Изменение параметров саккадических движений глаз при экстрапирамидных расстройствах
На правах рукописи
ЕВИНА Елена Игоревна ИЗМЕНЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ САККАДИЧЕСКИХ ДВИЖЕНИЙ ГЛАЗ ПРИ ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ РАССТРОЙСТВАХ 03.00.13 – «Физиология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Москва 2009
Работа выполнена на кафедре высшей нервной деятельности Биологического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова (заведующий кафедрой – профессор В.В. Шульговский) кандидат биологических наук, доцент Научный руководитель Напалков Дмитрий Анатольевич кандидат медицинских наук, доцент Научный консультант Богданов Ринат Равилевич доктор биологических наук, ведущий научный Официальные оппоненты сотрудник кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова Каплан Александр Яковлевич доктор биологических наук, профессор кафедры анатомии и физиологии человека и животных МПГУ Рабичев Игорь Энгелевич ГНЦ РФ Институт медико-биологических Ведущая организация проблем РАН
Защита состоится 23 марта 2009 г. в 15.30 на заседании диссертационного совета Д 501.001.93 при Биологическом факультете МГУ имени М.В.Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские Горы, МГУ, д. 1, строение 12, Биологический факультет МГУ, аудитория М-1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова
Автореферат разослан февраля 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук Б.А. Умарова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Экстрапирамидная система двигательного контроля играет важную роль в обеспечении и регуляции произвольных движений, автоматизации двигательных актов, поддержании равновесия, мышечного тонуса и т.д. (Бархатова и др., 2002). Данная система функционирует как совокупность нескольких параллельных, но структурно и функционально обособленных друг от друга нейронных кругов. Особый интерес у многих исследователей вызывает окуломоторный круг экстрапирамидной системы, который вовлечен в программирование саккадических движений глаз (Ратманова и др., 2006;
Славуцкая и др., 2008;
Hikosaka et al., 2000;
Munoz, Everling, 2004;
Herman et al., 2009;
Ohki et al., 2009). Подобный интерес связан с тем, что в организации саккад принимают участие многие когнитивные процессы, такие как внимание, зрительное восприятие, прогнозирование и память. Саккадические движения глаз играют существенную роль в целенаправленном поведении, исследовании окружающего мира и в полной мере развиты только у приматов и человека (Шульговский, 1993).
Естественными моделями изучения любого из кругов экстрапирамидной системы являются различные экстрапирамидные заболевания. В связи с этим исследователи уделяют особое внимание анализу изменений саккад при экстрапирамидных расстройствах, в особенности - поражающих разные структурно-функциональные уровни экстрапирамидной системы (Базиян и др., 1998;
Ратманова и др., 2006;
Kumar et al., 1998;
Hikosaka et al., 2000;
Bhidayasiri et al., 2001;
Kimmig et al., 2002;
Garbutt et al., 2004). Так, например, болезнь Паркинсона обусловлена гибелью дофаминеригических нейронов черной субстанции и дефицитом дофамина в системе базальных ганглиев, эссенциальный тремор предположительно связан с нарушением функционирования мозжечковой системы, а прогрессирующий надъядерный паралич является мультисистемным нарушением (Бархатова, 2002).
Исследование параметров саккад при данных заболеваниях позволяет оценить вклад соответствующего уровня в программирование и контроль движений глаз, а также уточнить механизмы функционирования, как отдельного уровня, так и саккадической системы в целом.
С другой стороны, актуальность изучения параметров саккад при экстрапирамидных заболеваниях обусловлена проблемами диагностики и лечения этих заболеваний. Так, в настоящее время диагноз «болезнь Паркинсона» ставится на основании триады двигательных симптомов (гипокинезия, ригидность, тремор), которые проявляются только после дегенерации 60-80% нейронов черной субстанции (Голубев и др., 2000).
Приведенный факт свидетельствует о необходимости более ранней (доклинической) диагностики заболевания. Кроме того, из-за сходства клинических симптомов различных заболеваний (например, при болезни Паркинсона и эссенциальном треморе) часто возникают затруднения при постановке диагноза и, соответственно, назначении своевременного и эффективного лечения (Бархатова, 2002). В связи с этим является актуальным вопрос о дифференциальной диагностике экстрапирамидных расстройств.
Известно, например, что уже на ранних стадиях прогрессирующего надъядерного паралича наблюдается ухудшение вертикальных саккад (Bhidayasiri et al., 2001), причем данный симптом специфичен для этого заболевания и отсутствует при других мультисистемных расстройствах. В другом исследовании показано, что у обезьян с MPTP-индуцированным паркинсоническим синдромом нарушения саккад проявлялись раньше основных двигательных симптомов (Терещенко и др., 2002). Приведенные данные свидетельствуют о том, что саккадические движения глаз не только объективно отражают нейродегенеративные процессы при экстрапирамидных расстройствах, но также могут опережать проявление других симптомов и, возможно, служить специфическим маркером заболевания.
Цель исследования: выявить особенности и механизмы глазодвигательных нарушений при трех экстрапирамидных расстройствах:
болезни Паркинсона, эссенциальном треморе и прогрессирующем надъядерном параличе.
