авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Наталия игоревна состояние обмена простагландинов, циклических нуклеотидов и процессов перекисного окисления липидов при пародонтите и его коррекции в эксперименте

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО

ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

УДК 616.314.17-008.1-008.9:577.1

ДМИТРИЕВА Наталия Игоревна

СОСТОЯНИЕ ОБМЕНА ПРОСТАГЛАНДИНОВ, ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ

И ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ ПАРОДОНТИТЕ И ЕГО КОРРЕКЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 14.00.21 - "Стоматология" 03.00.04 - "Биохимия"

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Минск - 1989

Работа выполнена в Минском государственном Ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Соснин Г.П.

кандидат биологических наук, доцент Балаклеевский А.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Э.М.

доктор медицинских наук, профессор Лившиц И.Б.

Ведущее учреждение — Московский государственный стоматологический институт имени Н.А.Семашко.

Защита состоится "» 19_ г.

часов на заседании специализированного 19 года в совета К 074.24.03 по присуждению ученой степени кандидата наук при Белорусском государственном институте усовершенствования врачей /220714, г. Минск, ул. П.Бровки, 3/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского государственного институ та усовершенствования врачей.

Автореферат разослан «» 19 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент Булай П.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пародонтит является тяжелой и широко распространенной формой патологии пародонта у человека (Т.В.Никитина,.1982;

Е.В.Боровский, 1987;

В.С.Иванов, 1988).

Предложено большое количество фармакологических средств для лечения этого заболевания (Т.В.Никитина, 1982;

В.U.Иванов, 1988;

Л.А.Хоменко, 1988). Однако лекарственная терапия пародонтита часто оказывается недостаточно эффективной (Т.В.Никитина, 1979;

В.С.Иванов, 1985). Это связано в зна чительной мере с отсутствием достаточной информации о механизме развития воспаления в паро донте, являющегося одним из наиболее постоянных клинико-морфологических проявлений забо левания (Г.П.Соснин, 1979;

В.С.Иванов, 1985).

Поэтому более глубокое изучение патогенеза пародонтита, в частности особенностей развития воспаления в пародонте, а также изыскание эффективных средств патогенетической терапии заболевания продолжают оставаться актуальными.

Исследованиями последних лет установлено, что простагландины /ПГ/ являются актив ными медиаторами воспалительной реакции (A.M.Чернух, 1979;

Л.Мусил, 1985). Реализация их дей ствия осуществляется путем изменения состояния клеточных мембран и через посредство уни версальных регуляторов внутриклеточных процессов — циклических нуклеотидов /ЦН/ и прежде всего — циклического З',5-аденозинмонофосфата /цГМФ/ и З', 5-гуанозинмонофосфата /цГМФ/ (А.М.Чернух, 1979;

С.Д.Варфоломеев, 1985).

Индикатором состояния клеточных мембран и их проницаемости являются процессы пере кисного окисления липидов /ПОЛ/ в мембранах (Ж.И.Абрамова, Г.И.Оксегендлер, 1987), Активация этих процессов приводит к резкому возрастанию проницаемости биомембран и нарушению актив ности мембраносвязанных рецепторных и ферментных систем, что может способствовать разви тию воспаления, а также глубокому нарушению внутриклеточного метаболизма (Ю.

А.Владимиров, А.И.Арчаков, 1972;

Е.Б.Бурлакова, 1986).

Однако, в отношении развития патологического процесса в тканях пародонта значение нарушения состояния этих гуморальных регуляторных систем и процессов ПОЛ остается мало изученным. Практически отсутствуют комплексные исследования, посвященные изучению роли указанных выше систем при воспалении тканей пародонта и в механизме действия применяемых лечебных средств.

Исходя из изложенного, целью исследования явилось выяснение характера из менений в содержании и обмене ПГ, ЦН и процессов ПОЛ в десне при пародонтите, роли изменений состояния этих регуляторных систем в патогенезе заболевания и изыскание на этой основе новых фармакологических средств направленной, патоге нетически обоснованной терапии воспаления в пародонте.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

Изучить содержание ИГЕ, цАМФ, цГМФ и состояние процессов ПОЛ в десне больных пародонтитом и у животных в динамике развития экспериментального воспалитель ного процесса в тканях пародонта. Провести сопоставление выявленных биохимиче ских изменений в тканях пародонта человека и животных при воспалении.

