Функционально-метаболическая оценка состояния костной ткани у женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией
На правах рукописи
Соловьева Анна Сергеевна
ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
СОСТОЯНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН
РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ
03.00.13 – физиология
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Владивосток 2006
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Госу дарственного образовательного учреждения высшего профессионального обра зования «Владивостокский государственный медицинский университет Феде рального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители:
доктор медицинских наук Кочеткова Евгения Анатольевна доктор медицинских наук Хамошина Марина Борисовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Дюйзен Инесса Валерьевна доктор медицинских наук Елисеева Екатерина Валерьевна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная меди цинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится «22» декабря 2006 г. в 10.00 часов на заседании регио нального диссертационного совета КМ 005.008.01 при Институте биологии мо ря им. А.В. Жирмунского ДВО РАН по адресу: 690041, г. Владивосток, ул.
Пальчевского, 17. Факс: (4232) 310900, e-mail: [email protected]
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институте биологии моря имени А.В. Жирмунского ДВО РАН.
Автореферат разослан «21» ноября 2006 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, к.б.н. В.МВ.М. Серков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области физиологии костной ткани, изучение факторов, влияющих на процес сы костного ремоделирования, остается актуальной проблемой. Ее медико социальная значимость определяется риском развития остеопороза, который, по данным ВОЗ, занимает четвертое место среди причин смертности от неинфек ционных заболеваний и в настоящее время принял характер безмолвной эпи демии (Девид, 1997).
Костная ткань является постоянно обновляющейся динамичной структу рой, находящейся под контролем большого количества системных и местных факторов, среди которых важную роль играют гипофизарные гормоны, в том числе пролактин (Рожинская, 1994;
Марова, 2000;
Лабезник, 2003). Частота вы явления гиперпролактинемии колеблется в пределах 0,5-1,7%, однако у жен щин репродуктивного возраста с вторичной аменореей или олигоменореей она достигает 15-30, а у женщин с бесплодием - 30-70%.
Имеется взаимосвязь между секрецией пролактина и эстрогенов. Повы шение концентрации пролактина в крови нарушает регуляцию цирхорального ритма выделения гонадолиберинов, результатом чего является подавление сек реции гонадотропных гормонов и гипофункция яичников (Рожинская, 2001).
Эстрогены, обладающие мощной анаболической активностью в отношении ко стной ткани, принимают участие в формировании скелета и поддержании не обходимого объема костной массы (Марова, 1999), поэтому снижение их уров ня сопровождается депрессией функции клеток остеобластического ряда и ак тивацией остеокластов, что приводит к развитию остеопороза (Рожинская, 1999).
Приходится отметить, что современные представления о характере про цессов, происходящих в костной ткани при гиперпролактинемии, основаны, главным образом, на результатах определения ее минеральной плотности. Что касается сведений о комплексном исследовании процессов ремоделирования костной ткани с определением маркеров костного метаболизма, кальций регулирующих гормонов и показателей минерального обмена, то у женщин ре продуктивного возраста с гиперпролактинемией они единичны (Shaarawy, 1999, Colao et. al., 2000). К этому надо добавить отсутствие четких критериев, позво ляющих формировать группы риска развития остеопороза у данной категории женщин. С другой стороны, комплексный анализ процессов ремоделирования костной ткани имеет существенное значение для изучения механизмов фарма кологической коррекции нарушений костного метаболизма с помощью актив ных метаболитов витамина D3, в частности альфакальцидола (Насонов, 2000;
Лазебник, 2003).
Цель исследования: изучить особенности процессов ремоделирования костной ткани при гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста с помощью комплекса функциональных и биохимических методов, а также оценить эффективность фармакокоррекции выявленных нарушений костного метаболизма альфакальцидолом.
Задачи исследования:
1. Определить состояние кальций-фосфорного обмена у здоровых жен щин репродуктивного возраста, а также у женщин с функциональной гипер пролактинемией и пролактиномами гипофиза.
2. Сопоставить особенности состояния кальций-регулирующих систем (паратиреоидного гормона и витамина D3) у женщин разных групп.
3. Описать изменения маркеров костного метаболизма (общей щелочной фосфатазы, остеокальцина, N-терминального пропептида проколлагена 1 типа, С-терминального телопептида коллагена 1 типа) в норме и при различных ти пах гиперпролактинемии.
4. Определить минеральную плотность костной ткани по данным двух энергетической рентгеновской абсорбциометрии у обследуемых женщин, а также установить зависимость ее величины от типа и длительности гиперпро лактинемии.
