Механизмы развития хронического варианта системного воспаления на примере ревматоидного артрита
На правах рукописи
ЖУРАВЛЕВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ
ХРОНИЧЕСКОГО ВАРИАНТА СИСТЕМНОГО
ВОСПАЛЕНИЯ НА ПРИМЕРЕ РЕВМАТОИДНОГО
АРТРИТА
14.00.36 – аллергология и иммунология
03.00.13 – физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата биологических наук
ЕКАТЕРИНБУРГ - 2008
2
Работа выполнена в Институте иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской Академии Наук доктор медицинских наук, доцент Научные руководители:
Гусев Евгений Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Соколова Людмила Александровна доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
Козлова Светлана Николаевна доктор биологических наук, доцент Данилова Ирина Георгиевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Челябинск
Защита диссертации состоится «»2008 года в _часов на заседании диссертационного Совета Д 004.027.01 при Институте иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук по адресу: 620219, г.
Екатеринбург, ул. Первомайская, 91.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке УрО РАН по адресу: 620041, г. Екатеринбург, ГСП-593, ул. Софьи Ковалев ской/Академическая, 22/20, с авторефератом - на сайте ИИФ УрО РАН www.iip.uran.ru
Автореферат диссертации разослан_200г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор И.А.Тузанкина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время не вызывает сомнений возможность развития системного воспаления (СВ) при хронических деструктивных заболевани ях (Гусев Е.Ю. и др., 2001, 2006). В частности, наличие системной воспалительной реакции (СВР) и других феноменов СВ выявлено при ряде аутоиммунных заболева ний (Frode T.S. et al., 2005;
Cai H. et al, 2005;
Корякина Е.В. и др., 2001;
Глазанова Т.В. и др., 2002). В то же время эти исследования разрозненны, посвящены изуче нию отдельных звеньев генерализованного воспалительного процесса, что обуслав ливается отсутствием общепринятой теории СВ как типового патологического про цесса, имеющего общее патогенетическое ядро как при остром, так и при хрониче ском характере своего развития. Известные критерии синдрома СВР, развивающего ся при острых критических заболеваниях (Воnе R.C., 1992), для анализа хрониче ской патологии, в целом, не эффективны. Рассмотрение патогенеза системных ауто иммунных заболеваний с позиции хронического системного воспаления (ХрСВ) по зволит разработать универсальные критерии оценки качественного состояния боль ного и мониторинга проводимой терапии. В свою очередь, подходящей нозологиче ской единицей для изучения ХрСВ служит ревматоидный артрит (РА), поскольку он является распространенным (0,6-1,3% населения) системным аутоиммунным забо леванием, с поражением не только опорно-двигательного аппарата, но и внутренних органов (Насонов Е.Л., 2004;
Олюнин Ю.А., 2005). Согласно современным пред ставлениям, ведущая роль в патогенезе РА принадлежит клеточно-опосредованному и гуморальному аутоиммунному ответу (Berek С., 2005;
Blass S., 2001), а также сис темным нарушениям микроциркуляции и гемореологии (Cogalgil S. et al., 2002;
So A.K. et al., 2003). В то же время, ранее РА не описывался с позиции ХрСВ.
Между тем, учитывая общепризнанный факт функциональной перестройки регуляторных систем организма в онтогенезе (Черешнев В.А. и др., 2002), остается дискуссионным вопрос о наличии физиологического оптимума исследуемых пока зателей у лиц пожилого возраста. Особого внимания заслуживает также установле ние нормативных значений (с учетом условности этого термина) параметров, рас сматриваемых нами в качестве маркеров ХрСВ с учетом фактора пола.
Цель исследования: расшифровка патогенеза ревматоидного артрита с пози ции системного воспаления как типового патологического процесса и характеристи ка экспрессии маркеров системной воспалительной реакции в физиологических ус ловиях с учетом пола и возраста.
Задачи исследования:
1. Выявить особенности физиологической экспрессии маркеров цитокинового и острофазного ответов, активации лейкоцитов, показателей стресс-реакции и тка невого микроповреждения в зависимости от пола и возраста.
2. Исследовать острофазный ответ, цитокиновый профиль, наличие маркеров тром бинемии, экспрессию маркеров тканевой деструкции и стресс-реакции нейроэн докринной системы у пациентов с различными вариантами течения ревматоидно го артрита.
3. Оценить влияние глюкокортикоидной противовоспалительной терапии на изу чаемые показатели.
4. Оценить перспективность использования интегральных показателей системной воспалительной реакции в качестве критериев эффективности проводимой тера пии ревматоидного артрита.
5. Охарактеризовать патогенетическую значимость развития хронического систем ного воспаления при ревматоидном артрите.
Научная новизна. Впервые проанализированы уровни физиологической про дукции маркеров СВР в возрастном и половом аспектах. С позиции ХрСВ рассмот рен патогенез ревматоидного артрита, комплексно исследованы его основные фено мены: СВР, системная активация лейкоцитов, хронический синдром диссеминиро ванного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), стресс-реакция ней роэндокринной системы и тканевое микроповреждение, а также ориентировочно определены стадии этого интегрального процесса у пациентов с РА. С позиции ти пового патологического процесса предложены и апробированы новые, в том числе и интегральные, критерии оценки проводимого лечения. Новым является также срав нение эффективности интегральных показателей СВР и общепринятых критериев активности РА с различными вариантами течения и лечения.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследова ния расширяют теоретические представления об онтогенетических и половых осо бенностях гомеостаза. Изучение экспрессии маркеров ХрСВ имеет фундаменталь ное теоретическое значение в качестве принципиально нового подхода к расшиф ровке патогенеза системных аутоиммунных заболеваний, в том числе РА, с позиции ХрСВ, а также вносит практический вклад в разработку новых критериев монитори рования течения данной патологии.
Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации используются в научных исследованиях Межведомственной проблемной лаборато рии «Системное воспаление». Материалы диссертации положены в основу 2 патен тов и 1 заявки на изобретение, на которую получено положительное решение на вы дачу патента.
Апробация материалов диссертации и публикации. Результаты исследова ний представлены на 60-й межвузовской научно-практической конференции моло дых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы совре менной медицинской науки и здравоохранения» (г. Екатеринбург, 2005, 2006 гг.), Первом Российском Научном Форуме «Демидовские чтения на Урале» (г. Екате ринбург, март 2006г.), заседании общества терапевтов г. Екатеринбурга (г. Екате ринбург, сентябрь 2005г.).
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе в издани ях, рекомендованных ВАК РФ – 5, получены 2 патента на изобретение и 1 положи тельное решение на выдачу патента.
