Клинико-биоритмологические эффекты комбинированных оральных контрацептивов у здоровых женщин
На правах рукописи
БОЛТОВИЧ ИРИНА МИХАЙЛОВНА КЛИНИКО-БИОРИТМОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ У ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН 03.00.13 - Физиология 14.00.01 – Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Тюмень – 2007
Работа выполнена в БУ ВПО Ханты-Мансийского автономного округа - Юг ры «Ханты-Мансийский государственный медицинский институт»
Научный консультант:
доктор медицинских наук Соловьёв Сергей Владимирович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук Дуров Алексей Михайлович Доктор медицинских наук Ковалев Владислав Викторович
Ведущая организация: ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохране нию и социальному развитию
Защита состоится «» октября 2007 г. в _ часов на заседании Диссер тационного совета ДМ 212.274 07 в Тюменском государственном универси тете (625043, г. Тюмень, ул. Пирогова, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменского государ ственного университета Автореферат разослан «_» _2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук Е.А. Чирятьев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Из всех физиологических систем человека, для которых показаны частные закономерности развития адаптивных реакций, наиболее важной и наименее изученной является репродуктивная система. Несмотря на организационную информацию о влиянии средовых факторов на репро дукцию, имеющиеся данные указывают на то, что по сути дела каждый ком понент репродуктивного процесса чувствителен к экзогенному агенту (Н.А.
Агаджанян, И.В. Радыш, С.И. Краюшкин, 1998).
Гормональная контрацепция, в связи с высокой эффективностью, удобст вом применения в настоящее время приобретает все большую популярность как метод регуляции рождаемости. В 2005 году, по статистическим данным, показатель использования гормональной контрацепции по России составляет 86,8 на 1000 женщин фертильного возраста, а по Ханты-Мансийскому авто номному округу–Югре – 105,1. При существующем положении дел в сфере применения гормональной контрацепции имеется достаточное количество нежелательных, побочных эффектов и даже серьезных осложнений, связан ных в основном с эмпирическим использованием гормональных контрацеп тивов (В.Н. Прилепская, В.И. Кулаков, 2002). Адекватно и правильно осуще ствить подбор контрацептива - достаточно сложная задача, так как практиче ски нет идеального противозачаточного средства со 100% эффективностью, а соотношение пользы и риска может колебаться в широких пределах (О.В.
Шарапова, В.И. Кулаков, 2004).
В настоящее время достаточно популярным и единственным методом вы бора гормонального средства является фенотипический. Однако все предло женные ранее способы сводились в основном к качественной оценке трех фенотипов: перевес эстрогенов;
сбалансированный тип;
перевес гестаге нов/андрогенов (И.Л. Асецкая и соавт., 1997;
G.K. Dring, 1970;
J. Krause et.
al., 1970;
G. Heinen, 1970;
И.С. Савельева, 2002). Известно, что фенотип женщины напрямую зависит от характера менструального цикла, его про должительности, от количества и соотношения половых стероидов, синтези рующихся яичниками и надпочечниками, а также от индивидуальной чувст вительности органов и тканей организма на эти стероиды (М.О. Кашежева, В.И. Кулаков, В.Н. Серов и др., 2002).
Менструальный цикл и его регуляция является неотъемлемой составляю щей цикличности биологических функций на всех уровнях и одним из усло вий существования живых организмов (Б.С. Алякринский, С.И. Степанова, 1985;
Мельникова С.Л., 2004). Являясь разновидностью биологического рит ма, менструальный цикл, с одной стороны, должен быть достаточно устойчи вым и по возможности независимым от многочисленных случайных воздей ствий, а с другой стороны - должен все время подстраиваться к новой среде обитания. Рассогласование околосуточных ритмов функций организма, в ре зультате действия экзогенных или эндогенных раздражителей, сопровожда ется десинхронозом — нарушением исходной архитектоники циркадианной системы организма. В этой связи не изученным остается вопрос о влиянии КОК на циркадианные ритмы физиологических процессов в организме жен щины, хотя общеизвестно, что эсроген-гестагенные комбинации подавляют выработку ФСГ и ЛГ в гипофизе опосредованно через блокаду нейросекрета гипоталамуса – ГНРГ. Использование КОК приводит к подавлению цикличе ских процессов, участвующих в регуляции менструального цикла на уровне гипоталамус-гипофиз-яичники. Взамен организму навязывается монотонное трёхнедельное экзогенное введение эстрогенов и гестагенов в одних и тех же дозах. Подобное экзогенное фармакологическое воздействие на организм не редко, приводя к побочным эффектам, в том числе вегетативно невротического плана, не может не модифицировать циркадианную органи зацию ритмов физиологических процессов.
Таким образом, проблема правильного, назначения и использования КОК является актуальной, а необходимость изучения влияния побочных эффектов КОК на хроноструктуру биологических ритмов физиологических функций организма не вызывает сомнения.
Актуальность работы обусловлена еще и тем, что с увеличением количе ства потребительниц гормональной контрацепции, появляется необходи мость четкой регламентации критериев использования того или иного гор монального контрацептива с учетом индивидуальных особенностей организ ма женщины, а также особенностей компонентного состава препаратов (Ка шежева М.О., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др., 2002).
Цель работы. Изучить особенности пространственно-временной структу ры биологических ритмов физиологических показателей у женщин репро дуктивного возраста на фоне побочных эффектов комбинированных ораль ных контрацептивов и при их дифференцированном подборе.
Задачи исследования.
1. Изучить частоту и клиническую характеристику побочных эффектов КОК, а также структуру фенотипов у обследованных женщин 2. Исследовать особенности биоритмологического профиля кардиореспи раторной системы у женщин при наличии побочных эффектов на фоне прие ма КОК.
3. Оценить характер адаптивных реакций циркадианных ритмов парамет ров вегетативной нервной системы и системы терморегуляции у женщин на фоне побочных эффектов КОК.
4. Провести анализ показателей циркадианных ритмов психологической стабильности по субъективному и объективному тестам (тест Спилбергера Ханина и ТИМ).
5. Изучить динамику биоритмологических эффектов физиологических по казателей при дифференцированном подборе КОК.
Научная новизна. Впервые проведено изучение зависимости паттерна биологических ритмов сердечно-сосудистой системы, функции внешнего дыхания, вегетативной нервной системы, терморегуляции, и психо эмоциональных показателей индуцированные побочными эффектами при приеме комбинированных оральных контрацептивов, у женщин репродук тивного возраста. Также впервые показан хроностабилизирующий эффект дифференцированного подбора КОК на основе изучения динамики простран ственно-временной регуляции функций вегетативной нервной системы, ды хательной и сердечно-сосудистой систем, терморегуляции и психологиче ской стабильности у здоровых женщин репродуктивного возраста.
Впервые показано неблагоприятное десинхронизирующее влияние побоч ных эффектов комбинированных оральных контрацептивов на циркадианные ритмы ряда физиологических показателей и хронокоррегирующий эффект дифференцированного подбора КОК.
Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты по казывают важность использования биоритмологического подхода в оценке параметров физиологических показателей жизненно-важных функций орга низма при использовании комбинированной оральной контрацепции. Данные по дифференцированному подбору КОК могут быть использованы в клини ческой практике врачами, занимающимися вопросами планирования семьи, репродуктивной медицины и охраны репродуктивного здоровья женщин.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У женщин репродуктивного возраста на фоне побочных эффектов при приеме комбинированных оральных контрацептивов происходят расстрой ства комплекса ритмов физиологических функций, выражающиеся в возник новении десинхронозов, представляющих собой хронобиологическую про странственно-временную дисрегуляцию.