Задачи исследования:
1. Анализ параметров саккад у пациентов с болезнью Паркинсона, эссенциальным тремором и прогрессирующим надъядерным параличом.
2. Сравнение параметров саккад при вышеуказанных заболеваниях с параметрами саккад у испытуемых без неврологической симптоматики.
3. Анализ и сравнение потенциалов головного мозга человека, предшествующих совершению саккады, в норме и при болезни Паркинсона.
4. Выбор схемы зрительной стимуляции, при которой нарушения саккад выражены в большей степени.
5. Выбор показателя наиболее информативного для использования в целях ранней и дифференциальной диагностики.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые проведен подробный анализ и сравнение параметров саккад при болезни Паркинсона, эссенциальном треморе и прогрессирующем надъядерном параличе в условиях трех схем зрительной стимуляции: Gap, No delay, Overlap.
Показано, что параметры саккадических движений глаз изменяются при болезни Паркинсона и прогрессирующем надъядерном параличе и не изменяются при эссенциальном треморе.
Установлено, что для I стадии болезни Паркинсона характерна латерализация глазодвигательных нарушений, т.е. в большей степени изменяются параметры саккад, совершенных в сторону, на которой проявляются основные двигательные симптомы заболевания. На II стадии глазодвигательные нарушения, как и основные клинические симптомы, проявляются билатерально. Выявлено, что латерализация глазодвигательных нарушений на I стадии болезни Паркинсона и ее нивелирование на II стадии наиболее выражены при зрительной стимуляции согласно схеме Gap. Введен коэффициент латерализации латентных периодов саккад. Показано, что для практического применения в ранней диагностике болезни Паркинсона предпочтительно использовать показатель «доля мультисаккад».
Выявлено, что вертикальные саккады при болезни Паркинсона подвергаются меньшим изменениям, по сравнению с горизонтальными. У пациентов с данным заболеванием сохраняется асимметрия вертикального меридиана, свойственная испытуемым без неврологической симптоматики.
Полученные данные могут быть использованы при изучении асимметрии характеристик саккадических движений глаз и при уточнении стадии болезни Паркинсона. В то же время, у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом выявлены существенные нарушения вертикальных саккад.
Проведен анализ и сравнение потенциалов головного мозга человека, предшествующих совершению саккады, в норме и при болезни Паркинсона.
У пациентов с диагнозом «эссенциальный тремор» не выявлено достоверных отличий параметров саккад от таковых в контрольной группе испытуемых без неврологической симптоматики. Полученные различия в параметрах саккад при различных экстрапирамидных расстройствах могут служить основанием для дифференциальной диагностики заболеваний.
Методические приемы и результаты данного исследования используются при проведении учебной практики «Методы психофизиологии» для студентов курса Кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ, а также при чтении лекционного курса «Физиология высшей нервной деятельности с основами нейробиологии» для студентов 3 курса Биологического факультета МГУ.
Положения, выносимые на защиту:
1. На ранних стадиях болезни Паркинсона изменяются параметры саккадических движений глаз.
2. На I стадии болезни Паркинсона выявлена латерализация нарушений горизонтальных саккад. На II стадии заболевания данные нарушения выражены билатерально. Параметры вертикальных саккад на ранних стадиях болезни Паркинсона изменяются в меньшей степени, чем параметры горизонтальных саккад.
3. На II стадии болезни Паркинсона потенциалы головного мозга, отражающие программирование саккад, существенно не изменяются. При этом выявлены изменения потенциалов, отражающих мотивационный компонент моторной преднастройки.
4. При эссенциальном треморе не отмечено существенных изменений параметров саккад.
5. При прогрессирующем надъядерном параличе характерны значительные глазодвигательные нарушения. Переход от ранней стадии данного заболевания к поздней сопровождается существенным ростом выраженности данных нарушений.
6. Изменения параметров саккад при экстрапирамидных расстройствах лучше всего выражены в условиях предъявления центрального и периферического стимула с межстимульным интервалом в 200 мс.
7. Доля мультисаккад является параметром, в большей степени отражающим нейродегенеративные изменения при экстрапирамидных расстройствах.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 10-й Пущинской школе-конференции молодых ученых, посвященной 50-летию Пущинского научного центра РАН, г. Пущино, 2006 г.;
на Девятой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье», г. Санкт-Петербург, 2006 г.;
на Международной конференции молодых ученых «Ломоносов», г. Москва, 2007 г.;
на XX Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова, г. Москва, 2007 г.;
на конференции «Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга», г.
Москва, 2007 г.;
на XII Научной конференции молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии, г. Москва, 2008 г.;
на V Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности, г. Москва, 2009 г.
Диссертация апробирована на заседании Кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова 30 сентября 2008 г.
Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 11 печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на …..…страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методики исследования, …..…глав, содержащих собственные экспериментальные данные, обсуждения результатов, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована ………рисунками, содержит…...таблиц. Список литературы включает……..…источников,….…..из которых на русском языке,.……..на иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика испытуемых и методика исследования.