5. Исследовать возможную взаимосвязь между денситометрическими и биохимическими показателями функционального состояния костной ткани.
6. На основе комплекса функциональных и биохимических показателей костного метаболизма выявить группы женщин репродуктивного возраста с ги перпролактинемией, имеющих наибольший риск развития остеопороза.
7. Оценить терапевтическую эффективность фармакокоррекции функ циональных отклонений в костном метаболизме, обусловленных гиперпролак тинемией, с помощью альфакальцидола.
Научная новизна Впервые на основе комплекса функциональных и биохимических мето дов продемонстрированы различия функционального состояния костной ткани в норме, при функциональной гиперпролактинемии и пролактиномах гипофиза.
Получены новые доказательства того, что при гиперпролактинемии про исходит подавление костеобразования, а при пролактиномах дополнительно к этому имеет место активация резорбции. Установлено, что у женщин репродук тивного возраста с гиперпролактинемией повышенная секреция пролактина и гипогонадизм являются ключевыми факторами риска развития остеопеническо го синдрома. Прослежена корреляция величины минеральной плотности кост ной ткани, концентрации маркеров костного обмена и витамина D3 от концен трации пролактина. Обнаружено, что для снижения функции остеобластов дос таточно наличия гиперпролактинемии, а для активации остеокластов необхо димо сочетание гиперпролактинемии и гипоэстрогении.
Впервые показано, что базисная терапия дисгормональных расстройств не сопровождается нормализацией минеральной костной плотности. Альфакаль цидол является препаратом выбора для профилактики и лечения остеопениче ского синдрома у женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией.
Практическое значение работы На основе двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии уточнена реальная распространенность и выраженность остеопенического синдрома у женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией в зависимости от ее типа и длительности. Показано, что определение маркеров костного метабо лизма дает дополнительную информацию о физиологических процессах ремо делирования костной ткани. Маркер костной резорбции С-терминальный тело пептид коллагена 1 типа более чувствителен для диагностики начальных рас стройств костного гомеостаза. Постулируется целесообразность использования маркеров костного обмена для оценки эффективности профилактики и лечения остеопенического синдрома с помощью активных метаболитов витамина D3.
Результаты диссертации апробированы и внедрены в Краевом центре планирования семьи и репродукции, ФГУ «Дальневосточный окружной меди цинский центр Росздрава», клинической больнице № 2 г.Владивостока, Крае вом центре диагностики, профилактики и лечения остеопороза и госпитале УВД Приморского края. Материалы исследования включены в программу практических занятий и лекционный курс врачей-курсантов, клинических ин тернов, ординаторов Владивостокского государственного медицинского уни верситета.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Наличие гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста в 46,2% вызывает снижение минеральной плотности костной ткани, степень ко торого определяется типом и длительностью гиперпролактинемии.
2. Дисфункция механизмов ремоделирования костной ткани в условиях функциональной гиперпролактинемии проявляется подавлением костеобразо вания, а при пролактиномах дополнительно к этому активацией костной ре зорбции.
3. Альфакальцидол в суточной дозе 0,5 мкг является препаратом выбора профилактики, а в дозе 1,0 мкг - лечения остеопороза у молодых женщин с ги перпролактинемией.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и об суждены на конференции «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека» (Челябинск, 2006), XIII Российском националь ном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), конференции «Медико биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006) и на международной научно-практической конференции по остеопорозу (Евпатория, 2006).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Проблем ной комиссии по морфологии, биохимии и физиологии Владивостокского госу дарственного медицинского университета.
Публикации По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования РФ.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 103 страницах компьютерного набора. Она со держит введение, обзор литературы, описание материала и методов исследова ния, изложение собственных результатов, обсуждение и выводы. Текст иллю стрирован 14 таблицами 15 рисунками. Библиография включает 118 первоис точников, из них 68 публикаций составляют работы отечественных и 50 зару бежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследуемых групп Изучено функциональное состояние костной ткани у 93 женщин репро дуктивного возраста (от 20 до 40 лет) с гиперпролактинемией. В 70 случаях у обследуемых диагностировалась функциональная гиперпролактинемия, в 23 – пролактинома гипофиза. Продолжительность гиперпролактинемии составила от 6 месяцев до 11 лет. В контрольную группу входило 92 здоровые женщины то го же возраста.