2. Прием комбинированных оральных контрацептивов обусловливает раз витие внутреннего десинхроноза вегетативной регуляции 3. Десинхронизирующий эффект комбинированных оральных контрацеп тивов проявляется отсутствием достоверных циркадианных ритмов показа телей дыхательной, «дрейфом» акрофаз и рассогласованием параметров сер дечно-сосудистой систем и инверсией циркадианного ритма терморегуляции и достоверным повышением его мезора.
4. Индивидуальный и дифференцированный подбор КОК оказывает хро нокоррегирующий эффект изменений ритмов вегетативной нервной системы, ФВД, сердечно-сосудистой системы, терморегуляции, и психо эмоциональных параметров, индуцированных побочными эффектами комби нированных оральных контрацептивов.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Международном научном симпозиуме «Югра-Эмбрио» (Ханты-Мансийск, 2004), Международной научно-практической конференции "Медико социальные проблемы коренных малочисленных народов Севера" (Ханты Мансийск, 2005), На 13 Международном конгрессе по приполярной медици не" (Новосибирск, 2006).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных ра бот.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты исследования внедрены в работу кабинетов планирования се мьи в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска, а также в учеб ный процесс на кафедре акушерства и гинекологии факультета последип ломного образования Ханты-Мансийского государственного медицинского института.
Объём и структура. Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собст венных исследований 3 глав и их обсуждения, заключения выводов, практи ческих рекомендаций, приложений и указателя литературы, включающего 186 источников 134 отечественных и 52 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 156 страницах, иллюстрирована 69 рисунками и 15 таблицами.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящей работе проведены клинические наблюдения и специальные методы исследования у 80 женщин раннего и среднего репродуктивного пе риода в возрасте 20-24 лет на фоне приема КОК и с наличием побочных эф фектов от их применения (основная группа). Контрольную группу составили 20 женщин, не принимавших КОК. Женщины контрольной группы были аналогичного основной группе возраста и имели сходные с основной груп пой клинико-анамнестические данные. Проведенные клинические исследо вания женщин показали, что по своим клинико-анамнестическим параметрам все обследованные женщины не имели хронических заболеваний, которые могли отразиться на физиологических показателях при проведении специ альных физиологических методов исследований. Репродуктивная функция у всех пациенток также не имела отклонений (нарушений менструальной функции, отягощенного акушерского либо гинекологического анамнеза).
Клиническое обследование пациенток осуществлялось в лаборатории фи зиологии ЦНИЛ Ханты-Мансийского государственного медицинского ин ститута и в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска в период с 2004 по 2006 год. Средний возраст обследованных женщин основной группы составил 21,72±0,21 года. Средний возраст женщин контрольной группы – 22,01±0,22 года.
Специальные методы исследования Клинико-биохимические исследования проводились в статическом режи ме однократно.
В связи с тем, что сезонные изменения циркадианной системы имеют большое значение в хронобиологии, все физиологические исследования про водились в осенне-зимние сезоны, в дни без резких колебаний барометриче ского давления, при индифферентных погодных условиях, чтобы исключить метеопатические эффекты атмосферы. Изучение физиологических парамет ров осуществлялось с хронобиологических позиций в динамическом режиме 6 раз в сутки в 08, 12, 16, 20, 24, 04 часов. Подобная методика лонгитюдного исследования методом «горизонтального» среза является наиболее опти мальной для получения достоверных результатов. Всего в настоящей работе проведено более 9000 измерений физиологических параметров.
Клинико-биохимические методы. Исследование уровня половых стеро идных гормонов – эстрадиола, тестостерона, прогестерона, а также гонадо тропных гормонов гипофиза – ФСГ, ЛГ и пролактина определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) используя стандартные наборы (Monobind, США) трижды в динамике менструального цикла в контрольной группе.
Оценка фенотипических особенностей. Исследование женских феноти пов нами проводилось методом анкетирования. Прототипом анкеты стала методика оценки фенотипических особенностей T. Ver et. al. (1975). Пред ложенная нами анкета позволяет на основании комплекса анамнестических и конституционально-соматических признаков определять выраженность эст рогенных и гестагенных влияний в организме и выявлять повышенную инди видуальную чувствительность к половым стероидам.
Анкета состоит из 15 вопросов, каждый из которых имеет 3 варианта от ветов. Ответы на вопросы позволяют оценить фенотипические особенности организма женщины. При этом первый вариант ответа - «А» - на каждый во прос характеризует преобладание эстрогенных эффектов в организме или по вышенную индивидуальную чувствительность к ним, третий вариант - «С» – преобладание гестагенных/андрогенных влияний. Второй вариант ответа «В» - свидетельствует об отсутствии у пациентки преобладания того или иного вида половых стероидов, т.е. соответствует паритету биологических эффектов половых гормонов.
По результатам анкетирования нами были выделены 5 фенотипов жен щин:
с выраженным перевесом гестагенов;
с умеренным перевесом гестагенов;
с относительным балансом половых гормонов;
с умеренным перевесом эстрогенов;
с выраженным перевесом эстрогенов.
На основании подсчета количества вариантов ответов респонденток мож но судить о степени выраженности тех или иных стероидных влияний в ор ганизме. Математически фенотип определяли следующей формулой:
Ф = А – С, где Ф – фенотип пациентки;
А – количество ответов «А»;
С – количество ответов «С».
В зависимости от числового значения «Ф» определяется фенотип:
Ф -10 – имеется выраженный перевес гестагенов;
-9 Ф -4 – умеренный перевес гестагенов;
-3 Ф 3 – с относительным балансом половых гормонов;
4 Ф 9 – умеренный перевес эстрогенов;
Ф 10 – выраженный перевес эстрогенов.
Методы физиологических исследований. В работе изучались физиоло гические показатели сердечно-сосудистой системы, вегетативного баланса, функции внешнего дыхания, температуры тела, индивидуальной минуты и тревожности.
Для оценки сердечно-сосудистой системы измеряли частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (в мм рт. ст.) на правой руке в условиях относительного покоя в положении сидя по Н.С. Короткову. Эти исследования проводили с помощью автоматического цифрового тонометра Omron M4-I (Япония).
Изучение вариабельности сердечного ритма для оценки соотношения ак тивности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нерв ной системы (ВНС) по методике Р.М. Баевского (2001) проводилось на ком пьютерном диагностическом комплексе «Валента». При этом использовались следующие показатели. ИН (индекс напряжения) - интегральный показатель уровня централизации регуляции сердечного ритма (усл. ед.), Х - вариаци онный размах длительности (разность максимальной и минимальной) кар диоинтервалов (с), характеризующий степень влияния парасимпатического отдела ВНС на сердечный ритм, АМо (амплитуда моды) - количественное выражение Мо (в % от общего количества кардиоинтервалов), отражающее степень влияния симпатического отдела ВНС на сердечный ритм.
Для оценки функции внешнего дыхания производилась компьютерная спирография на диагностическом комплексе «Валента». По результатам ана лиза использовали показатели: ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких (л);
ОФВ1 объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (л/с). Процедура спирометрии проводилась в положении стоя. Вышеперечисленные параметры фик сировались как в абсолютных единицах, так и в процентах от долженствую щих величин.
Температуру тела (аксиллярную) измеряли в левой подмышечной впадине цифровым медицинским термометром с акустическим сигналом AMDT- (Amrus Enterprices, Ltd, США) при температуре окружающей среды 20-24°С.
