Маркеров внутрисосудистого свертывания крови, коагуляционная активность тромбоцитов и липидпероксидация у беременных и родильниц с поздним гестозом

Зороастрова Наталья Николаевна CОДЕРЖАНИЕ МАРКЕРОВ ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ, КОАГУЛЯЦИОННАЯ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ И ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ С ПОЗДНИМ ГЕСТОЗОМ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 03.00.04 - биохимия ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Актуальность наших исследований определяется следующим: 1. При беремен ности развиваются адаптивные изменения гемостаза, отражающие состояние на пряжения в системе, которая обеспечивает ограничение кровопотери во время ро дов [В.А.Полякова, 1994;

А.Д.Макацария и др., 1997;

Е.А.Винокурова, 1999;

Yoshinaga e.a., 2005]. Эти изменения инициирует и поддерживает фетоплацен тарный комплекс [З.Д.Федорова и др., 1991;

Т.И.Мухитдинова 1992;

М.А.Репина, 1996], обеспечивая надежность гемостаза в раннем послеродовом периоде [Ф.М.Абдурахманов, 1989;

В.И.Беседин, 1989;

Т.П.Шевлюкова, 2000]. Нарушение адаптивных механизмов, вызванных болезненным состоянием, создает фон, приво дящий к срыву в поведении системы, работающей в условиях напряжения. Этим определен интерес к изучению гемостатических сдвигов, возникающих при позд нем гестозе [Т.К.Мухитдинова, 1989;

А.Д.Макацария, А.Л.Мищенко, 1997;

М.А.Репина и др., 1996, 1998;

Е.А.Винокурова, 1999;

Navaro e.a., 2005;

Yoshinaga e.a., 2005]. 2. Особое место в сохранении текучести крови и в её свертывании при надлежит тромбоцитам [В.П.Балуда и др., 1995;

З.С.Баркаган, 1998;

Д.М.Зубаиров, 2000;

А.С.Шитикова, 2000;

А.Д.Макацария, 2005;

Sims, Wiedmer, 1991;

Gawaz, 2001]. Их активация при беременности [В.И.Кулаков и др., 1995;

В.А.Полякова, 1995] нередко обусловливает прогрессирование ДВС крови [И.С.Сидорова, 1996;

Navaro e.a., 2005;

Rao e.a., 2005]. Непосредственная причина ДВС - гипертромби немия, связанная со свойственным гестозу ускорением липидпероксидации (ЛПО) [Е.А.Винокурова, 1999;

Olas e.a.. 2005]. Активация ЛПО при гестозе объясняется отчасти тем, что ведущим звеном его патогенеза является гипоксия, инициирующая ускорение свободнорадикальных процессов, в том числе ЛПО с последовательно стью: “гипертромбинемия активация ЛПО в клетках крови гипертром бинемия (замкнутый цикл)” [С.Л.Галян, 1993;

В.Г.Соловьев, 1997;

П.Я.Шаповалов, 2000]. Такая последовательность событий определена тем, что доступным субстра том свободнорадикального окисления являются мембранные липиды [Е.Б.Бур лакова, 1985, 1997], особенно липиды тромбоцитарных мембран. Роль тромбоци тов, в бльшей мере, чем других клеток крови (моноцитов, нейтрофилов и эритро цитов), важна в реализации связи гипертромбинемия-ЛПО [И.А.Дементьева, 1998;

Е.А.Винокурова, 2003;

Р.Г.Алборов, 2000-2004]. Есть указания на изменения коа гулоактивности тромбоцитов у беременных с гестозом [А.В.Соловьева, 1999;

Т.П.Шевлюкова, 2000]. Важно и то, что тромбоциты имеют ферментные системы, обеспечивающие образование эндоперекисей простагландинов [А.С..Шитикова, 2000;

Gawaz, 2001]. Рост их концентрации сдвигает соотношение “тромбоксан/про стациклин” влево, что может генерализовать вазоконстрикцию, усилить агрегацию, т.е. усилить ишемию тканей [Б.В.Шуев, И.Б.Дотц, 1992;

Weiss e.a., 2005]. 3. Изуче ние связи между ЛПО в тромбоцитах и их коагулоактивностью начаты недавно и касаются ограниченного числа состояний. Оказалось, что процессы ЛПО [Tunali e.a., 2005] влияют на тромбиногенез через клетки крови, особенно через тромбоци ты [В.Л.Филатова, 1996;

А.Ш.Бышевский и др. 1998-2005;

И.В.Ральченко, 1998;

А.Л.Чернова 2004;

Tunali e.a., 2005]. Об этом же свидетельствует и положительное влияние антиоксидантов на гемостаз при ряде патологических состояний [Т.П.Ше влюкова, 1995;

М.К.Умутбаева, 2004;

2005;

Senturk e.a., 2005], данные о корре ляции между ЛПО и гемостазом [С.Л.Галян, 1993;

И.А.Карпова, 2003;

М.К.Умутбаева, 2005;

Senturk e.a. 2005]. 4. Упомянутые выше исследователи изу чали отдельные показатели состояния гемостаза, чаще всего оценивали единичные маркеры внутрисосудистого свертывания крови (ВСК), в том числе и отражающие коагуляционную активность тромбоцитов, и косвенно - интенсивность взаимодей ствия тромбин-фибриноген (ВТФ), т.е. интенсивность внутрисосудистого сверты вания крови. Системно содержание маркеров ВСК при гестозе не изучалось. По этому объем имеющихся данных не достаточен для суждения о зависимости между содержанием в кровотоке продуктов внутрисосудистого свертывания крови и ин тенсивностью ЛПО. Результатов такого рода исследований у женщин с поздним гестозом мы в литературе не нашли, хотя при некоторых других состояниях они описаны [С.Л.Галян и др., 2003;

М.К.Умутбаева, 2005;

Davi e.a., 2003, 2005]. При этом изменения содержания в плазме крови маркеров ВСК (они же - маркеры ВТФ) указывают на степень напряженности системы гемостаза [З.С.Баркаган, 1999;

Р.Г.Алборов, 2003;

Freyburger e.a., 2005;

Tunali e.a., 2005]. 6. Интерес к оценке ин тенсивности внутрисосудистого свертывания, протекающего в физиологических условиях с малой интенсивностью [Д.М.Зубаиров, 2000;

А.Ш.Бышевский и др., 2003, 2006], связан с тем, что при патологических состояниях и некоторых экстре мальных воздействиях сдвиги уровня этих маркеров могут служить указанием на наклонность к гипер- или к гипокоагуляции [Т.А.Батрак, 1999;

И.Н.Бокарев, 2000 2002;

М.К.Умутбаева, 2003;

Zwaal, 1992;

Freyburger e.a., 2005]. Не известно, как со относится уровень маркеров ВСК с интенсивностью ЛПО в тромбоцитах или с их коагуляционной активностью.

Данные о нарушениях в отдельных звеньях системы гемостаза при позднем гес тозе беременных, создающих фон, способный обусловить срыв в поведении систе мы на фоне напряжения (роды), возможная связь гемостатических сдвигов с уско рением липидпероксидации, отсутствие систематизированных данных о состоянии внутрисосудистого свертывания крови при беременности, осложненной гестозом, определило цель работы: изучить у беременных с гестозом легкой степени тяжести в III триместре и в послеродовом периоде плазменное содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови, коагуляционную активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации в них на фоне традицион ной терапии и терапии, дополненной антиоксидантом.