В исследовании приняли участие 16 пациентов с диагнозом «идиопатический паркинсонизм» (группа «БП»), 2 пациента с диагнозом «прогрессирующий надъядерный паралич» (группа «ПНП»), 7 пациентов с диагнозом «эссенциальный тремор» (группа «ЭТ») и 17 испытуемых без неврологической симптоматики (группа «Контроль»). Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинской декларации;
протокол эксперимента одобрен этическим комитетом Московского областного научно исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ). Все испытуемые дали добровольное письменное согласие на участие в исследовании.
Группу «БП» составили 6 мужчин и 10 женщин (средний возраст 56 ± (SE)). В группу «ЭТ» вошли 2 мужчин и 5 женщин (средний возраст 63±5).
Группа «ПНП» состояла из мужчины и женщины 58 и 66 лет, соответственно. В группу «Контроль» вошли 7 мужчин и 10 женщин (средний возраст 55 ±2).
Диагнозы ставили в клинике неврологии МОНИКИ. Все пациенты с БП отнесены к I-II стадии по шкале Hoehn-Yahr (Hoehn, Yahr, 1967). У испытуемых заболевание дебютировало с вовлечением правых конечностей, у испытуемых – с вовлечением левых конечностей. У одного из пациентов с ПНП диагностирована ранняя стадия заболевания, у другого – поздняя стадия. Ранее никто из испытуемых с БП и ЭТ не получал специфической терапии. Пациенты с ПНП отменяли прием лекарственных препаратов за двое суток до обследования.
Во время обследования испытуемые находились в затемненной, звукоизолированной, экранированной камере в кресле с подголовником, исключающим движения головы. Испытуемым предъявляли 5 зрительных стимулов, расположенных на светодиодной панели: 1 центральный фиксационный и 4 периферических (правый, левый, верхний и нижний), расположенные на расстоянии 6.7° от центрального. Испытуемым давали инструкцию вначале фиксировать взгляд на центральном стимуле, а при появлении одного из периферических как можно быстрее перевести взор в его направлении.
Длительность экспозиции центрального фиксационного стимула варьировала от 700 до 1000 мс, а периферических стимулов – от 1000 до мс (с шагом 10 мс). В ходе проведения обследования использовали 3 схемы предъявления зрительных стимулов:
Схема I (Gap) – периферический стимул предъявляли после выключения центрального фиксационного стимула с интервалом 200 мс;
Схема II (No delay) – периферический стимул предъявляли сразу после выключения центрального фиксационного стимула;
Схема III (Overlap) – периферический стимул предъявляли до выключения центрального фиксационного стимула с перекрытием 500 мс.
Для автоматизированного предъявления стимулов и регистрации электрофизиологических показателей использовали комплексную экспериментальную установку под контролем интегрированной системы «CONAN-m» (Кулаичев, 2002). Запись электроокулограммы и электроэнцефалограммы производили на 17-канальном полиграфе «Nihon Kohden».
Для регистрации саккадических движений глаз использовали монокулярную электроокулографическую методику (Владимиров, 1972). При регистрации электроокулограммы использовали полосу пропускания 0.1-60 Гц.
Аналого-цифровое преобразование потенциалов производили с частотой 512 Гц. Регистрацию электроэнцефалограммы проводили параллельно с регистрацией окулограммы, монополярно в 8 отведениях (F3, F4, C3, C4, P3, P4, O1, O2), согласно международной системе 10-20%.
Анализировали латентные периоды саккад, долю мультисаккад и длительность одиночных саккад. Латентный период (ЛП) саккады определяли как временной интервал между включением периферического стимула и началом саккады, длительность – как период времени между началом саккады и ее завершением. Мультисаккадность – как явление, при котором зрительная цель достигается не одной, а несколькими саккадами меньшей амплитуды. При анализе саккад, совершенных по горизонтальному меридиану, использовали коэффициент латерализации ЛП. Для пациентов с БП коэффициент ЛП ипсилатерально ЛП контралатерально рассчитывали как, для здоровых к= ЛП ипсилатерально + ЛП контралатерально ЛП влево ЛП вправо испытуемых – как к = 100.
ЛП влево + ЛП вправо Для выделения потенциалов, предшествующих саккаде, проводили два типа усреднения ЭЭГ. В первом случае ЭЭГ усредняли на отрезке 700 мс до и 300 мс после начала саккады. Во втором случае усреднение проводили за мс до и 1900 мс после включения центрального стимула. Коррекцию нуля проводили на интервале, соответствующем времени предъявления центрального фиксационного стимула. Анализировали пресаккадические потенциалы на всех этапах подготовки, программирования и запуска саккад. В качестве анализируемого параметра в обоих случаях использовали площадь под кривой потенциалов. Для усреднения использовали записи ЭЭГ 12 здоровых испытуемых и 11 пациентов со II стадией БП.
Стандартную статистическую обработку данных производили с помощью статистического пакета «STATISTICA». Использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (U-тест), дисперсионный анализ (ANOVA) и кросскорреляционный анализ.
Результаты исследования Проведен анализ параметров саккад у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона (БП) и сравнение с соответствующими параметрами у испытуемых без неврологической симптоматики. Показано, что средние значения ЛП и доля мультисаккад у пациентов с БП достоверно больше, чем у испытуемых контрольной группы (p0.05, критерий Манна-Уитни). Значения параметров саккад в трех схемах зрительной стимуляции приведены в таблице 1.
