Оптимизация мероприятий пренатальной диагностики врожденных нарушений развития у плода в системе акушерского мониторинга на региональном уровне
На правах рукописи
ЛУКИНА Наталья Викторовна ОПТИМИЗАЦИЯ МЕРОПРИЯТИЙ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ВРОЖДЕННЫХ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ У ПЛОДА В СИСТЕМЕ АКУШЕРСКОГО МОНИТОРИНГА НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ 14.01.01 – Акушерство и гинекология 03.02.07 – Генетика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва – 2013 год
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная меди цинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Степанькова Елена Александровна доктор медицинских наук Жученко Людмила Александровна
Официальные оппоненты:
Петрухин Василий Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, Госу дарственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Мос ковский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинеколо гии» Министерства здравоохранения Московской области, акушерское физиоло гическое отделение, руководитель;
Зинченко Рена Абульфазовна – доктор медицинских наук, профессор, Феде ральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук, лаборатория генетической эпи демиологии, заведующая.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учре ждение высшего профессионального образования «Российский национальный ис следовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «_» 2013 г., в ч. на заседании диссертацион ного совета Д 208.048.01 при Государственном бюджетном учреждении здраво охранения Московской области «Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здраво охранения Московской области по адресу: 101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБУЗ МО «Московский об ластной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» по адре су: 101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а.
Автореферат разослан «» _ 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Я.З. Зайдиева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Врожденные аномалии развития у детей представляют серьезную медицин скую и социальную проблему, актуальность которой связана с их высокой часто той (до 5–6%), вторым местом в структуре перинатальной и младенческой смерт ности, психоэмоциональными и социально-экономическими потерями, возлагае мыми на семью и общество в целом (Барашнев Ю.И. и др., 2004;
Николаева Е.И., Голубев В.А., 2005). Спорадический характер возникновения врожденных нару шений развития определили важность развития современных профилактических мероприятий и поиск новых эффективных алгоритмов акушерского мониторинга в проведении ранней качественной пренатальной диагностики (ПД) (Жученко Л.А., Тамазян Г.В., 2010).
В настоящее время возможно диагностировать антенатально большинство тяжелых врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалий (ХА) у плода, что позволяет своевременно определить дальнейшую тактику ведения бе ременности (Айламазян Э.К., Баранов В.С., 2007). Важной задачей практического здравоохранения является разработка и оптимизация путей и методов профилак тики врожденных болезней у детей и алгоритмов их дородового применения на ранних сроках беременности.
В России двухуровневый порядок пренатального обследования впервые был регламентирован приказом МЗ РФ № 457 от 28.12.2000г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных забо леваний у детей» и ориентирован на общую сеть женских консультаций, пред ставляющих I уровень ПД, и проведение биохимического скрининга (БС) во II триместре беременности при отсутствии системы оценки качества ПД в рамках акушерского мониторинга. Эффективность пренатальных мероприятий по выяв лению ВПР в течение последних 10 лет в нашей стране оценивалась на основании данных мультицентровых исследований. Так, авторами Юдиной Е.В. и др. (2002) отмечено в среднем 7,5 случаев диагностики ВПР на 1000 ультразвуковых иссле дований (УЗИ), что в 3 раза меньше возможного. В связи с отсутствием унифици рованного порядка формирования среди беременных группы высокого риска по рождению ребенка с ХА отмечено большое число неоправданных инвазивных вмешательств с минимальным подтверждением ХА (5,1–5,9%) (Вахарловский В.Г., 2007;
Юдина Е.В. и др., 2002;
Юдина Е.В., 2007). Многие грубые нарушения развития ребенка не диагностируются антенатально, приводят к росту детской заболеваемости и летальности, в том числе по причине несвое временной коррекции врожденных аномалий. Следовательно, проблема эффек тивной ПД ВПР и ХА плода является важной и до конца нерешенной.
Использование в странах мира с 2001 года мероприятий ПД, основанных на проведении комбинированного скрининга в I триместре беременности при со блюдении стандартизации определения биохимических, биометрических пара метров и эхографических маркеров (ЭГМ) патологии плода с включением их в ав томатизированные программы расчета индивидуального риска, способствовали пересмотру отечественной системы ПД. С 2010 года в нашей стране предложен новый порядок ПД, в связи с чем актуальной задачей для регионального здраво охранения является анализ практического состояния ПД и оптимизация ее орга низационных и методологических аспектов в целях повышения эффективности выявления ВПР и ХА у плода в системе акушерского мониторинга, что определи ло необходимость проведения настоящего исследования.