Задачи исследований: 1. Изучить плазменное содержание маркеров внутрисосу дистого свертывания крови и коагуляционную активность тромбоцитов при физио логической беременности в III триместре и послеродовом периоде. 2. Изучить то же у беременных с гестозом легкой степени тяжести в III триместре и послеродо вом периоде на фоне традиционной терапии. 3. Оценить влияние комплексных ан тиоксидантов компливита и селмевита, включаемых в состав традиционной тера пии, на плазменное содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционную активность тромбоцитов у беременных с гестозом легкой степени тяжести в III триместре и послеродовом периоде. 4. Сопоставить влияние компли вита и селмевита на плазменное содержание маркеров внутрисосудистого сверты вания крови и коагуляционную активность тромбоцитов с теми же величинами, обнаруживаемыми в условиях традиционной терапии.

Научная новизна. 1.Установлено, что при физиологической беременности в III триместре содержание прямых и косвенных маркеров внутрисосудистого сверты вания крови и коагуляционная активность тромбоцитов выше, чем у небеременных женщин детородного возраста;

2. Впервые показано, что при беременности, ослож ненной поздним гестозом легкой степени, содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови (следовательно, и непрерывное внутрисосудистое свертывание крови), а также коагуляционная активность тромбоцитов выше, чем у здоровых бе ременных, и достигает той степени, которую можно рассматривать как обратимое состояние, не отражающееся на функции органов и систем (согласно определению И.Н.Бокарева [2002]);

3. Показано, что в послеродовом периоде содержание мар керов внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционная активность тром боцитов повышаются значительнее у женщин с беременностью, осложненной поздним гестозом, и это может рассматриваться как такое состояние, когда интен сивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови повышена постоян но, не отражаясь существенно на клинической картине заболевания;

4. Использо вание на фоне обычной терапии комплексного антиоксиданта (компливита или селмевита) ограничивает рост содержания маркеров внутрисосудистого свертыва ния крови и повышение коагуляционной активности тромбоцитов в конце бере менности, и особенно заметно в послеродовом периоде;

существенной разницы между эффектами компливита и селмевита в использованных дозах нет.

Практическое значение работы. 1. Полученные в работе результаты позволили рекомендовать включение комплексных антиоксидантов компливита или селмеви та в курс обычной терапии для ограничения ускорения внутрисосудистого сверты вания крови при беременности, осложненной поздним гестозом, и при родораз решении. 2. Определение содержания маркеров внутрисосудистого свертывания крови и коагулоактивности тромбоцитов при физиологической беременности в конце III триместра и беременности, осложненной поздним гестозом легкой степе ни - полезный диагностический прием, позволяющий в акушерской практике оце нить степень напряжение системы гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. У здоровых женщин в послед ние недели гестационного периода до начала родовой деятельности адаптационные сдвиги в системе гемостаза проявляются ускорением непрерывного внутрисосуди стого свертывания крови на фоне повышенной коагуляционной активности тром боцитов и общей свертываемости крови. 2. У беременных женщин с поздним гес тозом в этот же период гемостатические сдвиги более значительны и интенсив ность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови достигает той степени, которую можно рассматривать как указание на угрозу развития диссемини рованного внутрисосудистого свертывания крови. 3. У родильниц с поздним гес тозом в послеродовом периоде значительнее, чем у здоровых родильниц, ускоряет ся внутрисосудистое свертывание крови и повышается коагуляционная активность тромбоцитов, а гиперкоагулемия, имеющая место перед родами, сменяется гипо коагуляцией потребления, что можно рассматривать как начальную стадию диссе минированного внутрисосудистого свертывания крови. 4. Степень отклонения ин тенсивности ВСК от физиологических значений у здоровых беременных и родиль ниц, а также у беременных с гестозом и родильниц с гестозом пропорциональна интенсивности липидпероксидации в тромбоцитах и обратнопропорциональна их антиоксидантному потенциалу. Антиоксиданты компливит или селмевит в при мерно равной мере, ограничивают липидпероксидацию, ускоряют восстановление исходного состояния ВСК и коагулоактивности тромбоцитов.

Апробация и публикация. Основные положения диссертации доложены на Меж региональной научно-практич. конференции биохимиков Урала, Поволжья и За падной Сибири (Самара, 2005), Международном симпозиуме “Медицина и здоро вье”, (Тюмень, 2005), на заседании Областного отделения ВБО, 2006) и заседании регионального Тюменского отделения РАЕ (2006).

Материалы работы опубликованы в виде статей в журналах «Медицинская наука и образование Урала (5 статей) и в сборнике материалов Межрегиональной научно практич. конференции биохимиков Поволжья, Урала и Западной Сибири (2005).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах маши нописного текста, включает введение, обзор литературы, разделы «Материалы и методы», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение результатов и за ключение», а также список литературы ( 297 наименований: 210 в отечественных и 87 – в зарубежных изданиях), иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Обследованы 228 беременных женщин и здоровых доноров-женщин, близких по возрасту, во 2-й фазе менструального цик ла. Разделение всех обследованных женщин на группы для наблюдений представ лено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение женщин, подлежавших наблюдениям, на группы Характеристика групп Количество I. Здоровые доноры (2-я фаза менструального цикла) …………….. II. Здоровые беременные, 39-40 недель (контрольная группа) ……. III. Беременные с гестозом легкой степени (основная группа) 1-я подгруппа – женщины, получавшие обычное лечение............ 2-я подгруппа – женщины, получавшие обычное лечение + компливит ………………………………………………………………….. 3-я подгруппа – женщины, получавшие обычное лечение + селмевит …… …………………………………………………………….. IV. Родильницы с физиологическим течением беременности и родов ….. V. Родильницы с гестозом легкой степени:

1-я подгруппа - получавшие обычное лечение …………………. 2-я подгруппа - получавшие обычное лечение+компливит.… 3-я подгруппа - получавшие обычное лечение+селмевит ……… Примечание: женщины V группы – родильницы из числа беременных, представленных в группах II – IV, т.е. их число не влияет на общее количество наблюдавшихся На всех наблюдаемых заполняли индивидуальную статистическую карту (со циальное положение, акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные сомати ческие заболевания, особенности течения беременности, родов, послеродового пе риода, характеристика состояния новорожденного). Наблюдение и исследования проводили в 1-й Городской больнице г. Москвы. Здоровые беременные обследова ны в женской консультации. Здоровые родильницы поступали в экстренном поряд ке в связи с началом родовой деятельности. Беременные и родильницы с гестозом поступали в отделение патологии роддома по направлению женской консультации для выявления осложнений беременности, оценки тяжести и назначения терапии, на дородовую госпитализацию для решения вопросов о методе родоразрешения и подготовки к родам. При госпитализации проводили комплексное обследование (сбор и анализ анамнестических данных;

осмотр, оценка общего состояния и объ ективное обследование органов и систем;

осмотр шейки матки в зеркалах;

влага лищное исследование;

наружное акушерское исследование с анатомической оцен кой таза). Беременных консультировали окулист и терапевт. Состояние плода оце нивали, используя регистрацию его сердечной деятельности (кардиотокография), допплерометрию маточного и пуповинного кровотока, ультразвуковую биометрию плода и плаценты. Опираясь на результаты обследования, составляли план ведения беременности и родоразрешения.

Лабораторное обследование включало общий анализ крови и мочи, пробы Не чипоренко и Зимницкого, определение группы крови, резус-фактора, титра анти тел, протеинов сыворотки крови, концентрации мочевины, креатинина, остаточно го азота, билирубина, сахара, сывороточного железа и малой коагулограммы.