Как известно, БП дебютирует асимметрично, т.е. на I стадии заболевания двигательные симптомы заболевания проявляются только на одной стороне тела, а на следующей стадии распространяются и на другую сторону (Бархатова, 2002). На основании этого можно предположить, что на I стадии глазодвигательные нарушения также должны быть латерализованы, а на II стадии – симметричны. Для проверки данного предположения у пациентов с I и II стадиями БП горизонтальные саккады, совершенные в сторону клинического дебюта (ипсилатерально) и в противоположную сторону (контралатерально) проанализировали отдельно. У здоровых испытуемых отдельно анализировали саккады, совершенные влево и вправо. Полученные результаты представлены на рисунках 1 и 2.
Таблица 1.
Средние значения латентных периодов (ЛП) саккадических движений глаз и доля мультисаккад (ДМ) с учетом ошибки среднего у испытуемых контрольной группы и пациентов с БП в трех схемах зрительной стимуляции. * - p0.05;
** p0.01;
*** – p0.001 – достоверные различия по сравнению с контрольной группой испытуемых (критерий Манна-Уитни).
Группа Схема зрительной стимуляции испытуемых Gap No delay Overlap Контроль ЛП, мс 174 ± 2 215 ± 2 266 ± ДМ 0.05 ±0.005 0,03 ±0.005 0.05 ±0. БП ЛП, мс 202 ± 3*** 244 ± 3** 281 ± 3* ДМ 0.21 ±0.025*** 0.10 ±0.015** 0.12 ±0.015** Доля мультисаккад, совершенных влево и вправо у испытуемых контрольной группы не различается (p0.05, критерий Манна-Уитни) (рис. 1).
На I стадии БП наблюдается выраженная латерализация мультисаккадности:
доля мультисаккад в сторону клинического дебюта БП с высокой достоверностью превышает долю мультисаккад в сторону, контралатеральную клиническому дебюту заболевания (p0.01, критерий Манна-Уитни). Более того, на I стадии БП статистически достоверно (p0.05, критерий Манна Уитни) увеличивается, по сравнению с контрольной группой, количество мультисаккад в сторону, на которой основные двигательные симптомы еще отсутствуют (рис. 1). На II стадии БП доля мультисаккад, совершенных в сторону, контралатеральную клиническому дебюту, увеличивается еще больше (p0.05, критерий Манна-Уитни), что приводит к билатеральной выраженности нарушений.
** контралатерально 0, доля мультисаккад ипсилатерально 0, 0, 0, 0, 0, * 0, 0, контроль БП1 БП Рис. 1. Доля мультисаккад у испытуемых контрольной группы (контроль), пациентов с I (БП1) и II стадией БП (БП2) в схеме Gap. * - p0.05, ** - p0.01, критерий Манна-Уитни.
Поскольку ЛП является очень вариабельным показателем, зависящим от индивидуальных особенностей испытуемых: пола, возраста, мануального предпочтения, функционального состояния (Hutton, Palet, 1986;
Yang et al., 2006), для оценки латерализации средних значений ЛП использовали коэффициент латерализации, «сглаживающий» индивидуальные различия в средних значениях ЛП у разных испытуемых.
Согласно данным, представленным на рисунке 2, у испытуемых контрольной группы правосторонние саккады имеют меньшие ЛП по сравнению с левосторонними саккадами;
коэффициент латерализации равен 5.
Выраженная латерализация обусловлена мануальным предпочтением испытуемых (в данном случае, праворукостью). Связь мануального предпочтения и латерализации средних значений ЛП у испытуемых контрольной группы подтверждается результатами дисперсионного анализа (p0.05, ANOVA).
* контроль БП1 БП Рис. 2. Коэффициент латерализации ЛП у испытуемых контрольной группы (контроль), пациентов с I (БП1) и II стадией БП (БП2) в схеме Gap. * - p0.05, критерий Манна-Уитни.
На I стадии БП значение коэффициента латерализации сопоставимо с таковым у испытуемых контрольной группы и равно 6. В данном случае латерализация обусловлена другой причиной: локализацией первичного нейродегенеративного очага (ЛП больше в сторону первичных клинических проявлений). Зависимость значений ЛП от стороны поражения также подтверждается результатами дисперсионного анализа (p0.05, ANOVA), в то время как связи между мануальным предпочтением и значением ЛП у пациентов не выявлено (p0.05, ANOVA).
Значение коэффициента латерализации на II стадии БП (рис. 2) достоверно меньше значения коэффициента латерализации на I стадии БП (p0.05, критерий Манна-Уитни) и равно 1,5.
Таким образом, на I стадии БП глазодвигательные нарушения в большей степени выражены при движениях глаз в ту сторону, на которой дебютируют основные двигательные симптомы;
на II стадии нарушения проявляются более симметрично. Следует отметить, что данные изменения параметров саккад при БП в большей степени выражены в условиях предъявления зрительных стимулов по схеме Gap.
Вертикальные саккады при БП подвержены меньшим изменениям, по сравнению с горизонтальными. Так, нарушения, проявляющиеся на I стадии БП, мало изменяются ко второй стадии (p0.05, критерий Манна-Уитни).