1. Установить информативность исследованных биохимических показателей для определения тяжести пародонтита, стадии заболевания и контроля за эффективно стью проводимого лечения.

2. Сопоставить в эксперименте влияние на ПОП в тканях пародонта и эффек тивность в коррекции воспалительного процесса в десне различных классов фарма кологических соединений: а/ ингибиторов биосинтеза ПГ, б/ блокаторов процессов ПОЛ и стабилизаторов биомембран — антиоксидантов /АО/ различной природы // токоферол, адреналин/;

в/ комбинированного применения наиболее эффективных ингибиторов синтеза ПГ и АО.

3. Изучить эффективность нового препарата — иммобилизованного адреналина /МКЦ-адреналина/, обладающего пролонгированным действием, в коррекции воспа лительных явлений и метаболизма ПГ, ЦН и процессов ПОЛ при экспериментальном пародонтите у крыс.

4. Обосновать рекомендации по применению некоторых регуляторов обмена ПГ и АО для коррекции воспаления в десне при пародонтито.

Научная новизна I. Впервые проведено комплексное изучение содержания ПГ, ЦН, продуктов и про цессов ПОЛ в десне человека и крыс в динамике развития воспалительного процес са. Установлены значительные и сопряженные изменения состояния этих регуля торных систем. Показана вероятная патогенетическая роль обнаруженных биохими ческих изменений в развитии воспалительного процесса в десне.

2. Впервые обнаружена значительная активация процессов ПОЛ и возрастание содержания ПГЕ и цГМФ в первые часы развития воспалительного, процесса в дес не. При дальнейшем развитии воспаления /1 8 -8 8 сутки/ наблюдаются фазные и со пряженные изменения в содержании ПГЕ, ПГФ2, ЦН и скорости образования про дуктов ПОЛ, характеризующиеся временным частичным уменьшением /кроме ПГЕ/ и последующим устойчивым и значительным повышением уровня ПГ, ВД и скорости ПОЛ.

3. При ослаблении клинических проявлений воспаления /128 сутки/ в десне от мечена полная нормализация уровней ПГЕ, ПГФ 2, цГМФ, частичная нормализация скорости образования продуктов ПОЛ альдегидной и котонной природы /ПОЛ-АК/, уровня цАМФ.

4. Показана патогенетическая роль активации процессов ПОЛ и ПГ-генеза в развитии экспериментального пародонтита у крыс.

5. Проанализирована сравнительная эффективность действия различных ингиби торов синтеза ПГ /индометацина, мефенаминовой кислоты, бутадиона/. Показана наибольшая эффективность индометацина в коррекции воспалительных явлений в тканях пародонта, сопряженная с частичной нормализацией в них уровня ПГ.

6. Выявлена противовоспалительная активность у АО -токоферола и адрена лина при их локальном введении в десну при воспалении, сопряженная с частичной нормализацией повышенной при воспалении скорости образования малонового ди альдегида /МДА/ в тканях пародонта.

7. Впервые показана высокая эффективность локального /в десну/ и паренте рального /подкожно/ введения препарата МКЦ-адреналипа, а также его сочетанного введения с индометацином /перорально/, снижающих степень воспаления и актива цию процессов ПОЛ в десне при экспериментальном пародонтите. Нормализующее действие МКЦ-адреналина значительно выше и продолжительнее /до 3-х суток по сле однократного введения/, чем у адреналина гидрохлорида. Действие МКЦ адреналина характеризуется, в отличие от индометааина, полней нормализацией в десне процессов ПОЛ, активированных при воспалении.

Научно-практическая значимость 1. Изменение содержания ПГ, ВД и продуктов ПОЛ в десне может служить дополнительным критерием оценки активности воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии.