Родоразрешение осуществлялось в этом же стационаре. Все обследуемые родо разрешились самостоятельно через естественные родовые пути. Роды во всех слу чаях - срочные, дети родились живыми, доношенными. Учитывали продолжитель ность родов, аномалии родовой деятельности, частоту интранатальных осложне ний, среднюю кровопотерю, частоту патологической кровопотери в родах (более 0,6% от массы тела), прогрессирование тяжести гестоза, состояние новорожденных (по шкале Апгар в конце 1-й и 5-й минут). Объем кровопотери оценивали грави метрически. Течение послеродового периода оценивали по частоте осложнений, ча стоте и объему гемотрансфузий, средней длительности пребывания в стационаре после родов. Смертельных исходов среди наблюдаемых женщин не было.

Следуя цели работы и опираясь на известные данные [З.С.Баркаган, 1988;

Д.М.Зубаиров, 2000;

И.Н.Бокарев, 2002;

Н.К.Вереина и др., 2005], у беременных и родильниц в плазме крови определяли показатели, позволяющие в совокупности оценить интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген (ВТФ), т.е. интен сивность внутрисосудистого свертывания крови (ВСК): 1. Содержание раствори мых комплексов мономерного фибрина (РКМФ) [А.П.Момот и др., 1999];

2. Со держание продуктов деградации фибрина (ПДФ) - показателя, отражающего ин тенсивность фибринолиза – процесса компенсаторно усиливающегося при ускоре нии ВТФ [А.Ш.Бышевский и др. 1991];

3. Содержание D-димеров, отражающее скорость фибринолиза, т.е. косвенно характеризующего интенсивность ВТФ, опре деляли методом латексной агглютинации с моноклональными антителами к D-ди мерам. Для определений использован набор «D-dimer test» фирмы Roche согласно описанию [З.С.Баркаган, А.П.Момот, 1998]). 4. Содержание ф. Р3 - показателя ин тенсивности его высвобождения тромбоцитами (уровень ф. Р3 в плазме растет при ускорении ВСК, так как контакт тромбин-тромбоциты, вызывает агрегацию и дест рукцию тромбоцитарных плазматических мембран) – оценивали по разнице пока зателей АВР плазмы до и после удаления из нее тромбоцитов [Rabiner & Groder в описании В.П.Балуды и др. 1980]. 5. Содержание ф. Р4 в плазме определяли по дей ствию прогретой бедной тромбоцитами плазмы (источник термостабильного ф. Р4,) на тромбин-гепариновое время свертывания субстратной плазмы (источник фибри ногена и антитромбина III). Степень укорочение - мера активности ф. Р4.

6. Содержание фибриногена в плазме, реагирующего на тромбин [А.Ш.Бышевский и др., 1969] - величина, зависимая от скорости ВТФ. 7.Общую свертывающую ак тивность крови оценивали, определяя активированное время рекальцификации (АВР) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) плазмы [Г.Н.Детинкина и др. 1984 а, б];

8. Спонтанную агрегацию (СА) тромбоцитов оп ределяли по Н.И.Тарасовой [В.П.Балуда и др., 1980]. Концентрацию тромбоцитов в плазме приводили к 250 - 500 тыс. клеток в мкл (диапазон, корректный для работы на агрегометре), разбавляя нормальную исследуемую плазму гомологичной плаз мой (1:2), предварительно обедненной тромбоцитами. 9. Общую коагулирующую активность тромбоцитов (ОКАТ) определяли по их способности изменять время свертывания при добавлении в плазму, используемую для теста АВР [А.Ш.Бышев ский и др., 1996]. 10. Содержание сопряженных диеновых конъюгат /ДК/ устанав ливали по оптической плотности гептановой фазы ( - 232 нм). 11. Содержание ли пидпероксидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК - продукты ЛПО), определяли флуорометрически в экстрактах тромбоцитов [В.Н.Ушкалова и др., 1987], устанавливая интенсивность флуоресценции ( возбуждения 510 нм, флуо ресценции - 535 нм) на флуориметре “Биан 130”. Об антиоксидантном потенциале (АОП) судили по скорости окисления (СО), характеризующей быструю стадию ЛПО, и периоду индукции (ПИ), характеризующем медленную стадию процесса.

Вместе оба показателя отражают состояние АОП [В.Н.Ушкалова и др., 1987].

Определения у здоровых беременных проводили перед родами до начала родо вой деятельности, у беременных с гестозом - после традиционного лечения или ле чения, включавшего дополнения (компливит или селмевит). Отбор проб также проводили перед родами до начала родовой деятельности.

У родильниц все показатели оценивали перед родами (38-40 недель гестации, до начала родовой деятельности), через 1, 2-3, 4-6 и 8-9 сут после родов. Компливит или селмевит назначали (по 1 таблетке в сут) в течение 5-7 дней перед родами и 8- дней после родов).

Результаты исследований, выраженные в цифрах, анализировали методом ва риационной статистики для малых рядов наблюдений, вычисляя среднюю арифме тическую (М), её среднюю ошибку (m) и среднеквадратическое отклонение ().

Для оценки достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стъю дента (t) и степень вероятности (р). При сопоставлении интенсивных показателей использовали альтернативное варьирование, рассчитывая те же величины. Разли чия считали достоверными при значениях степени вероятности 0.05. В тексте и в таблицах приводятся значения величины m. Графический анализ полученных дан ных проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 98).

Сведения об изменениях отдельных звеньев системы гемостаза при позднем гестозе беременных, создающих предпосылки срыва в поведении системы на фоне напряжения в период родов, связь этих изменений с ускорением липидпероксида ции, определило направление и алгоритм наших исследований. Особенно важной мы сочли необходимость получить при позднем гестозе - достаточно распростра ненном осложнении беременности - данные о состоянии внутрисосудистого свер тывания крови, ускорение которого может явиться предвестником перехода к дис семинированному внутрисосудистому свертыванию крови.

Исследование было начато с формирования групп женщин для наблюдений в соответствие с целью исследования: группа здоровых доноров – женщины дето родного возраста во 2-й фазе менструального цикла, служившая для получения данных о состоянии всех исследуемых показателей в условиях физиологической нормы;

группа здоровых беременных (39-40 недель), данные которых сопоставляли с полученными у здоровых небеременных женщин, чтобы установить состояние исследуемых систем при физиологической беременности перед родами и её изме нений после родов;

группа беременных с поздним гестозом легкой степени, чтобы выявить отличия в состоянии гемостаза, ЛПО и АОП при гестозе перед родами и после них.

Внутри группы беременных с гестозом были выделены 3 подгруппы: бере менные с гестозом, получавшие обычную для этой патологии терапию, беременные с гестозом, получавшие дополнительно компливит, беременные с гестозом, полу чавшие дополнительно селмевит (у этих женщин пробы крови отбирали перед ро дами). Такие же подгруппы выделены для оценки гемостаза и липидпероксидации у родильниц с гестозом (пробы крови у них отбирали в разные сроки после родов).

Естественно, сопоставляемые группы по социальной и клинико-анамнести ческой характеристике, здоровые беременные и беременные с гестозом в сравни ваемых группах близки по возрасту, месту проживания, характеру деятельности и специальным признакам (первые или повторные роды, аборты в прошлом, наличие гинекологических заболеваний и другое).

Результаты исследований и их обсуждение. Сопоставляя графики, отражающие изменения содержания маркеров ВТФ, ЛПО и АОП перед родами у здоровых бе ременных (в % от их значений у женщин с физиологически протекающей беремен ностью) находим следующее (рис. 1):

Ф В Т ПДФ РКМ АВР ОКА АЧТ ТБК Д-Д Р- Р- СО СА ПИ ДК 15 11 6 - - - - - Рисунок 1. Степень отклонения (в %) показателей состояния гемостаза, ЛПО и АОП у здоровых беременных (39-40 недель) перед родами (до начала родовой деятельности) от значений у здоровых небеременных женщин детородного возраста Укорочение тестов АВР и АЧТВ – признак гиперкоагулемии, статистически достоверной, но небольшой – указывает на активацию свертывания. О том же го ворит и слабо выраженный прирост содержания маркеров внутрисосудистого свер тывания (РКМФ, ПДФ и D-димеров), так как их уровень отражает интенсивность ВТФ, ускорение которого, в свою очередь указывает на активацию тромбиногенеза [М.К.Умутбаева, 2005;

Р.Г.Алборов, 2004;

Freyburger e.a., 2005].

