащий эстрогенный компонент -микронизированный 17-этинилэстрадиол (2мг), и гестагенный дидрогестерон (дюфастон, 10 мг). Фемостон, единственный препарат нового поколения, содержащий дидрогестерон (производное 17 гидроксипорогестерона), преимущества которого в том, что он - аналог натурального женского прогестерона, полностью лишенный андрогенных эффектов, защищает эндометрий от развития гиперпластических процессов, не ограничивает защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и костную ткань, не влияет на метаболизм глюкозы и функции печени, не вызывает увеличения массы тела. Кроме того, дидрогестерон способствует постепенному развитию аменореи [В.А.Полякова и др., 1999].
Фемостон используется как средство ЗГТ при нарушениях, обусловленных естественной или хирургической менопаузой. Удобен в применении (1 табл. в день без перерыва;
по истечении 28-дней - новый цикл лечения). Эта схема предупреждает обострения КС в период менструальноподобной реакции.
Лабораторные исследования проводили до ЗГТ у женщин без сопутствующей эндокринной патологии;
у женщин с гипотиреозом;
у женщин с медикаментозным эутиреозом, у них же - на фоне фемостона после 1, 3 и циклов приема. Часть женщин на фоне 6-го цикла фемостона получала компливит (30 дней по 1 драже 2 раза/сут). Всех наблюдавшихся в соответствие с задачей работы отнесли к одной из 5 групп (табл. 1) Таблица 1. Разделение наблюдавшихся женщин на группы Характеристика групп n 1. Здоровые женщины детородного возраста (38-40 лет ) 2. Женщины в ПМПП без гипотиреоза (контроль) 3. Такие же женщины, страдающие гипотиреозом За. Женщины с гипотиреозом после медикаментозного эутиреоза (Т4) 36. Женщины с гипотиреозом после медикаментозного эутиреоза, принимающие фемостон (1, 3 или 6 мес - подгруппы 36, Зв, Зг) Зд. Женщины с гипотиреозом после медикаментозного эутиреоза, принимающие фемостон в течение 6 мес и компливит в течение 1 мес (на про тяжении 6-го цикла введения фемостона) Наблюдались 83 женщины (45 - 55 лет): в ПМПП- 32, в ПМПП, осложненн о м гипотиреозом – 51. Из них 23 получали фемостон (1мес). Из женщины в ПМПП с гипотиреозом обследованы все, после компенсации гипотиреоза -50. После компенсации гипотиреоза вводили фемостон: после 1 го цикла гемостаз и антиоксидантную активность определяли у 39, после 3-х циклов - у 25, после 6-ти - у 22-х. Часть женщин, получавших фемостон (17), в течение 6-го цикла получала антиоксидант компливит. У всех женщин с гипотиреозом эутиреоидное состояние достигалось введением тироксина уровень ТТГ составил 1,9±0,4 мМЕ/л, уровень Т4 - 13,4±1,2 нмоль/л.
В связи со сравнительно непродолжительным использованием компливита в медицинской практике приводим ниже (табл. 2) его состав.
Таблица 2. Состав препарата компливит (на 1 драже) Ретинола ацетат (витамин А) 0,001 135г (3300МЕ) а-Токоферола ацетат (витамин Е) 0,01 г Тиамина хлорид (витамин В1) или 0,001 г тиамина бромид 0,00129 г Пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) 0,005 г Рибофлавин - мононуклеид 0,00127 г Кислота аскорбиновая (витамин С) 0,05 г Никотинамид (витамин РР) 0,0075 г Кислота фолиевая (витамин Вс) 0,0001 г Рутин (витамин Р) 0,025 г Кальция пантотенат (витамин ВЗ) 0,005 г Цианокобаламин ( витамин В 12) 0,0000125 г Кислота липоевая 0,002 г Железо (II ) сернокислое 7-водное 0,02489 г Меди сульфат 0,002946 г Кальция фосфат 0,217 г Кобальт (II) сернокислый 7- водный 0,000477 г Марганец (II) сернокислый 5-водный 0,01096 г Цинк (II) сернокислый 7-водный 0,008795 г Магний фосфорнокислый двузамещенный 0,1176 г Магния карбонат основной 0,0722 г Кальций стеариновокислый 0,0057 г Гемокоагуляцию оценивали, определяя: 1. Активированное время рекальцификации /АВР/, 2.Активированное частичное тромбопластиновое время /АЧТВ/. Оба теста - по Г.Н.Детинкиной и др. (1984), 3. Концентрацию фибри-ногена - по Clauss согласно описанию [З.С.Баркаган, А.П.Момот, 1998], 4. Содержание ПДФ - по описанию [З.С.Баркаган, А.П.Момот и др.
1998], 5. Содержание РКМФ - количественным вариантом фенантролинового теста [3.С.Баркаган, А.П.Момот и др. 1998], 6. Фибринолитическую активность - набором реагентов для исследования XIIа-калликреин зависимого фибринолиза (Серия Б 00727), 7.Тромбиновое время /ТВ/ - по описанию [З.С.Баркаган, А.П.Момот и др. 1998]. 8. Активность СОД стандартным набором Randox Total Antioxidant Status Kat SD 125 согласно фирменной инструкции, 9. Гормон щитовидной железы (Т4) и ТТГ иммуноферментным методом. Кровь брали согласно требованиям к гемостазиологическим исследованиям (В.П.Балуда, 1980).
Все результаты обработаны методом вариационной статистики для малых рядов наблюдений: вычисляли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (m), среднеквадратическое отклонение (), доверительный коэффициент Стьюдента (t) и величину вероятности (р).
Различия оценивали как достоверные при степени вероятности (р) 0.05.
Графический анализ данных проведен в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 97).