2. Наиболее доступными и простыми тестами оценки активности воспалительно го процесса и эффективности проводимого лечения являются определение степени повышения содержания МДА и индуцированной скорости образования МДА и ПОЛ АК в биоптатах десны. Эти тесты могут быть использованы в клинической практи ке.

3. Дано биохимическое и клиническое обоснование применения ряда АО и несте роидных противовоспалительных препаратов для ликвидации воспаления в десне при пародонтите. Наиболее высокой эффективностью и способностью к коррекции био химических нарушений в десне обладает препарат МКЦ-адреналин и особенно его сочетанное применение с индометацином. Указанные соединения и их комбинация рекомендуются для клинических испытаний.

4. В эксперименте на животных разработана методика патогенетически обосно ванной и устойчивой коррекции воспаления пародонта с использованием различных способов введения МКЦ-адреналина. Препарат МКЦ-адреналин может применяться как локально в виде аппликаций в зону воспаления, так и системно /подкожно/, и про являет продолжительную /в течение нескольких суток/ противовоспалительную и антиоксидантную активность.

Внедрение в практику подученных результатов 1. Материалы о патогенетическом значении нарушения процессов ПОЛ и ПТ генеза включены в курс лекций по разделу "Заболевания пародонта" для студентов стоматологического факультета Минского государственного медицинского института (МГМИ).

2. Результаты экспериментальных исследований МКЦ-адреналина направлены в Фармкомитет МЗ СССР для получения разрешения на проведение клинических испы таний препарата при пародонтите.

8. Подана заявка на изобретение № 44I3I48/14 "Способ лечения заболеваний пародон та с приоритетом от 23.02.1988 г.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной сес сии МГМИ /Минск, 1986/, информационной конференции кафедры терапевтической сто матологии МГМИ /Минск, 1987/, заседаниях Минского городского стоматологического общества /Минск, 1987, 1989/, II съезде стоматологов БССР /Витебск, 1987/.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 3 работы.

Положения, выносимые на защиту.

1. Воспалительные явления в пародонте крыс /модель пародонтита/ характери зуются ранним и значительным возрастанием содержания ПГЕ и ПГФ2, резкой ак тивацией процессов неферментативного ПОЛ в десне, последующими фазными изме нениями этих процессов. При этом в десне наблюдаются сопряженные фазные измене ния содержания цАМФ и цГМФ.

2. При хроническом пародонтите в десне человека отмечено возрастание содер жания ПГЕ и ПГФ2, а также активация процессов ПОЛ. Обострение заболевания со провождается снижением уровня цАМФ и повышением содержания цГМФ в десне.

3. Блокатор синтеза ПГ - индометацин, а также МКЦ-адреналин, обладающий про лонгированной антиоксидантной и гормональной активностью, способны значитель но и устойчиво снижать клинических проявления воспаления и нормализовать акти вированные процессы ПГ-генеза и ПОЛ в тканях воспаленного пародонта, соответ ственно. Сочетанное введение МКЦ-адреналина с индометацином наиболее полно нормализует метаболические нарушения в пародонте /изменение уровня ЦН, ПГ, ПОЛ/ и является высокоэффективной противовоспалительной комбинацией лекарст венных средств.

4. Ингибиторы ПГ-генеза бутадион и мефенаминат натрия, АО альфа-токоферол и адреналина гидрохлорид, также способны в различной степени ослаблять воспале ние в десне.

5. Обосновывается патогенетическая значимость активации процессов ПОЛ и ПГ-генеза в десне в развитии воспалительного процесса и перспективность исполь зования АО и ингибиторов синтеза ПГ для лечения пародонтита.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследова ний, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и при ложения, Библиографический указатель включает 239 литературных источников, из них 139 отече ственных и 100 иностранных. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 26 таблицами, в т.ч. 18 таблицами в "Приложении".

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование содержания ПГ, ЦН и скорости образования МДА проведено в биоптатах десны 42 человек, из них 22 страдали хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тя жести, у 20 человек явлений воспаления в тканях пародонта не было.

Аналогичные исследования проведены у 320 белых крыс-самцов массой 250-300 г в динамике разви тия воспаления в тканях пародонта.