Цель исследования: совершенствование системы массовой пренатальной диагностики нарушений развития у плода на региональном уровне посредством оценки эффективности ее мероприятий и разработки новых алгоритмов.
Задачи исследования:
Проанализировать общую частоту ВПР и ХА у плодов и новорожден 1.
ных детей на территории Смоленской области за 2005–2010 гг.
Выявить долю летальных и тяжелых эховизуализируемых пороков 2.
развития в структуре ВПР у плодов и новорожденных.
Оценить эффективность системы мероприятий пренатальной диагно 3.
стики ВПР и ХА в системе акушерского мониторинга в регионе за 2005–2010 гг.
Определить региональные организационные и методические меро 4.
приятия для улучшения пренатального скрининга в Смоленской области и разра ботать алгоритмы нового порядка пренатального обследования беременных на врожденную патологию у плода.
Положения, выносимые на защиту:
Существующая в рамках приказа МЗ РФ от 28.12.2000г № 1.
«О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследствен ных и врожденных заболеваний у детей» система пренатальной диагностики в Смоленской области, ориентированная на сроки II триместра беременности и ос нованная на работе специалистов сети женских консультаций, оказалась неэффек тивной. Чувствительность ультразвуковой ПД в обнаружении летальных и тяже лых эховизуализируемых врожденных пороков развития за период исследования (2005–2010 гг.) составила 62,5% при допустимо возможных, по международным данным, показателях более 90%.
Низкий показатель доли пренатально выявленных в области хромо 2.
сомных аномалий (42,0%) определяет необходимость перевода региональной си стемы пренатального скрининга на массовые диагностические технологии в сроки I триместра с возможной частотой обнаружения ХА от 85% до 97% по данным международного стандарта, разработанного Fеtal Medicine Foundation (FMF).
Для повышения эффективности пренатальной диагностики ВПР и ХА 3.
в Смоленской области путем проведения массового комбинированного скрининга беременных в сроках I триместра (11–13+6 недель) в соответствии с международ ным стандартом необходима организация 4-х межрайонных кабинетов ПД с под готовкой и сертификацией 12 врачей ультразвуковой диагностики экспертного уровня и внедрением доказательно эффективных биохимических методов и про граммного обеспечения для регулярного аудита над контролем качества всей си стемы пренатального обследования.
Научная новизна Впервые в Смоленской области проведен анализ частоты и структуры врожденных аномалий развития среди плодов и новорожденных детей с выявле нием доли летальных и тяжелых эховизуализируемых ВПР и ХА, подлежащих обнаружению в рамках пренатального скрининга в целях формирования опти мальной акушерской и постнатальной тактики.
Впервые определена доля пренатально диагностированных врожденных по роков и ХА в регионе и оценена значимость неинвазивных технологий дородовой диагностики: ультразвукового и биохимического скрининга с системой расчета индивидуального риска в сроках II триместра беременности.
Впервые уточнена частота хромосомных заболеваний у плодов и новорож денных при наличии факторов риска у беременных (возраст, анамнез, биохимиче ские и/или эхографические маркеры), как изолированных, так и сочетанных, и определена их сравнительная значимость в качестве показаний к проведению ин вазивной ПД и кариотипированию плода.
Практическая значимость Определены пути совершенствования массового пренатального скрининга для повышения уровня диагностической помощи в системе акушерского наблю дения беременных женщин в Смоленской области.
Сформированы новые алгоритмы пренатальной диагностической помощи беременным женщинам и будущим детям, разработанные на основе научной оценки эффективности ПД в регионе и ориентированные на своевременное оказа ние специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи беремен ной и новорожденному.
Личное участие автора в проведенном исследовании Все использованные в работе данные получены при непосредственном уча стии автора, начиная с этапа постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения. Автором лично проведен сбор первичных данных, осуществлены консультирование беременных группы высокого риска по наличию аномалий развития у плода и ведение мониторинга ВПР, обработка, анализ и обобщение результатов для написания и оформления рукописи. Полученные ав тором результаты использованы для научного обоснования необходимости пере хода на качественно новый уровень массового пренатального скрининга посредством внедрения в регионе нового алгоритма и современных, доказательно эффективных мероприятий ПД нарушений развития ребенка в I триместре бере менности (11–13+6 недель).