Клинико-анамнестическая характеристика женщин в ПМПП и гемостаз у них. Обследованы 83 женщины (45-55 лет, М - 48,0±2,7 лет) с типичным климактерическим синдромом: средней степени - 35 (42%) и тяжелой - 48 (58%) с оценкой по ММИ 48 и 62 балла соответственно. Часть женщин (23) для лечения климактерических расстройств получала препарат ЗГТ - фемостон по 1-й таблетке в день. У всех пациенток были нейровегетативные симптомы («приливы» - 88%, ночная потливость - 93%, головные боли - 92%), психоэмоциональные (депрессия - 94%, раздражительность - 56%, плаксивость - 39% и нарушение памяти - 18%).
Динамику состояния здоровья определяли до начала терапии, через 1,3 и месяцев. Эффективность терапии фемостоном по модифицированному ММИ отразила его положительный эффект - после 6-ти циклов ММИ снизился с до 14 баллов и с 62 до 24 баллов при средней и тяжелой формах климактерического синдрома: купировались вазомоторные реакции и психоэмоциональные нарушения. Наиболее «чувствительными» к фемостону оказались «приливы», менее «чувствительными» - головная боль, apтериальное давление, склонность к отекам, нарушение либидо. Побочные эффекты отсутствовали.
Из данных табл. 3 видно, что у женщин в ПМПП свертывание активировано укорочены АРВ и АЧТВ, повышена фибриногенемия, замедлен фибринолиз. Антиоксидантная активность возросла. После приема фемостона усугубился рост общей свертываемости крови - заметнее укоротились АВР и АЧТВ, увеличилась общая антитромбиновая активность, уровни ПДФ и РКМФ не изменились, заметнее замедлился фибринолиз.
Таблица 3. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП до и после применения фемостона Показатели Здоровые женщины ПМПП, n -32 ПМПП + введение детородного периода фемостона, 1 мес, n - (36-40 лет), n - АВР, с 72,9±1,1 69,7±1,1* 65,1±2,4*+ АЧТВ, с 53,8±0,9 49,9±1,4* 41,0 ±0,5*+ ТВ, с 16,9±0,2 17,8±0,3 19,2±0,5* ФГ, г/л 2,3±0,01 2,7±0,1* 3,4±0,2*+ ПДФ, мг% 14,2±0,7 16,0±0,9* 15,3+1,8* РКМФ, мг% 2,3±0,1 2,8+0,4* 2,5±0, ФЛ, мин 8,0±0,1 9,1±0,2* 10,9±0,7*+ СОД, ед/г Нв 625±3,7 701±4,9* 673±1,9*+ Обозначения здесь и далее: АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - ак тивированное частичное тромбопластиновое время, ТВ - тромбиновое время, ФГ - фибри ноген, ПДФ - продукты деградации фибрина, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина, ФЛ - фибринолиз, СОД - супероксиддисмутаза (общая антиоксидантная активность). Знак * - достоверное отличие от 1-й, +- от 2-й колонки Гиперфибриногенемия вызывается половыми стероидами [П.Я.Шаповалов, 2000]. Основываясь на результатах обобщающих сообщений [А.Ш.Бышевский и др., 2000, 2001], мы считаем, что наши данные подтверждают способность стероидов вызывать гиперкоагуляцию:
наряду с другими осложнениями, вызываемыми стероидами, нередки проявления тромбоэмболии [А.А.Куземин, 1998]. Замедление фибринолиза подтверждает наклонность к тромбозам [3.С.Баркаган, 1988, 1998]. Не изменившийся в наших наблюдениях уровень индикаторов внутрисосудистого свертывания крови исключает декомпенсацию гемостаза - внутрисосудистое свертывание крови сохраняется на уровне, близком к физиологическому.
Антиоксидантная активность ниже у женщин, получавших фемостон, как и при введении препаратов ЗГТ, содержащих другие стероиды [П.Я.Шаповалов, 2000;
Norris e.a., 1997;
Pinto e.a., 1997;
Nakano e.a., 1998].
Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП на фоне гипоти-реоза. У женщин с гипотиреозом климактерический синдром /КС/ труднее поддается лечению [Г.А.Мельниченко и др., 1999]. Из наблюдавшихся нами женщин в ПМПП у 51 был осложненный КС, развившийся на фоне гипотериоза, 39 из них получали фемостон, 7 - фемостон не принимали из-за противопоказаний к ЗГТ. Результаты исследования указали на эффективность и приемлемость применения фемостона для лечения КС в ПМПП с гипотиреозом: частота нейровегетативной дисфункции на фоне фемостона снижалась (к 6-му мес. симптомы исчезали или приобретали легкое течение, улучшалась динамика психоэмоциональных нарушений). Уже через 3 мес. отмечалось отсутствие тяжелых форм КС, в раза уменьшился процент средней степени КС, через 6 мес. у 87% пациенток КС был купирован, а 13% имели легкие формы течения. К концу лечения ММИ составил 18,4±4,3 балла. У 38 пациенток наблюдались закономерные менструальноподобные кровотечения, скудные и предсказуемые.
Для изучения влияния фемостона на течение гипотиреоза определяли показатели функциональной активности щитовидной железы (табл. 4), где видно, что после 3-х мес. терапии достоверно снижается уровень Т4. По механизму отрицательной обратной связи увеличивается и концентрация ТТГ.
Таблица 4. Динамика уровня ТТГ и Т4 на фоне приёма фемостона у женщин с медика ментозным эутиреозом Гормоны До назначения После приёма фемостона фемостона 1 мес. 2 мес. 3 мес.
ТТГ, мМЕ/л 2,2±0,3 2,5±0,4 2,9±0,2 2,0±0,3* Т4, нмоль/л 15,2±1,5 13,2±2,8 12,5±1,5 18,3±3, К 6-му мес. терапии в функционировании тиреоидной системы отмечалось равновесие: уровень Т4 был выше исходного, а значение ТТГ - в пределах воз растной нормы. Эти сдвиги уровня тиреогормонов не имели клинического значения и показаний для изменения дозы L-тироксина не было.