Для получения модели воспаления в пародонте крыс использовали методики Н.Ф.Данилевского и др.(1973) и А.И.Борисенко (1973).

Корригирующее действие лекарственных препаратов на течение воспалительного процесса в пародонте крыс изучали у 240 животных. Все инъекции крысам проводили под кратковременным эфирным наркозом.

В опытах in vitro изучалось влияние различных концентраций препаратов на скорость ПОЛ в присутствии железоаскорбатной смеси в гомогенате биоптатов десны. МКЦ-адреналин (полу чен в проблемной лаборатории биохимии нейрогормонов МГМИ) первоначально растворяли на воде и дальше в конечной концентрации, соответствующей 10-4, 10-5, 10-6 М, т.е. молей на литр адреналина.

В контрольных для МВД-адреналина пробах использовались соответствующие по массе концен трации свободной монокарбоксицеллюлозы (3·10-4, 3·10-5, 3·10-6 г/мл). Препарат индометацина первона чально растворялся на диметил-сульфоксиде /ДМCО/ до концентрации 10 -2 м, после чего разводил ся на воде до конечной концентрации в пробах 10-4, 10-5, 10-6, 10-7 м. В контрольных к индометацину пробах использовали соответствующие концентрации водного раствора ДМСО (10-3, 10-4, 10-5, I0- г/мл).

Клинический статус животных оценивали по методике А.И.Борисенко /1973/ и по разработан ной нами 6-балльной системе и в %% от контроля.

Для определения содержания ПГ и ЦН использовали наборы реагентов для радиоиммунного анализа " Clinical Assays" /США/ и "Amersham " /Англия/ соответственно. Подсчет радиоактивности осуще ствляли на сцинтилляционном счетчике фирмы "Beokmaa ", модель ЛС-5801 /США/.

Для определения содержания ТБК-активных продуктов /МДА/ был использован вариант мето да, предложенного T.Asakava /I980/. Скорость индуцированного образования ПОЛ-АК в гомогенате десны определяли методом, разработанным в лаборатории биохимии нейрогормонов ЦНИЛ ШЛИ (А.И.Балаклеевский и др., 1988). Прирост содержания МДА и ПОЛ-АК в пробах определяли при ин кубации 0,2 мл 10% гомогената ткани в 2,0 мл 0.IM раствора фосфатного буфера с рН 7,4 в течение 40 ми нут при 37°С в присутствии Fe2+10-6 М и аскорбата 10-4 М.

Результаты исследований были подвергнуты статистическому анализу (П.Ф.Рокицкий, 1973).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Проведенный анализ биохимических изменений в биоптатах десны больных пародонтитом и крыс с экспериментальным воспалительным процессом поката наличие значительных откло нений в содержании ПГЕ и ПГФ2, цГМФ и цГМФ, МДА и скорости образования МДА и ПОЛ-АК по сравнению со здоровой десной человека и животных, причем направленность и выражен ность этих изменений зависят от стадии развития воспалительного процесса.

Установлено, что уже через I час от начала моделирования воспаления в пародонте, содержание ПГЕ в десне возрастает в 2,1 раза, содержание ПГФ 2. Увеличивается менее значительно. Нарастание воспаления в десне (через I сутки после введения раствора скипидара) сопровождается еще большим уве личением в ней содержания ПГЕ (в 5 раз) и ПГФ 2 (в 3,2 раза) (Табл. I.A).

Полученные данные свидетельствуют о возможной роли раннего возрастания содержания ПГ в десне крыс (особенно ПГЕ) в патогенезе острого воспаления в пародонте, что было в дальней шем подтверждено в опытах с введением крысам биокаторов синтеза ПГ.

Учитывая данные литературы (L.M.Raisz, I979) о том, что ПГЕ /Е1 + Е2/ вызывают резорбцию кост ной ткани в концентрации выше 10-6, что обнаружено в наших опытах в десне больных пародонтитом при хроническом течении заболевания (Табл.1,Б) и В десне крыс (острый период заболевания), можно считать, что повышение содержания ПГЕ и ПГФ2 в десне является одним из вероятных патогенетических механизмов развития основных проявлений пародонтита - воспале ния и деструкции костной ткани.