Рост содержания косвенных маркеров внутрисосудистого свертывания – фф.

Р3 и Р4 - свидетельствует ещё и об активации тромбоцитов, подтверждаемой уве личением их общей когуляционной активности (ОКАТ) и спонтанной агрегации (СА). Прирост показателей невелик - от 4.9 % (ф. Р3), до 21.8% (ф. Р4). Значитель нее увеличена концентрация фибриногена (на 33%). Это соответствует и ранее опи санной гиперфибриногенемии у беременных, связанной не только с подготовкой гемостаза к кровопотери в родах, но и с измененным гормональным фоном в пери од гестации [А.Д.Макацария, А.Л.Мищенко, 1997;

Е.А.Винокурова, 1999].

В итоге, можно утверждать, что при беременности, протекающей физиологи чески, появляются не только отдельные признаки активации той или иной фазы ге мокоагуляции, но ускоряется изменяющийся волнообразно в условиях физиологи ческой нормы процесс – непрерывное ВСК. Это согласуется с известным представ лением об адаптивных сдвигах в организме беременных, смысл которых - повыше ние «готовности» организма беременной к ожидаемой в родах кровопотере [Т.К.Мухитдинова, 1992;

А.Д.Макацария, А.Л.Мищенко, 1997]. Увеличение интен сивности ЛПО (прирост содержания ДК и ТБК в тромбоцитах - рис. 1), подтвер ждает представление о связи между интенсивностью тромбиногенеза и ЛПО [С.Л.Галян, 1993;

А.Ш.Бышевский, 1995-2005;

Tunali e.a., 2005] и подтверждает полученные с использованием других методических приемов данные у больных с гестозом [Е.А.Винокурова, 1999], а также при обследовании больных, оперирован ных по поводу гинекологических заболеваний [Н.Б.Баклаева, 2005].

Снижение антиоксидантного потенциала на фоне ускорения ЛПО не является неожиданным – нередко усиленному накоплению липидпероксидов сопутствует снижение АОП [С.Л.Галян и др., 2003;

Olas e.a.. 2005].

После родов у женщин с физиологической беременностью наблюдали усугуб ление всех найденных перед родами сдвигов (рис. 2).

48 35 32 22 23 25 20 18 15 14 13 Изменений 12 11 10 нет 8 5 - -5- -6-5 - -9-8 -9 - - - - - - 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней Рисунок 2. Изменения (в % относительно значений перед родами) гемостаза, ЛПО и АОП у здоровых родильниц в разные сроки после родов. В пределах каждого срока отбора проб столбцы диаграммы слева направо отражают: АВР, АЧТВ, ФГ, РКМФ, ПДФ, Д-Д, ф.Р3, ф.

Р4, ОКАТ, СА, ДК, ТБК, ПИ и СО На рисунке видно, что АВР и АЧТВ, существенно укороченные через 1 день после родов, постепенно приближались к исходным значениям и сравнялись с ни ми на 8-9 дни. То же произошло и с другими величинам – все они через 1 день по сле родов отличались от найденных перед родами и сравнялись с ними к 8-9 дням после родов. В целом характер отклонений свидетельствует, что ускоренное ВСК, умеренная гиперкоагулемия и активация тромбоцитов, отличавшая перед родами здоровых беременных от небеременных, усилилась вскоре после родов, затем по степенно происходило уменьшение степени отклонений и, наконец, они исчезли к 8-9 дням. Однако по сравнению с небеременными женщинами у здоровых бере менных сохранялось напряжение гемостаза и к концу послеродового периода.

Сопровождались найденные отклонения активацией ЛПО и снижением АОП в степени, пропорциональной изменениям уровня маркеров ВСК, а также измене ниями коагулоактивности тромбоцитов и ростом общей свертывающей активности.

Таким образом, ускорение ЛПО, снижение АОП, рост содержания маркеров внутрисосудистого свертывания крови и признаки активации тромбоцитов, свойст венные здоровым беременным уже непосредственно перед родами, усугубляются тотчас после родов. Затем происходит постепенное восстановление всех оценивае мых показателей до значений, найденных перед родами, т.е. они остаются несколь ко более высокими, чем у небеременных женщин детородного возраста.

Сопоставляя значения всех определявшихся нами показателей состояния ге мостаза, ЛПО и АОП у здоровых беременных перед родами и у беременных с гес тозом (так же перед родами), мы убедились в том, что у последних все сдвиги вы ражены значительнее.

На рис. 3 видно, что и степень гиперкоагулемии (укорочение АРВ и АЧТВ), и содержание основных маркеров ВСК (РКМФ, ПДФ и D-димеров), а также показа тели, характеризующие активность тромбоцитов (фф. Р3 и Р4, ОКАТ и СА) измене ны при гестозе в том же направлении, но в большей степени.

Здоровые беременные Беременные с гестозом АВР 31 АЧТВ ФГ 25 20 РКМФ 15 16 ПДФ 15 Д-Д 9 108 Р- 5 Р- ОКАТ СА -5 - ДК - -11 -10 ТБК - ПИ -19 -19 СО - Рисунок 3. Изменения гемостаза, ЛПО и АОП у беременных с гестозом и здоровых беременных (в % относительно здоровых небеременных женщин детородного возраста).

Обозначения в легенде (сверху вниз) соответствуют столбикам диаграммы слева направо.

То же относится и к показателям состояния ЛПО – содержание лдипидперок сидов (ДК и ТБК) увеличено заметнее у женщин с гестозом, и к АОП – период ин дукции укорочен, а скорость окисления увеличена заметнее при гестозе.

Следовательно, активация тромбоцитов, ускорение внутрисосудистого свер тывания, сопровождающие интенсификацию ЛПО и снижение АОП, и обнаружи ваемые перед родами у женщин с физиологически протекающей беременностью, выражены (в тот же период) значительнее у женщин с беременностью, осложнен ной гестозом легкой степени.

В связи с этим можно было ожидать, что роды - процесс, сопровождаемый эмоциональным и физическим напряжением, травматизацией тканей матки и родо вых путей [В.Н.Серов и др., 1989] - при наличии гестоза вызовут более заметные сдвиги у женщин с гестозом.

Оказалось, что изменения показателей общей свертываемости крови, отра жающие отклонения от нормокоагулемии (АВР, АЧТВ) после родов у родильниц с гестозом иные по направленности (рис. 4).

Здоровые родильницы Родильницы с гестозом 9 0 - 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней - - - -6 - - - - - - Рисунок 4. Изменения (в %) АВР (прерывистая линия) и АЧТВ (сплошная линия) после родов относительно значений перед родами (слева – у здоровых родильниц, справа – у ро дильниц с гестозом).