Внедрение результатов работы в практику Разработанный алгоритм проведения мероприятий ПД и региональная си стема сбора и регистрации данных о ВПР внедрены в деятельность учреждений здравоохранения Смоленской области, практику службы медико-генетической, акушерско-гинекологической, педиатрической и ультразвуковой диагностики.
На основании результатов работы в целях совершенствования пренатально го скрининга и обеспечения условий для выполнения обследования беременных в сроки I триместра (11–13+6 недель гестации) издан региональный приказ Депар тамента Смоленской области по здравоохранению от 30.03.2011 г. № 330 «Об утверждении Порядка мероприятий пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка в Смоленской области».
Апробация работы Основные положения и результаты настоящей работы доложены и обсуж дены на научных и практических конференциях: 34-й, 36-й, 38-й конференциях молодых ученых СГМА (Смоленск, 2006 г., 2008 г., 2010 г.);
на областных сове щаниях акушеров-гинекологов Смоленской области (2007 г., 2008 г., 2009 г., 2010 г., 2011 г.);
на V Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной меди цины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» в рам ках ХI Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва, 2010 г.);
на со вещании в МЗ и СР РФ по выполнению мероприятий, направленных на проведе ние пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка (Москва, 2011 г.).
Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» 3 декабря 2012 года.
Публикации По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ – статьи в отече ственной печати, из них 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК РФ.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты соб ственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические реко мендации, список литературы. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 27 табли цами. Библиография включает 218 литературных источников, из них 92 источни ка отечественной и 126 зарубежной литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования Настоящее исследование проведено на территории Смоленской области.
Для оценки частоты и структуры аномалий развития у детей и плодов были ис пользованы данные о числе новорожденных у жительниц городской популяции из 3-х акушерских стационаров г. Смоленска и сведения обо всех случаях рождения с ВПР, в том числе у плодов при прерывании беременности по медицинским (ге нетическим) показаниям, полученные на территории города Смоленска. На осно вании статистических расчетов определено, что вычисленное популяционное зна чение попадает в границы доверительного интервала (уровень доверительной ве роятности – 0,999), следовательно, исследуемая выборка не отличается от попу ляции и является репрезентативной для получения выводов о частоте врожденных аномалий по Смоленской области в целом. Для оценки эффективности ПД врож денных нарушений развития были изучены результаты пренатального биохими ческого и ультразвукового скринингов беременных региона. Аналитический пе риод составил 6 лет: с 2005 по 2010 гг.
Материалы исследования Основными объектами исследования в проведенной работе явились бере менные с пренатально диагностированными врожденными аномалиями плода, новорожденные дети и плоды с ВПР и ХА. За период с 2005 по 2010 гг. зареги стрировано 25 848 живо- и мертворожденных, из которых у 405 детей отмечены различные изолированные и множественные ВПР (МВПР) и ХА. Проанализиро ваны также выявленные антенатально нарушения развития у 260 плодов (табл. 1).
Таблица 1.
Количество детей и плодов с ВПР/ХА и количество новорожденных за 2005–2010 гг. в г. Смоленске Количество детей и плодов Количество новорожденных, абс.
с ВПР/ХА, абс.
Годы плоды дети всего всего жв* мв** 2005 30 67 97 3784 20 2006 41 70 111 3783 13 2007 58 54 112 4167 27 2008 40 63 103 4440 11 2009 44 84 128 4800 25 2010 47 67 114 4745 33 Всего 260 405 665 25719 129 жв* – живорожденные / мв** – мертворожденные Частота и структура нарушений развития оценена по данным мониторинга ВПР на основании регистрационных форм «Сведения о родившихся» с информа цией о количестве родившихся в регионе и стандартных извещений на детей с ВПР в соответствии с Федеральным и региональным приказами, доставляемых в медико-генетическую консультацию (МГК) из лечебных учреждений территории.
Эффективность пренатального комбинированного скрининга во II тримест ре беременности в выявлении ХА и ВПР у плода определена на основании стати стических данных обследования беременных (n=40796) Смоленской области.
Изучены сведения о течении и исходах беременности из 218 амбулаторных карт проконсультированных в МГК пациенток с пренатальным кариотипированием (ПК) плодов (n=171) и подтверждением ХА у 34 плодов или в ходе обследования родившихся детей с ХА (n=47);
протоколы УЗИ с выявленными нарушениями развития у плода (n=710).