Кроме того, у пациентов сохраняется характерная для здоровых испытуемых асимметрия вертикального меридиана – различия в параметрах саккад, совершенных вверх и вниз (Honda, Findlay, 1992;
Goldring, Fischer, 1997;
Zhou, King, 2002). Как и у здоровых испытуемых, у пациентов с БП саккады вверх имеют меньшие ЛП по сравнению с саккадами вниз и среди них чаще встречаются мультисаккады (рис. 3). Доля вертикальных мультисаккад при БП возрастает в достоверно меньшей степени (рис. 4), чем доля горизонтальных мультисаккад (p0.05, критерий Манна-Уитни).
В связи с выявленными различиями между параметрами саккад у здоровых испытуемых и пациентов с БП, представляет интерес выяснить, страдают ли при данном заболевании высшие корковые отделы головного мозга, участвующие в программировании саккад. С этой целью проанализировали потенциалы головного мозга, предшествующие выполнению саккад и по времени примерно соответствующие латентным периодам саккад (250 мс до начала саккады).
Анализ потенциалов данного временного интервала (рис. 5) не выявил достоверных различий между здоровыми испытуемыми и пациентами со II стадией БП (p0.05, критерий Манна-Уитни). Корреляционный анализ показал высокую степень корреляции процессов (k0.7), происходящих за 250 мс до саккады, между двумя группами испытуемых, что свидетельствует о сходстве динамики развития потенциалов в этих группах. Однако анализ раннего компонента премоторной негативности в период предъявления центрального фиксационного стимула (рис. 6) показал, что данные компоненты различаются между двумя группами испытуемых: у пациентов с БП компонент премоторной негативности во фронтальных отведениях длится меньше, чем у испытуемых контрольной группы (рис. 6).
Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) является очень редким заболеванием (частота встречаемости составляет 0.005%), поэтому в нашей работе анализировали данные только по двум пациентам с этим диагнозом.
Статистической обработки и сравнения результатов для пациентов с ПНП не 0, доля мультисаккад контроль БП 0, БП 0, 0, 0, ** 0, вниз вверх Рис. 3. Доля вертикальных мультисаккад у испытуемых контрольной группы (контроль), пациентов с I (БП1) и II стадией БП (БП2) в схеме No delay. ** p0.01, критерий Манна-Уитни.
контроль 0, доля мультисаккад ** БП 0, ** 0, 0, 0, 0, горизонтальные вертикальные саккады саккады Рис. 4. Доля вертикальных и горизонтальных мультисаккад у испытуемых контрольной группы (контроль) и пациентов с БП в схеме Gap. ** - p0.01, критерий Манна-Уитни.
мкВ контроль БП 0 мс -250 -200 -150 -100 -50 -2 0 50 - - Рис. 5. Потенциалы головного мозга, предшествующие саккаде вправо у испытуемых контрольной группы (контроль) и пациентов с БП в схеме No delay. Обратное усреднение от саккады (начало координат). Количество усреднений n=230±20. Левое теменное отведение. Коррекция нуля проведена по участку 250 мс до начала саккады.
мкВ контроль БП 0 мс -300 -100 100 300 500 700 900 1100 1300 1500 1700 - - - -8 Рис. 6. Потенциалы головного мозга, предшествующие саккаде, у испытуемых контрольной группы (контроль) и пациентов с БП в схеме Gap. Прямое усреднение от включения ЦФС (начало координат). Количество усреднений n=400±40. 1 – поздний компонент зрительного ВП, 2 – ранний компонент премоторной негативности, 3 – артефакт от саккады. Коррекция нуля проведена по интервалу, соответствующему времени предъявления центрального фиксационного стимула.
проводили, и все глазодвигательные нарушения, характерные для этого заболевания, описывали феноменологически. Известно, что характерным признаком ПНП является ограничение вертикального взора, которое, как правило, наблюдается уже на ранних стадиях заболевания (Bhidayasiri et al., 2001;
Дамулин, Антоненко, 2003;
Ushio et al., 2008). В силу этого, термин «вертикальные саккады» для пациентов с ПНП является не вполне корректным;
речь идет, скорее, о продолжительном «дрейфе» глазных яблок в вертикальном направлении.
Ограничение вертикального взора имело место у обоих пациентов: с ранней и с поздней стадией. Следует отметить, что для выявления данного глазодвигательного нарушения на ранней стадии предпочтительнее было использовать в качестве параметра не ЛП, а длительность вертикальных движений глаз. Это связано с уже упомянутой вариабельностью ЛП, которая в данной ситуации усугубляется небольшим объемом выборки (максимальный объем n=31 в схеме Gap). Кроме того, анализ длительностей вертикальных движений глаз выявил четырехкратное увеличение данного показателя у пациентов с ПНП, по сравнению со здоровыми испытуемыми и пациентами с БП (рис. 7). Таким образом, длительность вертикальных движений глаз является одним из показателей, позволяющих дифференцировать ПНП от болезни Паркинсона.
мс Контроль БП ПНП Рис. 7. Средние значения длительности вертикальных движений глаз у испытуемых контрольной группы (Контроль), пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и пациента с ранней стадией прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП).