У здоровых родильниц через 1 день после родов укорочены АВР и АЧТВ, сте пень укорочения постепенно убывает, и к 8-9 дням показатели достигают предро дового значения (отклонения равны нулю). У беременных с гестозом (правая часть рис. 4) через 1 день после родов оба показатели удлинены, что сохраняется в меньшей мере и через 2-3 дня после родов. На 4-6 дни значения показателей вы равниваются с исходными, а к 8-9 дням становятся короче исходных. Следователь но, наблюдающаяся перед родами гиперкоагулемия у здоровых беременных уси ливается после родов, нормализуясь к 8-9 дням, а у родильниц с гестозом роды со провождаются тотчас же развитием гипокоагулемии, которую можно расценивать 4-6 дней 8-9 дней 2-3 дня 1 день 0 - - -1 -1 -1 -2 -1 -2 0 -2 -2 -2 -3 как следствие потребления, что подтверждается изменениями характера фибрино генемии. Так, на рис. 5 видно, что через 1 день после родов фибриногенемия у ро дильниц с гестозом снижена заметнее, чем у здоровых родильниц. Разница сохра няется и через 2-3 дня, исчезая к 4-6 дням после родов.

Рисунок 5. Изменения (в %) концентрации фибриногена после родов относительно значе ний перед родами: прерывистая линия – у здоровых родильниц, сплошная – у родильниц с гестозом (статистически различия через 1 и 2-3 дня достоверны – р 0.05, на 4-6 и 8-9 не существенны) Подтверждается усиленное потребление фибриногена и более высоким со держанием маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген у родильниц с гестозом.

Родильницы с гестозом Здоровые родильницы 29 28 17 19 РКМФ ПДФ Д-Д - Рисунок 6. Абсолютное содержание РКМФ, ПДФ и D-димеров после родов у здоровых родильниц (слева) и родильниц с гестозом (справа). Различия через 1, 2-3, 5-6 и 8-9 дней после родов (слева направо) достоверны, р 0.05) Так, на рис. 6 видно, что абсолютные величины, отражающие содержание РКМФ, ПДФ и D-димеров, заметно выше у родильниц с гестозом на всех этапах наблюдений в послеродовом периоде.

Столь же отличны у здоровых и страдающих гестозом родильниц и показатели активности тромбоцитов (рис. 7).

- Рисунок 7. Абсолютные значения величин Р3, Р4, ОКАТ и СА после родов у здоровых ро дильниц (слева) и родильниц с гестозом (справа). Различия через 1, 2-3, 5-6 и 8-9 дней по сле родов (слева направо) достоверны (р 0.05), исключая показатель ОКАТ через 1 и че рез 2-3 дня после родов.

Так, у родильниц с гестозом через 1 день и в последующие дни после родов все показатели выше, чем у здоровых родильниц. Близки между собой и значения показателей ОКАТ – имеется лишь тенденция к их повышению у родильниц с гес тозом. Кроме того, у родильниц с гестозом эти показатели изменены и на послед нем этапе наблюдений - в тот период, когда у здоровых родильниц показатели сравниваются с найденными перед родами (сопоставить рисунки 6 и 7 с рис. 3).

Следовательно, изменения общей свертывающей активности крови (АВР и АЧТВ) у родильниц с гестозом, наряду с изменением фибриногенемии, отражают сдвиг, который стоит на грани перехода гиперкоагулемии в гипокоагулемию по требления. Изменения содержания прямых и косвенных маркеров ВСК после родов указывает на ускорение этого процесса у родильниц с гестозом в бльшей мере, чем у здоровых родильниц. То же касается и изменений активности тромбоцитов.

В целом реакция на роды со стороны системы гемостаза, уже перед родами активированной у женщин с гестозом, заметно значительнее, чем у здоровых родильниц.

Как и в других ситуациях, здесь бльшей степени напряжения гемостаза (в ча стности, бльшей степени ускорения ВСК) соответствует интенсификация ЛПО и снижение АОП, что видно при сопоставлении рис. 8 с рисунками 4-7.

На рис. 8 видно, что после родов у женщин с гестозом легкой степени содер жание диеновых конъюгат (ДК) и ТБК-продуктов достоверно выше во все сроки отбора проб после родов, т.е. у них интенсивнее протекает перекисное окисление липидов. Там же видно, что период индукции на всех этапах обследований (после родов) короче у родильниц с гестозом, а СО, напротив, выше в соответствующие сроки. Следовательно, в бльшей мере снижен у этих женщин АОП.

Родильницы с гестозом Здоровые родильницы Рисунок 8. Абсолютные значения величин ДК, ТБК, ПИ и СО после родов у здоровых ро дильниц (слева) и родильниц с гестозом (справа). Различия через 1, 2-3, 5-6 и 8-9 дней по сле родов (слева направо) относительно состояния перед родами достоверны (р 0.05).

Таким образом, и в данном наблюдении ускорение ЛПО и снижение АОП со провождается ростом содержания маркеров внутрисосудистого свертывания крови.

Это подтверждено тем, что дополнение терапевтического комплекса антиок сидантами, которые ограничивают или устраняют активацию ЛПО, ускоряло ис чезновение признаков активации гемостаза, в частности активации внутрисосуди стого свертывания крови.

Анализ кривых рис. 9 выявляет, что у женщин с гестозом, которые дополни тельно не получали либо получали компливит, заметно ограничивались сдвиги об щей свертывающей активности крови. У тех и других после родов удлинено АВР через 1, 2-3 и 4-6 дней, однако имеются отличия: 1) степень удлинения выше у не получавших компливита, 2) на 8-9 дни удлинение АВР у них сохранялось в не большой, но достоверной степени, 3) у родильниц, получавших компливит, АВР к 8-9 сравнялось с предродовым значением – степень отклонения стала равной нулю.

Сходны изменения и второго показателя общей свертываемости крови – АЧТВ: этот показатель у родильниц, не получавших компливита, был удлинен до 8-9 дня включительно, хотя степень удлинения постепенно уменьшалась, а у ро дильниц, получавших компливит, к 8-9 дням степень сдвига равна нулю.

Родильницы с гестозом, получавшие компливит Родильницы с гестозом, не получавшие компливита 20 19 14 14 10 10 7 7 0 -7 - - - - - -30 - - - - 2 4 8 2 4 8 де де дн дн дн дн дн дн нь нь я ей ей я ей ей Рисунок 9. Изменения АВР, АЧТВ и концентрации фибриногена в разные сроки после ро дов (в % к предродовым значениям) у родильниц с гестозом, не получавших (слева) и по лучавших (справа) компливит. Обозначения: АВР прерывистая линия, АЧТВ – сплошная линия, Фибриноген – сплошная жирная линия Следовательно, у не получавших компливита общая свертываемость, снизив шаяся после родов, постепенно нормализовалась, но не достигла состояния, на блюдавшегося перед родами. На фоне компливита, снижение общей свертываемо сти сменилось к концу послеродового периода нормализацией. Эти сдвиги - при знак того, что на фоне обычной терапии гестоза роды сопровождаются гипокоагу ляцией потребления, сохраняющейся, хотя и в меньшей степени, до конца послеро дового периода. При введении в курс терапии компливита гипокоагулемия сменя ется к концу послеродового периода нормокоагулемией. Это подтверждается более выраженной гипофибриногенемией у родильниц, не получавших компливита: у них степень изменения концентрации фибриногена в первые дни послеродового периода заметнее, а, главное, гипофибриногенемия сохраняется и на 8-9 дни после родов, когда концентрация фибриногена на фоне компливита возвращается к ис ходному значению (во всех сравниваемых ситуациях значения р 0.05).

Сопоставить степень изменения уровня маркеров ВСК у родильниц обеих групп позволяет рис. 10. Так, ранний эффект компливита на изменение содержания РКМФ после родов невелик – разница в степени сдвига через 1 и 2-3 дня достовер на, но невелика. Увеличивается разница на 4-6 и 8-9 дни – у родильниц с гестозом, получавших компливит, в эти сроки степень прироста РКМФ заметно меньше, чем у родильниц, не получавших компливита. Изменения содержания ПДФ ещё выра зительнее зависят от приема компливита – уже через 1, 2-3 дня и в остальные дни после родов разница в увеличении содержания ПДФ заметнее – содержание ПДФ ниже на фоне компливита. Эффект ещё выразительнее сказывается на содержании D-димеров. В целом, роды у родильниц, получавших дополнительно к обычной те рапии компливит, вызывают менее выраженный прирост продуктов ВТФ, отра жающих интенсивность ВСК, чем при обычной терапии – развивающееся напря жение в системе гемостаза менее значительно.