Обследуемые наблюдались в Краевом клиническом центре охраны мате ринства и детства, краевом центре диагностики, профилактики и лечения ос теопороза на базе ФГУ «Дальневосточный окружной медицинский центр Росз драва» и городской клинической больнице №2.
Гормональное исследование Выявление гиперпролактинемии проводилось на основании определения уровня иммунореактивного пролактина в сыворотке крови. За норму принима лась концентрация иммунореактивного пролактина от 83 до 586 мМЕ/л. У женщин с функциональной формой гиперпролактинемии средняя величина это го показателя составила 1403±269 мМЕ/л, при пролактиноме гипофиза – 6880±1597 мМЕ/л. Для более полной характеристики гормонального статуса обследуемых в сыворотке крови были определены уровни фолликулостимули рующего и лютеинизирующего гормонов, эстрадиола, прогестерона, тирео тропного гормона, свободного тироксина, гидрокортизона. Измерения выпол няли с помощью электрохемилюминесцентного анализатора Elecsys (Hoffman la Roshe, Швейцария) с использованием наборов той же фирмы.
Остеоденситометрия Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) определяли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии денситометром Prodigy (Lunar, США) на базе Приморского Клинического центра охраны материнства и детства. Измерялась костная плотность поясничных позвонков, проксимально го отдела бедренной кости, шейки бедра и композиционного состава тела в це лом. Результат выражали в стандартных отклонениях (SD) от соответствующих нормативных показателей (Т-критерий). Кроме того, выполняли ретроспектив ный анализ частоты переломов, регистрировали их количество и локализацию.
Согласно рекомендациям ВОЗ, отклонения минеральной плотности костной ткани градуируется следующим образом: физиологическая норма – отклонение менее, чем на 1 SD, остеопения - от -1 до -2,5 SD, остеопороз - более, чем на -2,5 SD и тяжёлый остеопороз характеризуется снижением МПКТ более чем на -2,5 SD в сочетании с переломом.
Исследование биохимических маркеров костного метаболизма, показателей кальций-фосфорного обмена и кальцийрегулирующих факторов О направленности процессов костного метаболизма судили по концен трации в сыворотке крови биохимических маркеров костного формирования и резорбции. К маркерам первой группы относятся общая щелочная фосфатаза, остеокальцин – неколлагеновый протеин, специфичный для костной ткани, синтезируемый остеобластами, N- терминальный пропептид общего проколла гена 1 типа (total Р1NР), ко второй группе – маркер костной резорбции компо нент С-терминального телопептида коллагена 1 типа (СL). Маркеры первой группы характеризуют функцию остеобластов, второй группы – остеокластов.
Оценка минерального обмена производилась по результатам исследования уровня общего и ионизированного кальция (Са) и неорганического фосфора (Р) в сыворотке крови, а также экскреции Са и Р с мочой, кроме того, в сыворотке крови измеряли концентрации паратиреоидного гормона и витамина D3.
Уровень общего Са и неорганического Р, как и активность общей щелоч ной фосфатазы в сыворотке крови, исследовали с помощью биохимического анализатора Cobas Integra 400/700/800 (Hoffman la Roshe, Швейцария). Для оп ределения в сыворотке крови концентрации остеокальцина, CL, total Р1NР, па ратиреоидного гормона и витамина D3 использовали электрохемилюминес центный анализатор Elecsys 2010 (Hoffman la Roshe, Швейцария). В обоих слу чаях применяли диагностические наборы той же фирмы. Уровень ионизиро ванного Са в сыворотке крови определяли с помощью анализатора Easy L Lyte Calcium (США). Измерение в моче суточной экскреции Са и Р проводили, соот ветственно, с помощью арсеназы-3 и молибдата аммония.
Лекарственные препараты Базисная терапия: бромокриптин per os по 0,5 мг 2-3 раза в день или дос тинекс per os по 0,5 мг 1-2 раза в неделю.
Альфакальцидол: использовался препарат альфа-D3-TEVA (Teva Pharma ceutical Industries, Израиль). Суточная доза: 0,5 мкг и 1,0 мкг per os. Курс ле чения – 12 месяцев.
Легитимность проведения фармакологических испытаний альфакальци дола, как разрешенного к применению лекарственного средства, подтвер ждена заключением независимого междисциплинарного Этического комите та Владивостокского государственного медицинского университета (прото кол № 13 от 31.05.06).
Статистическая обработка результатов Полученные результаты обработаны статистически. Достоверность раз личий между группами устанавливалась по t-критерию Стьюдента. Взаимо связь признаков определяли с помощью корреляционного анализа по Пирсону с подсчетом коэффициента линейной корреляции (r). Обработка результатов проведена с использованием программ STATISTICA 6.0. фирмы StatSoft Inc.