Анализ полученных данных по изменению содержания цАМФ в десне крыс в ди намике развития воспалительного процесса в пародонте показал, что увеличение уровня ПГЕ в десне крыс предшествует последующему возрастанию в ней содержа ния цАМФ как в острой, так и в подострой стадиях воспаления (Табл. 1,А). Эти данные свидетельствуют о том, что увеличение уровня цАМФ в десне является, ве роятно, компенсаторно-защитной реакцией, направленной на ограничение и ликвида цию воспаления в пародонте.

Наблюдаемое сразу после введения скипидара (через I час) значительное (на 56$) воз растание уровня цГМФ в десне крыс свидетельствует о возможной его роли в развитии воспалительного процесса. Отмечается определенный параллелизм уровней цГМФ и ПГЕ в десне в ранние сроки развития воспаления. Возможно, что уровень цГМФ в воспаленной десне отражает активацию процесса ПОЛ в тканях пародонта, как это отмечено в литературе для некоторых других тканей (В.D.Hall, 1982).

Сходные данные получены нами при изучении содержания ЦН в биоптатах десны больных пародонтитом (Табл.1,Б). Вне обострения воспалительного процесса содер жание цАМФ повышено на 43%, в то время как уровень цГМФ достоверно не изменя ется. При обострении заболевания содержание цГМФ в десне возрастает на 39$ на фоне снижения содержания цАМФ (на 25%).

Результаты исследования биоптатов воспаленной десны человека и крыс показа ли, что наряду с активацией ПГ-генеза наблюдается значительное возрастание ско рости индуцированного образования начальных /ПОЛ-АК/ и конечных ДНА/ продук тов неферментативного ПОЛ. Так скорость образования П01-АК в гомогенате десны крыс через I час и через I сутки после введения скипидара увеличивается в 5-7 раз (Рис.

I.A), что значительно превышает степень увеличения уровней ПГЕ и цГМФ в этот пери од.

Также значительно возрастает и скорость образования МДА в десне - через I час после введения в нее раствора скипидара в 2,7 раза и через 2-6 суток - до 7 раз (Рис. 1.Б).

При этом обнаружено кратковременное возрастание эндогенного уровня МПА в воспа ленной десне через 1 час (в 2,7 раза) и затем последующее устойчивое усиление обра зования МДА в гомогенате десны через 2-6 суток (до 4 раз) от начала эксперимента.

Усиление скорости индукции МДА (в 5,4 раза) отмечено и в гомогенате десны челове ка с хроническим течением пародонтита.

Таким образом, уже в наиболее ранние сроки развития экспериментального пародонти та наблюдается значительное возрастание содержания продуктов ПОЛ и скорости их обра зования, особенно начальных продуктов ПОЛ. Эти данные свидетельствуют о возможной па тогенетической значимости активации процессов ПОЛ в развитии воспаления в пародонте, что подтверждается обнаруженной лечебной (противовоспалительной) активностью у ряда примененных нами АО (адреналина гидрохлорид, МКЦ-адреналин, -токоферола ацетат).

Полученные данные, свидетельствующие о глубоких нарушениях состояния мембран и биохимических изменениях в десне при пародонтите, явились основанием для применения с лечебной целью препаратов, обладающих антиоксидантным действием, способных ингибиро вать синтез ПГ и увеличивать содержание цАМФ в десне.

Нами обнаружено, что пероральное ( п/о ) введение крысам индометацина (10 мг на кг массы, дважды через I сутки) в остром периоде заболевания в 2 раза уменьшает в десне повышенное содержание ПГЕ и на 42$ - уровень ПГФ2. Выраженное противовоспали тельное действие индометацина в острой стадии заболевания (Рис.4,А) связано, очевидно, с его способностью ингибировать синтез ПГ (М.Д.Машковский, 1987), уровень которых резко возрастает при воспалении. Однако индометацин одновременно обладает способностью активировать процессы неферментативного ПОЛ в тканях пародонта (Рис.3,А). В опытах in vitro индометацин также активирует скорость образования УДА в гомогенате десны крыс:

10-5 - в 1,4 раза, 10-4 - в 2,7 раза. Эти результаты свидетельствуют о наличии у индометаци на нежелательного побочного действия, что, очевидно, ослабляет его лечебный эффект при пародонтите. Полученные данные указывают на целесообразность сочетанного применения индометацина с АО, одним из которых является МКЦ-адреналин. Так в концентрации 10 М МКЦ-адреналин ингибирует скорость образования МДА в гомогенате воспаленной десны крысы в 1,4 раза, а в концентрации 10-5 в 2,5 раза.