Видимо, колебания уровня тиреогормонов носят у наблюдаемых приспосо бительный характер (адаптация к ЗГТ). Рост уровня Т4 на фоне ЗГТ у женщин с гипотиреозом согласуется с литературными данными [Я.З.Зайдиева и др., 2002]. Следовательно, терапия фемостоном не влияет отрицательно на ком пенсацию гипотиреоза и может применяться для коррекции климактерических расстройств у таких женщин.
В итоге, исследования выявили положительный эффект лечения фемостоном КС у женщин в перименопаузе при адекватной медикаментозной компенсации гипотиреоза.
Отметим, что выше по тексту и далее мы сопоставляем лабораторные данные у женщин с гипотиреозом, сравнивая их с группой женщин в ПМПП.
Данные табл. 5 свидетельствуют, что гемокоагуляционные сдвиги при гипо тиреозе существенны: рост фибриногенемии, удлинение АВР и АЧТВ (снижение общей свертываемости), хотя содержание ПДФ и РКМФ не изменилось, снижена активность фибринолиза, не изменена общая антиоксидантная активность крови.
Совокупность сдвигов отражает слабо выраженную гипокоагуляцию, обу словленную гипотиреозом, как это находили в эксперименте при введении мерказолила или 6-метилтиоурацила [О.Ф.Мысник, 2001].
Таблица 5. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин ПМПП с гипотиреозом Показатели Женщины в ПМПП, Женщины в ПМПП, осложненном n-32 гипотиреозом, n - АВР, с 69,7 ± 1,1 74,9±1,8* АЧТВ, с 49,9±1,4 55,4±1,2* ТВ, с 17,8±0,3 18,9±0, ФГ, г/л 2,7±0,1 3,3±0,4* ПДФ, мг% 16,0±0,9 16,1±1, РКМФ, мг% 2,8±0,4 3,1±0, ФЛ, мин 9,1±0,2 12,8±0,7* СОД, ед/г Нв 701±4,9 691±1, Обозначения как к табл. На фоне компенсированного гипотиреоза у женщин в ПМПП (табл. 6) показатели гемостаза отличаются от таковых у женщин в физиологическом ПМПП и женщин в ПМПП с некомпенсированным гипотиреозом.
Таблица 6. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП с медикаментоз но компенсированным гипотиреозом Показатели Женщины в Женщины в ПМПП, Женщины в ПМПП, ПМПП, осложненном гипоти- осложненном гипотиреозом, n - 29 реозом, n - 51 после компенсации гипотиреоза, n - АВР, с 69,7±1,1 74,9±1,8* 65,5±1,8*+ АЧТВ, с 49,9±1,4 55,4±1,2* 46,1+1,2*+ ТВ, с 17,8±0,3 18,9±0,3 20,4±1,4* ФГ, г/л 2,7+0,1 3,3+0,4* 3,2±0,3* ПДФ, мг% 16,0±0,9 16,1±1,4 19,9±0,4*+ РКМФ, мг% 2,8±0,4 3,1 ±0,5 3,0±3,2* ФЛ, мин 9,1±0,2 12,8±0,7* 14,8±2,1*+ СОД, ед/г Нв 701±4,9 691±1,7 775±2,4*+ Обозначения как в табл. 3. * - достоверное отличие от 1-й колонки;
+ - от 2-й колонки Так, достоверно сократились АВР и АЧТВ относительно группы с неком пенсированным гипотиреозом и группы контроля (женщины в неосложненном ПМПП). Это обусловлено введением Т4, который активирует свертывание крови [А.И.Волков, 2000, О.Ф.Мысник, 2001]. Уровень фибриногена остался прежним, отличаясь от уровня в физиологическом ПМПП и в перименопаузе с гипотиреозом - увеличен на 18,5%, несмотря на прирост содержания ПДФ и РКМФ, который указывает на ускорение внутрисосудистого свертывания крови, что также связано с эффектом Т4 [С.Л.Галян и др., 2003] Особенность, не наблюдавшаяся у женщин других групп, - замедление фибринолиза - время лизиса удлинилось на 63% (р0.05).
Антиоксидантная активность возросла, хотя Т4 активирует ПОЛ [С.Л.Галян и др., 2003]. Видимо, дозы Т4, которые мы использовали для компенсации гипотиреоза, активируют ПОЛ, и это компенсируется ростом антиоксидантного потенциала. Так, на ранних стадиях активизации ПОЛ, компенсаторно растет и антиоксидантная активность [Sadani, Nadkarni, 1996].
Итак, в ПМПП с гипотиреозом снижается общая свертываемость крови и фибринолиз, падает антиоксидантный потенциал;
после компенсации гипоти реоза общая свертываемость и внутрисосудистое свертывание растут при ком пенсаторно повышенной антиоксидантной активности. Следовательно, гипо тиреоз снижает гемостатический потенциал у женщин в ПМПП, коррекция тироксином повышает гемостатический потенциал до уровня, превышающего его значения у лиц в физиологическом ПМПП.
Из данных табл. 7 видно, что у женщин, которые после компенсации гипо тиреоза получали фемостон (отличия относительно контроля и двух других сравниваемых групп), АВР и особенно АЧТВ на (23,4%) укорочены. Это признак существенного роста общей свертываемости за счет внутреннего пути формирования активной протромбиназы [З.С.Баркаган, 1987].