(США).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Функционально-метаболическое состояние костной ткани в норме и при различных типах гиперпролактинемии Кальций - фосфорный обмен Уровень общего кальция у женщин с гиперпролактинемией функциональ ного генеза и пролактиномой не отличался от контроля (табл.1).
В контрасте с этим концентрация ионизированного Са и неорганического Р в сыворотке крови была одинаковая с контролем только при функциональной гиперпролактинемии, тогда как в группе женщин с пролактиномами она оказа лась статистически достоверно ниже (табл.1). Экскреция Са и Р с мочой была достоверно выше контроля при обоих типах гиперпролактинемии (табл.1).
Как было отмечено, пролактин является фактором, подавляющим секре цию эстрогенов, которые играют важную роль в сохранении нормального функционального состояния костной ткани. Поэтому в настоящем исследова нии анализируется взаимосвязь показателей состояния костной ткани не только с концентрацией в сыворотке крови пролактина, но и эстрогенов.
Таблица Показатели кальций-фосфорного обмена в сыворотке крови и моче у жен щин сравниваемых групп Группы Здоровые Функциональная Показатели женщины Пролактинома гиперпролактинемия (контроль) n 92 70 Са общий 2,44±0,35 2,20±0,3 2,38±0, В сыворотке крови (ммоль/л) Р (ммоль/л) 1,47±0,02 1,45±0,02 1,26±0,02* Са ионизирован- 1,25±0,03 1,14±0,02 0,98±0,02* ный (ммоль/л) Са (мг/кг/сут) 1,44±0,03 4,7±0,03** 10,35±0,03** В моче 0,43±0,03 0,96±0,03** 1,16±0,02** Р (г/сут) Примечание: n – число женщин в группе. * – Р0,05, ** – Р0, Существенной особенностью изменений кальций-фосфорного обмена при гиперпролактинемии являлась их зависимость от уровня эстрогенов, степени расстройства менструального цикла и длительности ановуляции. Зафиксирова на обратная корреляция между уровнем ионизированного Са в сыворотке крови и длительностью ановуляции (r= - 0,42, р0,05). Подобным образом выявлена прямая корреляция уровня неорганического фосфора с уровнем эстрадиола (r = 0,62;
p0,01) и обратная корреляция с длительностью аменореи (r = - 0,54;
p0,05). Имелась обратная зависимость между экскреции Са с мочой от кон центрации в сыворотке крови эстрадиола (r= - 0,64;
p0,01) и лютеинизирую щего гормона (r= - 0,43;
p0,05) и прямая – от продолжительности нарушений менструального цикла (r= 0,44, p0,05). Между экскрецией Р с мочой и уровнем эстрадиола обнаружена обратная корреляция (r = - 0,52;
p0,05). Это согласует ся с наблюдениями других авторов (Roymond, 1993;
Suzuki, 1993;
Балаболкин, 1996;
Беневоленская, 2003).
Кальций-регулирующие факторы Уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови в контроле, так же как у женщин с функциональной гиперпролактинемией и пролактиномами был сходен - 45,8±1,8, 45,4±2,4 и 47,3±2,4 пг/мл, соответственно (во всех случаях p0,05). Не установлено какой-либо зависимости уровня паратиреоидного гор мона от уровня пролактина. Литературные сведения о взаимосвязи между сек рецией этих гормонов противоречивы (Suzuki, 1993;
Roymond 1993). Вместе с тем, в нашем исследовании в 26 случаях из 40, когда гиперпролактинемия со провождалась гипогонадизмом, концентрация паратгормона достигала 72,4±3, пг/мл, что существенно выше контрольных значений (p0,01).
Концентрация витамина D3 у здоровых женщин составляла 71,2±3,4, то гда как у женщин с функциональной гиперпролактинемией 56,5±4,2 нмоль/л (р0,01). При пролактиномой она оказалась еще ниже - 42,4±3,9 нмоль/л (р0,01). Вероятно, такое падение уровня витамина D3 у женщин с пролакти номами обусловлено обнаруженной у них гипоэстрогенией, которая приводит к снижению синтеза витамина D3 в почках. Обнаружена отрицательная корреля ция уровня витамина D3 с уровнем пролактина (r= - 0,52;
р0,01), что не совпа дает с результатами исследований И.Сузуки (Y. Suzuki, 1993). В тех случаях, когда у женщин с гиперпролактинемией регистрировался сниженный уровень эстрогенов, имела место отрицательная корреляция между концентрацией в сы воротке крови витамина D3 и паратиреоидного гормона (r= - 0,59;
р0,05) и, со ответственно, положительная корреляция уровней витамина D3 и ионизирован ного кальция в сыворотке крови (r= 0,76, p 0,01).