Методы исследования Для решения поставленных задач были использованы следующие методы.
1. Всем обратившимся в МГК проведен клинико-генеалогический анализ, включая наследственный анамнез супругов и подробное изучение родословной. С целью уточнения диагноза применяли цитогенетические исследования. В случае смерти ребенка или прерывания беременности аномальным плодом анализирова ли результаты патологоанатомического вскрытия.
2. Пренатальный биохимический скрининг беременных региона проводился в МГК с 2007 г. согласно приказу Департамента Смоленской области по здраво охранению от 12.02.2007 г. № 56 «О совершенствовании пренатальной диагно стики наследственных и врожденных заболеваний в Смоленской области». С по 2006 гг. БС осуществлялся иммуноферментным методом на базе лаборатории городской клинической больницы № 1. В сыворотке крови матери определялись концентрации маркеров -фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина человека свободной -субъединицы (св. -ХГЧ) в сроке 15–20 недель методом иммунофлуорометрии на анализаторе «VICTOR», используя тест-системы Wallac Oy. Индивидуальный риск по рождению детей с ХА (синдромами Дауна и Эдвардса) и дефектами невральной трубки рассчитывался с помощью автомати зированной программы «Life Cycle», учитывая возраст пациенток, их анамнез, фетометрические показатели, уровень АФП и -ХГЧ. Оценивалось отношение значения биохимического маркера (БХМ) к медиане нормативного ряда для дан ного срока гестации, выраженное в относительных единицах МоМ и равное в норме 0,5–2,0 (Баранов В.С., Айламазян Э.К., 2009;
Кащеева Т.К., 2008). Резуль таты БС интерпретировались по содержанию маркеров (коррекционный МоМ) и пороговой величине риска, составляющей 1:250. БС в I триместре за изучаемый период в Смоленской области не проводился.
3. Ультразвуковой метод исследования применялся в рамках существующего с 2000г двухуровневого пренатального скрининга беременных в сроках 10–14, 20– 24 и 32–34 недели. Все случаи выявления ЭГМ патологии у плода в женских кон сультациях (I уровень) для подтверждения диагноза направлялись в кабинет ПД Перинатального центра (II уровень), где УЗИ проводились на аппарате SONOACE 8800 с использованием датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц по общепринятой трансабдоминальной и трансвагинальной методикам. Результаты эхографии фик сировались в стандартном протоколе, отражающем патологические находки.
4. Инвазивными методами пренатальной диагностики (ИМД) явились трансабдоминальная аспирация ворсин хориона/плаценты в I–II триместре и кор доцентез во II–III триместре, основанные на внутриматочном вмешательстве под ультразвуковым контролем для получения плодного материала и последующего его цитогенетического исследования, которое осуществлено по клеткам цитотро фобласта ворсин хориона/плаценты (n=11), используя «прямой» метод приготов ления хромосомных препаратов, и лимфоцитам пуповинной крови (n=160), куль тивируя их в течение 48–72 часов.
5. Мониторинг ВПР у плодов и новорожденных проведен на основании реги страции извещений на детей с ВПР. В результате в МГК создана база данных с использованием компьютерной программы «Мониторинг ВПР», разработанной в информационно–аналитическом центре Федерального генетического регистра и мониторинга ВПР Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии. Также использованы материалы ежегодной региональной статистической отчетности.
6. Методы статистической обработки материала. Общая частота ВПР рассчи тывалась как отношение числа живо- и мертворожденных детей и индуцирован ных абортусов с ВПР к общему числу новорожденных в регионе: p = (n : N)1000, где p – частота признака, n – число всех новорожденных и плодов с ВПР/ХА, N – общее число рождений. Осуществлен расчет интервальных оценок частоты ВПР на 1000 новорожденных. Оценка доверительных интервалов проводилась, используя формулу предельной ошибки выборки. Доверительная вероятность за давалась величиной 0,999, что оправдано большим объемом исследуемой выбо рочной совокупности. Проведено сравнение полученной выборочной оценки ис следуемого показателя с характеристикой генеральной совокупности, для чего использовались статистические критерии: сравнение доверительного интервала выборочной частоты с популяционным значением и z – критерий, что позволило сделать вывод о репрезентативности исследуемой выборки. Сравнительный ана лиз проводился с помощью процентных соотношений. Чувствительность скри нингового теста определялась как доля лиц с положительным результатом теста от общего числа лиц, имеющих заболевание, по формуле: S = (а / (а+с) ) 100%, где S – чувствительность скринингового теста, а – истинно-положительный ре зультат, с – ложно-отрицательный результат (Николаидес К., 2007).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Частота и структура врожденных аномалий развития у детей и плодов в Смоленской области за 2005–2010 гг.