Тест индивидуальной минуты (ТИМ), как критерий собственного масшта ба времени обследуемого проводили с помощью секундомера. Индивидуаль ная минута является одним их хронобиологических критериев адаптацион ных возможностей организма (Н.И. Моисеева, 1999;
С.Л. Мельникова, 2002;
Э.Б. Арушанян, 2000). Отсчет временных интервалов характеризует состоя ние человека в целом и поэтому может служить организменным показателем его состояния, а также характеризует адаптацию организма к интеллектуаль ным и физическим нагрузкам (С.Л. Мельникова, 2003;
Л.В. Косяков, Е.С. Бу ланова, 2003).
Методика диагностики самооценки Ч.Д. Спилбергера (1983) в адаптации Ю.Л. Ханина позволяет с достаточной точностью выявить уровень реактив ной тревожности в данный момент, тревожность как состояние (РТ) и уро вень личностной тревожности, как устойчивая характеристика человека (ЛТ).
Личностная тревожность характеризует устойчивую склонность восприни мать большой круг ситуаций как угрожающие, реагировать на такие ситуа ции состоянием тревоги. Реактивная тревожность характеризуется напряже нием, беспокойством, нервозностью.
Математическая обработка результатов исследований. Полученные цифровые данные обрабатывали по методу Фишера-Стьюдента (77, 125) с помощью пакета анализа Microsoft Excel 2003, интегратора модульной про граммы «AtteStat» (И. Гайдашев, 2003). Определяли среднее арифметическое (М), среднеквадратическое отклонение (), ошибку среднего арифметическо го (м), нормированное отклонение (t) – критерий Стьюдента. Различия срав ниваемых величин считали достоверными при уровне значимости Р0,05, при значении минимальной достоверности 95%.
Параметры биоритмов были рассчитаны с помощью компьютерных про грамм «Cosinor v2.4 for Excel 2000/XP» (С.Н. Шереметьев, 1998-2003), «Ко синор групповой» и «Косинор индивидуальный» (А.Б. Немчирев, 2005-2007).
В обеих программах реализован математический алгоритм И.П. Емельянова (1976), основой которого служит косинор - анализ, подробно описанный F.
Halberg (1969).
При обработке данных оценивали следующие параметры биоритмов:
акрофаза – время, соответствующее максимальному значению показателя;
амплитуда – величина наибольшего отклонения от мезора;
мезор – статистическая середина ритма, при равноудаленных данных сов падающая со средней арифметической;
хронограмма – аппроксимируется синусоидой методом наименьших квад ратов. Синусоида изображается точкой, полярные координаты которой ам плитуда и акрофаза. Все полученные таким образом точки в декартовых ко ординатах рассматриваются как реализации двумерной случайной величины с гипотетически нормальным законом распределения;
эллипсы ошибок - построение эллипсов рассеивания среднеквадратиче ских ошибок выборочного среднего (наиболее вероятного) значения ампли туды и акрофазы синусоиды, заданных в биполярных координатах и в виде центра эллипса на плоскости, от генерального среднего.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика побочных эффектов при приеме КОК Основной задачей при выборе КОК является достижение максимального контрацептивного действия при минимальных побочных эффектах. На сего дняшний день создано несколько десятков комбинаций гормональных кон трацептивов (В.Н. Серов, С.В. Пауков, 1998). При этом конечный фармако логический эффект каждого препарата зависит от гестагенных, эстрогенных, андрогенных и антиандрогенных свойств, входящих в состав таблеток про гестагенов, а также от количества содержащегося в пилюле этинилэстрадио ла. В связи с этим, современные КОК отличаются друг от друга по суммар ному биологическому действию на органы-мишени и организм в целом.
Все женщины основной группы с контрацептивной целью принимали препараты КОК, назначенные врачами при обращении в женскую консуль тацию и находящиеся под наблюдением. На момент проведения исследова ний давность приема этих препаратов у 49,99% обследованных составляла от 1 до 6-и месяцев, у 35,71% - от 1 до 5 лет, у остальных 14,3% женщин, про должительность приема препаратов составила от 7 до 12 месяцев.
При изучении структуры потребляемых препаратов КОК установлено, что микродозированные препараты применяли 42,8% женщин. Именно низкодо зированные КОК у молодых женщин приводят предпочтительно к гестаген зависимым побочным эффектам. В то время, как и от трехфазных КОК, и от монофазного препарата содержащего ципротерон ацетат следует ожидать эс трогензависимых побочных эффектов. Около трети пациенток принимали низкодозированные КОК. Для возрастной категории обследованного контин гента эти препараты КОК наиболее предпочтительны.
Данных о распределении фенотипов в популяции нами в доступной лите ратуре не обнаружено. В связи с этим мы провели исследование женских фе нотипов с целью изучения их распределения у обследованных пациенток.
Так, анализ структуры фенотипов (рис. 1.) показал, что в подавляющем большинстве случаев имели место сбалансированный тип (43,19%) и уме ренный перевес эстрогенов (31,82%). Выраженный перевес эстрогенов и умеренный перевес гестагенов имели место у 13,63% и 11,36% соответствен но.
Анализ частоты побочных эффектов от приема КОК выявил наличие та ковых у 51 (63,46%) обследованных женщин. Таким образом, следует кон статировать, что почти 1/3 пациенток использовали препараты КОК не соот ветствующие фенотипу, что индуцировало появление у них тех или иных по бочных эффектов.
11% 14% 32% 43% умеренный перевес гестагенов баланс гормонов умеренный перевес эстрогенов выраженный перевес эстрогенов Рис. 1. Структура фенотипов у обследованных женщин Известно, что гестагены, в большей степени, индуцируют эрготропные (симпатикотонические) проявления, в тоже время эстрогены – трофотропные (парасимпатикотонические). Таким образом, набор симптомов побочных эф фектов КОК обусловлен преимущественным активированием дессимиляци онных или ассимиляционных процессов, либо напряжение сразу обоих звеньев. Кроме этого, эстрогены являясь нейростероидами, принадлежат к важной группе аутокринно-паракринных факторов, регулирующих функции нервной системы, поэтому их дефицит является причиной психопатологиче ских (эмоциональной лабильности, депрессии, раздражительности, плаксиво сти и др.) и вегетососудистых (тахикардии, лабильность АД и т.д.).
Изучение доли побочных эффектов (рис. 2.) выявило наличие гестагенза висимых в 60,6% случаев, эстрогензависимых - почти в два раза реже (39,4%). Преобладающее количество гестагензависимых побочных эффектов обусловлено достаточно высоким процентом приема микродозированных КОК с гестоденом (активным прогестагеном) у женщин со сбалансирован ным фенотипом.
39, 60, гестагензависимые эстрогензависимые Рис. 2. Наличие побочных эффектов при приеме КОК Из гестагензависимых побочных эффектов наиболее часто встречались:
увеличение массы тела;
болезненное нагрубание молочных желез;
утомляе мость;
изменение настроения;
повышенный аппетит. В структуре эстрогенза висимых побочных эффектов преобладала с доминирующим перевесом го ловная боль (25,6%). У трети женщин имели место такие побочные эффекты, как тошнота, вздутие живота, раздражительность и апатия. Эстрогензависи мые побочные эффекты отмечены у женщин с умеренным перевесом эстро генов на фоне приема трехфазных КОК и диане-35. Анализ частоты сочета ний побочных эффектов выявил, что в 55,88% случаев имел место до двух симптомов, у остальных 44,12% - от 3 до 9. Максимальное количество по бочных эффектов – 9, встречались в 2,94% случаев. Наиболее часто в этой группе (у 14,7%) встречались 4 побочных эффекта.