Маркеры костного метаболизма Концентрация в сыворотке крови остеокальцина как основного неколла генового белка костной ткани у женщин с функциональной гиперпролактине мией и особенно при пролактиномах была ниже контроля (табл.2). Обнаружена обратная корреляция данного показателя с уровнем пролактина (r= - 0,66, p0,01), и прямая с уровнем эстрадиола в сыворотке крови (r= 0,63, p0,01).
Наши данные согласуются с результатами, полученными Л.Я.Рожинской (1992), но противоречат данным М.Шаарави (Shaarawy, 1999).
Показатели P1NP были статистически достоверно снижены, как в группе женщин с функциональной гиперпролактинемией, так и при пролактиномах (табл.2). Выявлена прямая корреляционная зависимость этого показателя от уровня эстрадиола в сыворотке крови (r= 0,62, p0,01) и обратная от уровня пролактина (r= - 0,64, p 0,01).
Подобные изменения испытывала концентрация другого маркера косте образования – щелочной фосфатазы. Ее уровень в сыворотке крови был ниже контроля при обоих типах гиперпролактинемии (табл.2), что противоречит данным, полученным Н.Г. Мокрышевой и соавт. (2002). Однако, в отличие от двух других маркеров костеобразования (P1NP и остеокальцина) корреляция уровня щелочной фосфатазы с уровнем пролактина или эстрадиола отсутство вала.
В противоположность вышесказанному, уровень маркера костной ре зорбции – С-терминального телопептида коллагена 1 типа повышался. Это по вышение наблюдалось только у женщин с пролактиномами, при функциональ ной гиперпролактинемии показатели CL не отличались от контроля (табл.2).
Таблица Уровни маркеров костного метаболизма в сыворотке крови у женщин сравниваемых групп Группы Здоровые Функциональ Показатели женщины ная гиперпро- Пролактинома (контроль) лактинемия n 92 70 Щелочная фосфатаза, 52,1 ± 4,68 38,1 ± 3,6* 26,4 ± 2,2** ЕД/л Остеокальцин, 25,3 ±1,7 20,6 ±1,5* 12,4 ±1,3** нг/мл P1NP, 49,3 ±2,4 31,6 ±1,1** 22,3 ±1,2** нг/мл CL, 0,22 ±0,01 0,26 ±0,02 0,38 ±0,03** нг/мл Примечание: n – число женщин в группе. P1NP – N-терминальный пропептид обще го проколлагена 1 типа, CL – С-терминальный телопептид коллагена 1 типа, * – Р0,05, ** – P0, Увеличение показателя CL в сыворотке крови можно объяснить развити ем гипоэстрогении при пролактиномах. Эстрогены подавляют синтез некото рых лизосомальных ферментов в остеокластах, блокируют действие остео класт-стимулирующих факторов (интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухо ли и др.), стимулируют синтез остеокласт-ингибирующих факторов (трансфор мирующего фактора роста, остеопротегерина). Результатом снижения в орга низме эстрогенов является активация костной резорбции и, следовательно, рост в сыворотке крови показателя CL. Его взаимосвязи с уровнями пролактина и эстрадиола носили инвертный характер по отношению к остеокальцину и P1NP, а именно, имелась прямая корреляция величины CL с уровнем пролактина в сыворотке крови (r= 0,72;
р0,01) и обратная корреляция с уровнем эстрадиола (r= - 0,62;
p0,01). Обнаружена зависимость уровня CL от степени нарушения менструального цикла, что согласуется с данными К.Дж.Фолкнера и соавт.
(K.G.Faulkner et al., 1996). У женщин с аменореей отмечен более высокий уро вень CL (0,4±0,03 нг/мл, р0,01), по сравнению с женщинами с нарушением менструального цикла по типу олигоменореи (0,3±0,02 нг/мл) (р0,05). Тогда как при регулярных менструальных циклах показатели CL приближались к норме (0,28 нг/мл) (р0,05). Аналогичную направленность имели результаты исследований Н.Г.Мокрышевой и соавт. (2002), однако они исследовали жен щин только с пролактиномой, определяя этот маркер в моче.