Таблица 7. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон в течение 1 мес. на фоне компенсированного гипотиреоза Показатели Женщины Женщины в Женщины в Женщины в ПМПП, в ПМПП, ПМПП, ос- ПМПП, осложнен- осложненном гипоти n - 32 ложненном ном гипотиреозом, реозом, после его ком гипотиреозом после его компен- пенсации, получавшие n - 51 сации, n - 50 фемостон в течение мес, n – АВР, с 69,7±1,1 74,9±1,8* 65,5±1,8*+ 59,1±1,0*+ АЧТВ, с 49,9±1,4 55,4±1,2* 46,1±1,2*+ 38,2±l,7*+ ТВ, с 17,8±0,3 18,9±0,3 20,4±1,4* 19,2±0,1* ФГ, г/л 2,7±0,1 3,3±0,4* 3,2±0,3* 3,2±0,l*+ ПДФ, мг% 16,0±0,9 16,1±1,4 19,9±0,4*+ 12,9±0,4*+ РКМФ, мг% 2,8±0,4 3,1±0,5 3,0±3,2* 3,10±0,1* ФЛ, мин 9,1±0,2 12,8±0,7* 14,8±2,1*+ 14,02±14,1* СОД, ед/г Нв 701±4,9 691±1,7 775±2,4*+ 645±3,1*+ Обозначения как к табл. 3. Знак * - достоверные отличия от контроля, знак + - от 2-й колонки, знак - от 3-й колонки Тромбиновое время длиннее, чем в контроле - общая антитромбиновая ак тивность повышена в ответ на ускорение внутрисосудистого свертывания крови (об ускорении свидетельствует рост уровня РКМФ). Фибринолиз, как и прежде, остаётся пониженным (замедление лизиса сгустка).
В целом можно констатировать, что рост гемостатического потенциала, обусловленный введением Т4 (компенсация гипотиреоза), усилился в результате введения половых стероидов в составе фемостона.
На скорости постоянного внутрисосудистого свертывания это мало сказалось - прирост содержания РКМФ не изменился, а содержание ПДФ даже уменьшилось. Следовательно, рост общей свертываемости крови не привёл к ускорению постоянного внутрисосудистого свертывания крови, т.е.
гемостатические сдвиги остаются компенсированными. Однако гемостаз явно напряжен, и это, наряду с угнетением фибринолиза, следует рассматривать как состояние, на фоне которого могут реализоваться другие воздействия, активирующие гемостаз.
Важно, что эти изменения сочетаются со снижением антиоксидантного потенциала – одного из факторов активации свертывания.
В табл. 8 рассматриваются гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП на фоне компенсированного гипотиреоза, которым назначили фемостон в течение 3-х мес. (сопоставление с полученными данными у женщин в физиологическом ПМПП).
Таблица 8. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон 3 мес на фоне компенсированного гипотиреоза Показатели Женщины в Женщины в Женщины в Женщины в ПМПП, ПМПП ПМПП, ПМПП, n – 32 осложненном осложненном осложненном гипотиреозом, гипотиреозом, гипотиреозом n - 51 после его компен- после его компен сации, получавшие сации, получавшие фемостон 1 мес. фемостон 3 мес.
n -22 n - 73,6±2,1*,, АВР, с 69,7±1,1 65,5±1,8* 59,1±1,0*+ АЧТВ, с 49,9±1,4 46,1±1,2* 38,2±1,7*+ 41,6±1,0*+ ТВ, с 17,8±0,3 20,4±1,4* 19,2±0,1* 22,8±1,2* 2,8±0,2,, ФГ, г/л 2,7±0,1 3,2±0,3* 3,2±0,1*+ 13,6±0,8*+,, ПДФ, мг% 16,0±0,9 19,9±0,4* 12,9±0,4*+ РКМФ, мг% 2,8±0,4 3,0±3,2* 3,10±0,1* 3,0±0,01* ФЛ, мин 9,1±0,2 14,8±2,1* 14,0±4,1* 14,9±2,6* 762+16,5*,, СОД, ед/г Нв 701±4,9 775±2,4* 645±3,1*+ Обозначения (см. табл. 3). * - достоверные отличия от контроля, + - от 2-й,,, - от 3-й колонок Оказалось, что введение фемостона в течение 3 мес., сопровождается удли нением АВР по сравнению с контролем и тем более с женщинами других групп, у которых АВР было укороченным. Второй показатель общей сверты ваемости - АЧТВ - укорочен относительно контроля и группы, неполучавшей фемостона. Это расценивается как диссоциация показателей, характеризующих 1-ю фазу свертывания - удлинение одного и укорочение второго из них, что является косвенным признаком ускорения внутрисосудистого свертывания и перехода от 1-й стадии ДВС ко 2-й [3.С.Баркаган, 1988].
Можно с этим согласиться, учитывая некоторое снижение уровня фибриногена у обсуждаемых пациенток, в сравнении с найденным при назначении фемостона на таком же фоне в течение 1-го мес. Подтверждается сказанное приростом у этих женщин содержания ПДФ и снижением общей антитромбиновой активности относительно группы, получавшей фемостон мес. О том же свидетельствует и сохраняющееся ослабление фибринолиза.
Таким образом, более продолжительное введение фемостона сопровождается гемостатическими сдвигами, отражающими нарастание напряженности в системе свертывания крови. Вместе с тем, наблюдается и прирост антиокси дантного потенциала, что мы объясним, рассматривая данные, полученные при оценке сдвигов при введении фемостона в течение 6-ти мес., а также при его введении одновременно с антиоксидантом (компливитом).
В табл. 9 - результаты обследования женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом, получавших фемостон 6 мес. Здесь видно, что удлинение АВР, найденное после З-х мес. приема фемостона на фоне компенсированного гипотиреоза, сменилось укорочением (относительно контроля), и стало равным наблюдавшемуся при компенсированном гипотиреозе у женщин, не принимавших фемостон, и близким (чуть продолжительнее) к величине у женщин, принимавших фемостон 1 мес. АЧТВ у этих женщин оказалось равным его значению у принимавших фемостон 3 мес., но короче, чем в контроле. Антитромбиновая активность (по тромбиновому времени) снизилась при продолжающемся приёме фемостона. Уровень фибриногена, содержание ПДФ, РКМФ и активность фибринолиза оставались такими же, как и после трехмесячного приема фемостона, т.е. равнялись контрольному.