В диссертационном исследовании нами оценена общая частота ВПР и ХА на 1000 рождений в регионе за 2005–2010 гг., составившая 25,73‰ (табл. 2).
Таблица 2.
Частота ВПР и ХА (на 1000 рождений) в Смоленске за 2005–2010 гг.
Среди новорожденных детей с Среди всех детей и плодов ВПР/ХА Годы с ВПР и ХА жв* мв** жв* и мв** 2005 17,44 50,00 17,61 25, 2006 18,24 76,92 18,44 29, 2007 12,48 74,07 12,88 26, 2008 13,96 90,91 14,15 23, 2009 17,08 80,00 17,41 26, 2010 13,28 91,21 14,02 23, Всего 15,32 85,27 15,67 25, жв* – живорожденные / мв** – мертворожденные Структура всех пренатально и постнатально выявленных аномалий разви тия (n=665), свидетельствует о преобладании ВПР сердечно-сосудистой (ССС) (264–39,7%), мочеполовой (МПС) (117–17,6%) и центральной нервной системы (ЦНС) (71–10,7%). Реже регистрировались ВПР костно-мышечной системы (КМС) (38–5,7%), МВПР (33–4,9%) и пороки челюстно-лицевой системы (ЧЛС) (30–4,5%). Наименьшее число дефектов развития представлено пороками желу дочно-кишечного тракта (ЖКТ) (20–3,0%) и передней брюшной стенки (ПБС) (16–2,4%) (рис. 1).
ССС 30 20 16 МПС ЦНС ХА КМС 264 МВПР ЧЛС ЖКТ ПБС 117 Прочие Рис. 1. Структура всех врожденных аномалий в Смоленске за 2005–2010 гг.
Пренатально выявлены ВПР в 236 (38,0%) наблюдениях из всех (621) ана томических дефектов развития у плодов и родившихся детей (табл. 3).
Таблица 3.
Врожденные нарушения развития по нозологиям у новорожденных детей и плодов и доля пренатально выявленных за 2005–2010 гг.
ВПР/ХА у новорож- ВПР/ХА Всего Доля пренатально Показатели денных, абс. у плодов, ВПР/ХА, выявленных абс. абс. ВПР/ХА, % жв* мв** ВПР ССС 229 1 34 264 12, ВПР МПС 49 1 67 117 57, ВПР КМС 31 0 7 38 18, ВПР ЧЛС 21 0 9 30 30, ВПР ЖКТ 15 0 5 20 25, ВПР ЦНС 11 3 57 71 80, ВПР ПБС 5 0 11 16 68, МВПР 7 4 22 33 66, Прочие ВПР 8 0 24 32 75, Всего ВПР 376 9 236 621 38, ХА 18 2 24 44 54, Итого 394 11 260 665 39, жв* – живорожденные / мв** – мертворожденные Доля летальных/тяжелых эховизуализируемых пороков развития в структуре врожденных аномалий у плодов и новорожденных в Смоленской области за 2005–2010 гг.
В ходе исследования в регионе среди всех (n=621) зарегистрированных ВПР у родившихся детей и плодов обнаружено 219 (35,3%) эховизуализируемых ле тальных/тяжелых ВПР (рис. 2).
ЦНС 9 5 9 ССС 11 61 МВПР МПС ЖКТ ЧЛС ПБС КМС 53 Прочие Рис. 2. Структура летальных/тяжелых ВПР у новорожденных и плодов за 2005–2010 гг.
Доля тяжелых ВПР среди новорожденных с дефектами развития составляет 21,6% (у 83 из 385 детей), то есть у каждого 5-го родившегося ребенка грубый порок не выявлен пренатально, что отражает недостаточную эффективность про водимых мероприятий ПД. Аналогичный показатель среди плодов достигает 57,6% – летальные ВПР зарегистрированы у 136 из 236 плодов с диагностирован ными антенатально пороками (рис. 3).
Всего ВПР Летальные / тяжелые плоды новорожденные Рис. 3. Доля летальных/тяжелых ВПР у плодов и родившихся детей с аномалиями развития за 2005–2010 гг.