Положения, выносимые на защиту:
1. Возрастные и половые особенности гомеостаза сами по себе не являются факто рами, провоцирующими возникновение основных феноменов хронического сис темного воспаления, но онтогенетические изменения иммунного статуса в пожи лом возрасте могут служить дополнительными факторами риска для их возник новения.
2. В патогенезе ревматоидного артрита существенную роль играют гиперцитокине мия, острофазный ответ, внутрисосудистая активация лейкоцитов, дистресс реакция нейроэндокринной системы, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, выраженность которых зависит от вариантов течения и лече ния заболевания.
3. Интегральные показатели системной воспалительной реакции (коэффициент ре активности – КР и уровень реактивности – УР) являются наиболее эффективны ми критериями оценки стационарно проводимой терапии ревматоидного артрита при сопоставлении как с более частными признаками системной воспалительной реакции, так и с общепринятыми шкалами оценки активности этого заболевания.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 134 страницах маши нописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания мате риалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка используемой литературы, включающего 241 источник, в том числе 89 отечествен ных и 152 зарубежных. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 32 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Основную группу составили 42 пациента с клиническим диагнозом ревмато идный полиартрит, в том числе 90,5% женщин (средний возраст 53,1±14,3 года), на ходившихся на стационарном лечении в Центральной городской больнице №6 г.
Екатеринбурга. Диагноз устанавливался на основании диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (1987г.). Клиническая характеристика боль ных включала в себя определение длительности заболевания, серологического вари анта РА, активности заболевания по шкале DAS28, рентгенологической стадии РА (по Steinbrocker), степени функциональной недостаточности суставов, выявление внесуставных проявлений и сопутствующей патологии РА. Контрольную группу со ставили 50 практически здоровых людей (доноров крови), в том числе 48% женщин, в которую вошли лица молодого (18-45 лет, n=39) и среднего возраста (46-55 лет, n=11), однако ввиду отсутствия достоверных (0,2 p 0,9) отличий по всем изучае мым показателям (по критерию Манна-Уитни), они были объединены в одну группу (средний возраст 34,1±10,4 года). Забор крови и терапевтическое освидетельствова ние доноров проводилось на базе городского центра крови «Сангвис» в период с 2004 по 2005 гг. Для выявления особенностей гомеостаза при физиологическом ста рении сформирована группа сравнения, которую составили 18 пациентов, находив шихся на диспансерном осмотре в Городской клинической больнице №40 г. Екате ринбурга: 7 (38,9%) женщин и 11 (61,1%) мужчин (61-74 года, средний возраст 66,4±4,2 года). Основными критериями включения обследуемых в данную группу явились отсутствие тяжелой хронической сердечной недостаточности (стадии 0 или 1), острых заболеваний, системных деструктивных хронических процессов (аутоим мунные заболевания, туберкулёз, гепатит, цирроз печени, онкологические заболева ния, отсутствие в анамнезе инсультов и инфарктов миокарда), обострений хрониче ских заболеваний. В качестве методологической основы выбрано ретроспективное исследование типа «случай-контроль».
Определение молекулярных маркеров ХрСВ в плазме крови проводилось им мунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе «Immulite»
(Siemens Medical Solution Diagnostics, США) на базе лаборатории иммунологии вос паления Института иммунологии и физиологии УрО РАН. В исследовании инфор мативным считались не только абсолютные значения измеряемых показателей (в физических единицах), но и процент отклонений показателей в группах от предель но допустимых значений нормы (ПДЗ).
Регистрация частных феноменов ХрСВ:
1. Острофазный ответ оценивался на основании определения концентрации в плазме крови С-реактивного белка (CRP) (ПДЗ - 1 мг/дл) и липополисахаридсвязывающе го белка (LBP) (ПДЗ - 20 мкг/мл).
2. Выраженность цитокинемии оценивали по концентрации плазменных уровней провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (IL): IL-1 (ПДЗ - 5 пг/мл), IL- (ПДЗ - 5 пг/мл), IL-8 (ПДЗ - 10 пг/мл), IL-10 (ПДЗ - 5 пг/мл) и фактора некроза опухоли альфа (TNF) (ПДЗ - 8 пг/мл).
3. В качестве маркера активации лейкоцитов и макрофагов определяли концентра ции в плазме растворимой формы рецептора к IL-2 (sIL-2R): ПДЗ - 700 ед/мл, кри терий СВР – превышение ПДЗ;
эозинофильного катионного белка (ECP): ПДЗ – нг/мл, критерий СВР – превышение 10 нг/мл;
2-микроглобулина (2-m): ПДЗ 2000 нг/мл, критерий СВР – превышение 3000 нг/мл (Гусев Е.Ю. и др., 2008).
4. Стресс-реакция нейроэндокринной системы оценивалась на основании значений концентраций в плазме крови кортизола: норма - 138-690 нмоль/л, критерий дист ресс-реакции при ХрСВ – превышение 690 нмоль/л и адренокортикотропного гормона (AKTГ): ПДЗ - 40 нг/мл, критерий дистресс-реакции – превышение ПДЗ (Гусев Е.Ю. и др., 2006).
6. Оценка наличия и выраженности феномена повреждения клеточных мембран ос новывалась на значениях концентраций маркеров тканевого повреждения: миокард специфичной изоформы тропонина (тропонина I) (ПДЗ - 0,2 нг/мл, критерий аль терации – превышение ПДЗ) и миоглобина (ПДЗ - 25 нг/мл, критерий альтерации – уровень свыше 60 нг/мл) (Гусев Е.Ю. и др., 2008).
7. Развитие хронического ДВС-синдрома регистрировалось на основании выявления в плазме крови специфических продуктов тромбинемии - D-димеров в количестве не менее 0,5 мкг/мл при отсутствии тромбофлебитов и флеботромбозов (Папаян Л.П. и др., 2002) методом агглютинации латекса с использованием реактивов фир мы «Roche» (Франция).
Расчёт интегральных показателей СВР: коэффициент реактивности (КР) и уровень реактивности (УР) рассчитывались по методу, разработанному в лаборато рии иммунологии воспаления Института иммунологии и физиологии УрО РАН (Гу сев Е.Ю. и др., 2006, 2008). Согласно данному методу, КР определялся по уровню в системном кровотоке пяти наиболее значимых показателей. Для каждого из пара метров с учетом его биологических особенностей и диагностической значимости определялись дозовые диапазоны значений. Точкой отсчёта при этом являлась верх няя граница ПДЗ для каждого фактора, затем определялась кратность её превыше ния при патологии. Каждому диапазону концентраций показателя присваивали оп ределённое значение индивидуального индекса реактивности (таблица 1).