Таким образом, появление побочных эффектов при приеме КОК обуслов лено не соответствием фенотипа пациентки типу используемого препарата.
Сами побочные эффекты являются ответной реакцией организма (вегетатив ной, сосудистой, психо-эмоциональной) на экзогенное поступление синтети ческих половых стероидов, смещающих гормональный баланс либо в сторо ну преобладания гестагенов, либо эстрогенов. Подобные проявления можно рассматривать как нарушение адаптационных процессов ряда важных физио логических показателей в организме.
Изменения биоритмологического профиля физиологических показате лей, индуцированные побочными эффектами комбинированных ораль ных контрацептивов Появление побочных эффектов следует также расценивать как проявление напряжения адаптации и стресса. Степень напряженности адаптации можно охарактеризовать как внутри, так и межсистемными связями и важным ас пектом начального периода адаптации является дезинтеграция основных контуров регуляторной системы организма, которая характеризуется нарас тающими явлениями десинхроноза, нарушением циркадианных ритмов и снижением адаптационных резервов организма.
Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что ритмическая организация параметров гемодинамики на фоне побочных эффектов КОК существенно отличаются от таковых у здоровых женщин, не принимающих половых стероидов. Побочные эффекты, индуцированные приемом КОК, приводят к рассогласованию структуры ритмов ССС.
чсс 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 время суток час.
контрольная группа на фоне побочных эффектов КОК Рис. 3. Хронограммы ЧСС Так, в течение суток ЧСС приобретает достоверно отличный от кон трольной группы (акрофаза 20,58 ч, интервал 18,01 ч – 23,58 ч) циркадиан ный ритм (рис. 3) с акрофазой 05,19 ч (02,42 ч - 14,55 ч). При этом акрофаза, индуцированного побочными эффектами КОК нового ритма ЧСС, смещается с вечерних (20,58 ч), на ранние утренние часы (05,19 ч), величина мезора ЧСС имеет тенденцию к повышению, а амплитуда ритма имеет достоверное трехкратное снижение величины относительно контрольной группы.
Показатель АДС на фоне побочных эффектов КОК также имеет досто верный циркадианный ритм статистически не различим с аналогичным цир кадианным ритмом АДС контрольной группы. Показатель АДД также харак теризуется наличием достоверного циркадианного ритма с акрофазой 12,64 ч (03,10 ч – 14,22 ч). Хотя этот ритм статистически не различим с аналогичным ритмом контрольной группы (акрофаза 05,40 ч (01,14 ч – 08,09 ч), тем не ме нее, на фоне побочных эффектов КОК происходит дрейф акрофазы АДД с утренних часов (05,40 ч в контрольной группе) на дневные (12,64 ч). Анализ амплитуд колебаний показателей АД (табл. 2) выявил, почти двукратное уве личение значения величины в случае с АДД, отсутствие изменений величины в случае с АДС. Среднесуточные величины показателей АД (табл. 1) проде монстрировали достоверное повышение АДС на фоне побочных эффектов КОК, что согласуется с представлениями ряда авторов (И.А. Мануилова, 1993;
Б.Я. Барт с соавт., 2001;
R. Kleinman, 1990) об увеличении систоличе ского и минутного объема сердца на фоне приема КОК.
Таблица 1.
Количественные характеристики показателей циркадианных ритмов АД на фоне побочных эффектов КОК Мезор Амплитуда Пока- На фоне побоч- Контрольная На фоне по- Контрольная затель ных эффектов группа бочных эффек- группа КОК тов КОК АДС 110,4±2,22* 105,46±1,12 2,21 (0,01-8,4) 2, (0,25-4,1) АДД 68,95±1,39 70,09±0,69 3,34* 1, (3,01-6,29) (0,61-2,17) * - различия достоверны (р0,05) Таким образом, инверсия циркадианного ритма ЧСС относительно кон трольной группы, с резким трехкратным снижением амплитуды, дрейфом ак рофазы с вечерних, на ранние утренние часы, появлением тенденции к по вышению величины мезора, а также гиперамплитуда ритма АДД свидетель ствует о напряжении в системе регуляции данного показателя. Подобные из менения характеристик биоритмов ССС свидетельствуют о напряжении ре гуляторных механизмов с доминированием эффектов симпатоадреналовой системы. В этом случае КОК оказывают существенное влияние на хронофи зиологичекие параметры ССС и выявленные нами взаимообусловленные из менения параметров циркадианных ритмов ЧСС, АДС и АДД свидетельст вуют о том, что ССС на фоне побочных эффектов КОК, безусловно, находит ся в состоянии внутреннего десинхроноза.
Эллипсы ошибок ЖЕЛ Эллипсы ошибок ОФВ 6,0 6, 7,0 5,0 7,0 5, 8,0 4,0 8,0 4, 9,0 9, 3,0 3, 10,0 10, 2,0 2, 11,0 11, 1,0 1, 12,0 час 12,0 час 0;
24,0 час 0;
24,0 час 13,0 23,0 13,0 23, 14,0 22,0 14,0 22, 15,0 15, 21,0 21, 16,0 20,0 16,0 20, 17,0 19,0 17,0 19, 18, 18, 1 1 1 - контрольная группа 2 - на фоне побочных эффектов КОК Рис. 4 Эллипсы ошибок ЖЕЛ Рис. 5. Эллипсы ошибок ОФВ Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что ритмическая организация параметров внешнего дыхания при наличии побочных эффектов КОК также существенно отличается от таковой у женщин контрольной груп пы. Так, суточное мониторирование параметров внешнего дыхания на фоне побочных эффектов КОК показало, что временная организация объемных и скоростных показателей характеризуются отсутствием достоверных цирка дианных ритмов ЖЕЛ и ОФВ1 в то время как в контрольной группе анало гичные показатели характеризуются достоверными циркадианными ритмами и ЖЕЛ, и ОФВ1. При этом среднесуточные величины объемных и скорост ных показателей ФВД на фоне побочных эффектов КОК в сравнении с кон трольной группой, достоверно повышены.
Повышение мезоров ЖЕЛ и ОФВ1 на фоне побочных эффектов КОК, то же обусловлено избыточной симпатической стимуляцией, следствием чего является дилатация бронхиального дерева и увеличение объема и параметров проходимости бронхов, что приводит к статистически достоверному повы шению значений мезоров. Как отмечено выше, на фоне повышенной актив ности симпатоадреналовой системы имеется напряжение и десинхронизация ритмов показателей центральной гемодинамики, что индуцирует функцио нальную перестройку объемных и скоростных параметров ФВД. В таком по иске оптимального режима функционирования системы и происходит срыв ритмической организации параметров внешнего дыхания, что также следует рассматривать, как выраженный внутренний десинхроноз.
усл. ед 01 23456 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 врем я суток (час.) контрольная гру ппа на фоне побочных эффектов КОК Рис. 6. Хронограммы ИН Проведенный анализ показателей вариабельности сердечного ритма для оценки соотношения активности симпатического и парасимпатического от делов ВНС у женщин с побочными эффектами КОК свидетельствует об от клонениях в вегетативной регуляции. Полученные в результате суточного мониторирования данные выявили наличие циркадианных ритмов у всех анализируемых показателей - ИН, АМо и Х. Сравнительный анализ акрофаз показателей вариационной пульсометрии (рис. 6-8) выявил смещение этого показателя по сравнению с контрольной группой у Х - с утреннего на днев ное время, у АМо - с вечерних на ночные часы, а у ИН – на более позднее ночное время.