Родильницы с гестозом, получавшие компливит Родильницы с гестозом, не получавшие компливит 40 39 39 38 35 РКМФ 31 30 29 28 26 21 ПДФ 20 Д-Д Рисунок 10. Абсолютные значения величин РКМФ, ПДФ и D-димеров после родов у родильниц с гестозом, не получавших (слева) и получавших компливит (справа). Различия через 1, 2-3, 5-6 и 8-9 дней после родов (слева направо) относительно состояния перед ро дами достоверны (р 0.05) Заметно отличались у родильниц, не получавших или получавших компливит, изменения показателей активности тромбоцитов. На диаграммах рис. 11 видно, что у родильниц с гестозом, не получавших компливита, в послеродовом периоде ак тивность фф. Р3 и Р4 во все моменты обследования заметно выше, чем в те же сроки у беременных с гестозом, лечение которых включало компливит. То же относится и к показателям ОКАТ и СА.

Родильницы с гестозом Здоровые родильницы - 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней Рисунок 11. Абсолютные значения величин Р3, Р4, ОКАТ и СА (слева направо в пределах каждого периода) после родов у родильниц с гестозом, не получавших (слева) и полу чавших (справа) компливит. Все различия достоверны (р 0.05), Ещё заметнее сказалось дополнение курса терапии родильниц с гестозом ком пливитом на липидпероксидации и антиоксидантном потенциале - ЛПО и АОП. На рисунке 12 видно, что содержание ДК и ТБК после родов быстрее снижается у ро дильниц с гестозом, получавших компливит, и разница становится особенно замет ной к 8-9 дням после родов. То же относится к содержанию ТБК-продуктов и к по казателю скорости окисления (СО).

Родильницы с гестозом Здоровые родильницы 170 168160 157 154 160 151 150 140 130 120 112 110 40 32 32 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней Рисунок 12. Абсолютные значения величин ДК, ТБК, ПИ и СО (слева направо) после ро дов у родильниц с гестозом, не получавших и получавших компливит (р 0.05).

Период индукции (ПИ) постепенно нарастает у женщин обеих групп, однако у родильниц, получавших компливит, это достоверно заметнее, особенно к 8-9 дням.

Сказанное свидетельствует, что компливит, проявил антиоксидантный эффект – быстрее снижалось содержание дипидпероксидов и быстрее восстанавливался ан тиоксидантный потенциал, изменившиеся после родов.

Учитывая известные данные о прямой зависимости между гемостазом и ЛПО [И.В.Ральченко, 1998;

С.Л.Галян, 2003] и обратной – между гемостазом и АОП [М.К.Умутбаева, 2004;

А.Л.Чернова, 2004], можно считать, что позитивное влияние на ВСК, на состояние тромбоцитов и общую свертываемость компливит оказал за счет своих антиоксидантных свойств. Эта способность антиоксидантов ранее была обнаружена при свинцовой интоксикации [А.М.Мкртумян, 1994;

С.Ю.Мухачева и др., 2005], в клинических и экспериментальных наблюдениях [А.М.Мкртумян, 1994;

Н.Б. Баклаева, 2003;

Р.Г.Алборов, 2004;

Г.А.Сулкарнаева, 2004].

Сопоставляя в заключительной части исследований эффекты компливита и селмевита - препаратов, отличающихся наличием селена в последнем [Ю.Ф.Удалов и др., 2000;

А.Ш.Бышевский и др., 2003-2006] - мы не нашли заметной разницы в их влиянии на состояние гемостаза, на ЛПО, и на антиоксидантный потенциал у женщин с гестозом до и после родов. Для сравнения эффекта этих препаратов мы анализировали диаграммы, отражающие в разные сроки после родов, степень из менения всех показателей, определявшихся у женщин с гестозом, получавших компливит или селмевит. Для анализа показатели, как и ранее, разделили на четыре группы, отражающие общую свертываемость, содержание маркеров ВТФ, коагуля ционную активность тромбоцитов, или состояние ЛПО и АОП.

На рис. 13 видно, что у родильниц, получавших на фоне обычной терапии компливит или селмевит, степень сдвигов АВР и АЧТВ совпадает (стистически не отличается). Глубина гипофибриногенемии чуть ниже у женщин, получавших сел мевит, однако, динамика изменений фибриногенемии и время её возвращения к ис ходному состоянию одинаковы у обеих групп родильниц.

Таким образом, можно говорить лишь о слабо выраженной тенденции, отра жающей более заметное ограничение сдвигов общей свертываемости крови селме витом по сравнению с компливитом.

20 15 7 5 3 0 0 0 - - - - - - - - - - -30 - - 1 ден ь 2-3 дня 1 ден ь 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней 4-6 дней 8-9 дней Рисунок 13. Степень изменения (в % по отношению к найденным перед родами) АВР, АЧТВ и содержания фибриногена в разные сроки после родов у родильниц с гесто зом, получавших компливит (слева) или селмевит (справа). Достоверны только различия между изменением фибриногенемии через 1 день после родов (р 0.05) Сопоставление интенсивности сдвигов содержания маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген у родильниц с гестозом, получавших компливит или селме вит, показало (рис. 14), что кривые, характеризующие степень изменения уровня маркеров ВТФ в разные сроки после родов у беременных с гестозом, получавших компливит или селмевит, близки между собой – при наложении левой части рисун ка на правую кривые сливаются.

40 38 40 33 24 10 0 0 1 день 2-3 дня 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней 4-6 дней 8-9 дней Рисунок 14. Степень изменения (в % к найденным перед родами) содержания РКМФ, ПДФ и D-димеров в разные сроки после родов у родильниц с гестозом, получавших ком пливит (слева) или селмевит (справа). Значения р везде 0.05). Обозначения: РКМФ – прерывистая линия, ПДФ – сплошная линия, Д-Д - жирная сплошная линия На рис. 15 сопоставлены эффекты компливита и селмевита на интенсивность изменения активности тромбоцитов у родильниц с гестозом после родов.

47 40 25 10 10 9 5 5 5 3 3, 0 0 0 1 день 2-3 дня 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней 4-6 дней 8-9 дней Рисунок 15. Степень изменения (в % к найденным перед родами) активности фф. Р3,Р4, ОКАТ и СА в разные сроки после родов у родильниц с гестозом, получавших компливит (слева) или селмевит (справа). Обозначения: Р3 – прерывистая линия, Р4 - сплошная ли ния, ОКАТ – жирная линия, СА – пунктирная линия. Достоверных отличий не найдено Здесь видно, что ход кривых и цифровые значения, найденные в разные сроки после родов, у сравниваемых групп близки между собой. Более того, отличия от предродовых значений исчезают у всех показателей одновременно - на 4-6 и 8- дни после родов. Исключение – величина, характеризующая изменение ОКАТ, ко торая достигла нулевого значения в обеих группах к 4-6 дням после родов.

Следовательно, под влиянием компливита или селмевита, дополняющих обыч ную терапию гестоза, в равной мере ограничились сдвиги активности тромбоцитов.