Таблица 1 – Расчёт индивидуальных индексов реактивности Показатель Значения индексов реактивности для каждого фактора (ПДЗ) 0 1 2 3 4 5 IL-8 1 1-2,5 2,5-10 10-50 50-250 (10 пг/мл) (10) (10-25) (250-100) (100-500) (500-25000) IL-6 1 1-2 2-8 8-40 40-200 (5 пг/мл) (5) (5-10) (10-40) (40-200) (200-1000) (1000) TNF 1 1-2 2-5 5-20 20-100 (8 пг/мл) (8) (8-16) (16-40) (40-160) (160-800) (800) IL-10 1 - 1-2 2-5 5-20 20-100 (5 пг/мл) (5) (5-10) (10-25) (25-100) (100-500) (500) CRP 1,0 1-3 3-15 15 - - (1,0 мг/дл) Примечание: ПДЗ - предельно допустимое значение нормы;
IL – интерлейкин;
TNF – фактор некроза опухоли альфа;
CRP – С-реактивный белок. Числами за скобкой показаны степень превы шения ПДЗ, а в скобках - конкретные значения показателей применительно к используемому ме тоду.
Затем в результате суммации трех наибольших индексов реактивности вычис ляли значения КР (от 0 до 16 баллов), которые при оценке значимости СВР у кон кретного больного классифицировали до определённых уровней реактивности (УР), а именно:
УР-0 (КР: 0-1 балл) – уровень нормы;
УР-1 (КР: 2-4 балла) – маргинальный, практически исключает развитие остро го СВ, но возможен при ХрСВ, при острых процессах характерен для протективной СВР в ответ на локальное повреждение;
УР-2 (КР: 5-7 баллов) – некритический, пограничное состояние для развития острого СВ, характерен для развития ХрСВ;
УР-3 (КР: 8-10 баллов) – условно критический, с высокой вероятностью раз вития острого СВ;
при хронических процессах подтверждает наличие СВ.
УР-4 (КР: 11-13 баллов) – критический, определяет высокий риск развития по лиорганной недостаточности, ассоциированной с острым СВ;
характеризует нети пичные, гиперреактивные варианты развития ХрСВ.
УР-5 (КР: 14-16 баллов) – абсолютно критический, определяет декомпенсиро ванные варианты острого СВ, для хронических процессов не характерен.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ ных пакетов Microsoft Excel и Statistica 6.0 for Windows. В ходе анализа определя лись основные статистические характеристики: среднее значение (М), стандартное отклонение (), медиана (Ме), а также минимальные (min) и максимальные (max) значения для каждого показателя. Для оценки достоверности различий между груп пами использовались критерии Манна-Уитни (U тест) и 2. Исследование взаимо связи между параметрами проводилось с помощью корреляционного анализа с вы числением коэффициентов корреляции Спирмена (S). Результаты считались досто верными при уровне значимости р0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Возрастные и половые особенности нормативных значений исследуемых показателей системной воспалительной реакции В качестве характерных признаков развития СВ нами рассматривается: гипер цитокинемия, острофазный ответ, дистресс-реакция нейроэндокринной системы, внутрисосудистая активация лейкоцитов, микротромбообразование и микроповреж дения клеточных мембран. Анализ литературных источников показал, что отдель ные маркеры этих процессов выявляются как при клинически выраженной патоло гии, так и при возрастных изменениях метаболизма (Семенков В.Ф. и др., 2004;
Ля шенко А.А., 2003). Кроме того, открытым остается вопрос о межполовых различиях изучаемых показателей у практически здоровых людей. Сравнительный анализ ис следуемых лабораторных параметров показал наличие в пожилом возрасте более выраженного острофазного ответа, вероятно, связанного с латентно протекающими хроническими воспалительными процессами различного генеза (таблица 2). Так, из данных литературы известно, что увеличение концентрации CRP у пожилых людей коррелирует с повышенным риском развития атеросклероза и ишемической болез ни сердца (Matthias T., 2005;
Lepper P.M. et al., 2007). Достоверное увеличение кон центрации в этой группе только одного провоспалительного цитокина (IL-8) не по зволяет констатировать развитие феномена гиперцитокинемии, и, вероятно, обу словлено повышенным риском развития у пожилых людей атеросклероза, поскольку известно, что IL-8 более интенсивно продуцируется активированными эндотелиаль ными клетками, чем другие исследуемые нами цитокины (Baggiolini M et al., 1997;
Симбирцев А.С., 1999).
Несмотря на повышение уровня 2-микроглобулина - маркера системной ак тивации лейкоцитов (Revillard J.P. et al., 1982), его концентрация превышала нг/мл (критерий СВР) только в одном случае в группе сравнения (таблица 3). Кроме того, данный феномен у большинства лиц этой группы не подтверждался со сторо ны других маркеров СВР – ECP и sIL-2R. По-видимому, повышение сывороточной концентрации 2-микроглобулина у пожилых людей ассоциировано с возрастными нарушениями функций почек, поскольку с ними связано выведение данного белка из организма (Ефремовцева М.А. и др., 2002;
Кроткова И.Ф., 1987). Зафиксирован ное умеренное повышение уровня миоглобина у пожилых людей относительно кон трольных значений (не достигавшее, однако, критерия СВР - 60 нг/мл), вероятно, связано с локальными деструктивными процессами в мышечной ткани (Вехова Е.В., 2000). Маркеры другого феномена СВ – системного микротромбообразования (D димеры 0,5 мкг/мл) не выявлены ни в одном случае в обеих группах. Кроме того, несмотря на повышенный уровень кортизола у пожилых людей, его значения, как и АКТГ, ни в одном случае не превышали ПДЗ.