усл. ед 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 врем я суток (час.) контрольная гру ппа на фоне побочных эффектов КОК Рис. 7. Хронограммы АМо 0, 0, 0, усл. ед 0, 0, 0, 0, 0, 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 врем я суток (час.) контрольная гру ппа на фоне побочных эффектов КОК Рис. 8. Хронограммы Х Исследованиями количественных характеристик вариабельности сердеч ного ритма установлено, что мезоры АМо и Х снижаются, а ИН – повыша ются. При этом относительная величина амплитуд ритмов характеризуется значительным снижением ИН, повышением АМо и незначительным повы шением Х. Снижение значения мезора Х можно рассматривать, как ослаб ление активности парасимпатического и усиление активности симпатическо го отделов. АМо, как величина, отражающая степень влияния симпатическо го отдела ВНС на сердечный ритм характеризовалась также снижением ме зора по сравнению с контрольной группой при этом акрофаза приходилась на вечернее время, а минимум – в утренние часы.
Синхронное снижение и Х, и АМо свидетельствует об отсутствии реци прокности взаимодействия двух звеньев ВНС и в совокупности с дрейфом акрофазы АМо является признаком вегетативного дисбаланса.
При этом почти двукратное повышение амплитуды ритма АМо является разновидностью часто встречающихся феноменов перестройки биоритмов при стрессе (K. Aoki et al., 1998) и демонстрирует преобладание функцио нальной активности симпатического отдела ВНС. Последнее подтверждается также повышением величины мезора ИН, как интегрального показателя уровня централизации регуляции сердечного ритма, что дополнительно ука зывает на выраженную централизацию вегетативного управления с домини рованием симпатического отдела ВНС. Смещение акрофазы ИН в поздние вечерние часы является дополнительным свидетельством наличия дисбалан са вегетативной нервной системы. Подобный рисунок ритмов показателей ВНС на фоне побочных эффектов КОК свидетельствует об отклонении веге тативной регуляции, выражающейся симпатикотонией, и наличием вегета тивной дисфункции с признаками функционального напряжения и дезинте грации вегетативных структур. Налицо состояние функционального напря жения в системе вегетативной регуляции за счет активного вовлечения в приспособительную реакцию "аварийной" симпатоадреналовой системы, и в совокупности с изменениями биоритмологического профиля показателей ВНС это состояние можно расценить как внутренний десинхроноз.
Эти данные согласуются с клинически наблюдаемыми побочными эффек тами (депрессия, повышенная утомляемость, лабильность настроения и др.) имевшими место у обследованных женщин, а также с понятием внутреннего десинхроноза. Суть его заключается в рассогласовании по фазе циркадиан ных ритмов организма, в результате чего возникают различные нарушения его благополучия, такие как расстройства сна, снижение аппетита, ухудше ние самочувствия, настроения, падение работоспособности, невротические расстройств и даже органические заболевания (А.П. Дубров, 1987;
Ю.А. Ро манов, 2000;
B.C. Алякринский, 1973;
С. И. Степанова, 1983;
О.Н. Харкевич, 2001).
Известно, что сбалансированное функционирование структур гипоталаму са и лимбической системы предопределяет состояние здоровья на уровне как психических (сфера эмоций и процессы мышления), так и вегетативных (терморегуляция, аппетит, АД и др.) процессов, а их слаженное взаимодейст вие обеспечивается рядом нейротрансмиттеров и нейропептидов (Т.Ф. Та тарчук, Н.В. Косей, 2003).Дисфункция на уровне ядер гипоталамуса и лим бической системы обусловливает нарушения, индуцирующие клинические вегето-невротические симптомы. Учитывая, что побочные эффекты КОК то же характеризуются появлением подобных симптомов, то нами на их фоне проведены исследования циркадианных ритмов психо-эмоциональных пока зателей (продолжительности индивидуальной минуты и тревожности).
Эллипсы ошибок ТИМ 6, 7,0 5, 8,0 4, 9, 3, 10,0 2, 11,0 1, сек.
12,0 час 0;
24,0 час 13,0 23, 14,0 22,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 время суток (час.) 15, 21, 16,0 20, контрольная группа 17,0 19, 18, на фоне побочных эффектов КОК Рис. 9. Эллипсы ошибок и хронограммы ТИМ Проведенный нами косинор-анализа ТИМ показал (рис. 9), что на фоне побочных эффектов КОК циркадианный ритм продолжительности индивиду альной минуты с акрофазой 10,36 ч (2,83 ч – 13,52 ч), достоверно отличается от циркадианного ритма контрольной группы (акрофаза 01,86 ч (17,05 ч – 02,74 ч). При этом происходит дрейф акрофазы с ночного (в контрольной группе) на дневное время, в связи с чем, суточный ритм ТИМ носит инверти рованный вид. Кроме этого, достоверно снижено значение мезора (укороче ние индивидуальной минуты, переоценка времени), и почти двукратно сни жена амплитуда ритма. Подобные изменения суточной ритмики продолжи тельности индивидуальной минуты совпадают с ранее описанными измене ниями ритмических суточных колебаний кардиореспираторной и вегетатив ной нервной систем и тоже, несомненно, свидетельствуют о рассогласовании ритма временной организации восприятия времени и даже его «угасании» на фоне побочных эффектов КОК.
Рядом исследований установлено, что низкие величины индивидуальной минуты имеют место у людей с проявлениями напряжения адаптации и, осо бенно с начальными признаками срыва адаптации, а укорочение индивиду альной минуты ведет к нарастанию тревожности (А.А. Алексеев, 2006). В тоже время тревога и тревожность тесно связана со стрессом. Выраженность тревожности зависит от уровня нарушения функционирования нервной и эн докринной систем (Л. В. Львова, 2003;
А.А. Алексеев, 2006). Тревожность также как и продолжительность индивидуальной минуты служит интеграль ным показателем адаптационных способностей организма и по определению Ч.Д. Спилбергера (1983) связано с активацией или возбуждением автономной нервной системы. Анализ ЛТ (показатель устойчивости организма к воздей ствию стрессогенных факторов) и РТ (маркера уровня стресса в данный мо мент) у здоровых женщин контрольной группы показал, что фазово структурные характеристики суточных ритмов тревожности соответствуют представлениям о том, что максимальный уровень физиологических показа телей наблюдается в дневной и ранне-вечерний период суток, а минималь ный – в ночной. Исследования хроноструктуры ритмов ЛТ и РТ на фоне по бочных эффектов КОК свидетельствуют об инверсии синусоид хронограмм относительно контрольной группы, обусловленной дрейфом акрофаз цирка дианных ритмов ЛТ и РТ. Параметры ритмов на фоне побочных эффектов КОК были следующими. Для ЛТ: акрофаза 10,77 ч (01,77 ч – 12,76 ч), ампли туда 1,55 (0,08-4,42);
в контрольной группе акрофаза 05,36 ч (00,02 ч – 07, ч), амплитуда 1,02 (0,25-1,8). Для РТ: акрофаза 16,73 ч (15,36 ч – 02,68 ч), ам плитуда 0,56 (0,02-1,64);
в контрольной группе акрофаза 00,50 ч (19,76 ч – 02,30 ч), амплитуда 2,34 (0,77-3,9).
Наиболее выражено смещение максимума для РТ (с ночного на дневное время). Наряду с этим были достоверно снижены мезоры и ЛТ, и РТ, а также уменьшилась амплитуда ритма ЛТ и значительно увеличилась амплитуда ритма РТ. Выявленные отклонения ритмики тревожности свидетельствуют о повышении уровня ЛТ и РТ и, как следствие характеризуют повышенный уровень стресса и снижение устойчивости к воздействию стрессорных фак торов, что, несомненно, также является проявлением внутреннего десинхро ноза на фоне побочных эффектов КОК.