Горизонтальные движения глаз на ранней стадии ПНП изменяются в меньшей степени. Однако, доля мультисаккад по горизонтали достигает почти 90% от общего числа саккад, что значительно превышает значение данного показателя в норме и при БП. Таким образом, доля мультисаккад в горизонтальном направлении является вторым показателем, дифференцирующим ПНП от болезни Паркинсона.
Поздняя стадия заболевания характеризуется существенным увеличением глазодвигательных нарушений. Резкое снижение количества полноценных саккад (объем выборки, включающий саккады по всем направлениям, составил 60 полноценных саккад) сделало невозможным сравнение параметров саккад у пациента с поздней стадией со значениями соответствующих параметров у испытуемых контрольной группы, пациентов с БП и ранней стадией ПНП.
Кроме уменьшения количества саккад на поздней стадии ПНП отмечены другие глазодвигательные нарушения: ошибки в направлении, ограничение вертикального и горизонтального взора, рассогласованность движений глаз и т.д. Характерный пример рассогласованности движений глаз у пациента с ПНП представлен на рисунке 8. В данном случае, выполнение саккад начинается до предъявления периферического стимула, при этом, правый и левый глаз совершают саккады в разном направлении и с разными ЛП.
Рис. 8. Саккады, выполненные по горизонтали правым (П) и левым глазом (Л), у пациента с поздней стадией прогрессирующего надъядерного паралича в схеме No delay.
У пациентов с эссенциальным тремором (ЭТ) существенных изменений параметров саккад не выявлено ни в одной из схем зрительной стимуляции.
Представленные на рисунке 9 данные указывают на то, что значения доли мультисаккад у пациентов с ЭТ сопоставимы со значениями этого параметра у испытуемых контрольной группы и достоверно меньше, чем у пациентов с БП.
Проведенный анализ параметров горизонтальных и вертикальных саккад показал, что при ЭТ сохраняется асимметрия и вертикального, и горизонтального меридиана. Горизонтальная асимметрия, как и у здоровых испытуемых, обусловлена мануальным предпочтением: значения коэффициента латерализации сопоставимы с таковыми у здоровых испытуемых (p0.05, критерий Манна-Уитни), их значения меняются в пределах 4-5. Таким образом, у пациентов с ЭТ значения и ЛП, и доли мультисаккад находятся в пределах возрастной нормы.
контроль 0, доля мультисаккад ** ЭТ 0, БП 0, * * 0, 0, 0, Gap No delay Overlap Рис. 9. Доля мультисаккад у испытуемых контрольной группы (контроль), пациентов с эссенциальным тремором (ЭТ) и болезнью Паркинсона (БП) в трех схемах зрительной стимуляции. * - p0.05, ** - p0.01 – критерий Манна Уитни.
Обсуждение результатов Согласно полученным данным, у пациентов с БП глазодвигательные нарушения проявляются уже на ранних стадиях заболевания, причем на I стадии нарушения латерализованы и зависят от стороны поражения, а на II стадии выражены билатерально. Согласно данным литературы, латерализация на I стадии заболевания обусловлена поражением преимущественно контралатеральной части черной субстанции (Yoshimura et al., 2002;
Orimo et al., 2004;
Taguchi et al., 2004;
Padilla-Parrado et al., 2007), в то время, как ипсилатеральная часть черной субстанции в значительной степени сохранна. На II стадии заболевания в нейродегенеративный процесс вовлекается и другая часть черной субстанции, вследствие чего нарушения проявляются более симметрично.
Изменения параметров саккад на ранних стадиях БП в большей степени проявляются в условиях зрительной стимуляции по схеме Gap. В данных условиях для испытуемых контрольной группы характерен высокий процент коротколатентных саккад. Наличие межстимульного интервала в 200 мс в данной схеме освобождает зрительную систему от центральной фиксации (Everling et al., 2001). В этот период происходит сброс внимания, и при появлении периферического стимула внимание смещается раньше, чем начинается движение глаз, что способствует обработке зрительной информации и генерации зрительно-вызванной саккады (Mayfrank et al., 1986). Это создает оптимальные условия для быстрого запуска саккад, имеющих, соответственно, короткий латентный период. Запуск коротколатентных саккад обычно осуществляется с верхнего двухолмия, минуя нигро-стриарную систему (Fischer, 1987). Дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и дефицит дофамина вызывает глубокие изменения в системе базальных ганглиев, в результате которых верхнее двухолмие оказывается под тоническим тормозным влиянием (Wichmann, DeLong, 2003;
Kimmig et al., 2002). Эти изменения затрудняют быстрый запуск саккад с верхнего двухолмия, поэтому в программирование саккад вовлекаются высшие корковые отделы, что приводит к увеличению ЛП. Тем не менее, иногда запуск саккад с верхнего двухолмия возможен и при дефиците дофамина. В этом случае происходит прерывание вспышки активности саккадических нейронов верхнего двухолмия, и зрительная цель достигается мультисаккадами. Таким образом, дефицит дофамина при БП обуславливает увеличение не только ЛП, но и доли мультисаккад (Ратманова и др., 2006). В силу этих причин именно в схеме Gap изменения ЛП и доли мультисаккад наиболее выражены.