PИС. I. Скорость индуцированного образования (в присутствии Fe2+10-6 и аскорбата 10 М) ПОД-АКт /I/ и ВДА /П/ в гомогенате десны крысы в динамике развития воспалительно го процесса.

I - контроль;

2 - опыт (введение 0,1 мл 50$ раствора скипидара в десну).

Рис. 2. Влияние in vitro МКЦ-адреналина /I/, индометацина /II/ и их сочетанного дей ствия /III/ на скорость индуцированного образования МДА в гомогенате воспаленной десны крысы в присутствии Fe2+10-6 и аскорбата 10-4 в острой стадии воспаления пародонта.

Обозначения: 0 - влияние препаратов в концентрации, соответствующей 10-5 М/ литр адреналина / I, III / или индометацина / II, III /;

К -влияние МКЦ в концентрации 3·10-4 г на мл / I, III / и ДМСО в концентрации 10-4 г на мл / II, III /.

Рис. 3. Влияние введения индометацина, МКЦ-адреналина и их комбинации /A/,, токоферола ацетата и мефенамината натрия /Б/ на скорость индуцированного (в присутст вии Fe2+10-6 М и аскорбата 10-4) образования МДА в гомогенате воспаленной десны.

Условия опыта - 3 суток после введения скипидара в десну (0,1 мл 50$ раствора) и суток после введения препаратов.

Обозначения: К - контроль (введение растворителя);

0 - опыт (введение препаратов) А: I - индометацин п/о 10 мг/кг;

2 - МКЦ-адреналин п/к 0,043 мг/кг по адреналину;

3 - ин дометацин п/о и п/к МКЦ-адреналин в тех же дозах. Б: I- -токоферол в/д 10 мг/кг;

2 - ме фенаминат натрия в/д 5 мг/кг.

Рис. 4. Влияние однократного введения нестероидных противовоспалительных препа ратов /А/ и введение в десну препаратов адреналина и л-токоферола ацетата /Б/ на дина мику воспалительного процесса в тканях пародонта крыс (в баллах).

Обозначения: А: I - в/д 0,1 мл 50$ раствора скипидара /контроль/;

2 - мефенаминат на трия 6 мг на кг в/д;

3 - мефенаминат натрия 50 мг на кг в/д;

4 - бутадион 5 мг на кг в/д;

5 бутадион 25 мг на кг в/д;

6 - индометацин 10 мг на кг п/о;

7 - сочетанное введение п/о ин дометацина (10 мг на кг) и п/к МКЦ-адреналина (0,043 мг на кг по адреналину) Б: I - кон троль;

2 - адреналина -НИ 0,043 мг/кг;

3 - адреналина · HCI 0,43 мг/кг;

4 - МКЦ-адреналин 0,043 мг/кг по адреналину;

6 - МКЦ-адреналин 0,43 мг/кг по адреналину;

6 - -токоферол 10 мг/кг.

Рис. 1,2,3,4 Р0,05 по отношению к контролю.

Клиническое изучение влияния МКЦ-адреналина на течение воспалительного процесса в пародонте крыс показало высокую и устойчивую эффективность лечебного действия пре парата при внутридесневом, в/д, и при подкожном, п/к, его введении. МКЦ-адреналин ока зывал противовоспалительное действие при использовании как большой (0,43 мг на кг по адреналину основанию), так и малой (0,043 мг на кг по адреналину основанию) доз препа рата (Рис. 4,Б), что соответствует дозам адреналина, применяемым в клинике по другим назначениям. Особенно эффективным было двукратное введение в/д малой дозы МКЦ адреналина с интервалом 2-3 суток. Такой способ лечения позволил ликвидировать воспа ление в десне крыс к 12 суткам от момента инъекции раствора скипидара, тогда как у жи вотных контрольной группы процесс угасал к 18-19 дню от начала эксперимента.

