Генетическая обусловленность показателей интеллектуальной деятельности человека
На правах рукописи
ГУМЕРОВА ОКСАНА ВЛАДИМИРОВНА ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОБУСЛОВЛЕННОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА 03.00.15 – генетика
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Уфа – 2007 2
Работа выполнена на кафедре общей биологии и генетики Башкирского государственного педагогического университета им. М. Акмуллы
Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Горбунова Валентина Юрьевна
Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Ким Александр Иннокентьевич доктор биологических наук, профессор Мустафина Ольга Евгеньевна Казанский государственный университет
Ведущая организация:
Защита диссертации состоится « » апреля 2007 г. в 14 часов на заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.133.01 при Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, г.
Уфа, проспект. Октября, д. 69.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан « » марта 2007 г.
Ученый секретарь Регионального диссертационного совета, к.б.н. Бикбулатова С.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Молекулярно-генетическое изучение природы индивидуальности является одним из наиболее перспективных направлений исследований в области генетики человека. Так, в последние годы активно ведется поиск генов, определяющих фенотипические различия в проявлении признака «интеллект» (Shimokata, Ando, Niino, et al, 2005;
Gosso, Van Belzen, DeGeus, et al, 2006;
Popersco, MacLaren, Hopkins et al, 2006). Версии о его генетической детерминации высказаны в некоторых психологических и психогенетических исследованиях (Ушаков, 1977;
Равич-Щербо, 1988;
Loehlin, Vanderberg, 1976;
Plomin, DeFries, 1987;
Boomsma, 1993;
McGue et al, 1993;
Thompson, 1993).
Современная гипотеза формирования признака «интеллект» основана на многофакторности. Между тем, в научной литературе не обсуждается структура его генетической составляющей. Предполагается, что различия людей по их интеллектуальной деятельности могут зависеть от скорости, эффективности нейрональной передачи и переработки информации (Бурменская, 1991;
Burdick, Lenez, Funke et al., 2006), во многом определяющихся работой нейромедиаторных систем мозга. Поэтому, изучение молекулярно-генетических особенностей проявления полиморфизма генов серотонин- и дофаминергической систем мозга, а также гена, определяющего синтез фермента моноаминоксидазы А, участвующего в обмене этих нейромедиаторов, представляет особый интерес.
Цель исследования: изучение степени генетической детерминации признака «интеллект».
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Собрать банк ДНК индивидов.
2. Осуществить тестирование уровня интеллектуального развития.
3. Установить тип зиготности каждой близнецовой пары.
4. Изучить наследуемость признака « интеллект».
5. Провести типирование полиморфных локусов следующих генов:
* переносчика серотонина (SLC6A4), * рецептора серотонина (НТR2А), * переносчика дофамина (SLC6A3), * рецептора дофамина (DRD3), * моноаминоксидазы А (МАО А), * Alu-элемента Ya5NBC361, * интерлейкина-1 бета (IL-1В), * антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA), * ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).
6. Провести анализ ассоциаций полиморфных локусов генов, определяющих работу нейромедиаторной системы (SLC6A4, HTR2A, DRD3, SLC6A3, MAO A), а также Alu-элементов (Ya5NBC361, ACE) с показателями интеллектуального развития.
7. Провести анализ фенотипического распределения признака «интеллект».
Научная новизна исследования:
Создана коллекция ДНК близнецов (70 пар). Определена доля основных компонентов фенотипической дисперсии признака «интеллект» близнецовым методом. Зиготность каждой близнецовой пары диагностировалась по полиморфным локусам различных генов. Установлено, что определяющая роль в формировании фенотипической дисперсии признака принадлежит генетическим факторам (h2=0.71), средовая же компонента обеспечивается, в первую очередь, индивидуальными различиями (Еинд=0.26).
При изучении молекулярно-генетических основ формирования признака показано, что на его проявление оказывают влияние гены, обеспечивающие функционирование серотонинергической нейромедиаторной системы. Так, в группе с высоким уровнем интеллектуального развития выявлено достоверное повышение частоты генотипов SLC6A4*L/*S и НТR2А*A/*, обеспечивающих интенсификацию переноса и рецепции нейромедиатора в синапсе.