Таблица 9. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон 6 мес. на фоне медикаментозно компенсированного гипотиреоза Показатели Женщины Женщины в ПМПП, ПМПП, ПМПП, в ПМПП, ПМПП, компенсированный компенсированный компенсированный n – 32 осложненном гипотиреоз + гипотиреоз + гипотиреоз + гипотиреозом фемостон, фемостон, 3 мес., n фемостон, 6 мес., n – 51 1 мес., n – 39 – 25 n – 73,6±2,1*,, 65,3±4,4*, ABP, с 69,7±1,1 65,5±1,8* 59,1±1,0*+ 42,3±1,2*,, АЧТВ, с 49,9±1,4 46,1±1,2* 38,2±1,7*+ 41,6±1,0*+ 17,0±1,0+,, ТВ, с 17,8±0,3 20,4±1,4* 19,2±0,1* 22,8±1,2* 2,8±0,2,, 2,8±0,2+,, ФГ, г/л 2,7±0,1 3,2±0,3* 3,2±0,1*+ 13,6±0,8*+,, ПДФ, мг% 16,0±0,9 19,9±0,4*+ 12,9±0,4*+ 12,6±0,2*+ РКМФ, 2,8±0,4 3,0±3,2* 3,10±0,1* 3,0±0,01* 3,00+0,01* мг% ФЛ, мин 9,1±0,2 14,8±2,1* 14,0±4,1* 14,9±2,6* 12,70±1,2* СОД, ед/г 701±4,9 775±2,4* 645±3,1*+ 762±16,5* 814±39,4* Нв Обозначения как в табл. 3. * - достоверные отличия от контроля, + - от 2-й и -3-й колонок, - от 4-й колонки Видимо, сохраняется (не нарастая) напряжение гемостаза, о чем свидетельствует укорочение показателей общей свертываемости крови.
Антиоксидантная активность крови продолжала увеличиваться.
В табл. 10 - результаты исследования крови женщин, получавших 6 мес.
фемостон после компенсации гипотиреоза, женщин, получавших кроме того компливит в течение 6-го мес. и женщин контрольной группы. Здесь видно, что у женщин, которые получали компливит (во время 6-го цикла ЗГТ) изменилось состояние гемокоагуляции: общая свертываемость крови оказалась ниже исходной (удлинение АВР и АЧТВ), уровень фибриногена и содержание в плазме РКМФ выросли незначительно. Кроме того, значительно увеличился уровень антиоксидантной активности крови – проявился эффект антиоксиданта, вводимого этим женщинам в течение 6-го цикла фемостона.
Таким образом, результаты указывают, во-первых, на то, что введение фе мостона женщинам в ПМПП на фоне эутиреоза вызывает незначительное увеличением антиоксидантного потенциала. Одновременно общая свертываемость крови повышается и несколько увеличивается скорость постоянного внутрисосудистого свертывания крови (рост содержания РКМФ).
Таблица 10. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон (6 мес.) на фоне компенсированного гипотиреоза. В течение 6-го мес. вводили компливит.
Женщины Женщины в ПМПП, Женщины в ПМПП, осложненном Показатели в ПМПП, осложненном гипоти- гипотиреозом, после компенсации n - 32 реозом после его ком- гипотиреоза получали 6 мес. фемо пенсации получали стон и компливит в течение 6-го 6 мес. фемостон, n - 22 цикла применения фемостона, n- АВР, с 69,7±1,1 65,3±4,4* 71,2±2, АЧТВ, с 49,9±1,4 42,3±1,2* 47,8±1, ТВ, с 17,8±0,3 17,0±1,0 18,3±0, ФГ, г/л 2,7±0,1 2,8±0,2 2,9±0, ПДФ, мг% 16,0±0,9 12,6+0,2*+ 15,6±1, РКМФ, мг% 2,8±0,4 3,00±0,01* 3,20±0,1* ФЛ, мин 9,1±0,2 12,70±1,2* 10,2±0, СОД, ед/г Нв 701±4,9 814±39,4*+ 1016±33,2*+ Обозначения как в табл.3. * - достоверные отличия от 1-й, + - 2-й колонок Заключая, можно сделать следующие обобщения, иллюстрируемые результатами графического анализа.
Гемокоагуляция у женщин в физиологическом ПМПП активирована отно сительно женщин детородного возраста в небольшой степени, однако при графическом изображении данных изменения представляются существенными, свидетельствуя о гиперкоагуляции (рис 1.).
Следовательно, в ПМПП имеется наклонность к гиперкоагулемии, что можно рассматривать и как возрастной сдвиг - с возрастом растет общая свертываемость и уровень фибриногена, падает активность фибринолиза [О.В.Коркушко, А.Н.Коваленко, 1985]. Увеличение общей свертываемости крови без роста уровня ПДФ и РКМФ после введения фемостона указывает на усугубление гиперкоагуляции без декомпенсации.
Рис. 1. Степень изменения показателей гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП, получавших или неполучавших фемостон.
Здесь видно сколь заметно укорочены (относительно доноров) показатели общей свертываемости в ПМПП, особенно после приёма фемостона. Содер жание ПДФ и РКМФ после приёма фемостона существенно не изменилось, а активность фибринолиза снизилась в большей мере, как и при введении других половых стероидов [Cushman e.a.,1999]. Антиоксидантная активность, высокая в ПМПП, уменьшилась после приёма фемостона. Признаков декомпенсации нет - уровень ПДФ и РКМФ после приёма фемостона практически не изменялся.