Как отмечалось ранее нормальное функционирование структур гипотала муса и лимбической системы предопределяет состояние здоровья также и на уровне вегетативных процессов, в частности терморегуляции. Проведенный косинор-анализ показателей аксиллярной температуры на фоне побочных эффектов КОК установили изменения, характеризующиеся реакцией напря жения, которая проявляется инверсией циркадианного ритма, достоверным повышением среднесуточной величины (рис 10) и появлением тенденции к увеличению амплитуды ритма. Полученные нами данные согласуются с представленными в литературе сведениями, в соответствии с которыми уста новлено, что величина индивидуальной минуты в суточном ритме реципрок на величине температуры тела (Р.Е. Любицкий, 1980).
36, 36, 36, 36,3 36, град. С 36,25 1- контрольная группа 36, 36, 2- на фоне побочных эффектов 36, 36,15 КОК 36, 36, 36, 36, 1 группы обследованных Рис. 10. Мезоры аксиллярной температуры Установлено, что разрушение биоритмов или изменения их параметров в системе (период, частотные характеристики, мезор, амплитуда и положение акрофаз на оси времени) неизбежно искажают информационные сигналы со пряженным висцеральным системам и органам, их временные кодовые связи с центрами управления и регуляции временной организации функций, что приводит к состоянию десинхроноза в рабочей (исполнительной) части, вы ражающей конечный результат деятельности биосистемы (Л.Г. Хетагурова, 2006) Таким образом, в результате хронофизиологических исследований кар диореспираторной и вегетативной нервной систем, психо-эмоциональных показателей и терморегуляции у женщин на фоне побочных эффектов КОК установлено повышение активности симпато-адреналовой системы, наличие симпатикотонии и выраженного функционального напряжения на фоне кото рых, происходят изменения показателей ритмических колебаний с развитием выраженного внутри- и межсистемного десинхроноза.
Индивидуальный дифференцированный подбор комбинированных оральных контрацептивов Однако, как бы хорошо не функционировали регуляторные системы орга низма в условиях хронического стресса, в конце концов, неизбежно наступ ление их истощения и согласно теории Г. Селье (1946, 1960), об адаптацион ном синдроме, истощение приходит на смену двум другим предыдущим ста диям — стадии тревоги и стадии резистентности. Патология, возникающая вследствие подобных нарушений регуляции функций систем жизнеобеспече ния по определению Г.Н. Крыжановского (2002) индуцируется механизмами временной дисрегуляции в физиологических системах и в целостном живом организме, где десинхроноз временной организации биологической системы является транзиторным проявлением ее дисрегуляци и предшествует дисре гуляционной хронопатологии. В этой связи наличие симптомов побочных эффектов КОК, индуцированных неадекватной дозой и соотношением поло вых стероидов для каждой конкретной пациентки, следует расценивать как проявление дисрегуляции временной организации жизненно важных систем организма и при отсутствии коррекции этих проявлений могут трансформи роваться, в тяжелые и даже фатальные осложнения. Побочные эффекты или реакции, возникающие при приеме КОК, могут быть ранними и поздними (М.М. Шехтман, 1999). Ранние реакции наблюдаются в течение первых трех месяцев применения препаратов и выражаются в тошноте, головокружении, нарушениях углеводного и липидного обменов. В эти же сроки повышается риск развития тромбофлебита и эмболии легочной артерии. В дальнейшем приему КОК могут сопутствовать головная боль, утомляемость, раздражи тельность, депрессия. К поздним осложнениям относятся гипертония, ин фаркт миокарда, желчно-каменная болезнь, кровоизлияния в мозг, наруше ния зрения на фоне развития ДВС-синдрома. Ряд побочных реакций может прогрессировать во время приема препаратов: головная боль, увеличение массы тела, хлоазма, гирсутизм, алопеция, гипертония. Побочные реакции и осложнения при приеме КОК связаны в основном с нарушением эстроген прогестеронового баланса, обусловленного несоответствием компонентного и дозового состава синтетических половых стероидов, входящих в состав тех или иных КОК, потребностям организма, гормональному балансу т.е. фено типу.
Для нивелирования побочных эффектов КОК, нормализации физиологи ческих функций организма и улучшения качества жизни пациенток нами проводился дифференцированный подбор оральных контрацептивов, содер жащих эстроген-гестагенные комбинации с учетом фенотипических особен ностей для каждой женщины индивидуально и дифференцированно.
Выбор препарата определяли с учетом индивидуального гормонального статуса женщины на основании определения фенотипа (И.Л. Асецкая и со авт., 1997;
G.K. Dring, 1970;
J. Krause et. al., 1970;
G. Heinen, 1970). При этом руководствовались принципом комплементарности, который заключается в том, что пациенткам с преобладанием одного вида гормонов (эстрогенов или гестагенов/андрогенов) назначали препараты, суммарное биологическое дей ствие которых характеризуется перевесом противоположного компонента, а женщинам со сбалансированным фенотипом – препараты с «уравновешен ным» биологическим действием стероидов. Таким образом, индивидуальный и дифференцированный подбор КОК с учетом фенотипов у обследованных женщин проводили до исчезновения побочных эффектов, при этом все паци ентки отмечали улучшение качества жизни за счет всех компонентов: купи ровались симптомы всех побочных эффектов;
значительно улучшался психо эмоциональный статус;
повышались активность и работоспособность.
Учитывая, что дифференцированный подбор КОК оказал положительный клинический эффект нами были изучены хронофизиологические эффекты этого метода.
Динамика паттерна циркадианных ритмов физиологических показате лей при дифференцированном подборе КОК Результатом воздействия дифференцированного подбора КОК является синхронизация ритмов показателей центральной гемодинамики. Так, на дифференцированном подборе динамика параметров этих ритмов характери зуется восстановлением циркадианного ритма ЧСС, с характеристиками ана логичными исходному ритму (рис. 11), с возвратом акрофазы с утренних (на побочных эффектах КОК) на вечерние часы (как в контрольной группе), а также адаптивному повешению амплитуды ритма и наличию тенденции к нормализации мезора.
Кроме этого, восстанавливаются взаимные фазовые параметры ритмов АДС и АДД свидетельствующие об их согласовании, при этом асинхронный характер ритмов систолического и диастолического АД, имевший место на фоне побочных эффектов КОК, сменяется, на периодичный. Подобные изме нения свидетельствуют о хронокоррегирующем характере метода дифферен цированного подбора КОК на структуру ритмов ССС.
Эллипсы ошибок ЧСС 6, 7,0 5, 8,0 4, 9, 3, 10,0 2, 11, 1, 12,0 час 0;
24,0 час 13,0 23, 14,0 22, 15,0 21, 1- контрольная группа 16,0 20, 2- на дифференцированном подборе КОК 17, 2 19, 18, 3- на фоне побочных эффектов КОК Рис. 11. Эллипсы ошибок ЧСС Анализ суточного мониторирования параметров внешнего дыхания на дифференцированном подборе КОК продемонстрировал наличие явного хро нокоррегирующего эффекта, выражающегося в восстановлении циркадиан ных ритмов объемных и скоростных показателей, нарушенных в условиях побочных эффектов КОК. При этом фазовые характеристики циркадианных ритмов ФВД (рис. 12-13) показали полную синхронизацию как в отношении времени суток, так в рамках разных параметров внутри каждой группы об следованных, а также между собой в разных группах.