Рассмотрен вариант взаимодействия двух неаллельных генов, определяющих регуляцию нейромедиатора серотонина (SERT), при формировании интеллектуальных различий. Установлено, что доминантные аллели следующих генов: переносчика SERT (SLC6A4*L), расположенного на 17 хромосоме и рецептора SERT (HTR2A*A), находящегося на 13 хромосоме, взаимодействуют между собой по типу кумулятивной полимерии, обеспечивая генетические различия между индивидами.
Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты имеют значение для развития общетеоретических представлений о природе интеллекта, а также характере наследования интеллектуальных способностей человека. Эти исследования составляют часть программы работы БГПУ:
данные используются в системе организации работы отбора детей в профильные классы в школах Орджоникидзевского района г. Уфы (Башкортостана), что способствует выявлению склонностей учащихся в соответствии с их интеллектуальными запросами. Результаты исследования также включены в материалы различных курсов лекций и спецкурсов, читаемых в Башгоспедуниверситете.
Положения, выносимые на защиту.
1. Фенотипические различия людей по уровню развития интеллекта детерминированы генетическими факторами.
2. Достоверно высокая встречаемость генотипов SLC6A*L/*S и НТR2А*A/*G в группе с высокими показателями интеллектуального развития.
3. Частота генотипа *D/*D и аллеля *D гена ангиотензин-превращающего фермента ACE достоверно выше в группе с признаком «одаренность».
4. Сочетания генотипов HTR2A*A/*G-SLC6A4*S/*S и SLC6A4VNTR*12/*10 SLC6A45HTTLPR*S/*S-ACE*I/*D достоверно чаще встречаются в группе с нормальным уровнем интеллектуального развития.
5. Неаллельные гены синтеза: переносчика (SLC6A) и рецептора (НТR2А) серотонина взаимодействуют по типу кумулятивной полимерии при формировании высокого уровня интеллекта.
Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы были представлены на: международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова «Вавилов и современная генетика» (Уфа, 2004);
на 5 ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005);
Девятой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 22 апреля 2006);
European Human Genetics Conference «European Meeting on Psychosocial Aspects of Genetics» (6- May 2006, Amsterdam, Netherlands);
Human Genome Meeting (May 31-June 3, 2006, Helsinki, Finland);
Международной конференции «Генетика в России и мире», посвященной 40-летию Института общей генетики имени Н.И. Вавилова РАН (28 июня-2 июля 2006, Москва), а также на совместном семинаре кафедры общей биологии и генетики и сотрудников Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей, из них – 2 в изданиях, рекомендованных ВАК и 7 тезисов в трудах Международных и Российских конференций.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 141 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического списка, который включает 173 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 26 рисунками и дополнена приложением ( стр., 16 табл.).
Связь работы с крупными научными программами. За время выполнения работы получены гранты:
Министерства Образования РФ: Тематический план на 2005/06 и 2006/07 гг.
«Молекулярно-генетические исследования интеллектуального, физического и психического здоровья человека».
Федеральной программы развития образования на 2004 год: по направлению «1.7: «Развитие профессионального образования в области высоких технологий и инновационной деятельности в образовательной сфере» в разделе 1.7. «Развитие учебно-лабораторной базы научно-педагогических коллективов, обеспечивающих эффективную подготовку кадров высшей квалификации в области высоких технологий».
Стипендия президента Республики Башкортостан в 2004/05 уч. году.
Гранты БГПУ: по направлению 05.06 «Наука и инновации – обществу (внедрение инновационных проектов, результатов НИР в практику)».
«Молекулярная, педагогическая генетика и психогенетика – возможности и перспективы их использования в образовательном процессе».
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы исследования. Объектом исследования явились 2398 человек, которые были протестированы по тесту Кеттеля (Денисов, Доровеев, 1994).
Материал исследования – 319 образцов ДНК здоровых индивидов в возрасте 18-35 лет, проживающих в Республике Башкортостан, из которых 140 близнецы (70 пар). Забор крови для выделения ДНК производили после медицинского осмотра с письменного согласия испытуемых. Образцы ДНК получены при содействии администрации Башкирского государственного педагогического университета им. М. Акмуллы. Биологический материал для исследования собран также и в ходе экспедиционных выездов в 2002-2004 гг.