На рис.2 видно, что у женщин в ПМПП с гипотиреозом наблюдается сле дующее:
1. Удлинение АВР и АЧТВ, т.е. снижение общей свертываемости, хотя и не выраженное. 2. Снижение фибриногенемии, рост содержания ПДФ и РКМФ более заметный, чем в физиологическом ПМПП. 3. Время лизиса сгустка уд линилось больше, чем в ПМПП. 4. Антиоксидантная активность увеличилась как и в физиологическом ПМПП. Можно допустить, что гипотиреоз сопровождался снижением напряжения гемостаза. Это согласуется с экспериментальн ы м и данными, полученными при гипотиреозе [О.Ф.Мысник и др., 2000]. Прирост уровня РКМФ при гипотиреозе в ПМПП связан, вероятно, не с ускорением внутрисосудистого свертывания, а с угнетением фибринолиза (лизис сгустка замедлился на 60%, на фоне физиологической ПМПП - лишь на 14 %).
Рис. 2. Степень изменения, показателей гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП (повтор блока, представленного на рис. 1), и женщин в ПМПП + гипотиреоз У женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом нашли (рис. 3.):
1. Слабые признаки гипокоагуляции (удлинение АВР и АЧТВ). 2. Менее вы раженную гиперфибриногенемию, заметный рост уровня РКМФ, при сущест венном замедлении фибринолиза. 3. После компенсации гипотиреоза общая свертываемость, содержание фибриногена, ПДФ и РКМФ повышены, замедлен фибринолиз, а антиоксидантная активность выше, чем до компенсации.
В целом после компенсации гипотиреоза напряжение в системе гемостаза более выражено, чем при физиологическом ПМПП. Следовательно, после компенсации гипотиреоза снижение свертывающей активности крови сменилось гиперкоагуляцией. О том же свидетельствует рост уровня продуктов ПДФ и РКМФ и их замедленное устранение. Отметим, что и в экспериментах находили при введении Т4 рост уровня ПДФ и РКМФ в кровотоке [А И.Волков, 2000]. Согласуются наши данные и с наблюдениями за больными с гипертиреозом [И.Е.Попова и др., 1998, 1999;
С.Л.Галян и др., 2003].
Рис. 3. Степень изменения показателей гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП, в ПМПП+гипотиреоз, в ПМПП с гипотиреозом компенсированным (Комп.) При сопоставлении показателей у женщин, получавших и неполучавших фемостон на фоне компенсированного гипотиреоза (рис.4), виден выраженн ы й в последнем случае рост общей свертываемости: при компенсированном гипотиреозе АВР и АЧТВ укорочены на 6 и 8% соответственно, при введении фемостона в течение 1-го мес. - на 15 и 23% (относительно компенсированного гипотиреоза у неполучавших фемостон).
Рис 4. Изменения гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП с гипотиреозом (ПМПП+ГТ), в ПМПП + компенсированный гипотиреоз (ПМПП+Комп.ГТ) и женщин в ПМПП+компенсированный гипотиреоз, получавших фемостон 1 мес (ПМПП+Комп.ГТ+Фем.) Этот феномен при повышении общей свертываемости не является признаком способности фемостона снижать гемостатический потенциал.
Можно было бы объяснить его значительной активацией фибринолиза - есть указания на спад уровня ПДФ и РКМФ при высокой плазминовой активности [3.С.Баркаган, 1988]. Однако уровень фибриногена у них не изменился, а активность фибринолиза, хотя и подавлена меньше, чем у женщин, непринимавших фемостона, но заметно заторможена. Наконец, снизился у обсуждаемых женщин и антиоксидантный потенциал. Существенно и то, что при некомпенсированном гипотиреозе АВР и АЧТВ удлинены, в группе с компенсированным гипотиреозом - укорочены, т.е. сдвиги противонаправлены, а другие изменения примерно одинаковы по направлению и степени.
В конечном счете можно прийти к таким заключениям:
- гипотиреоз в ПМПП сопровождается снижением общей свертываемости крови, ростом фибриногенемии, содержания РКМФ, угнетением фибринолиза при неизменном уровне антиоксидантной активности;
- компенсация гипотиреоза повышает общую свертываемость, уровень ПДФ и РКМФ, т.е. ускоряет взаимодействие тромбина с фибриногеном;
- фемостон на фоне компенсированного гипотиреоза ещё заметнее повышает общую свертываемость, что не ведет, однако, к ускорению внутрисосудистого свертывания крови и ограничивает угнетение фибринолиза, достигающее высокой степени после компенсации гипотиреоза.
На этом этапе анализа нельзя сделать однозначное заключение об эффекте фемостона на гемостаз: с одной стороны растет общая свертываемость, с другой - ограничивается внутрисосудистое свертывание, что указывает на формирование предрасположенности к тромботическим осложнениям.
Анализ результатов, полученных при повторных циклах приёма фемостона, представил дополнительные возможности для обсуждения. Так, на рис. 5 видно, что у женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом растет общая свертываемость, фибиногенемия, ПДФ и РКМФ, заторможен фибринолиз, увеличен антиоксидантный потенциал. При назначении фемостона в течение 1-го мес. усугубляется рост общей свертываемости, уровень ПДФ падает ниже контрольного значения, а РКМФ продолжает нарастать.
Парадоксальный сдвиг уровней РКМФ и ПДФ можно связывать с низкой активностью фибринолиза - ускорение внутрисосудистого фибринообразования при угнетении фибринолиза обусловливает замедленное образование ПДФ. При ДВС крови снижение уровня ПДФ связывают с чрезмерной активацией фибринолиза [З.С.Баркаган, 1988].
В нашем наблюдении снижение уровня ПДФ обусловлено их замедленным образованием - более длительным существованием фибриновых пленок на интиме, предположения о существовании которых опубликованы ещё в 1967г.
[Koppel, 1967], что и легло в основу представления о непрерывном внутрисосудистом свертывании крови [А.Ш.Бышевский, 1984;
Д.М.Зубаиров, 2000].