Таблица 2 – Значения показателей развития системной воспалительной реак ции в исследуемых группах (M±) Показатель Группа контроля Группа Больные РА до Больные РА после сравнения стационарного ле- стационарного ле чения чения 2,02±0,45 2,3,4 2,08±0,51 1,3 18,97±20,32 1,2,4 7,53±11,53 1, IL-6 (пг/мл) 5,58±1,56 2,3,4 8,59±4,15 1 34,83±59,77 1 9,26±8,15 IL-8 (пг/мл) 14,66±17,60 TNF (пг/мл) 4,33±1,03 8,09±14,29 8,12±8, 5,59±2,17 IL-1 (пг/мл) 5 5 IL-10 (пг/мл) 5 5 5 0,25±0,23 2,3,4 0,53±0,56 1,3 2,11±1,55 1,2 2,02±3,90 CRP (мг/дл) 9,27±4,42 2,3 17,78±4,98 1 18,86±6,51 LBP (мкг/мл) не определяли 382,4±137,53 1178,2±1248,7 1, sIL-2R (ед/мл) не определяли 315,6±101, 1508,4±232,1 2,3,4 2148,2±652,01,4 2445,3±586,5 1,4 1788,4±511,1 1,2, 2-m (нг/мл) 3,87±1,61 2,3 6,23±2,63 1,4 6,48±5,57 1,4 4,36±4,90 2, ECP (нг/мл) 13,56±4,22 2,3 24,58±7,181,3,4 18,83±8,23 1,2,4 14,35±8,27 2, Миоглобин (нг/мл) Примечание: здесь и в таблицах 3-5: М – среднее значение;
– стандартное отклонение;
РА – рев матоидный артрит;
IL – интерлейкин;
TNF – фактор некроза опухоли;
CRP – С-реактивный белок;
LBP – липополисахаридсвязывающий белок;
sIL-2R – растворимый рецептор к IL-2;
2-m - 2 микроглобулин;
ЕСР – эозинофильный катионный белок;
5 – уровень цитокина в крови ниже чувствительности метода (5пг/мл);
1 - наличие достоверных отличий от группы контроля;
2 - нали чие достоверных отличий от группы сравнения;
3 - наличие достоверных отличий от группы боль ных РА (до стационарного лечения);
4 - наличие достоверных отличий от группы больных РА (по сле стационарного лечения). Значения показателей, не достигавших нижней границы чувствитель ности прибора, принимались за (х-0,1), где х – значение нижней границы чувствительности теста.
Таблица 3 – Частота выявления критериев системного воспаления в иссле дуемых группах Показатель Критерий Группа Группа Больные РА до Больные РА после системного контроля сравнения стационарного стационарного ле воспаления лечения чения 0% 3,4 0% 3,4 65,4% 1,2,4 25% 1,2, 5 пг/мл IL- 2% 2,3,4 27,8% 1,4 34,6% 1,4 12,5% 1,2, 10 пг/мл IL- 2% 3,4 5,6% 3,4 46,2% 1,2,4 25% 1,2, TNF 8 пг/мл 0% 3 0% 3 13,3% 1,2,4 0% 5 пг/мл IL- 5 пг/мл IL-10 0% 0% 0% 0% 0% 3 0% 3 52,9% 1, 700 ед/мл не определяли sIL-2R 0% 2,3 5,6% 1,3,4 19,2% 1,2,4 0%2, 2-m 3000нг/мл 0% 2,3,4 5,6% 1 11,1% 1 7,7% 10 нг/мл ECP Миоглобин 60 нг/мл 0% 0% 0% 0% 7,7% 1,2 6,25% 1, Тропонин I 0,2 нг/мл 0% 0% 50% 1,2 62,5% 1, D-димеры 0,5 мкг/мл 0% 0% Сопоставление исследуемых маркеров СВР в подгруппах мужчин и женщин показало их универсальный по отношению к полу характер (таблицы 4, 5), несмотря на известную роль половых гормонов в регуляции иммунного и воспалительного ответов (Кеворков Н.Н. и др., 1993;
Tengstrand B. et al., 2003).
Таблица 4 – Значения показателей системной воспалительной реакции в под группах мужчин и женщин (M±) Показатель Группа контроля Группа сравнения Женщины Мужчины Женщины Мужчины (n=24) (n=26) (n=7) (n=11) CRP (мг/дл) 0,19±0,16 0,31±0,27 0,44±0,30 0,60±0, LBP (мкг/мл) 8,08±3,86 11,52±4,72* 17,46±4,98 17,98±5, sIL-2R (ед/мл) 286,5±93,5 340,6±102,9 358,6±114,6 397,6±153, 2-m (нг/мл) 1557,6±255,8 1393,5±109,6 2107,9±335,0 2173,9±808, ECP (нг/мл) 4,05±1,80 3,40±0,95 6,13±2,59 6,30±2, Миоглобин (нг/мл) 13,93±3,51 13,23±4,82 22,90±5,23 25,65±8, Кортизол (нмоль/л) 370,9±147,8 328,5±108,5 456,6±143,1 390,2±117, КР (балл) 0,08±0,28 0±0 0,43±1,13 0,64±0, Примечание: * - наличие достоверных отличий (р0,05) между подгруппами мужчин и женщин внутри группы.
Таблица 5 – Частота выявления критериев системного воспаления в исследуе мых группах Показатель Критерий СВ Группа контроля Группа сравнения Женщины Мужчины Женщины Мужчины (n=24) (n=26) (n=7) (n=11) 5 пг/мл IL-6 0% 0% 0% 0% 10 пг/мл IL-8 4,2% 0% 0% 45,4%* TNF 8 пг/мл 4,2% 0% 14,3% 0%* 5 пг/мл IL-1 0% 0% 0% 0% 5 пг/мл IL-10 0% 0% 0% 0% 1 мг/дл CRP 0% 0% 0% 18,2%* 700 ед/мл sIL-2R 0% 0% 0% 0% 2-m 3000нг/мл 0% 0% 0% 9,1%* 10 нг/мл ECP 0% 0% 0% 9,1%* Миоглобин 60 нг/мл 0% 0% 0% 0% Тропонин I 0,2 нг/мл 0% 0% 0% 0% Кортизол 690 нмоль/л 0% 0% 0% 0% АКТГ 40 пг/мл 0% 0% 0% 0% 0,5 мкг/мл D-димеры 0% 0% 0% 0% Примечание: * - наличие достоверных отличий (р0,05) между подгруппами мужчин и женщин внутри группы.
В целом, при переходе на качественно более высокий уровень синтеза провос палительных медиаторов у пожилых людей роль фактора пола не является опреде ляющей. В то же время, повышенный уровень LBP у практически здоровых мужчин (до 55 лет) по сравнению с женщинами, вероятно, связан с повышенным риском у мужчин развития сердечно-сосудистых заболеваний и бронхо-легочной патологии (Matthias T., 2005). С этим, вероятно, связана и большая частота превышения нор мальных уровней СRP и IL-8 у мужчин в группе пожилых людей.