При анализе ассоциаций вся исследуемая выборка была разделена на группы, в зависимости от показателей коэффициента интеллектуального развития: высокий уровень интеллектуального развития (IQ выше 110 баллов) – 84 человек, нормальный уровень (IQ 90-110 баллов)- 150 человек и низкий уровень интеллектуального развития (IQ ниже 89 баллов) – 15 человек. Группа с высоким уровнем IQ в свою очередь разделена на подгруппы, в соответствии со следующей градацией признака: способность (111-120 баллов);
одаренность (121-130 баллов);
сверходаренность (131-140 баллов) и талантливость (выше 141 балла). Группа с нормальным уровнем интеллектуального развития послужила группой сравнения для остальных групп.
Методы исследования. ДНК была выделена из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew et al., 1984). Анализ полиморфных ДНК-локусов SLC6A4, HTR2A, SLC6A3, DRD3, MAO A, Ya5NBC361, ACE, IL-1B, IL-1RA осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК с помощью праймеров, предложенных рядом исследователей (табл.1). Для определения нуклеотидных замен в генах HTR2A, DRD3, MAO A, IL-1B использовали метод ПДРФ-анализа, ПЦР-продукты расщепляли соответствующими рестриктазами: MspI, BalI, EcoRV, TaqI.
Продукты амплификации анализировались электрофоретически после окрашивания гелей бромистым этидием с последующей визуализацией ДНК в УФ-свете.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ “Statistica for Windows 6.0” (StatSoft), “GENEPOP” (Raymond and Rousset, 1995), “RxC” (Rows x Columns) (Roff, Bentzen, 1989), программного обеспечения MS Excel 98 (Microsoft). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в двух различных группах использовался точный двусторонний критерий Фишера Р (F2), а также критерий 2 (Р)для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность (Леонов, 1998). При необходимости проводили коррекцию на число сравнений.
Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов Odds Ratio (OR) (Schlesselman et al., 1982). Коэффициент внутриклассовой корреляции признака вычислялся по формуле, предложенной Егоровой (2004).
Наследуемость интеллектуальных способностей определялась по формуле Хольцингера (Равич-Щербо и др., 1999).
Таблица Характеристика полиморфных локусов Ген Локализация Полиморфизм Физиологические характеристики SLC6A4 17q11.1-12 5-HTTLPR, I/D 44 *L – повышает (переносчик п.н., промотор концентрацию серотонина) (Helias et al., 1999) переносчика серотонина 5-HTTVNTR (12, 10 9 Количество повторов единиц повтора – 22 влияет на п.н.), транскрипцию гена интрон (Ogilvie et al., 1996) HTR2A 13q14-21 A1438G полиморфизм *А–нормальное (рецептор (точковая мутация по количество серотонина) типу транзиции), рецепторов в промотор синаптической щели;
(Nacamura et al., 1999) *G-понижение количества рецепторов DRD3 3q13-23 Ser9Glu полиморфизм Межиндивидуальные (рецептор (точковая мутация по различия в плотности дофамина) типу транзиции), на данного белка 25 п.н. выше стартового кодона в экзоне 1 (Piccardi et al., 1997) SLC6A3 5p15.3 VNTR (3-11 копий Ограничивает (переносчик размером 40 п.н.), активность дофамина) 3'-нетранслируемая дофаминергической область системы путем (Vanderberg et al., обратного захвата 1992) нейромедиатора в пресинаптические терминали MAOA Xp11.23-11.4 EcoRv полиморфизм *456 – снижение (моноамино (нонсенс мутация), уровня активности ксидаза А) экзон 8 (Hotamisligil et МАО А, накопление al., 1991) серотонина в мозге ACE 17q11.2 I/D – 287 п.н. Alu, *D – ускоренный (ангиотензин- интрон 16 выброс превращающий (Lee et al., 2002) нейромедиатора в фермент) синаптическую щель РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Изучение вклада генетических и средовых компонентов в 1.
фенотипическую дисперсию признака «интеллект» С целью оценки генетического влияния на проявление наблюдаемой изменчивости признака (фенотипической дисперсии) проведен анализ наследуемости интеллекта близнецовым методом. Сегодня уже не вызывает сомнения, что развитие интеллекта является процессом взаимодействия генотипа и среды, отсюда и две главные составляющие фенотипической дисперсии – генетическая и средовая.