3, 3, 2, л 2, 2, 2, 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 время суток час.
контрольная группа на дифференцированном подборе КОК Рис. 12. Хронограммы ЖЕЛ Параметры циркадианных ритмов ФВД, полученные нами в контрольной группе и группе женщин на дифференцированном подборе КОК, полностью согласуются с представлениями о связи циркадианных изменений проходи мости бронхиального дерева с адреналином в сыворотке крови (E. Gilbert et al., 1996). При анализе мезоров параметров ФВД в группе женщин на диффе ренцированном подборе КОК констатировано достоверное снижение показа теля ЖЕЛ нормализация величины ОФВ1. Снижение среднесуточных вели чин показателей ФВД на дифференцированном подборе КОК, обусловлено нивелированием стрессорного воздействия и снижением напряжения симпа тоадреналовой системы, что привело к восстановлению суточной ритмики ЖЕЛ и ОФВ1 и возвращению этих параметров к значениям, близким к ис ходным. Консолидированная реакция хронобиологических параметров ЖЕЛ и ОФВ1, констатированная нами в ходе проведения исследований, соответ ствует литературным данным о высокой синхронизации показателей внешне го дыхания (Г.Б. Федосеев, 1995).
2, 2, л 2, 2, 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 время суток час.
контрольная группа на дифференцированном подборе КОК Рис. 13. Хронограммы ОФВ Таким образом, метод дифференцированного подбора КОК у женщин с побочными эффектами на прием эстроген-гестагенных пилюль продемонст рировал хронокоррегирующий эффект на ритмическую организацию кардио респираторной системы, проявляющийся в снижении активности симпатоад реналовой системы и купировании внутреннего десинхроноза.
На дифференцированном подборе КОК произошли существенные измене ния и в хроноструктуре показателей ВНС. Анализ ритма ИН показал стати стически достоверное снижение мезора, что является одним из свидетельств купирования внутрисистемного десинхроноза, инициированного побочными эффектами КОК, и нивелирования напряжения регуляторных механизмов сердечного ритма, маркером которого является ИН, одновременно имеет ме сто тенденция к нормализации величины амплитуды ритма. Ритм АМо, как показатель активности симпатического тонуса продемонстрировал нормали зацию значения амплитуды, и достоверное снижение мезора по сравнению с контрольной группой (табл. 2).
Анализ параметров показателей Х (табл. 3), отражающих динамику па расимпатического тонуса, показал наиболее выраженные изменения. Так, дифференцированный подбор КОК фактически нормализовал показатель ак рофазы, вернув его к исходному уровню, с одновременным достоверным ростом и мезора, и амплитуды циркадианного ритма Х.
Таблица 2.
Количественные характеристики циркадианных ритмов АМо Показатель Контрольная На дифференцированном группа подборе КОК Акрофаза 0,22 (19,85-01,72) 17,57 (14,48-24,00) Мезор 41,06±2,02 30,48±1,45* Амплитуда 5,08 4, * - различия достоверны относительно контрольной группы (р0,05) Таблица 3.
Количественные характеристики циркадианных ритмов Х Показатель Контрольная На дифференцированном группа подборе КОК Акрофаза 08,28 (04,91-13,24) 04,68 ч (02,29– 11,26) Мезор 0,34±0,02 0,39±0,02* Амплитуда 0,035 0,078* * - различия достоверны относительно контрольной группы (р0,05) Паттерн ритмов ВНС на дифференцированном подборе КОК свидетельст вует о явном повышении базисного уровня вагусных влияний и увеличении тонуса парасимпатического отдела. Снижение симпатических влияний и по вышение уровня вагусных воздействий является фактором выхода организма из внутрисистемного десинхроноза, на фоне которого имеет место снижение ИН как проявление нивелирования напряжения регуляторных механизмов сердечного ритма.
На наш взгляд, положительное хронокоррегирующее влияние дифферен цированного подбора КОК обусловлено, во-первых, коррекцией гормональ ного баланса в соответствие фенотипу и ликвидацией гормонального диссо нанса от влияния неадекватных доз и соотношений эстрогенов/гестагенов на организм. И, во-вторых, синхронизацией тонуса и реактивности отделов ВНС. Результат - снятие напряжения деятельности многих нейрогумораль ных и гормональных механизмов регуляции, которое ведет к перестройке функционирования всех физиологических систем и оптимизация возможно стей адаптации. В конечном счете, нивелирование реакции напряжения и по зволило организму найти оптимальный выход через специализированную ре акцию адаптации, сопровождающуюся интенсивным использованием страте гических адаптивных резервов – кортикостероидных гормонов (либо повы шением чувствительности к ним тканей) и, в особенности, преобладание па расимпатического типа регуляции, направленного на подавление процессов диссимиляции, сохранение и возобновление запасов энергии в организме, т.е.
трофотропию.
Адаптивные реакции временной организации циркадианных ритмов тем пературы тела и психо-эмоциональных показателей на дифференцированном подборе КОК также продемонстрировали хроностабилизирующий эффект, характеризующийся стабилизацией ритма аксиллярной температуры со сни жением величины среднесуточных колебаний, что также свидетельствует о превалирующей активности вагусного звена ВНС и усилении трофотропных, ассимиляционных процессов. Наряду с этим в ритме ТИМ отмечен значи тельный рост амплитуды, нормализация мезора на фоне значительного по вышения по сравнению с группой женщин, имевших побочные эффекты КОК, свидетельствуют о снижении напряжения и нарастании уровня адапта ционных возможностей на дифференцированном подборе КОК.
Как уже отмечалось ранее, дифференцированный подбор КОК у женщин приводит к купированию множества побочных эффектов, обусловленных не адекватными дозами и соотношением половых стероидов, в том или ином препарате, которые назначаются без учета фенотипических особенностей.
Это, в свою очередь, избавляет пациенток от симптомов побочных эффектов - субъективных составляющих тревожности. Результатом влияния диффе ренцированного подбора КОК на параметры циркадианных ритмов тревож ности явилось повышение величин амплитуды и мезора ЛТ, что свидетельст вует о повышении устойчивости организма к воздействию стрессогенных факторов. При этом динамика циркадианного ритма РТ характеризуется нормализацией фазовых характеристик с возвращением акрофазы на поздние вечерние часы, ростом величин мезора и амплитуды, что свидетельствует о снижении в организме уровня стресса. Таким образом, дифференцированный подбор КОК, в части влияния на тревожность, приводит к снижению уровня стресса и повышению устойчивости к воздействию стрессорных факторов, что также свидетельствует о хроностабилизирующем эффекте этого метода.
Проведенные нами комплексные физиолого-клинические исследования динамики адаптивных реакций выявили определенные закономерности в ха рактере хроноструктуры циркадианных ритмов кардиореспираторной и веге тативной нервной систем, терморегуляции и психо-эмоциональных показате лей на фоне побочных эффектов КОК и при дифференцированного подборе этих препаратов. Эти исследования позволили вскрыть дополнительные ме ханизмы взаимосвязи хронофизиологических изменений и клинических про явлений, индуцированных побочными эффектами КОК, а также выявить ме ханизмы реализации адаптивных реакций на уровне важнейших физиологи ческих систем. Данные наблюдения стали основой для обоснования и клини ческого использования метода индивидуального дифференцированного под бора КОК с позиций хроноструктуры циркадианных ритмов. Анализ резуль татов клинического использования метода дифференцированного подбора комбинированных оральных контрацептивов, с позиций хронофизиологии вскрыл сущность одного из аспектов лечебного эффекта этого метода и по зволил обосновать перспективу возможных осложнений при нарушении принципов его реализации в клинической практике.