Характеристика основных феноменов хронического системного воспале ния у больных ревматоидным артритом В качестве ключевого феномена ХрСВ нами рассматривается СВР, её регист рировали как на основании частных показателей, так и с помощью интегральных коэффициентов – КР и УР. Так, пациенты с РА до стационарного лечения, в целом, имели более выраженные цитокиновый и острофазный ответы по сравнению с тако выми в группах контроля и сравнения (таблицы 2, 3). Отсутствие различий между группами больных РА и группой сравнения по уровню IL-8, по-видимому, опреде ляется особой ролью этого цитокина при развитии атеросклероза у пожилых людей.
Возможным следствием системных микроциркуляторных нарушений (явных при остром СВ или латентных при ХрСВ) является процесс вторичного поврежде ния клеточных мембран. У больных РА концентрация миоглобина превышала ана логичный показатель в группе практически здоровых людей, но не в группе сравне ния. Кроме того, несмотря на превышение у части больных ПДЗ уровня миоглобина, он ни в одном случае не достигал значений, являющихся критериями СВ. Данный факт свидетельствует об отсутствии при РА феномена системного повреждения мышечной ткани, больше характерного для острого СВ (Гусев Е. Ю. и др., 2008).
Маркеры системного микротромбообразования (D-димеры 0,5 мкг/мл) при РА выявлялись более, чем в половине случаев, что дополнительно свидетельствует о развитии у этих пациентов ХрСВ. Наличие феномена системной активации лейко цитов у пациентов с РА регистрировалось на основании выявления его маркеров: 2 микроглобулина, ECP и sIL-2R (таблица 3).
Анализ значений КР показал, что больные РА характеризуются, в среднем, большей выраженностью СВР по сравнению с контрольной группой и пациентами, вошедшими в группу сравнения. Однако ключевой задачей интегральных показате лей при клиническом обследовании является качественная оценка выраженности СВР, а именно, определение значения УР у конкретного больного (таблица 6). Ана лиз распределения лиц контрольной группы и группы сравнения по УР выявил, что для данного контингента обследуемых (в 100% случаев у доноров и в 88,9% случаев у пожилых людей) развитие СВР не характерно (УР-0). В то же время, у 11,1% лиц в группе сравнения выявлялся маргинальный уровень СВР - УР-1. У 34,6% больных РА до стационарного лечения выявлены УР-2-3, являющиеся критериями ХрСВ.
При этом пациенты после стационарного лечения характеризовались меньшей вы раженностью СВР по сравнению с группой больных, только поступивших в стацио нар, прежде всего, по отсутствию УР-2 и УР-3. Примечательно, что интегральные показатели СВР оказались более чувствительны к проведенной в условиях стацио нара терапии (таблица 6), чем частные критерии СВ (таблица 3).
Таблица 6 – Значения интегральных показателей в исследуемых группах Группа КР (балл) Распределение УР (%) 0 1 2 М± Ме 0,04±0,20 2,3, Группа контроля, n=50 0 100 0 0 0,56±0,86 1,3, Группа сравнения, n=18 0 88,9 11,1 0 3,50±2,37 1,2, Больные РА до лечения, n=26 4,0 23,1 42,3 30,8 3, 1,69±1,58 1,2, Больные РА после лечения, 2,0 43,8 56,2 0 n= Примечание: КР - коэффициент реактивности;
УР – уровень реактивности;
М - среднее значение;
– стандартное отклонение;
Ме – медиана выборки;
РА – ревматоидный артрит;
1 - наличие дос товерных отличий от группы контроля;
2 - наличие достоверных отличий от группы сравнения;
3 наличие достоверных отличий от группы больных РА (до стационарного лечения);
4 - наличие достоверных отличий от группы больных РА (после стационарного лечения).
Что касается развития стресс-реакции, то при ее оценке у больных РА необхо димо учитывать наличие системной глюкокортикоидной (ГК) терапии. Так, у 16,7% больных РА, не принимавших системно препараты ГК, уровни АКТГ и кортизола превышали порог физиологической стресс-реакции (таблица 7). В то же время у па циентов, принимавших глюкокортикоиды, уровень эндогенного кортизола, напро тив, снижался по принципу отрицательной обратной связи ниже ПДЗ (138 нмоль/л) в 44,4%, а повышался (690 нмоль/л) только в 5,6%. Вероятно, вследствие этих эф фектов применение системной ГК-терапии, в целом, не оказало значимого эффекта на выраженность других феноменов ХрСВ. Достоверные, но разнонаправленные, отличия выявлены только в отношении уровня СRP (1,3±1,4 мг/дл у больных, не принимающих препараты ГК;
3,1±3,5 мг/дл при наличии системной ГК-терапии) и повышенной концентрации IL-1, зарегистрированной в 33,3% случаев у пациентов, не принимающих системно препараты ГК, и только в 9,1% случаев – при приеме ГК.
Таблица 7 – Значения маркеров стресс-реакции в разных группах Группа Кортизол АКТГ М± Ме 40 пг/мл 690 (нмоль/л) нмоль/л нмоль/л (%) (%) (%) 348,9±129,32,3 0% 3,4 0% 4 0% Группа контроля, n=50 321, 416,0 ±128,21,4 0% 3,4 0% Группа сравнения, n=18 380,5 0% 519,1±209,3 1,4 507,5 16,7%4 0% Больные РА 16,7% (без ГК-терапии), n= 294,9±280,3 2,3 246,5 5,6% 3 0% Больные РА 44,4% (терапия ГК), n= Примечание: АКТГ – адренокортикотропный гормон;
РА – ревматоидный артрит;
ГК – глюкокор тикоид;
М - среднее значение;
– стандартное отклонение;
Ме – медиана выборки;
1 - наличие достоверных отличий от группы контроля;
2 - наличие достоверных отличий от группы сравнения;
- наличие достоверных отличий от группы больных РА (без ГК-терапии);
4 - наличие достовер ных отличий от группы больных РА (терапия ГК).
Оценка стадий ХрСВ проводилась согласно методу, ранее разработанному в нашей лаборатории (Гусев Е.Ю., 2006). Основываясь на динамике изменений УР (в течение месяца), наличии дополнительных критериев СВР и маркеров хронического ДВС-синдрома, можно выделить четыре степени СВР, характеризующие процесс хронического системного воспаления:
1-я степень СВР: колебания УР-0-1, наличие признаков хронического ДВС синдрома при УР-0;
развитие дистресса не характерно.
2-я степень СВР: колебания УР-0-2 или УР-0-1 при наличии устойчивых при знаков хронического ДВС-синдрома;
могут выявляться маркеры внутрисосудистой активации лейкоцитов и эндотелиоцитов.
3-я степень: колебания УР-0-3 или УР-1-2;
в большинстве случаях выявляют ся дополнительные маркеры СВР.