В качестве оценки величины генетической составляющей фенотипической дисперсии мы использовали коэффициент наследуемости Игнатьева Фальконера, определяемый на основе коэффициента внутриклассовой корреляции МЗ и ДЗ близнецов. Коэффициент наследуемости интеллекта (h2) составил 0.71, т.е. имеющиеся различия по интеллекту объясняются в первую очередь генетическими факторами (таблица 2).
На основании полученных данных была проведена оценка средовой компоненты фенотипической дисперсии интеллекта. Мы рассмотрели два основных типа средовых влияний: общие и индивидуальные.
Общая среда (Еобщ) описывает типы средовых влияний, одинаковых для членов изучаемых пар родственников, тогда как индивидуальная среда (Еинд) – это набор тех средовых условий, по которым различаются члены одной семьи (особенности онтогенетического развития, условия жизни и пр.). Полученные нами значения показывают, что средовая компонента преимущественно объясняется особенностями индивидуальной среды (Еинд=0.26), вклад же общей среды в фенотипическую дисперсию интеллекта незначителен (Еобщ=0.03).
Таблица Результаты близнецового анализа признака «интеллектуальные способности» Показатели Значения Коэффициент внутриклассовой корреляции 0. монозиготных близнецов (rMZ) Коэффициент внутриклассовой корреляции 0. дизиготных близнецов (rDZ) Коэффициент наследуемости (h2) 0. Общая (семейная) среда 0. Индивидуальная среда 0. Таким образом, установлено, что популяционные различия по признаку «интеллект», выражающиеся в баллах IQ, определяются преимущественно генетическими факторами (h2=0.71), тогда как факторы среды в значительной степени зависят от индивидуальных различий (Еинд=0.26).
2. Анализ ассоциаций изученных полиморфных локусов с показателями интеллектуального развития 2.1. Анализ ассоциаций 5-HTTLPR полиморфизма в гене переносчика серотонина SLC6A4 с показателями интеллектуального развития Учитывая значительную роль серотонинергической нейромедиаторной системы в формировании психических черт личности, а также литературные данные об ассоциации генов переносчика SLC6A4 и рецептора HTR2A серотонина с различными психологическими характеристиками, нами изучено распределение частот генотипов и аллелей полиморфных ДНК-локусов по генам: SLC6A4 (5HTTLPR, VNTR) и HТR2A (A1438G) в зависимости от уровня интеллектуального развития.
При исследовании распределения частоты генотипов и аллелей данного полиморфного локуса в группах мужчин и женщин достоверных различий найдено не было, поэтому половая принадлежность при анализе ассоциаций не учитывалась.
Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса 5-HTTLPR гена SLC6A4 выявил статистически значимые отличия между группой лиц с высоким уровнем интеллектуального развития и группой сравнения, имеющей показатели IQ в пределах нормы (2=8.313;
Р=0.017). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей (рис.1) отмечено достоверное повышение доли генотипа SLC6A4*L/*S в группе с высокими показателями интеллектуального развития (59.17% по сравнению с 42.19% в группе сравнения;
Р=0.030;
OR=1.418;
95%CI 1.069-1.836).
низкий IQ OR=1. высокий IQ *S/*S *L/*S *L/*L сравнения группа 0 10 20 30 40 50 60 70 частота генотипов, % Рис.1. Распределение частот генотипов 5-HTTLPR полиморфизма гена SLC6A4 в группе сравнения и группе с высокими показателями IQ (выше 110 баллов) Обозначения здесь и далее: Р – вероятность;
OR – соотношение шансов;
95%CI – доверительный интервал.
Согласно литературным данным, присутствие генотипа SLC6A4*L/*L, обеспечивает более высокий уровень экспрессии гена и большую интенсивность метаболизма серотонина по сравнению с генотипом SLC6A4*S/*S (Lesch, 1998). По-видимому, присутствие в генотипе длинного аллеля SLC6A4*L обеспечивает ускорение процессов передачи импульса за счет интенсификации переноса серотонина из синаптической щели в пресинапс, причем гетерозиготное состояние аллелей в генотипе снижает возможные негативные эффекты, присущие гомозиготам по аллелю SLC6A4*S.
2.2. Анализ ассоциаций полиморфизма в гене рецептора A1438G серотонина HTR2A с показателями интеллектуального развития Результаты настоящего исследования свидетельствуют о наличии достоверно значимых отличий в распределении частот генотипов между группой сравнения и группой с высоким уровнем IQ (2=11.925;
Р=0.003) (рис.2).