Судя по поведению маркеров, отражающих физиологическое состояние клеток костной ткани, можно заключить, что для снижения функции остеобла стов достаточно повышения уровня пролактина, в то время как активация ос теокластов происходит только при сочетании гиперпролактинемии и гипоэст рогении.
Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) Снижение МПКТ у женщин с гиперпролактинемией описано многими ав торами (Biller, 1992;
Рожинская, 1992;
Байдак, 1995;
Njeh et al., 1997;
Мокры шева, 2002;
Сметник, 2002). Мы установили его у 14,1 % здоровых женщин и 46,2 % женщин с гиперпролактинемией. При функциональной гиперпролакти немии и в контроле снижение МПКТ происходило до уровня остеопении, тогда как при пролактиномах зафиксирован остеопороз (табл.3).
Величина МПКТ обратно коррелировала с уровнем пролактина в сыво ротке крови (r= - 0,72;
р0,01). При умеренном повышении концентрации про лактина (до 750 мМЕ/л) величина МПКТ находилась в пределах физиологиче ской нормы (TL2-4 = - 0,86±0,1 SD), но была статистически достоверно ниже контроля. С повышением концентрации пролактина до 3000 мМЕ/л она про грессивно снижалась (TL2-4 = - 1,8±0,12 SD). Наименьшие значения МПКТ соответствовали уровню пролактина более 3000 мМЕ/л (TL2-4 = - 2,1±0,13 SD).
Во всех случаях p0,01.
Аналогично коррелировала величина МПКТ и с продолжительностью ги перпролактинемии (r= - 0,7;
p0,01). По мере нарастания длительности гипер пролактинемии (менее 5 лет, от 5 до 10 лет и более 10 лет) Т-критерий, харак теризующий МПКТ поясничных позвонков, у женщин с функциональной ги перпролактинемией, уменьшался до - 1,96±0,13, - 2,06±0,13 и - 2,14±0,13 SD.
При пролактиноме – до - 2,57±0,15, - 2,64±0,16 и - 3,08±0,18 SD, соответствен но.
Таблица Минеральная плотность костной ткани у женщин сравниваемых групп Группы Функциональная МПКТ,SD гиперпролакти Контроль Пролактинома немия n 92 70 T total 0,63±0,051 - 1,2±0,11** - 2,52±0,15** T L2-4 0,58±0,032 - 1,76±0,13** - 2,63±0,16** T neck 0,89 ±0,079 - 1,48±0,12** - 2,36±0,14** T total hip 0,92±0,089 - 1,52±0,12** - 2,38±0,14** Примечание: n – количество женщин в группе. Костные структуры: T total – компо зиционный состав скелета в целом, T L2-4 – поясничные позвонки, T neck – шейка бедренной кости, T total hip – проксимальный отдел бедренной кости. ** – Р0, Величина МПКТ имела прямую корреляционную зависимость с уровнем остеокальцина в сыворотке крови (r= 0,74;
p0,01) и обратную с уровнем CL (r= - 0,62;
p0,05).
Статистически значимой связи между величиной МПКТ и концентрацией эстрадиола в сыворотке крови у женщин с гиперпролактинемией выявить не удалось (r= 0,38;
p0,05), что согласуются с наблюдениями ряда авторов (Daw son et al., 1999). По другим оценкам отклонения в величине МПКТ проявляется не более, чем на уровне тенденции (Сметник и соавт., 2002). Вместе с тем, в нашем исследовании, как и в ранее выполненных работах (Мокрышева и соавт., 2002;
Сметник и соавт., 2002), установлена обратная корреляция между вели чиной МПКТ и продолжительностью аменореи (r= - 0,68;
p0,01). При дли тельности аменореи до 3-х лет МПКТ была снижена до степени остеопении (Т= - 1,78±0,13 SD) (p0,01), более 3-х лет – до уровня остеопороза (Т= - 2,64±0, SD) (p0,01). Данные литературы по этому поводу неоднозначны. Имеются со общения, что максимальное снижение минеральной плотности костной ткани развивалось после двухлетней аменореи (Baran et al., 1998), тогда как по дру гим сведениям отрицательная динамика минеральной плотности костной ткани не выявлялась даже после 5 лет аменореи (Schlechte et al., 1992).
2. Фармакокоррекция нарушений костного обмена с помощью альфакальцидола 41 женщина со сниженными значениями минеральной плотности костной ткани, обусловленными гиперпролактинемией, была разделена на две группы.