ВЫВОДЫ 1. В структуре фенотипов в подавляющем большинстве случаев имели ме сто сбалансированный тип (43,19%) и умеренный перевес эстрогенов (31,82%). Выраженный перевес эстрогенов и умеренный перевес гестагенов имели место у 13,63% и 11,36% соответственно.
Изучение доли побочных эффектов выявило наличие гестагензависимых в 60,6% случаев, эстрогензависимых - в 39,4%. Преобладающее количество гестагензависимых побочных эффектов обусловлено достаточно высоким процентом приема микродозированных КОК у женщин со сбалансированным фенотипом.
2. Побочные эффекты, индуцированные приемом КОК, приводят к рассо гласованию структуры ритмов ССС что проявляется: появлением инвертиро ванного (асинфазного) циркадианного ритма ЧСС с трехкратным снижением его амплитуды и дрейфом акрофазы с вечерних на утренние часы;
достовер ным повышением мезора АДС;
дрейфом акрофазы с утренних - на дневные часы и двукратным повышением амплитуды ритма АДД. Фазовые характе ристики взаимосвязи параметров ритмов АДС и АДД меняются с реципрок ного на синхронный.
3. На фоне побочных эффектов КОК система внешнего дыхания характе ризуется отсутствием достоверных циркадианных ритмов показателей ЖЕЛ и ОФВ1 и достоверным увеличением их среднесуточных величин (мезоров).
4. Паттерн ритмов показателей ВНС на фоне побочных эффектов КОК свидетельствует об отклонении вегетативной регуляции, выражающейся в наличие дисбаланса вегетативной нервной системы с доминированием сим патического отдела.
Суточный ритм температуры тела характеризуется реакцией напряжения, проявляющейся достоверным повышением мезора и дрейфом акрофазы с ве черних часов, на ночные.
5. Изменения циркадианных ритмов психо-эмоциональных показателей на фоне побочных эффектов КОК свидетельствуют о рассогласовании ритма временной организации восприятия времени и его «угасании», а показатели тревожности характеризуют повышенный уровень стресса и снижение ус тойчивости к воздействию стрессорных факторов.
6. На фоне индивидуального и дифференцированного подбора КОК все пациентки отмечали улучшение качества жизни за счет всех компонентов:
купировались симптомы всех побочных эффектов;
значительно улучшался психо-эмоциональный статус;
повышались активность и работоспособность.
7. Метод дифференцированного подбора КОК у женщин с побочными эффектами на прием эстроген-гестагенных пилюль продемонстрировал хро нокоррегирующий эффект на ритмическую организацию кардиореспиратор ной системы, а так же снижение симпатических влияний и повышение уров ня вагусных воздействий на параметры циркадианных ритмов ВНС.
8. Дифференцированный подбор КОК индуцирует стабилизацию ритма аксиллярной температуры со снижением величины среднесуточных колеба ний, а в части влияния на тревожность, приводит к снижению уровня стресса и повышению устойчивости к воздействию стрессорных факторов, что де терминировано превалирующей активностью вагусного звена ВНС и усиле нием трофотропных, ассимиляционных процессов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При назначении комбинированных оральных контрацептивов для про филактики побочных эффектов и осложнений необходимо определять фено тип пациентки.
2. Для объективной оценки физиологического состояния организма жен щины на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов рекомен дуется хронобиологическое исследование функционального состояния кар диореспираторной и вегетативной нервной систем, терморегуляции и психо эмоциональных показателей с определением биологических ритмов иссле дуемых функций.
3. Полученные данные могут быть использованы при разработке объек тивных критериев физиологического состояния организма и применены для оценки прогноза сохранения репродуктивного здоровья женщины.
4. Выраженная эффективность метода индивидуального подбора КОК да ет основание для его повсеместного использования в практическом здраво охранении. Дифференцированный подбор КОК с учетом стероидзависимых клинических симптомов рекомендуется широко применять в случаях появле ния побочных эффектов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Индивидуальный дифференцированный подбор гормональных контра цептивов в условиях специализированного приема в окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска //Материалы международного научного сим позиума "Югра-эмбрио". - Ханты-Мансийск, 2004. - С. 330-335. (Cоавт.: Бол тович А.В.) 2. Контрацепция. Медицинские и социальные аспекты // Сборник науч ных трудов, посвященный 10-летию Ханты-Мансийского государственного медицинского института. – Хаты-Мансийск, 2004. - С. 60-66. (Соавт.: Болто вич А.В., Баклаева Н.Б.) 3. Контрацепция. Медицинские и социальные аспекты // Материалы меж дународной научно-практической конференции "Медико-социальные про блемы коренных малочисленных народов Севера". - Ханты-Мансийск, 2005. С. 44-56. (Cоавт.: Баклаева Н.Б., Болтович А.В.) 4. Фенотипические особенности женщин репродуктивного возраста // Сборник научных трудов, посвященный 10-летию Ханты-Мансийского госу дарственного медицинского института. – Ханты-Мансийск, 2004. - С. 70-75.
(Cоавт.: Болтович А.В., Кураева К.В.) 5. Биоритмологические показатели состояния вегетативного баланса на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов у здоровых жен щин в условиях Среднего Приобья // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. – 2006. - №1. С. 117-119. (Cоавт.:
Болтович А.В., Соловьев С.В., Рагозин О.Н.) 6. Состояние биоритмологических показателей вегетативного баланса у здоровых женщин на фоне приема комбинированных оральных контрацепти вов // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. – 2006. - №2. С. 20-22. (Cоавт.: Болтович А.В., Соловьев С.В., Ра гозин О.Н.) 7. Хроноструктура физиологических систем организма в различные фазы овариально-менструального цикла у здоровыъ женщин репродуктивного воз раста в условиях Среднего Приобья // Бюллетень Сибирского отделения Рос сийской академии медицинских наук. - Приложение. 13 Международный конгресс по приполярной медицине. - Книга 2. – 2006. С. 29-30. (Cоавт.: Бол тович А.В., Соловьев С.В., Рагозин О.Н.) Список сокращений о tС - аксиллярная температура Х - вариационный размах длительности кардиоинтервалов АДД - диастолическое артериальное давление АДС - систолическое артериальное давление АМо - амплитуда моды ВНС - вегетативная нервная система Е2 - эстрадиол ЖЕЛ - жизненная емкость легких ИН - индекс напряжения регуляторных систем ИППП - инфекции, передаваемые половым путем КИГ - кардиоинтервалограмма КОК - комбинированные оральные контрацептивы ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛТТС - личностная тревожность в тест Спилбергера ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду ПРЛ - пролактин РТТС - реактивная тревожность в тесте Спилбергера ССС - сердечно-сосудистая система ТИМ - тест индивидуальной минуты ФВД - функция внешнего дыхания ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЧСС - частота сердечных сокращений Оригинал-макет подготовлен в издательском центре ХМГМИ в авторской редакции Подписано в печать 18.10.2007.
Формат 60х84/ Бумага Xerox PerfectPrint. Гарнитура Times New Roman.
Печать Nashuatec REX ROTARY Усл. п. л. 1,8. Уч.-изд. л. 1,45. Тираж 100 экз.
_ Издательский центр Ханты - Мансийского государственного медицинского института.
Ханты - Мансийский автономный округ, Тюменская область, 628011, г. Ханты-Мансийск, ул. Рознина,73. т./ф (34671) 2-45- E-mail: [email protected]