низкий IQ OR=1. высокий IQ *G/*G *A/*G *A/*A OR=0. сравнения группа 0 20 40 60 80 частота генотипов, % Рис.2. Распределение частот генотипов полиморфизма A1438G гена HTR2A в группе сравнения и группе с высоким уровнем интеллектуального развития Данные различия обусловлены повышением частоты генотипа HTR2A*A/*G в группе с высокими показателями IQ (85.00% против 64.67% в группе сравнения;
Р=0.021;
OR=1.31;
95%CI 1.087-1.443) на фоне снижения частоты генотипа HTR2A*G/*G (11.67% против 25.33% в группе сравнения;
Р=0.046;
OR=0.461;
95%CI 0.194-0.989). (рис.2).
Достоверных различий в распределении частот генотипов и аллелей между группами мужчин и женщин также не установлено.
Известно, что данный полиморфизм влияет на экспрессию гена, а, следовательно, на плотность рецептора (Collier et al., 1996). Возможно, наличие мутации приводит к снижению рецепции нейромедиатора в синапсе и уменьшению скорости нейрональной передачи импульса, что может отразиться на показателях интеллектуального развития.
2.3. Анализ ассоциаций полиморфизма (I/D) гена ангиотензин превращающего фермента (АСЕ) с показателями интеллектуального развития Ангиотензин-превращающий фермент является одним из ключевых компонентов ренин-ангиотензиновой системы и регулирует превращение ангиотезина I в ангиотензин II в организме человека. АСЕ содержится также в больших количествах в нервных окончаниях и, соответственно, может оказывать влияние на скорость передачи нервного импульса. С целью оценки возможной роли АСЕ, нами проведен анализ ассоциаций I/D полиморфизма (Alu-элемент) данного гена с уровнем интеллектуального развития человека.
Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса I/D гена АСЕ между группами с различным уровнем IQ и группой сравнения в целом не выявил статистически значимых различий. При разделении группы с высокими показателями интеллектуального развития согласно степени проявления признака обнаружены различия в распределении частот генотипов между группой сравнения и группой с признаком «одаренность» (2=2.388;
P=0.024) (рис.3).
одаренность OR=0.379 OR=2. OR=2. *I *D/*D группа сравнения *I/*D *I/*I 0 20 40 60 80 частота, % Рис.3. Распределение частот генотипов полиморфизма I/D гена АСЕ в группе сравнения и группе с признаком «одаренность» В данной группе обнаружено повышение частоты генотипа АСЕ*D/*D (66.70% по сравнению с 30.00% в группе сравнения;
Р=0.011;
OR=2.223;
95%CI 1.291-3.098). В этой же группе отмечается достоверное повышение частоты аллеля АСЕ*D (83.33% относительно 56.00%;
Р=0.011;
OR=2.641;
95%CI 1.219 7.094) и снижение частоты аллеля АСЕ*I (16.67% относительно 44.00%;
Р=0.011;
OR=0.379;
95%CI 0.142-0.821).
По-видимому, аллель *D обеспечивает интенсивное сокращение везикул, за счет образования ангиотензина II, который является сосудосуживающим агентом, что приводит к быстрому высвобождению медиатора в синаптическую щель и увеличивает скорость нейрональной передачи. Соответственно, гомозиготный по этому аллелю генотип ACE*D/*D обладает наивысшей скоростью передачи импульса, что может оказывать влияние на показатели интеллектуального развития.
Также был проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов генов:
переносчика дофамина SLC6A3 (VNTR), переносчика серотонина SLC6A (VNTR), рецептора дофамина DRD3 (Ser9Glu), Alu-элемента Ya5NBC361, интерлейкина-1 IL-1B (+3954 C/T), рецептора антагониста интерлейкина IL-1RA (VNTR) с уровнем интеллектуального развития. Исследование частот генотипов и аллелей вышеперечисленных полиморфных локусов в группах с различными показателями IQ показало отсутствие достоверных различий.
Таким образом, в работе не установлено влияния данных генов на уровень интеллектуального развития человека.
2.4. Анализ влияния сочетаний генотипов на проявление интеллектуальных способностей человека В настоящем исследовании анализ ассоциаций двух полиморфных локусов – 5НТТLPR в гене переносчика SLC6A4 и A1438G гена рецептора HTR2A серотонина показал их возможную прогностическую значимость в определении высокого уровня интеллектуальных способностей. В связи с этим, нами проведен анализ сочетаний полиморфных генотипов данных локусов с целью выявления возможных ассоциаций с высоким уровнем интеллектуального развития (табл.3).