Рис. 5. Изменения гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП с гипотиреозом после компенсации (ПМ+Комп.ГТ), женщин в ПМПП+компенсированный гипотиреоз+фемостон в течение 1 мес.
(ПМ+Комп.ГТ+Фем.), то же - в течение 3-х и 6-ти мес. (ПМ+Комп.ГТ+Фем.З и Фем.6) Десинхронизация показателей общей свертываемости крови (удлинение АВР и укорочение АЧТВ) после 3-х циклов фемостона, отражая напряжение гемостаза, может расцениваться как признак перехода ускоренного внутрисосудистого свертывания в ранние стадии ДВС [А.Ш.Бышевский, 1984;
3.С.Баркаган, 1998]. О том же свидетельствует усилившаяся степень торможения фибринолиза.
Антиоксидантный потенциал остается несколько повышенным, что наблюдали после компенсации гипотиреоза, а также после одного цикла назначений фемостона. После 6-ти циклов фемостона сохраняется повышение общей свертываемости, близкое к найденному после 1-го цикла, т.е. исчезла разнонаправленность их изменений. Такими же, как после 1-го и 3-х циклов остались уровни ПДФ и РКМФ, ограничилось угнетение фибринолиза и уменьшилась антиоксидантная активность.
Введение компливита на фоне фемостона (женщинам в ПМПП с компенси рованным гипотиреозом) привело к следующему (рис. 6):
1. Нормализовалась общая свертываемость.
2. Уровень фибриногена остался таким, как у женщин, неполучавших компливит.
3. Содержание ПДФ приблизилось к контролю, а РКМФ - превысило контроль в большей степени, чем без компливита.
4. Фибринолиз активировался против найденного у женщин, неполучавших компливит, в 3 раза, оставаясь всё же ниже контроля.
5. Антиоксидантная активность выросла против контрольной и против значения у женщин, получавших 6 мес. фемостон без компливита.
Рис 6. Изменения гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП+компенсированный гипотиреоз+фемостон 6 мес.
(ПМ+Комп.ГТ+Фем. 6), то же+компливит на 6-ом цикле (ПМ+Комп.ГТ+Фем. 6+ КМ 1 мес.) В целом можно отметить позитивное влияние компливита на гемостаз, выразившееся снижением общей свертываемости крови до её значений у доноров, в то время как она существенно возрастала после введения фемостона в течение 6-ти циклов, особенно, приняв во внимание тот факт, что нормализующее влияние комплексного антиоксиданта на состояние гемокоагуляционного и тромбоцитарного компонентов гемостаза обнаруживали при его введении в эксперименте [С.Л.Галян и др., 2003] и в клинике [Ю.Ф.Удалов и др, 1997, 2000;
А.Ш.Бышевский и др., 2003].
••• Заключая, выделим наиболее важные результаты исследований.
У женщин в ПМПП без побочных явлений обнаруживаются сдвиги гемостаза, проявляющиеся наклонностью к гиперкоагуляции, ускорением постоянного внутрисосудистого свертывания, угнетением фибринолиза. Небольшое повышение антиоксидантного потенциала может рассматриваться как компенсаторная реакция на интенсификацию ПОЛ, сопровождающуюся на ранних этапах активацией супероксиддисмутазы и других ферментов антиоксидантной защиты. Фемостон как средство ЗГТ вызывает у них ещё более заметное повышение гиперкоагуляционной тенденции при более выраженном угнетении фибринолиза. Антиоксидантная активность при этом несколько снижается, но остается повышенной относительно донорских значений. Вместе с тем, ослабевают признаки ускорения внутрисосудистого свертывания. Это говорит о компенсированности гемостатических сдвигов.
У женщин в ПМПП с гипотиреозом общая свертываемость близка к таковой у женщин детородного возраста, содержание фибриногена ниже, чем при фи зиологическом ПММП, но имеются слабо выраженные признаки ускорения внутрисосудистого свертывания крови на фоне угнетения фибринолиза.
Следовательно, имеются признаки напряжения гемостаза. Нормализация у них общей свертываемости может быть следствием снижения уровня тиреогормонов, однако не исключается гипокоагуляция потребления, обусловленная ускорением внутрисосудистого свертывания. Об этом говорит рост содержания РКМФ.
Независимо от механизмов, приводящих к найденным сдвигам, можно кон статировать напряжение в системе свертывания крови.
У женщин в ПМПП с гипотиреозом после его компенсации растет общая свертывающая активность и фибриногенемия, ускоряется постоянное внутри сосудистое свертывание крови, тормозится фибринолиз. Такие состояния можно рассматривать как наклонность к тромбообразованию.
Изменения после 1-го цикла терапии фемостоном можно рассматривать как сдвиг, благоприятный относительно изменений, наблюдавшихся после ком пенсации гипотиреоза. После 3-х циклов фемостона нормализуется АВР и не сколько уменьшается степень укорочения АЧТВ по сравнению с тем, что наб людали после 1-го цикла, а уровень РКМФ падает в два раза заметнее, актив ность же фибринолиза остаётся низкой - слабо выраженный позитивный сдвиг, указывающий на ослабление угрозы тромбообразования. Еще существеннее эти позитивные сдвиги проявляются после 6-ти циклов фемостона, хотя торможение фибринолиза остаётся значительным. Однако сохраняется повышенная общая свертываемость, заметнее падает уровень РКМФ, а уровень ПДФ остаётся слегка повышенным, уменьшается степень торможения фибриолиза и продолжает увеличиваться антиоксидантная активность.
При назначении компливита в течение 6-го цикла фемостона нормализуется общая свертываемость, сохраняются слабо выраженная фибриногенемия, небольшое повышение уровня РКМФ, фибринолиз заторможен несущественно, а антиоксидантная активность возрастает. Следовательно, антиоксидант оказал положительное влияние на гемостаз, хотя его введение длилось в течение одного (6-го) цикла приёма фемостона.