4-я степень: колебания УР до 4-5 баллов или наличие концентрации IL-10 бо лее 5 ПДЗ при более низких значениях УР.
Определение степени устойчивости СВР является одним из условий решения более принципиальной задачи – характеристики стадий развития ХрСВ:
0-я стадия (стадия риска развития ХрСВ): наличие аутоиммунных, хрониче ских деструктивных инфекционных и соматических заболеваний при наличии 1-й степени СВР;
1-я стадия (компенсированная): 2-я степень СВР или 1-я на фоне пролонгиро ванной противовоспалительной гормональной терапии;
наличие маркеров дистресса и системного повреждения не характерно.
2-я стадия (стадия неустойчивой компенсации): 3-я степень СВР или 2-я сте пень на фоне пролонгированной антивоспалительной терапии, в отдельных случаях выявляются значения концентрации кортизола (690 нмоль/л), превышающие уро вень физиологического стресса (на фоне ГК-терапии характерно снижение уровня кортизола) и маркеры системного повреждения. Как правило, эта стадия развивается в присутствии конкретных триггерных факторов ХрСВ (инициирующего системно го повреждения), включая и развитие системного аутоиммунного процесса.
3-я стадия (субкомпенсированная): 4-я степень СВР, а также 3-я степень на фоне пролонгированной противовоспалительной терапии или клинических проявле ний хронических органных дисфункций с установленной связью с СВР.
Стадия неполной ремиссии ХрСВ: понижение значения стадии до 1-й или 2-й с более высоких значений или до 0-стадии на фоне пролонгированной противовос палительной терапии (гормоны, цитостатики, нестероидные противовоспалительные препараты).
Стадия полной ремиссии: понижение значения стадии до 0-й с более высоких значений без необходимости пролонгированного использования противовоспали тельной терапии.
С этих позиций показано, что РА сопровождается развитием или наличием риска развития ХрСВ по определению (наличие системного аутоиммунного заболе вания), однако его выраженность у разных больных различна (вероятно, это связано с «избирательным» эффектом проводимой терапии и с другими особенностями раз вития заболевания). Большинство больных РА находились на 1-2 стадиях ХрСВ (таблица 8). При этом четкая дифференциация стадий в данном случае затруднена из-за отсутствия мониторирования процесса, однако можно отметить, что ко 2-й стадии относится не менее 7 (26,9%) пациентов до стационарного лечения. У 18,75% больных после лечения в стационаре выявлены маркеры хронического ДВС синдрома и других феноменов ХрСВ на фоне УР-0. Ввиду отсутствия динамическо го исследования, невозможно оценить уровень выраженности СВР у данного кон тингента больных до проведенного стационарного лечения, однако, как показано выше, значения УР подвержены влиянию проводимой терапии (после стационарно го лечения значения этого показателя достоверно снижались). Данный факт послу жил основанием для установления у этих больных стадии неполной ремиссии ХрСВ. Для оставшейся части больных проявления ХрСВ не характерны, однако четкая дифференциация стадий ремиссии от 0-стадии также затруднена ввиду от сутствия мониторирования процесса и соблюдения протокола лечения. В то же вре мя, в группе сравнения в 11,1% случаев регистрируется 0-стадия - стадия риска раз вития, но не очевидных проявлений ХрСВ (таблица 8), поскольку при УР-1 не выяв лены другие критерии ХрСВ.
Таблица 8 – Стадии развития хронического системного воспаления в иссле дуемых группах Стадия хроничес- Группа сравнения, Больные РА до Больные РА после кого системного стационарного ле- стационарного ле n= воспаления чения, n=26 чения, n= 76,9% 1-2 стадии 0% 56,25% Стадия ремиссии 0% 0% 18,75% 0-стадия 2 11,1% 23,1% 25,0% Примечание: РА – ревматоидный артрит;
1 – ко 2-й стадии относится не менее 26,9% пациентов.
– применительно к РА невозможно четко дифференцировать стадии ремиссии от 0-стадии при отсутствии признаков ДВС (при УР-0) ввиду отсутствия мониторирования процесса.
Опираясь на проведенный анализ ХрСВ на примере РА, а также данные, по лученные нами ранее при исследовании острых критических состояний (Гусев Е.Ю.
и др., 2006;
Gusev E.Y. et al., 2006), можно выявить ряд отличительных признаков ХрСВ, характерных для РА: развитие ХрСВ сопровождается относительно умерен ным развитием СВР (преимущественно УР-1-2);
не характерно наличие «жестких»
антивоспалительных механизмов, ассоциированных с продукцией IL-10;
свойствен на высокая вероятность развития хронического ДВС-синдрома (примерно, в 50% случаев);
признаки ДВС-синдрома резистентны к лечению основного заболевания;
не характерно наличие повреждений мышечной ткани;
системный прием низких доз глюкокортикоидов оказывает влияние на уровень кортизола в крови, но не на уро вень большинства медиаторов СВР.
Результаты собственного исследования и литературные данные (Cutolo M. et al., 1999;
Blass S., 2001;
Frode T.S. et al., 2005;
Cai H. et al, 2005;
Корякина Е.В. и др., 2001;
Глазанова Т.В. и др., 2002) позволили составить принципиальную схему пато генеза ХрСВ на примере РА (рисунок 1). В основе его развития лежит системный аутоиммунный процесс с продукцией аутоантител и образованием иммунных ком плексов, которые активируют внутрисосудистые лейкоциты, систему комплемента и эндотелиоциты. Это, в свою очередь, запускает каскад патологических реакций, приводящий к развитию хронического ДВС-синдрома и СВР. В отдельных случаях развитие СВР провоцирует дистресс-реакцию нейроэндокринной системы. В сово купности наблюдаемые феномены приводят к латентным или клинически значимым органным дисфункциям, рассматриваемым в качестве самостоятельного феномена ХрСВ.
Проведенный сравнительный анализ позволил оценить эффективность ис пользования маркеров СВ в качестве критериев дифференциации групп. Из данных таблицы 9 видно, что общепринятые критерии выраженности РА (шкала DAS28) хорошо отделяют только больных от здоровых, поскольку они больше ориентирова ны на оценку местных (суставных) проявлений (которые у длительно болеющих па циентов относительно стабильны), но не выраженности системных реакций. Среди маркеров СВР наиболее перспективны в этом отношении интегральные показатели, которые как факторы разделения эффективны во всех случаях и дифференцируют пациентов до и после стационарного лечения, а также больных с выраженной коагу лопатией и без нее.