У 26 из них по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии диагностировалась остеопения (Т-критерий от - 1,08 до - 1,96 SD), у 15 – остео пороз (Т-критерий от - 2,5 SD и ниже). В течение 12 месяцев первой группе женщин в дополнение к базисной терапии назначали per os альфакальцидол в дозе 0,5 мкг в сутки, второй – 1,0 мкг в сутки. Контрольную группу составили 40 женщин аналогичного возраста, получавших только базисную терапию.
Через шесть месяцев приема альфакальцидола у большинства женщин значительно уменьшились боли в костях и различные психоэмоциональные на рушения, которые отмечались до лечения.
За этот период МПКТ в поясничном отделе позвоночника у женщин, при нимавших альфакальцидола в дозе 0,5 мкг в сутки, увеличилась на 1,9 %, а в дозе 1,0 мкг в сутки – на 2,3 %. МПКТ в шейке бедра возросла в первом случае на 1,8 %, во втором – на 2,2 %. Что касается минеральной плотности костной ткани в контроле, то она не изменилась.
Альфакальцидол оказывал позитивное влияние на метаболизм костной ткани, что находило отражение в динамике соответствующих маркеров. Через и 6 месяцев терапии у женщин с остеопеническим синдромом отмечалось ста тистически достоверное повышение в сыворотке крови уровня остеокальцина, маркера костеобразования, и снижение уровня -изомера С-терминального те лопептид коллагена 1 типа, маркера костной резорбции (табл.4). Наблюдаемые изменения можно считать предиктором хорошего ответа на проводимую тера пию.
Шестимесячный прием альфакальцидола в дозе 0,5 мкг в сутки не оказал существенного влияния на показатели кальций-фосфорного обмена. Вместе с тем, назначение препарата в дозе 1,0 мкг в сутки привело к статистически дос товерному увеличению концентраций общего и ионизированного Са, а также Р в сыворотке крови.
До лечения у 12 женщин (29 %) регистрировалось снижение концентра ции витамина D3 в сыворотке крови ниже контрольного уровня (53,3±2, нмоль/л), у 27 (65,8 %) – отмечалась недостаточность витамина D3 (37,1±3, нмоль/л). Прием альфакальцидола как в дозе 0,5 мкг, так и 1,0 мкг в сутки привел к увеличению уровня витамина D3 выше контрольных значений, но в пределах физиологической нормы.
Таблица Изменение концентрации остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа в сыворотке крови у женщин с гиперпролактинемией на фоне приема альфакальцидола Продолжительность Показатель Группа n 3 месяца 6 месяцев Контроль 40 18,4±1,5 18,2±1, Остеопения (0, 26 24,3±1,2* 27,2±1,4* Остеокальцин, мкг/сут) нг/мл Остеопороз 15 19,06±1,5 28,1±1,9* (1,0 мкг/сут) Контроль 40 0,35±0,02 0,37±0, С-терминальный Остеопения 26 0,24±0,02* 0,21±0,03** телопептид кол- (0,5 мкг/сут) лагена 1 типа, Остеопороз 15 0,31±0,02 0,28±0,01* нг/мл (1,0 мкг/сут) Примечание: * – Р0,05, ** – Р0, Итак, совокупность полученных данных свидетельствует, что 12 месяч ный курс лечения альфакальцидолом остеопенического синдрома, вызванного гиперпролактинемией у женщин репродуктивного возраста, способствует нор мализации показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма, приводя к повышению минеральной плотности костной ткани.
Выводы 1. У 43,4 % женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией независимо от ее типа наблюдается нарушение кальций-фосфорного обмена в виде повышения экскреции кальция и фосфора с мочой. При пролактиномах, помимо этого, регистрируется снижение концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови.
2. Концентрация паратиреоидного гормона в сыворотке крови у здоро вых женщин и при гиперпролактинемии одинакова. Вместе с тем, в 41,9 % слу чаев у женщин с гиперпролактинемией в сыворотке крови отмечается сниже ние концентрации витамина D3.
3. Концентрация маркеров костеобразования в сыворотке крови (общей щелочной фосфатазы, остеокальцина, N-терминального пропептида проколла гена 1 типа) при гиперпролактинемии снижена. При пролактиномах дополни тельно к этому повышается концентрация маркера костной резорбции (С терминального телопептида коллагена 1 типа).
4. Снижение минеральной плотности костной ткани выявляется у 14,1 % здоровых женщин и у 46,2 % женщин с гиперпролактинемией. В 32,3 % оно осуществляется до степени остеопении и в 13,9% до степени остеопороза. Сте пень отклонений зависит от типа и длительности гиперпролактинемии.