В структуре тяжелых ВПР у родившихся детей лидируют пороки ССС, со ставляя 30 (36,1%) из 83 наблюдений;
на 2-ом месте пороки ЦНС (13–15,7%);
на 3-ем – МВПР (11–13,3%). Среди антенатально выявленных летальных ВПР у пло дов третью часть занимают пороки ЦНС – 48 (35,3%) из 136 ВПР;
аномалии ССС и МВПР составляют 23 (16,9%) и 22 (16,2%) наблюдения, соответственно.
Эффективность комбинированного пренатального скрининга II триместра в диагностике хромосомных аномалий у плода в Смоленской области за 2006–2010 гг.
В структуре зарегистрированных за период обследования ХА (n=81) лиди рует синдром Дауна (СД) (62–76,5%) (табл. 4). Несмотря на внедрение с 2000 года методов ПД ХА, более чем у 2/3 детей СД диагностирован только после рожде ния. Пренатальная выявляемость СД самая низкая (29,0%), аналогично данным мультицентрового исследования 2005 г по 20 регионам России (30,0%), что не со ответствует международным критериям, по которым, используя ранний комбини рованный скрининг, можно диагностировать 93–97% случаев СД при 2–3% уровне ложноположительных результатов (Юдина Е.В., Медведев М.В., 2007;
Nicolaides K.N., 2011).
Таблица 4.
Структура хромосомной патологии в Смоленской области за 5 лет ХА ХА Всего Доля пренатально Показатели плодов, новорожденных, ХА, вывленных ХА, абс. / % абс. / % абс. / % % Синдром Дауна 18 / 52,9 44 / 93,6 62 / 76,5 29, Синдром Эдвардса 7 / 20,6 2 / 4,3 9 / 11,1 77, Синдром Патау 5 / 14,7 0 5 / 6,2 100, Другие ХА 3 / 8,9 1 / 2,1 4 / 4,9 75, Триплоидии 1 / 2,9 0 1 / 1,3 100, Всего 34 47 81 42, Пренатально подтверждены ХА в 42,0% (34 наблюдения из 81), варьируя от 15,4% (2 случая из 13) в 2007 году до 60,9% (14 из 23) в 2010 году (рис. 4).
15 9 10 ХА детей 5 ХА плодов 5 2006г 2007г 2008г 2009г 2010г Рис. 4. Количество выявленных ХА плодов и новорожденных.
Эффективность ПК в Смоленской области за исследуемый период состави ла 19,9% – диагностировано 34 ХА у плодов при проведении 171 ИМД. Комбини рованный пренатальный скрининг беременных во II триместре при сочетании ЭГМ ХА с БХМ способствовал обоснованному формированию группы высокого риска (n=115), позволив выявить ХА в 22 (25,9%) наблюдениях из 85 инвазивных манипуляций. При наличии только эхомаркеров патологии плода антенатально подтверждены ХА в 11 (13,9%) случаях из 79 выполненных ИМД. Проведение ПК при изолированных БХМ во II триместре беременности было безрезультат ным (0,2%), что показало неэффективность данного критерия отбора среди бере менных группы высокого риска (n=1207) по ХА у плода (табл. 5).
Отмечено, что у 27 (57,4%) из 47 пациенток, родивших детей с ХА, были зарегистрированы различные факторы риска, но беременные либо отказались от рекомендованного ПК (14–51,9%), либо не направлялись на II уровень ПД в условиях МГК (12–44,4%), а 1 (3,7%) женщина не наблюдалась в женской кон сультации. У 42,6% (20 из 47) беременных отсутствовали антенатальные маркеры ХА у плода, и не было основания для направления их на ИМД (табл. 5).
Таблица 5.
Эффективность пренатального скрининга ХА при использовании разных маркеров в обследуемой группе беременных (n=40796) ЭГМ + Другие Скрининг БХМ ЭГМ Всего Показатель БХМ факторы негативные (n/%) (n/%) (n/%) риска случаи (n/%) Всего обсле 40796 40796 40796 40796 40796 довано Группа с фак 1512/3,7 198/0,5 115/0,3 8/0,02 20/0,05 1853/4, торами риска Обратились в – 1207/2,9 191/0,5 115/0,3 3 1516/3, МГК Выполнено – 4/0,3 79/41,4 85/73,9 3 171/11, ИМД Подтверждено – 0 11/13,9 22/25,9 1 34/19, ХА плода Отказ от ИМД 1203/99,7 112/58,6 30/26,1 – 0 1345/88, ХА у детей 3/0,2 12 /6,1 7/6,1 5 20 47/3, Всего ХА из 3/0,2 23/11,6 29/25,2 6 20 81/4, группы риска Нами рассчитана чувствительность метода комбинированного пренатально го скрининга во II триместре беременности, определяемая как доля лиц с положи тельным результатом пренатального тестирования (n=61), включая 34 случая ан тенатально и 27 постнатально выявленных ХА от общего числа лиц, имеющих хромосомное заболевание (n=81), составившая 75,3%.