В схеме Overlap в программировании саккад, по-видимому, задействованы высшие корковые отделы, которые имеют выход не только на верхнее двухолмие, но и непосредственно на стволовой генератор саккад, минуя нигростриарную систему (Fischer, 1987;
Munoz, Everling, 2004). В связи с этим для данной схемы в меньшей степени характерны коротколатентные саккады и мультисаккады. В силу того, что при БП изменениям подвергаются в первую очередь именно коротколатентные саккады, возрастание доли мультисаккад, увеличение ЛП и латерализация параметров саккад в схеме Overlap не столь значимы, как в схеме Gap.
Гипотезу о «корковом» программировании саккад при использовании схемы Overlap подтверждает анализ потенциалов головного мозга, предшествующих саккаде. За 100-20 мс до начала саккады в теменных отведениях наблюдается негативное отклонение потенциала, отсутствующее при других схемах зрительной стимуляции (рис. 10). В силу того, что пресаккадическая негативность является коррелятом активного состояния коры (Evdokimidis et al., 1992;
Okiyama et al., 2002), можно предположить, что данное негативное отклонение в схеме Overlap связано с процессами распределения внимания в условиях конкурирующего предъявления центрального и периферического зрительных стимулов и с освобождением зрительной системы от центральной фиксации.
Анализ пресаккадических потенциалов в интервале ЛП саккады позволяет сделать предварительное заключение о том, что на ранних стадиях БП корковые отделы, вовлеченные в программирование саккад, не страдают и в значительной степени способны компенсировать функции нигростриарной системы. Однако выраженность премоторной негативности у пациентов с БП и здоровых испытуемых различается. В силу того, что данный компонент связывают с процессами мотивации, внимания и ожидания, регулирующими раннюю подготовку движения (Иванова, 1991;
Славуцкая и др., 2008;
Brunia, Damen, 1988), можно предположить, что эмоционально-мотивационные процессы страдают уже на ранних стадиях БП, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными (Kuhn et al., 1996;
Pluck, Brown, 2002;
Czernecky et al., 2002;
Starkstein, Merello, 2007;
Torta, Castelli, 2008).
мкВ overlap no delay 5 gap * мс -1 -250 -200 -150 -100 -50 50 - - - Рис. 10. Премоторная негативность в отведении P3 за 100-20 мс до саккады, совершенной вправо, у испытуемых группы «Контроль». Схемы зрительной стимуляции Gap, No delay, Overlap. Коррекция нуля проведена по участку мс до начала саккады. * - p0.05, критерий Манна-Уитни (различия между схемами Gap и Overlap). Количество усреднений n=250±20.
При ЭТ существенных изменений параметров саккад не происходит.
Полученные результаты согласуются с результатами других исследований (Helmchen et al., 2003;
Trillenberg et al, 2006), в которых также не выявлено нарушений саккад при ЭТ. На основании этого можно предположить, что патологические изменения при ЭТ не затрагивают в значительной степени саккадическую систему. С другой стороны, ряд авторов (Leigh, Kennard, 2004) все же указывает на возможность нарушения саккад при ЭТ. Эта возможность следует из «мозжечковой» гипотезы возникновения данного заболевания.
Известно, что в контроле саккад принимают участие нейроны ядра шатра (Ohtsuka, Noda, 1991;
Optican, Quiaia, 2002;
Kleine et al., 2003), которое получает прямые норадренергические проекции от голубого пятна, что оказывает, как возбуждающий, так и тормозный эффект на различные нейроны ядра шатра (Wang et al., 1997). Кроме того, ядро шатра находится под тормозным влиянием клеток Пуркинье коры мозжечка. Клетки Пуркинье, в свою очередь, также получают тормозные норадренергические проекции от голубого пятна (Hoffer et al., 1991). Гиперфункция норадренергических проекций может привести к избыточному вытормаживанию клеток Пуркинье и долговременному освобождению ядра шатра от тормозного контроля. Это может привести к изменению активности нейронов ядра шатра, в частности, саккадических нейронов, что отразится на параметрах саккад. Данная гипотеза частично подтверждается клинической практикой – лечением эссенциального тремора бета-адреноблокаторами (Бархатова и др., 2002). Поэтому одной из задач дальнейших исследований может послужить поиск новых условий эксперимента, при которых можно было бы выявить нарушения и, соответственно, установить механизмы функционирования саккадной системы при эссенциальном треморе. Особый интерес в данном случае представляло бы уточнение механизмов взаимодействия системы базальных ганглиев и мозжечковой системы при программировании саккад.
У пациентов с надъядерным параличом наблюдается прогрессирование глазодвигательных нарушений при переходе от ранней стадии заболевания к поздней. Характерным признаком ПНП является ограничение вертикального взора, которое, как правило, наблюдается уже на ранних стадиях заболевания (Bhidayasiri et al., 2001;
Дамулин, Антоненко, 2003;
Ushio et al., 2008). Данное нарушение имело место у обоих обследованных нами пациентов (с ранней и поздней стадией). Что касается горизонтального меридиана, то на ранней стадии ПНП наблюдается увеличение доли мультисаккад почти до 90% от общего числа саккад, что вероятно свидетельствует о глубокой дегенерации в нигростриарной системе.
Ограничения взора в горизонтальном и в вертикальном направлении на поздней стадии заболевания, могут быть связаны с поражением ретикулярной формации моста и среднего мозга (Bhidayasiri et al., 2001;
Ushio et al., 2008).