5. Имеет место прямая корреляция минеральной плотности костной ткани с уровнем остеокальцина и обратная с уровнем С-терминального телопептида коллагена 1 типа.
6. Длительность гиперпролактинемии пять и более лет, наличие пролак тином, а также аменореи более трех лет являются факторами наибольшего риска развития остеопороза у женщин репродуктивного возраста.
7. Базисная терапия расстройств секреции пролактина не сопровождается нормализацией минеральной плотности костной ткани.
8. Альфакальцидол является эффективным препаратом для профилактики и терапии остеопенического синдрома, обусловленного гиперпролактинемией у женщин репродуктивного возраста.
Практические рекомендации.
1. У женщин репродуктивного возраста при наличии гиперпролактине мии необходимо определять минеральную плотность костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии как наиболее чувстви тельного и высокоинформативного метода.
2. С целью получения более полной информации о функциональном со стоянии костной ткани использование двухэнергетической рентгеновской аб сорбциометрии целесообразно дополнять определением в сыворотке крови по казателей кальций-фосфорного обмена, кальций-регулирующих систем, а также уровней маркеров костного метаболизма. С-терминальный телопептид коллаге на 1 типа – наиболее чувствительный маркер для уточнения направленности костного ремоделирования и раннего выявления расстройств костного гомео стаза.
3. У женщин репродуктивного возраста для профилактики и лечения ос теопороза, обусловленного гиперпролактинемией, рекомендуется использовать альфакальцидол, активный метаболит витамина D3. Профилактическая доза со ставляет 0,5 мкг, а лечебная 1,0 мкг в сутки, продолжительность курса приема в обоих случаях – 12 месяцев.
Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Белых О.А., Дицель Н.А., Соловьева А.С. Функционально метаболическая оценка костной ткани при гиперпролактинемии // Российская научная конференция с международным участием «Медико-биологические ас пекты мультифакториальной патологии»: Тез. докл. конференции (25 – 27 ян варя 2006 г., Курск). Курск: Изд-во КГМУ, 2006. Т.2. С.401 - 405.
2. Соловьева А.С., Кочеткова Е.А., Дицель Н.А. и др. Исследование кальций-фосфорного обмена у молодых женщин с гиперпролактинемией // Ме ждународная научно – практическая конференции «Остеопороз: эпидемиоло гия, клиника, диагностика, профилактика и лечение»: Тез. докл. конференции (5 – 8 сентября 2006 г., Евпатория). Проблемы остеологии, 2006. Т.9. С. 107 108.
3. Дицель Н.А., Соловьева А.С., Кочеткова Е.А. и др. Влияние альфа кальцидола на минеральную костную плотность у женщин с эндокринной па тологией и остеопорозом // Международная научно – практическая конферен ции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лече ние»: Тез. докл. конференции (5 – 8 сентября 2006 г., Евпатория). Проблемы ос теологии, 2006. Т.9. С. 64 - 65.
4. Дицель Н.А., Соловьева А.С.Белых О.А.,Угай Л.Г. Возможности приме нения альфакальцидола для профилактики остеопороза у молодых женщин с гиперандрогенией.// XIII Российский национальный конгресс «Человек и ле карство»: Тез. докл. (3-7 апреля 2006 г., Москва). М.: Медицина-здоровье, 2006.
С. 518.
5. Кочеткова Е.А., Соловьева А.С., Белых О.А., Дицель Н.А., Панова С.В., Угай Л.Г., Семисотова Е.Ф. Метаболический синдром и его влияние на костное ремоделирование // Российский семейный врач. 2006. №4. С. 44 - 49.
6. Белых О.А., Соловьева А.С., Кочеткова Е.А. Исследование кальций фосфорного обмена и костного метаболизма у молодых женщин с гиперпролак тинемией // Конференция, посвященная 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА «Новые ла бораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека»: Тез.
докл. конференции (16-17 марта 2006 г., Челябинск). Челябинск: Изд-во Чел ГМА, 2006. С. 9 – 11.
Список сокращений:
МПКТ – минеральная плотность костной ткани Т – показатель отклонения минеральной плотности от пиковой костной массы (Т-критерий) Са – кальций CL или -CrossLaps – С-терминальный телопептид коллагена 1 типа Р – неорганический фосфор P1NP – N-терминальный пропептид проколлагена 1 типа SD – стандартное отклонение от соответствующих нормативных показателей