Эффективность ультразвуковой пренатальной диагностики в выявлении врожденных пороков развития у плода в Смоленской области за 2005–2010 гг.
За анализируемый период в регионе выявлены различные нарушения разви тия у 710 (1,7%) плодов при проведении 40796 УЗИ. Частота антенатально диагностированных врожденных аномалий составила в среднем 17,4 на 1000 УЗИ, значительно отличаясь при обследовании на I уровне (194 из 22994 наблюдений) и на II уровне ПД (516 из 17802 УЗИ), составив 8,4‰ и 29,0‰, соответственно.
В структуре обнаруженной врожденной патологии у плода (n=710) анато мические дефекты, не сочетающиеся с нарушением хромосомного набора, наблю дались в 397 (55,9%) случаях;
ХА, манифестировавшие различными ВПР и/или «мягкими» ЭГМ ХА, – в 33 (4,7%);
малые аномалии развития, являющиеся эхо маркерами врожденных заболеваний, – в 280 (39,4%) случаях.
Выявление пренатально эховизуализируемых тяжелых/летальных ВПР у плода отмечено в 237 (59,7%) из 397 наблюдений, при этом в женских консульта циях и в кабинете ПД II уровня данный показатель составил 102 (43,0%) и 135 (57,0%) случаев, соответственно (рис. 5).
57,0% I уровень ПД 43,0% II уровень ПД Рис. 5. Доля диагностированных ВПР плода на I и II уровне пренатального обследования в 2005–2010 гг.
Показана низкая выявляемость тяжелых/летальных ВПР в I триместре бере менности, составившая 11,8% (28 из 237 случаев ВПР) (рис. 6).
13 237 Всего 27 108 В I триместре 20 1 Рис. 6. Количество выявленных тяжелых/летальных эховизуализируемых ВПР по нозологиям у плода всего и из них в сроки I триместра беременности за 2005–2010 гг.
Чувствительность ультразвуковой ПД в выявлении эховизуализируемых тяжелых пороков развития, рассчитанная как отношение числа прерванных слу чаев с наличием ВПР плода (210) и положительным результатом УЗ-скрининга у родившихся детей (27) ко всем обнаруженным антенатально и впервые постна тально у новорожденных детей (142) ВПР (n=379), составила 62,5%, что ниже общероссийских данных – 91,5% (Барашнев Ю.И. и др., 2004).
Организационные и методологические мероприятия по улучшению пренатального скрининга в регионе Проведенное нами исследование, показавшее в Смоленской области низкий уровень ПД ВПР и ХА у плода, отражает недостатки организационного и методи ческого порядка действующего двухуровневого алгоритма, что свидетельствует о необходимости изменения подходов к мероприятиям ПД для своевременного про гноза здоровья будущего ребенка и определения дальнейшей акушерской тактики.
В целях повышения эффективности пренатального скрининга в регионе и достижения результатов международного уровня целесообразно проводить ПД нарушений развития плода в сроки I триместра беременности (11–13+6 недель), внедрить современные высокочувствительные унифицированные методологии.
Для максимального охвата беременных скринингом необходимо распределить область на несколько округов, выделив межрайонные кабинеты ПД с учетом:
– потребности (количества беременных на прилегающей территории);
– доступности (наличие транспортной обеспеченности для районов);
– обеспечения специалистами по ультразвуковой ПД;
– возможности осуществления своевременной доставки проб крови.
С целью своевременной и ранней диагностики тяжелых/летальных ВПР (0,5–2,0%) и ЭГМ ХА у плода на уровне популяции необходима подготовка достаточного числа врачей ультразвуковой диагностики, подтвердивших компе тенцию по фетометрии в I триместре в соответствии с международными стандар тами (FMF) и осуществляющих пренатальный скрининг беременным территории в межрайонных кабинетах ПД на ультразвуковых аппаратах экспертного класса.