Найдена комбинация генотипов НТR2А*A/*G -SLC6A4*S/*S, обладающая достоверно более высокой частотой встречаемости в группе лиц с показателями интеллектуального развития в пределах нормы по сравнению с группой, обладающей высокими значениями IQ (2=3.978;
Р=0.050).
Два из проанализированных в данном исследований генов: переносчика серотонина SLC6A4 (17 q11.1-q12) и ангиотензин-превращающего фермента АСЕ (17q23), локализованы на одной хромосоме (17). Была проанализирована частота встречаемости сочетаний полиморфных аллелей данных генов в зависимости от уровня интеллектуальных способностей (табл.3). Установлено достоверное повышение частоты встречаемости сочетания SLC6A4VNTR*12/*10–SLC6A45HTTLPR*S/*S–ACE*I/*D в группе с нормальными показателями интеллектуального развития (2 =4.094;
Р=0.043) по отношению к группе с высоким уровнем IQ.
Таблица Значения в распределении частот сочетаний генотипов, являющиеся статистически значимыми Сочетания Частота встречаемости, % Р генотипов группа с группа с нормальным высоким уровнем IQ уровнем IQ HTR2A*A/*G- 3. 36.00±3.92 15.00±4.61 0. SLC6A4*S/*S SLC6A4VNTR*12/*10– 0.00 4. 81.13±2.91 0. SLC6A45HTTLPR*S/*S– ACE*I/*D Таким образом, проведенный анализ ассоциаций 10 полиморфных ДНК локусов с показателями интеллектуального развития показал наличие статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей генов SLC6A4, HTR2A и ACE в группах с различным уровнем IQ. Установлены сочетания генотипов SLC6A4 (5НТТLPR) и HTR2A (A1438G), а также SLC6A4 и ACE, определяющие различия по интеллекту.
3. Анализ фенотипического распределения признака «интеллект» Поскольку регуляторы медиаторной активности серотонина (переносчик SLC6A4 и рецептор HTR2A) оказались факторами, достоверно связанными с уровнем интеллектуального развития, возникла необходимость рассмотрения типов взаимодействия полиморфных вариантов данных генов.
Для определения характера наследования признака «интеллектуальные способности» было протестировано 2398 человек. Результаты анализа исследованной выборки представлены в таблице 3. Установлено, что распределение генотипов, определяющих разные уровни интеллектуального развития, укладывается в схему взаимодействия неаллельных генов по типу кумулятивной полимерии. Расщепление составляет 1:4:6:4:1. При этом типе взаимодействия доза доминантного аллеля гена определяет степень проявления признака. Уровень интеллектуального развития, таким образом, будет зависеть от числа доминантных аллелей в генотипе.
Таблица Фенотипическое распределение показателей интеллектуального развития Признак N IQ В% Число генов Кол-во Генотип дом.
аллелей Способность 498 110-119 19.93 1 А1а1а2а2/ а1а1А2а Одаренность 480 120-129 19.36 2 А1а1А2а2/ А1А1а2а2/ а1а1А2А Сверходаренность 238 130-139 9.61 3 А1а1А2А2,/А1А1А2а Талантливость 85 140-149 3.69 4 А1А1А2А Гениальность 38 Выше 1.63 6 ААВВDD В гене переносчика серотонина SLC6A4 доминантным считается длинный аллель SLC6A4*L, рецессивным – короткий аллель SLC6A4*S. В гене рецептора серотонина HTR2A рецессивным является аллель HTR2A *G, несущий мутационное изменение, нормальный аллель которого (HTR2A*A) является доминантным. Исходя из предложенной нами схемы, распределение генотипов в группах с различными показателями IQ будет выглядеть следующим образом:
1 «талантливость» (4 доминантных аллеля) – SLC6A4*L/*L-5HT2A *A/*A;
4 «сверходаренность» (3 доминантных аллеля) – SLC6A4*L/*L-5HT2A *A/*G;
SLC6A4*L/*S-5HT2A*A/*A;
6 «одаренность» – 4 SLC6A4*L/*S-5HT2A *A/*G, 1 SLC6A4*L*/L-5HT2A *G/*G, 1 SLC6A4*S/*S-5HT2A *A/*A;
4 «способность» – 2 SLC6A4*L/*S-5HT2A *G/*G, 2 SLC6A4*S/*S-5HT2A *A/*G;
1 «норма» – SLC6A4*S/*S-5HT2A *G/*G.