Несколько иначе изменялись при введении компливита или селмевита показа тели состояния АОП и ЛПО. Так (рис. 16), через 1, 2-3 и 4-6 дней после родов со держание липидпероксидов (ДК и ТБК-продуктов) у родильниц, получавших ком пливит, было выше, чем в те же сроки у женщин, получавших селмевит. На 8-9 дни содержание этих продуктов оказалось ниже, чем перед родами соответственно на и 12 %, а у женщин, получавших селмевит, снижение содержания ДК и ТБК на 8- дни после родов составило 18 и 22 % соответственно (р в обоих случаях 0.05).

Период индукции (ПИ) у женщин, получавших компливит, через 1 и 2-3 дня после родов укорочен заметнее, чем у получавших селмевит, а через 8-9 дней ока зался на 15% длиннее, чем перед родами. У женщин, получавших селмевит удли нение ПИ к этому сроку составило 22 % (по данным альтернативного варьирования различия достоверны – р 0.05). Скорость окисления (СО) на фоне компливита че рез 1 и 2-3 дней после родов выше, чем на фоне селмевита. На 4-6 и 8-9 дни на фо не компливита СО уменьшилась на 12 и 20 % соответственно. У женщин, полу чавших селмевит, через 8-9 дней снижение СО составило 28 % относительно вели чины, найденной перед родами.

60 50 45 40 35 30 25 25 15 10 0 -5 - -10 -12 - -15 - -20 - - - -25 - -27 - - - 1 день 2-3 дня 1 день 2-3 дня 4-6 дней 8-9 дней 4-6 дней 8-9 дней Рисунок 16. Степень изменения (в % по отношению к найденным перед родами) со держания ДК и ТБК, длительности ПИ и СО в разные сроки после родов у родильниц с гестозом, получавших компливит (слева) или селмевит (справа). Обозначения: ДК – пре рывистая линия, ТБК - сплошная линия, ПИ – жирная линия, СО – пунктирная линия.

Общим для обоих антиоксидантов оказалось то, что к 4-6 дням после родов величиныЛПО и АОП практически сравнялись со значениями перед родами. Ви димо, поэтому, несмотря на угнетение ЛПО и повышение АОП, выявившееся че рез 8-9 дней, показатели, характеризующие гемостаз, далее не изменялись. Здесь нет парадокса, так как ранее показано, что антиоксиданты изменяют гемостаз на фоне активированной ЛПО и не действуют сколько-нибудь заметно на гемостаз при обычной её интенсивности [С.Л.Галян, 1993;

В.Г.Соловьев, 1997].

Таким образом, эффекты компливита и селмевита у женщин с гестозом тако вы, что уже к 4-6 дням послеродового периода ЛПО и АОП возвращаются к пред родовому уровню. К 8-9 дням преобладает эффект селмевита над эффектом ком пливита, что, видимо, обусловлено наличием в селмевите селена [Ю.Ф.Удалов и др., 1977, 2000]. Однако на интенсивности ВСК, на степени активации тромбоцитов и на показателях общей свертываемости крови это существенно не сказывается, хо тя и обнаруживается тенденция, указывающая на снижение интенсивности ВТФ.

Такую тенденцию обнаруживали при введении упомянутых антиоксидантов жи вотным на фоне физиологического состояния – некоторое снижение общей сверты ваемости крови [Л.С.Лошкарева, 1999;

Е.А.Винокурова, 1999]. Можно лишь допус тить, что увеличение дозы компливита или селмевита при заболеваниях, сопровож дающихся ускорением ЛПО и гемостатическими сдвигами, позволит сократить время нормализации ЛПО и, соответственно, гемостаза. Основанием для этого яв ляется некоторое снижение свертываемости крови при значительном увеличении дозы антиоксиданта на фоне здоровья [П.Я.Шаповалов, 2000].

Заключая, выделим основное. В сравнении со здоровыми женщинами дето родного возраста у женщин с физиологически протекающей беременностью неза долго перед родами (39-40 недель), но до начала родовой деятельности наблюдает ся ускорение непрерывного ВСК. Это можно констатировать по повышению со держания в кровотоке продуктов ВТФ, сопровождающемуся умеренной гиперкоа гулемией, ростом фибриногенемии и гемокоагуляционной активности тромбоци тов. Эти гемостатические сдвиги выявляются на фоне признаков ускорения про цессов ЛПО и снижения АОП в тромбоцитах.

Найденные изменения подтверждают представление о напряжении в системе гемостаза у беременных, как об адаптивных сдвигах, ограничивающих ожидаемую в родах кровопотерю. Этими же данными подтверждается и расширяется представ ление о положительной связи между ЛПО и гемокоагуляционным потенциалом. Те же данные указывают одновременно и на наличие отрицательной связи между ан тиоксидантным потенциалом и гемостазом.

При беременности, осложненной поздним гестозом легкой степени, непосред ственно перед родами (39-40 недель), но до начала родовой деятельности, интен сивность непрерывного ВСК заметно выше, чем в тот же срок у здоровых беремен ных, и сопровождается более выраженными признаками роста коагуляционной ак тивности тромбоцитов и общей свертываемости крови. Степень этих сдвигов уве личена пропорционально повышению интенсивности ЛПО и снижению АОП.

Принимая во внимание существенность различий между степенью напряже ния в системе гемостаза у здоровых беременных и беременных с поздним гестозом, можно допустить, что изменения в системе гемостаза и являются причиной бль шей частоты осложнений (тромбозы, повышенная кровопотеря в родах) при бере менности, осложненной гестозом. Такое допущение подтверждается данными, по лученными нами при наблюдении за интенсивностью непрерывного внутрисосуди стого свертывания крови и за другими характеристиками гемостаза у здоровых ро дильниц и родильниц с гестозом. У тех и других родильниц в ранние сроки после родов существенно увеличивается интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционная активность тромбоцитов.

Разница в силе реакции на роды со стороны гемостаза заключается в том, что степень ускорения ВСК у родильниц с гестозом существенно выше, как выше у них и степень активации тромбоцитов. Главное же отличие в том, что у родильниц с гестозом после родов выявляется гипокоагулемия (удлинение АВР и АЧТВ), сме няющаяся к концу наблюдений гиперкоагулемией, в то время как у здоровых ро дильниц, имевшаяся перед родами умеренная гиперкоагулемия усиливается тотчас после родов и сменяется к концу послеродового периода нормокоагулемией.

Видимо, роды на фоне позднего гестоза ведут к гипокоагулемии потребления, что подтверждается снижением содержания фибриногена ниже предродового уровня.

Следовательно, напряжение в системе гемостаза при наличии у родильниц гестоза таково, что его можно рассматривать как предиктор возможности возник новения ДВС крови. Это же подтверждается и наблюдавшимися после родов у ро дильниц с гестозом частичным рассогласованием сдвигов показателей, позволяю щих оценить внутренний механизм активации протромбиназы (АВР) и внешний путь её образования (АЧТВ) – так называемое явление десинхроноза [З.С.Баркаган, 1988, 1999]. Мы используем термин «частичное рассогласование» в связи с тем, что рассогласованием принято называть такое явление, когда один из показателей, на пример АВР, удлинен, а другой (АЧТВ) укорочен [З.С.Баркаган, 1978]. В нашем наблюдении имело место не адекватное по степени сокращения или удлинения то го или другого показателей - степень изменения одного из них значительно превос ходила степень изменения второго показателя.

Так или иначе, при осложненной поздним гестозом беременности родоразре шение сопровождается значительно более выраженным напряжением в системе ге мостаза, проявляющимся, в частности, ускорением ВСК.

У родильниц с гестозом усугубление гемостатических сдвигов выявляется на фоне значительного ускорения процессов ЛПО и снижения АОП - то и другое за метнее выражено, чем у здоровых родильниц, и является дополнительным указани ем на положительную связь гемостаза с ЛПО и отрицательную - с АОП.