Активации гемостаза в наших наблюдениях всегда сопутствовал повышенны й антиоксидантный потенциал, что можно рассматривать как компенсаторное его увеличение в ответ на активацию ПОЛ половыми стероидами.
Это позволяет объяснить и тот факт, что антиоксидант компливит способст вовал оптимизации гемостаза при введении фемостона.
ВЫВОДЫ 1. У женщин в период физиологически протекающей перименопаузы на блюдается слабо выраженная активация свертывания крови, проявляющаяся сокращением активированного времени рекальцификации и активированного частичного тромбопластинового времени (т.е. ускорением 1-й фазы свертывания по внутреннему и внешнему путям) и интенсификацией постоянного внутрисосудистого свертывания крови, увеличением фибриногенемии и угнетением фибринолиза.
2. При использовании в перименопаузе заместительной гормональной терап и и (фемостон) после одного цикла общая свертывающая активность крови продолжает повышаться, а интенсивность постоянного внутрисосудистого свертывания более не изменяется.
3. В период перименопаузы, сопровождающейся гипотиреозом, снижается общая свертывающая активность крови относительно здоровых женщин детородного возраста, интенсивность постоянного внутрисосудистого свертывания не изменяется, а фибринолиз замедлен. После компенсации гипотиреоза тироксином общая свертываемость крови повышается до её значений в период физиологической перименопаузы.
4. У женщин в перименопаузе, осложненной гипотиреозом, использование заместительной гормональной терапии (фемостон) в течение 1-го цикла усугубляет гиперкоагуляционный сдвиг, что проявляется повышением общей свертываемости крови без ускорения постоянного внутрисосудистого свертывания крови;
после 3-х циклов общая свертываемость крови и интенсивность фибринолиза снижаются, сохраняется прежняя скорость внутрисосудистого свертывания;
после 6-го цикла общая свертываемость крови вновь повышается, но в меньшей степени, чем до проведения заместительной гормональной терапии фемостоном.
5. Назначение компливита (на фоне 6-го цикла фемостона женщинам в пе рименопаузе после компенсации гипотиреоза) способствует восстановлению показателей состояния гемостаза, обеспечивая их приближение к донорским значениям.
Практические рекомендации Целесообразно при назначении фемостона в качестве средства заместительной гормональной терапии в период перименопаузы, осложненной гипотиреозом, периодически контролировать состояние гемостаза, используя доступные неспециализированным клиническим лабораториям тесты - определение АВР и АЧТВ, а также фибринолиза.
При проведении заместительной гормональной терапии следует рекомендовать одновременное введение комплексных антиоксидантов, контролируя состояние общей свертывающей активности крови и активности фибринолиза.
Публикации по теме диссертации 1. Принципы терапии урогенитальных расстройств в климактерии // Материалы III Терапевтического форума - Научный вестник ТГМА, 2000. - 1. - С.56 (соавт.
А.А.Нелаева, Н.С.Брынза, Л.Ф.Важенина).
2. Негормональная терапия менопаузального синдрома // Научный вестник ТГМА, 2001. - 1. - С.112-116 (соавт. Н.Ю.Латенкова).
3. Гемостаз и перекисное окисление липидов при гипотиреозе вызванном мерказолилом // Научный вестник ТГМА, 2001. - 1. - С.136-138 (соавт.
А.И.Волков, О.Ф.Мысник).
4. Гемостаз и перекисное окисление липидов при гипотиреоидном состоянии // Научный вестник ТГМА, 2001. - 1. - С.138-141 (соавт. А.И.Волков).
5. Алгоритм врача гинеколога по заместительной гормонотерапии эстроген гестгенными препаратами // Информационное письмо для врачей акушеров гинекологов - Тюмень, 2001(соавт. В.А.Полякова).
6. Здоровье женщины после 45 лет // Международный симпозиум «Медицина и охрана здоровья» - Тюмень, 2001. – С.25 (соавт. А.А.Нелаева, Л.Ф.Важенина, Н.Ю.Латенкова).
7. Современный подход к назначению заместительной гормонотерапии в гинекологической практике // Научный вестник ТГМА, 2002. - 5. - С.56- (соавт. В.А.Полякова).
8. Заместительная гормональная терапия у женщин в перименопаузе при гипофункции щитовидной железы // Научный вестник ТГМА, 2003. - С.32 (без соавт.).
9. Влияние фемостона на гемостаз у женщин перименопаузального периода с гипофункцией щитовидной железы. Коррекция гемостатических сдвигов компливитом // Материалы V Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка - 2003» - Москва. - 2003.- С.65 (соавт. Р.Г.Алборов, М.К.Умутбаева) 10. Состояние гемостаза у больных климактерическим синдромом, полу чающих заместительную гормонотерапию фемостоном // Методические реко мендации. - Тюмень, 2003. – 8 с. (соавт. М.К.Умутбаева, И.А.Мухачева, И.А.Аптекарь, Р.Г.Алборов, А.И.Бродер и др.).
11. Гемокоагуляционные сдвиги у больных гипотиреозом на фоне замести тельной гормонотерапии климактерических расстройств // Методические ре комендации. - Тюмень, 2003. 14 с. (соавт. М.К.Умутбаева и др.).
12. Витамины-антиоксиданты в комплексе заместительной гормональной терапии у женщин // Вестник Российского университета дружбы народов.
«Медицина» - Москва., издательство РУДН 2003. - С.133-135 (соавт.
А.Ш.Бышевский) ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ АВР - активированное время рекальцификации АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ЗГТ - заместительная гормональная терапия ОК - оральная контрацепция ММИ - модифицированный менопаузальный индекс ПДФ - продукты деградации фибрина ПМПП - перименопаузальный период (или перименопауза) ПОЛ - перекисное окисление липидов РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина СОД - супероксиддисмутаза ТВ - тромбиновое время ФГ - фибриноген