Многочисленные ошибки в направлении движений глаз могут указывать на фронтальный дефицит (Slovin et al., 1999), а рассогласованность движений глаз (рис. 8), по-видимому, обусловлена дегенерацией медиального продольного пучка и нарушением связей между глазодвигательными нервами (Бархатова и др., 2002).
ВЫВОДЫ 1. На ранних стадиях болезни Паркинсона изменяются параметры саккадических движений глаз. Параметры вертикальных саккад на ранних стадиях БП изменяются меньше, чем параметры горизонтальных саккад.
2. На I стадии болезни Паркинсона выявлена латерализация нарушений саккадических движений глаз. На второй стадии заболевания данные нарушения выражены билатерально.
3. На II стадии болезни Паркинсона потенциалы головного мозга, отражающие программирование саккад, существенно не изменяются по сравнению с таковыми в контрольной группе испытуемых. При этом у пациентов изменяются потенциалы, отражающие мотивационный компонент моторной преднастройки.
4. У пациентов с эссенциальным тремором не отмечено существенных изменений параметров зрительно-вызванных саккад.
5. Переход от ранней стадии прогрессирующего надъядерного паралича к поздней стадии сопровождается существенным увеличением глазодвигательных нарушений. Изменение параметров вертикальных саккад отмечено уже на ранней стадии заболевания.
6. Изменения параметров саккад при экстрапирамидных расстройствах наиболее выражены в условиях предъявления центрального и периферического стимула с межстимульным интервалом в 200 мс.
7. Доля мультисаккад является параметром, в большей степени отражающим нейродегенеративные изменения при экстрапирамидных расстройствах, по сравнению с латентным периодом саккады.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Турбина Л.Г., Богданов Р.Р., Ратманова П.О., Брынских А.М., Евина Е.И., Напалков Д.А., Латанов А.В., Шульговский В.В. Саккадические движения глаз пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона и динамика их параметров в процессе лечения пирибедилом // Альманах клинической медицины. – 2005. – Т. VIII. – Часть 3. – С. 119 -124.
2. Брынских А.М., Евина Е.И., Ратманова П.О. Параметры саккадических движений глаз при болезни Паркинсона и их изменение в ходе лекарственной терапии // Биология – наука XXI века: материалы 10-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых. – Пущино: Изд-во Пущинского научного центра РАН, 2006. – С. 130.
3. Евина Е.И., Брынских А.М., Пашкевич О.И. Изменение параметров саккадических движений глаз и премоторных потенциалов при болезни Паркинсона // Девятая всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье». 22 апреля 2006, Санкт Петербург – C. 105 – 106.
4. Ратманова П.О., Евина Е.И., Напалков Д.А., Богданов Р.Р., Турбина Л.Г.
Нарушения саккадических движений глаз на разных стадиях болезни Паркинсона // Альманах клинической медицины. – 2006. – Т. XIII. – С. 90 93.
5. Евина Е.И. Латерализация нарушений саккадических движений глаз на ранних стадиях болезни Паркинсона // XIV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов – 2007», 12 – апреля 2007 г., секция Биология. М.: Изд-во МГУ, 2007. – С. 67.
6. Евина Е.И., Напалков Д.А., Шульговский В.В. Изменение пресаккадических потенциалов при болезни Паркинсона // XX съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова. Тезисы докладов. Москва, 4-8 июня, 2007. – С.
219.
7. Евина Е.И., Богданов Р.Р., Ратманова П.О., Напалков Д.А. Асимметрия нарушений саккадических движений глаз на ранних стадиях болезни Паркинсона // Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга:
материалы Всероссийской конференции с международным участием. – М.:
Изд-во ИКАР, 2007. – С. 237-240.
8. Литвинова А.С., Ратманова П.О., Евина Е.И., Напалков Д.А. Возрастные изменения параметров саккадических движений глаз // Функциональное состояние и здоровье человека: Материалы II Всероссийской научно практической конференции, Ростов-на-Дону, 29 сентября – 3 октября 2008 г. – С. 133-135.
9. Литвинова А.С., Евина Е.И. Возрастные изменения параметров саккадических движений глаз // XII Научная конференция молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии. Тезисы докладов. Москва, 8-9 октября 2008. – С. 44-45.
10. Ратманова П.О., Богданов Р.Р., Евина Е.И., Литвинова А.С., Напалков Д.А.
Применение анализа параметров саккадических движений глаз в дифференциальной диагностике экстрапирамидных расстройств // Системные и клеточные механизмы в физиологии двигательной системы:
материалы V Всероссийской с международным участием школы конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности. Москва, 2 5 февраля 2009 г. // Под ред. Козловской И.Б., Виноградовой О.Л., Шенкмана Б.С. – М.: Графика-Сервис, 2009. – С. 45.
11. Евина Е.И., Ратманова П.О., Богданов Р.Р., Напалков Д.А. Особенности глазодвигательных нарушений на ранних стадиях болезни Паркинсона // Естественные и технические науки. – 2009. – №1. (в печати).
Данная работа выполнена при поддержке Российского гуманитарного научного фонда, проект № 08-06-00362а.