Аутоантитела Иммунные комплексы Комплемент, лейкоциты и Эндотелиоциты сосудистые макрофаги хронический Системная Дистресс-реакция воспалитель- нейроэндокринной ДВС-синдром ная реакция системы Органные повреждения и дисфункции Рисунок 1 - Принципиальная схема патогенеза хронического системного воспаления на примере ревматоидного артрита Примечание: ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Таблица 9 – Критерии разделения исследуемых групп Принцип разделения Показатели (в порядке увеличения р-level) групп РА (до лечения) DAS28, УР, КР, CRP, IL-6, sIL-2R, 2-микроглобулин, кор /группа контроля тизол, LBP, IL-8, TNF, ECP РА (до лечения)/ DAS28, IL-6, УР, КР, sIL-2R, CRP, кортизол группа сравнения РА (после лечения) / КР, УР, кортизол, IL-6, CRP, 2-микроглобулин, IL- группа контроля РА (после лечения)/ миоглобин, кортизол, ECP, 2-микроглобулин, УР, КР группа сравнения РА (до лечения)/РА кортизол, 2-микроглобулин, IL-6, ECP, УР, КР (после лечения) РА (терапия ГК)/ РА CRP (без ГК-терапии) РА с коагулопатией DAS28, УР, IL- /РА без коагулопатии Примечание: РА – ревматоидный артрит;
ГК – глюкокортикоид;
DAS28 – шкала активности РА;
УР – уровень реактивности;
КР – коэффициент реактивности;
CRP – С-реактивный белок;
IL – ин терлейкин;
sIL-2R – растворимый рецептор к IL-2;
LBP – липополисахаридсвязывающий белок;
TNF – фактор некроза опухоли;
ЕСР – эозинофильный катионный белок. Индекс DAS28 не рас считывался у лиц, вошедших в группы контроля и сравнения (различия очевидны a priori).
Последующий множественный корреляционный анализ, проведенный между частными показателями ХрСВ, интегральным КР и шкалой DAS28 (таблица 10) подтвердил преимущество использования интегральных показателей ввиду низкого уровня корреляции между отдельными маркерами или ее отсутствия. КР системати зировал все параметры, что подтвердилось большим числом корреляционных связей (в том числе средней силы и сильных) КР с другими показателями, интегрируемыми в КР, а также скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и уровнем кортизола. Боль шое число корреляционных связей между кортизолом и другими параметрами, ве роятно, объясняется универсальностью механизмов генерализованной стресс реакции и ее связью с другими феноменами СВ. Из общепринятых методов оценки активности РА с исследуемыми медиаторами только значения СОЭ слабо коррели ровали с IL-6, а также с интегральным показателем СВР – КР. Корреляции изучае мых показателей с давностью заболевания отсутствовали (S0,3;
p0,05).
Таблица 10 – Значения достоверных корреляций между исследуемыми показа телями у больных ревматоидным артритом Показатель Степень корреляции по диапазонам значений S (р0,05) Низкая Средняя Высокая (S=0,4-0,59) (S=0,6-0,79) (S=0,8-1,0) IL-6 (S=0,52), КР (S=0,55), СОЭ CRP ------ ----- (S=0,56) кортизол (S=0,56), CRP (S=0,52), КР (S=0,80) IL-6 ----- 2-микроглобулин (S=0,49), миоглобин (S=0,44) TNF (S=0,59), ECP (S=0,57), миоглобин IL-8 ----- КР (S=0,47), кортизол (S=0,45) (S=0,67) TNF КР IL-8 (S=0,59), sIL-2R (S=0,54), ----- миоглобин (S=0,49), кортизол (S=0,44) (S=0,65) TNF (S=0,54) sIL-2R ------ ----- IL-8 (S=0,57), миоглобин(S=0,52), ECP ------ ----- кортизол (S=0,48) 2- кортизол (S=0,59), миоглобин (S=0,54), ------ ----- микроглобулин IL-6 (S=0,49) миоглобин кортизол (S=0,55), 2-микроглобулин IL-8 ----- (S=0,54), ECP (S=0,52), TNF (S=0,49), (S=0,67) IL-6 (S=0,44) кортизол 2-микроглобулин (S=0,59), IL-6 ------ ----- (S=0,56), миоглобин (S=0,55), КР (S=0,52), ECP (S=0,48), IL-8 (S=0,45), TNF (S=0,44) КР IL-8 (S=0,47), кортизол (S=0,52), TNF IL-6 (S=0,80) CRP (S=0,55), СОЭ (S=0,40) (S=0,65) DAS28 ------ ------ ----- ФНС R-стадия (S=0,52) ------ ----- ФНС (S=0,52) R-стадия ------ ----- СОЭ CRP(S=0,56), КР (S=0,40) ------ ----- Примечание: S – коэффициент корреляции Спирмена;
CRP – С-реактивный белок;
IL – интерлей кин;
TNF – фактор некроза опухоли;
sIL-2R – растворимый рецептор к IL-2;
ЕСР – эозинофиль ный катионный белок;
КР – коэффициент реактивности;
DAS28 – шкала активности РА;
ФНС – степень функциональной недостаточности суставов;
R-стадия – рентгенологическая стадия РА;
СОЭ – скорость оседания эритроцитов.
Для оценки возможности снижения экономических затрат на лабораторное исследование проведено вычисление интегральных показателей по трем и четырем параметрам и сопоставление их со значениями КР и УР, полученными при вычисле нии по пяти показателям. Наименее информативными составляющими интеграль ных показателей при РА оказались IL-10 и IL-8. На основании проведенного анализа можно заключить, что при РА наиболее оптимален расчет КР и УР по четырем па раметрам (CRP, IL-6, IL-8, TNF), когда ошибка расчета интегральных показателей составляет 0%. Однако в целях уменьшения экономических затрат при мониторинге выраженности СВР у пациентов с РА можно пренебречь ошибкой расчета УР по трем показателями (11,9%) и рассчитывать интегральные показатели только с уче том концентраций CRP, IL-6 и TNF.
ВЫВОДЫ 1. Возрастной и половой факторы в физиологических условиях не оказывают суще ственного влияния на характер продукции показателей системного воспаления, превышение физиологического оптимума по некоторым показателям (IL-8, С реактивный белок, липополисахарид-связывающий белок, 2-микроглобулин, эо зинофильный катионный белок, миоглобин, кортизол) в группе пожилых людей ни в одном случае не достигает критических значений для диагностики систем ного воспаления.