Наибольшее число доминантных аллелей генов в генотипе - 4 – определяет высокий уровень IQ. Это - группа испытуемых, определенная как «талантливость», генотип можно обозначить А1А1А2А2. Признак «сверходаренность» детерминирован наличием в генотипе трех различных доминантных аллелей двух генов: А1А1А2а2 / А1а1А2А2. Генотип с двумя доминантными аллелями определяет признак «одаренность» – А1а1А2а /А1А1а2а2/ а1а1А2А2. Признак «способность» связан с наличием в генотипе только одного доминантного аллеля любого из двух генов – А1а1а2а2 либо а1а1А2а2.
Рецессивный генотип а1а1а2а2 не имеет доминантных аллелей, и, следовательно, не может определять высокий уровень интеллектуальных способностей.
По нашим данным, приведенным в таблице 3, статистическое объяснение категории развития интеллекта «гениальность» не укладывается в нулевую гипотезу о дигенном наследовании признака. В связи с этим, мы констатируем, что, 38 человек из 2398 исследованных по уровню интеллектуального развития отнесены к группе «гениальность» и нулевая гипотеза, соответственно, предполагает наличие 6 доминантных аллелей 3-х генов, регулирующих формирование данного признака. Расчет соответствия полученных данных (2) теоретически ожидаемым результатам показывает достоверность выдвинутой гипотезы (2 набл.=0.92 при 1 степени свободы, 2 табл. =3.84, достоверность 95%). Частота признака «гениальность» в исследованной выборке составляет 0.01. Генетическое объяснение данного феномена не входит в круг задач данного исследования, поэтому в таблице 3 приводится гипотетическое обозначение генов, поскольку в формировании признака «гениальность» могут быть задействованы иные генетические системы.
ВЫВОДЫ 1. Установлена высокая генетическая детерминация признака «интеллект», наследуемость которого равна 0.71.
2. Определено, что у лиц с нормальным уровнем интеллектуального развития сочетания генотипов HTR2A*A/*G-SLC6A4*S/*S и SLC6A*12/*10 SLC6A4*S/*S-ACE*I/*D встречаются достоверно чаще.
3. Показано достоверное повышение встречаемости в группе лиц с высоким уровнем интеллектуального развития генотипа SLC6A4*L/*S, определяющего интенсификацию переноса серотонина из синаптической щели в пресинапс.
4. Выявлена высокая частота генотипа HTR2A*A/*G, обеспечивающего усиленную рецепцию серотонина в синапсе, у лиц с высокими показателями IQ.
5. Показано, что в группе с признаком «одаренность» повышена частота аллеля ACE*D и генотипа ACE*D/*D, определяющего синтез ангиотензина II, обеспечивающего высокую сократительную способность везикул.
6. Анализ взаимодействия следующих неаллельных полиморфных локусов генов: переносчика SERT (SLC6A4), расположенного на хромосоме, и рецептора серотонина (HTR2A), расположенного на хромосоме, - показывает, что уровень интеллектуального развития зависит от дозы доминантного аллеля. Расчеты удостоверяют наличие кумулятивной полимерии, и признак «талантливость» обеспечивается присутствием в генотипе четырех доминантных аллелей двух взаимодействующих генов, регулирующих работу данного нейромедиатора.
7. Частота генотипа, определяющего признак «гениальность» в исследованной выборке равна 0,01. Расчетное число генов достоверно соответствует трем.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи:
1. Гумерова О.В., Столбова О.В., Зарипова Т.Ю., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов нейромедиаторных систем с уровнем развития человека // Вестник БГУ. – № 1. – 2007.– С. 39-40.
2. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциаций генов, регулирующих работу серотонинергической нейромедиаторной системы, с уровнем интеллектуального развития человека // Генетика. – 2007. – Т. 4. - № 6. – С. 835-840.
3. Леконцев Е.В., Яковлева О.В. (Гумерова О.В.) Анализ ассоциаций Alu элемента Ya5 NBC361 с наследованием типа узора, со средними значениями PWC и МПК у монозиготных близнецов // Молодые ученые БГПУ: вклад в современную науку. – Уфа. – 2004. – С. 99-112.
4. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциации полиморфных генотипов гена АСЕ и физиологических показателей у близнецов // Труды конференции «Н.И. Вавилов и современная генетика», посвященной 115-летию со дня рождения Н.И. Вавилова. – Уфа, 2005. – С.127-140.
5. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Изучение морфофункциональных особенностей человека методом пальцевой дерматоглифики // Вавиловские чтения (Материалы международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова). – Выпуск I. – Уфа. – 2005 – С. 105-126.
6. Горбунова В.Ю., Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Зайнуллин А.М. Влияние полиморфизма Alu-элемента Ya NBC361 на интеллектуальные и физиологические показатели человека // Вестник БГПУ. – № 1. – 2006.– С. 39-49.
7. Горбунова В.Ю., Зарипова Т.Ю., Яковлева О.В. (Гумерова) Генетические исследования интеллектуальных способностей популяции учащихся средних школ г. Уфы // Евразийское сознание: формирование мировоззренческой парадигмы в образовательном пространстве современной России. Материалы круглого стола. – Часть 2. – Уфа, 2002 – С. 75-80.
8. Яковлева О.В. (Гумерова), Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В. Анализ ассоциаций Alu-элемента Ya5 NBC361 с уровнем коэффициента интеллектуального развития (IQ) у моно- и дизиготных близнецов // Молодые ученые БГПУ: вклад в современную науку. – Уфа, 2004. – С. 180 188.
Тезисы в трудах Международных и Российских конференций:
9. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю.
Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфных вариантов генотипа по гену АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у близнецов // Медицинская генетика. – Т.4. – № 5. – 2005. – С. 218.
10. Гумерова О.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю.
Молекулярно-генетический анализ ассоциаций полиморфизма Alu-элемента Ya5NBC361 и уровня коэффициента интеллектуального развития у близнецов // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. – Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – №4. – С. 176-177.
11. E.V. Lekotsev, O.V. Gumerova, E.V. Vorobyova, V.Y. Gorbunova.
Association of the ACE genetic polymorphism and the maximal oxygen consumption of human (Ассоциация полиморфизма в гене АСЕ с уровнем максимального потребления кислорода у человека) // European Human Genetics Conference. – Amsterdam. 2006. – Abst. P0853. – P. 285.
12. T.Y. Zaripova, O.V. Gumerova, E.V. Lekotsev, E.V. Vorobyova, V.Y.
Gorbunova. Studying the degree of heritability of mental abilities by twins method // Human Genome Meeting. – Helsinki. – 2006. – P. 43.
13. Гумерова О.В., Зарипова Т.Ю., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В.
Определение степени наследуемости интеллектуальных способностей близнецовым методом // Материалы девятой Всероссийской медико биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». – Санкт-Петербург. – 2006. – С. 85–86.
14. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В. Ассоциация полиморфизма в гене АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у человека // Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». – Санкт Петербург. – 2006. – С. 188-189.
15. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Столбова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ ассоциаций VNTR-полиморфизма в гене переносчика серотонина SLC6A4 с уровнем интеллектуальных способностей человека // Материалы международной конференции «Генетика в России и мире». – Москва. – 2006. – С.57.
16. Леконцев Е.В., Гумерова О.В., Воробьева Е.В. Ассоциация пол иморфизма в гене АСЕ и уровня максимального потребления кислорода у человека// Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». – Санкт Петербург. – 2006. – С. 188–189.
Список сокращений и условных обозначений МЗ – монозиготные близнецы ДЗ – дизиготные близнецы IQ – коэффициент интеллектуального развития ПДРФ – полиморфизм длины рестрикционных фрагментов ПЦР – полимеразная цепная реакция АСЕ – ангиотензин-превращющий фермент МАОА – моноаминоксидаза А IL-1B – интерлейкин-1 бета IL-1RA – антагонист рецептора интерлейкина- SLC6A4 – переносчик серотонина НТR2А – рецептор серотонина SLC6A3 – переносчик дофамина DRD3 рецептор дофамина VNTR – (variable number tandem repeats) – варьирующее число тандемных повторов CI – (confidence interval) – 95% доверительный интервал P вероятность OR – (odds ratio) – показатель соотношения шансов