Наличие этих связей подтверждено нашими данными, свидетельствующими, что дополнение обычного курса терапии позднего гестоза антиоксидантами умень шает интенсивность ВСК у беременных с гестозом в предродовом периоде и огра ничивает ускорение ВСК, происходящее после родов, предупреждая появление рассогласованности между показателями общей свертывающей активности крови.

Кроме того, антиоксиданты сокращают время, необходимое для восстановления исходных значений тех величин, которые характеризуют состояние гемостаза. Эти позитивные эффекты антиоксидантов проявляются на фоне вызванного ими замед ления ЛПО и увеличения АОП, что является ещё одним свидетельством в пользу связи между гемостазом и перекисным окислением липидов.

Существенной разницы между положительными эффектами компливита и селмевита не обнаружено. Тем не менее, селмевит как более мощный антиоксидант быстрее устраняет изменения ЛПО и АОП, что видимо, и лежит в основе обнару женной нами тенденции к ускоренной нормализации гемостаза при его примене нии. Это обстоятельство указывает на целесообразность продолжать изучение эф фекта этих антиоксидантов, варьируя дозами и длительностью применения.

ВЫВОДЫ 1. У женщин с физиологически протекающей беременностью перед родами (39 40 недель, до начала родовой деятельности) умеренно повышается общая сверты вающая активность крови, плазменное содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови, спонтанная агрегация и реакция высвобождения тромбоцитов, интенсифицировано перекисное окисление липидов и снижен антиоксидантный потенциал тромбоцитов.

2. У беременных с поздним гестозом легкой степени перед родами (39-40 не дель, до начала родовой деятельности) общая свертываемость, плазменное содер жание маркеров внутрисосудистого свертывания крови, коагуляционная актив ность тромбоцитов существенно выше, чем у здоровых беременных;

в бльшей степени ускорено у них перекисное окисление липидов и снижен антиоксидантный потенциал тромбоцитов.

3. У здоровых родильниц все перечисленные изменения гемостаза и липидпе роксидации тотчас после родов усиливаются, ослабляясь затем постепенно и при ближаясь к концу послеродового периода к значениям, найденным перед родами.

4. У родильниц с гестозом изменения гемостаза, липидпероксидации и антиок сидантного потенциала после родов значительнее, и достигают той степени, кото рую можно определить как переходную от физиологического непрерывного внут рисосудистого свертывания к диссеминированному внутрисосудистому свертыва нию крови. К концу послеродового периода сдвиги ослабляются, но интенсивность внутрисосудистого свертывания, коагулоактивность тромбоцитов, общая сверты ваемость крови, величины ЛПО и АОП не восстанавливаются до значений, най денных перед родами.

5. Дополнение обычной терапии гестоза антиоксидантами компливитом или селмевитом ограничивает гемостатические сдвиги, найденные при гестозе перед родами, и особенно ограничивает изменения гемостаза, усугубляющиеся после ро дов, обеспечивая к концу послеродового периода восстановление до значений, найденных перед родами.

6. Применение компливита или селмевита на фоне обычной терапии гестоза в одинаковой мере ограничивает рост содержания маркеров внутрисосудистого свер тывания крови, коагулоактивности тромбоцитов и сдвиги общей свертываемости крови, возникающие после родов у родильниц с гестозом.

7. Изменения всех гемостатических показателей у здоровых беременных, бере менных с гестозом, здоровых родильниц и родильниц с гестозом пропорциональны степени изменений липидпероксидации и антиоксидантного потенциала.

...

Таким образом, при физиологической беременности, и особенно при беремен ности, осложненной гестозом, перед родами ускорено внутрисосудистое свертыва ние крови, что усугубляется в послеродовом периоде, достигая у родильниц с гес тозом степени, угрожающей переходом в ДВС крови. Сопряжение этих сдвигов с активацией ЛПО и снижением АОП, позитивный эффект антиоксидантов при гес тозе определяют их эффективность в профилактике осложнений, связанных с на рушениями гемостаза.

Практические рекомендации 1. В связи с тем, что у беременных с поздним гестозом повышается плазменное содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови, чрезмерное увеличе ние которого может служить предиктором возможности развития ДВС-синдрома после родов, следует рекомендовать контроль за содержанием у наблюдаемых уровня РКМФ, ПДФ и D-димеров в последние недели гестационного периода.

2. Прямая зависимость степени ускорения непрерывного внутрисосудистого свертывания крови от интенсивности ЛПО и обратная – от антиоксидантного по тенциала позволяет рекомендовать дополнение обычной терапии гестоза компли витом или селмевитом (по 1 таблетке 1 раз в день, начиная за 1-2 недели до родов и в послеродовом периоде.

Публикации по теме диссертации 1.Роль клеток крови в липидпероксидации / С.Л.Галян, А.Ш.Бышевский, Н.Н.Зоро астрова // Материалы Межрегион. научно-практич. конф. Самара. - 2005. - С.94 - 2.Зависимость между антиоксидантными свойствами витаминов и их влиянием на толерантность к тромбину / Р.Г.Алборов, С.Л.Галян, Н.Н.Зороастрова и др. // Ме дицинская наука и образование Урала. – 2005. – (33) 3. – С.64- 3.Зависимость взаимодействия тромбин-фибриноген от активности тромбоцитов /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Н.Н.Зороастрова, С.В.Миневцев // Медицинская наука и образование Урала. – 2005. – (33) 3. – С.71- 4.Связь толерантности к тромбину с показателями интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и липидпероксидации /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян,.. Н.Н.Зороастрова и др. // Медицинская наука и образование Урала.

2005. – 39 (5). – С.25- 5.Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, сопровож дающихся активацией перекисного окисления липидов /В.А.Полякова, И.А.Карпова, … Н.Н.Зороастрова и др. // Медицинская наука и образование Урала.

2005. – 39 (5). – С.56- 6.Связь между влиянием витаминов на гемостаз и их антиоксидантной активно стью /П.Я.Шаповалов, Г.А.Сулкарнаева.. Н.Н.Зороастрова и др. Медицинская наука и образование Урала. 2005. – 39 (5). – С.90- Использованные сокращения АВР …….. ………………Активированное время рекальцификации АОП ……………………. Антиоксидантный потенциал АЧТВ…... …………… Активированное частичное тромбопластиновое время ВСК …………………… Внутрисосудистое свертывание крови ВТФ …….. …………… Взаимодействие тромбин-фибриноген ДК ……………………… Диеновые конъюгаты ДВС …… ……………… Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови ЛПО ……………………Липидпероксидация МДА ……………………Малоновый диальдегид ПДФ ……………………Продукты деградации фибрина ПИ ………………………Период индукции РФМК ………………… Растворимые комплексы мономерного фибрина СО ……… ……………..Скорость окисления ТБК-продукты ………Продукты, взаимодействующие с барбитуровой кислотой Ф. (фф.) …. ……………Фактор (факторы) ФГ ………………………Фибриноген Ф. Р3 … …………………Фактор 3 тромбоцитов Ф.Р4 ……………………Фактор 4 тромбоцитов Зороастрова Наталья Николаевна CОДЕРЖАНИЕ МАРКЕРОВ ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ, КОАГУЛЯЦИОННАЯ АКТИВНОСТЬ ТРОМБО ЦИТОВ И ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ С ПОЗДНИМ ГЕСТОЗОМ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 03.00.04 - биохимия Издательство «Вектор-Бук» Лицензия ЛР № 066721 от 06.07. 1999 г.

Подписано в печать …… Формат-60х84/ Бумага SvetoCopy Печать RISO Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100. Заказ …