Изучение механизма действия МКЦ-адреналина показало, что препарат кроме АО дей ствия in vitro оказывает выраженное ингибирующее влияние как на образование ПГ, так и на скорость образования МДА в десне крыс. Введение в/д МКЦ-адреналина в остром и подо стром периодах заболевания в дозе 0,43 мг на кг массы по адреналину снижает содержа ние ПГЕ и ПГФ2, в десне в 2-3 раза, скорость образования МДА уменьшается в 14-15 раз.

При этом содержание цАМФ в десне достоверно увеличивается. Введение МКЦ-адреналина в/д в малой дозе также достоверно уменьшает скорость образования МДА в воспаленной дес не и обладает клинической эффективностью (Рис. 4,Б). П/к введение МКЦ-адреналина в обеих дозах также заметно улучшало состояние крыс и снижало воспаление в десне через I сутки на 21$ и на 53/5 соответственно, через 4 суток - на 29$ и на 51$, через 7 суток - на 45$ и на 61$ по сравнению с показателями контрольной группы.

Столь комплексное благоприятное воздействие МКЦ-адреналина на нарушенные при воспалении метаболические процессы в десне, а также постепенное и длительное (до 3 су ток) высвобождение из него активированной формы адреналина, что продолжительное время поддерживает терапевтический уровень гормона в тканях (А.И.Балаклеевский и др., 1985), очевидно, обусловливает его высокую терапевтическую эффективность при патологии па родонта воспалительной природы.

Препараты адреналина гидрохлорид (адреналин · HCI) и -токоферол оказывают лишь слабое и кратковременное противовоспалительное действие (Рис. 4,Б), что, очевидно, связа но с их быстрым метаболизмом в тканях (М.Д.Машковский, 1987) Учитывая неблагоприятное побочное действие индометацина (активация процесса неферментативного ПОЛ), было исследовано сочетанное применение индометацина с МКЦ-адреналином, являющимся мощным и длительнодействующим АО. В опытах in vi tro совместное добавление индометацина с МКЦ-адреналином в пробы с гомогенатом воспаленной десны полностью устраняет прооксидантное действие индометацина (Рис. 2). Совместное введение крысам индометацина п/о и МКЦ-адреналина п/к оказы вает выраженное терапевтическое влияние на течение воспаления в пародонте (Рис. 4,А) и значительно ослабляет скорость образования МДА в гомогенате воспаленной десны (Рис. 3,А). Полученные данные свидетельствуют о перспективности совместного введе ния индометацина с МКЦ-адреналином для наиболее полной коррекции нарушенных метаболических процессов (активированных процессов ПОЛ и ПГ-генеза) при воспа лении в тканях пародонта и для повышения лечебной эффективности препарата.

Менее выраженной противовоспалительной активностью в наших экспериментах обладал мефенаминат натрия (5 и 50 мг на кг) и бутадион (5 и 25 мг/кг) (Рис. 4,А), что, очевидно, связано как с кратковременностью их действия, так и менее выраженной способностью ингибиревать ПГ-генез (Ф.П.Тринус, Б.М.Клебанов, 1987).

Кратковременностью действия можно объяснить, вероятно, и слабую противо воспалительную активность у АО -токоферола при введении в десну в дозе 10 мг на кг (Рис.4,Б). Представляется перспективным дальнейшее изыскание эффективных противо воспалительных препаратов среди различных классов антиоксидантов и возможность сочетанного применения их с ингибиторами ПГ-генеза.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о пер спективности включения в комплексную терапию пародонтита препаратов, нормали зующих в десне активированные процессы ферментативного ПОЛ (ПГ-генез) и нефер ментативного ПОЛ (МДА и ПОЛ-АЮ, а также повышающих содержание цАМФ в воспа ленной десне. С этой целью, очевидно, может быть использован новый препарат МКЦ-адреналин, а также индометацин в комбинации с МКЦ-адреналином.