2. Аутоиммунный процесс при ревматоидном артрите характеризуется повышением в плазме крови концентрации молекулярных маркеров гиперцитокинемии (IL-1, IL-6, IL-8, TNF), острофазного ответа (С-реактивный белок, липополисахарид связывающий белок), активации лейкоцитов (эозинофильный катионный белок, 2-микроглобулин, растворимый рецептор к IL-2), микротромбообразования (D димеры), в отдельных случаях и стресс-реакции (кортизол, адренокортикотроп ный гормон), но не маркеров альтерации мышечной ткани.
3. Длительное использование низких доз глюкокортикоидов снижает уровень эндо генного кортизола, но неэффективно для купирования основных признаков сис темного воспаления.
4. Интегральные показатели системной воспалительной реакции (коэффициент ре активности – КР – и уровень реактивности – УР) могут использоваться в качестве критериев эффективности проводимой терапии параллельно с общепринятой шкалой активности ревматоидного артрита (DAS28).
5. Критерии хронического системного воспаления выявлены у большинства боль ных ревматоидным артритом, что указывает на значимую патогенетическую роль рассматриваемого типового патологического процесса в развитии системного ау тоиммунного заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных, страдающих ревматоидным артритом, целесообразно проводить комплексное лабораторное исследование на наличие маркеров хронического системного воспаления.
2. Для оценки выраженности системной воспалительной реакции при ревмато идном артрите наиболее эффективно использование интегральных показате лей (коэффициент реактивности и уровень реактивности).
3. Наличие признаков хронического системного микротромбообразования при ревматоидном артрите обуславливает необходимость мониторинга состояния системы гемостаза.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ (Копалова Ю.А. с 2007 г. имеет фамилию Журавлева Ю.А.) Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ 1. Сравнительная характеристика системной воспалительной реактивности при системных аутоиммунных заболеваниях: ревматоидном артрите и системной крас ной волчанке / Ю.А. Копалова, Л.Н. Камкина, Н.Н. Александрова и др. // Науч. практ. ревматология. – 2005. - № 3. – С. 63.
2. Сравнительная характеристика уровней С-реактивного и липополисахарид связывающего белков в оценке острофазного ответа при ревматоидном артрите и системной красной волчанке / Т.Э. Зубова, Ю.А. Копалова, Л.Н. Камкина и др. // Науч.-практ. ревматология. – 2006. - № 2. - С. 87.
3. Характеристика уровней цитокинемии у больных ревматоидным артритом / Ю.А. Копалова, Е.Ю. Гусев, Л.А. Соколова и др. // Науч.-практ. ревматология. – 2006. - № 2. - С. 92.
4. Особенности развития хронической системной воспалительной реакции при аутоиммунных заболеваниях / Ю.А. Копалова, Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко и др. // Вестн. Урал. мед. академ. науки. – 2006. - № 3(1). – С. 104-106.
5. Журавлева Ю.А. Особенности феномена микротромбообразования у боль ных ревматоидным артритом / Ю.А. Журавлева, Л.В. Соломатина, Е.Ю. Гусев // Вестн. РАМН. – 2008. – №6, прил. – С. 151-152.
Патенты 6. Пат. 2293333 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/68. Способ монито ринга развития критических состояний, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции [Текст] / Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н., Копа лова Ю.А.;
заявитель и патентообладатель Институт иммунологии и физиологии УрО РАН. - 2005108376/15;
заявл. 24.03.05;
опубл. 10.02.07, Бюл. № 4. – 8 с.
7. Пат. 2312357 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/68, G01N 33/53.
Способ диагностики системной воспалительной реакции организма по главному ка тионному белку эозинофилов плазмы крови [Текст] / Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Александрова Н.Н., Копалова Ю.А., Зубова Т.Э. ;
заявитель и патен тообладатель Институт иммунологии и физиологии УрО РАН. - 2005109121/15 ;
за явл. 29.03.05 ;
опубл. 10.12.07, Бюл. № 34. – 10 с.
8. Заявка 2006124894 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/53. Способ ди агностики и прогноза системного воспаления с верификацией фаз и стадий [Текст] / Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Зотова Н.В., Копалова Ю.А. ;
заявитель Институт иммунологии и физиологии УрО РАН ;
пат. поверенный Мурзакаева В.З. № 2006124894/14 ;
заявл. 11.07.06 ;
опубл. 20.01.08, Бюл. № 2. – 5 с.
Публикации в других изданиях 9. Зотова Н.В. Особенности цитокинового ответа при разных вариантах сис темной воспалительной реакции / Н.В. Зотова, Ю.А. Копалова // Иммунология Ура ла. – 2005. - № 1(4). - С. 56-58.
10. Оценка эффективности глюкокортикоидов в отношении системной воспа лительной реакции при ревматоидном артрите / Ю.А. Копалова, Е.Ю. Гусев, Л.А.
Соколова и др. // Иммунология Урала. – 2006. - № 1(5). – С. 103-104.
11. Копалова Ю.А. Хроническое системное воспаление при ревматоидном арт рите / Ю.А. Копалова, Д.В. Иванов // Тез. докл. науч. конф. «Демидовские чтения на Урале» (г. Екатеринбург, 2-3 марта 2006г.). – Екатеринбург. - 2006. - С. 249-250.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ - стандартное отклонение 2-m – 2-microglobulin (2-микроглобулин) CRP – C-reactive protein (С-реактивный белок) DAS28 – disease activity score 28 (шкала активности ревматоидного артрита, осно ванная на обследовании 28 суставов и СОЭ) ECP – eosinophil cationic protein (эозинофильный катионный протеин) IL – interleukin (интерлейкин) LBP – lipopolysaccharide binding protein (липополисахарид-связывающий протеин) S – коэффициент корреляции Спирмена sIL-2R – soluble interleukin-2 receptor (растворимый рецептор к интерлейкину-2) TNF – tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли) АКТГ – адренокортикотропный гормон ГК – глюкокортикоиды ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания КР – коэффициент реактивности М – среднее значение Ме – медиана выборки ПДЗ – предельно допустимое значение нормы РА – ревматоидный артрит СВ – системное воспаление СВР – системная воспалительная реакция СОЭ – скорость оседания эритроцитов УР – уровень реактивности ФНС – шкала функциональной недостаточности суставов ХрСВ – хроническое системное воспаление ЖУРАВЛЕВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВАРИАНТА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ НА ПРИМЕРЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 14.00.36 – аллергология и иммунология 03.00.13 – физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Подписано в печать. Формат 60х84х16. Объем 1,5 усл.-печ.л.
Тираж 120 экз. Заказ № Размножено с готового оригинал-макета в типографии АНО «Уральский центр академического обслуживания»
620219, г.Екатеринбург, ул.Первомайская,