ВЫВОДЫ 1. При хроническом пародонтите в десне человека отмечено значительное воз растание содержания ПГЕ и ПГФ2 резкое увеличение скорости образования МДА и по вышение содержания цАМФ. Обострение заболевания сопровождается снижением уровня цАМФ и увеличением содержания цГМФ.

2. В ранние сроки развития воспаления в пародонте крыс значительно возраста ет содержание ПГЕ, ПГФ2, повышается уровень МДА и скорость образования продук тов ПОЛ. В остром периоде воспаления в десне возрастает уровень цГМФ и уменьша ется содержание цАМФ. Ослабление воспаления в десне в подостром периоде сопро вождается постепенной нормализацией уровня ПГ, ЦН, процессов ПОЛ.

3. Анализ динамики изменения содержания ПГЕ, ПГФ2, цАМФ, цГМФ, продуктов и процессов ПОЛ в десне при развитии модельной воспалительной реакции у крыс и при пародонтите у человека свидетельствует о патофизиологической значимости вы явленных нарушений в состоянии этих биохимических и гормональных систем в раз витии воспалительного процесса.

4. Блокатор синтеза ПГ - индометацин значительно и устойчиво уменьшает клини ческие проявления воспаления в пародонте крыс, снижая при этом содержание ПГ в десне, но еще более повышает активированные при воспалении процессы ПОЛ в дес не. Бутадиен, мефенаминат натрия, -токоферол и адреналина гидрохлорид оказы вают менее значительное и устойчивое нормализующее влияние на процессы ПОЛ в воспаленной десне, обладают менее выраженным противовоспалительным дейст вием.

5. Введение МКЦ-адреналина как в большой (0,43 мг на кг), так и в малой (0,043 мг на кг по адреналину) дозах в десну и подкожно значительно и устойчиво уменьшает клинические проявления воспаления, что сопровождается снижением повышенного содержания ПГЕ и ПГФ2 в десне и скорости образования МДА с одновременным воз растанием уровня цАМФ в десне.

6. Комбинированное введение индометацина и МКЦ-адреналина устраняет способ ность индометацина активировать процессы неферментативного ПОЛ, что приводит к значительному ослаблению клинических проявлений воспаления и процессов ПОЛ в десне.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Полученные результаты об изменении содержания ПГ, ЦН, продуктов и процессов ПОЛ в десне при пародонтите создают предпосылки для включения в комплексную терапию пародонтита ингибиторов синтеза ПГ и антиоксидантов.

2. Изменение содержания ПГ, ЦН и скорости образования продуктов ПОЛ ДЦА и ПОЛ-АК/ в десне может служить дополнительным и высокоинформативным критерием оценки активности воспалительного процесса, его течения и эффективности проводимой терапии.

3. Данные о сравнительной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов и АО могут быть использованы при выборе средств лекарственной терапии пародонтита в учреж дениях МЗ СССР.

4. Препараты индометацин и МКЦ-адреналин, обладающие наибольшей эффективностью в коррекции воспаления десны и повышенного ПГ-генеза и процессов ПОЛ в тканях воспаленного пародонта, могут быть рекомендованы для клинических испытаний при лечении пародонтита.

5. Материалы диссертации могут быть внедрены в учебный процесс стоматологических фа культетов мединститутов и институтов усовершенствования врачей при изучении раздела "За болевания пародонта".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Простагландины и их роль в развитии пародонтита /Организация, профилактика и реа билитация в стоматологии: Тез. докл. П-го съезда стоматологов БССР. - Витебск, 1987. - С. 71-73. /Соавт.: Н.Н.Гомолко/.

2. Роль перксисного окисления липидов в патогенезе пародонтита / Там же. - С. 76-77.

3. Роль простагландинов Е и Ф 2 в механизме развития пародонтита //3дравоохранение Бело руссии. - 1988. - № 8. С. 32-35. - /Соавт.: Н.Н.Гомолко, А.И.Балаклеевский, Г.П.Соснин/.



 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.