Принципиально важным моментом раннего пренатального обследования является комбинированный скрининг, проводимый под контролем медико генетической службы, что способствует повышению качества ПД ХА и ВПР у плода. Так, БС должен осуществляться в комплексе с УЗИ в 11–13+6 недель геста ции и включать определение в сыворотке крови матери уровня ассоциированного с беременностью белка плазмы А (РАРР-А) и св.-ХГЧ при условии использова ния доказательно эффективных биохимических технологий. Программный расчет индивидуального риска ХА у плода должен выполняться при обязательном учете компетенции врача ультразвуковой диагностики. Пациенткам группы высокого риска проводится пред- и послетестовое медико-генетическое консультирование.
Постоянный автоматизированный аудит, т. е. контроль качества УЗИ и ла бораторных исследований, включен нами в обязательный перечень работы экс пертного кабинета ПД. Это позволит снизить как группу беременных с факторами риска до оптимальных, по международным наблюдениям, значений (1–2%), так и число необоснованных ИМД, которые можно будет выполнять в I триместре бе ременности, поддерживая высокий уровень раннего пренатального выявления ХА у плода (Николаидес К., 2011). Объективная оценка эффективности мероприятий ПД должна осуществляться на основании региональной системы мониторинга ВПР.
Алгоритм оптимизации к новому порядку проведения пренатального обследования беременных на врожденную патологию у плода Научно обоснованная необходимость перехода на качественно новый уро вень выполнения методов ПД определила разработку нового порядка дородовой диагностики нарушений развития ребенка, предложенного к применению в учре ждениях здравоохранения Смоленской области в целях обеспечения условий для ультразвукового и биохимического обследования до 10000 беременных в год в сроки I триместра. Смоленская область, входящая в состав Центрального Феде рального округа, имеет площадь 49778км2 и административное деление на 25 рай онов. На рис. 7 схематично выделены территории, прикрепленные к предполагае мым межрайонным кабинетам ПД (обозначены цифрами 1, 2, 3, 4).
Рис. 7. Карта районирования Смоленской области.
Удельный вес городского населения региона составляет 72,6%. Поэтому на базе лечебных учреждений г. Смоленска должно быть не менее 2-х экспертных кабинетов ПД, охватывающих скринингом до 5500 беременных из 3-х женских консультаций и до 1700 обследуемых из 13 близлежащих районов. Для пациенток из отдаленных территорий региона целесообразно организовать 2 межрайонных кабинета ПД на базе женских консультаций городов Вязьмы и Рославля, откуда возможно своевременно доставить пробы крови беременных в лабораторию МГК.
Рассчитанное число пациенток, подлежащих ежегодному обследованию в кабине тах ПД г. Вязьмы составляет 1600, г. Рославля – 1200. Наличие 2-х врачей экспертного УЗИ в каждом планируемом кабинете ПД позволит выполнить пренатальный скрининг как в I, так и во II и III триместрах беременности при расчетном нормативе нагрузки на 1 врача до 3000–3200 УЗИ в год. В областном центре при 7200 обследуемых в год для полного охвата пациенток скринингом в I – III триместрах беременности потребуется подготовка не менее 8 врачей ультразвуковой диагностики (по 4 в каждом кабинете ПД).
При выявлении патологии у плода по результатам скрининга беременные своевременно вызываются в МГК для подтверждения пренатального диагноза, а дальнейшая акушерская тактика определяется пренатальным консилиумом, на ко тором пациентку и ее семью в доступной форме информируют о характере и тяжести врожденных изменений у плода, прогнозе для жизни и здоровья будуще го ребенка, возможном лечении после рождения.
Таким образом, предложенный алгоритм ПД в регионе при концентрации комплексного обследования беременных на экспертном уровне позволит квалифицированно оценивать состояние плода и диагностировать нарушения его развития в ранние сроки гестации, что улучшит систему акушерского мониторин га за течением беременности и состоянием плода в части ПД и послужит форми рованию оптимальной антенатальной и постнатальной тактики, обоснованной пренатальным диагнозом и ориентированной на интересы семьи и ребенка.
ВЫВОДЫ 1. Общая частота ВПР и ХА, зарегистрированных у новорожденных и плодов на территории Смоленской области за период исследования с 2005 по 2010 гг., составила 25,73 на 1000 рождений.
2. Доля летальных и тяжелых эховизуализируемых нарушений развития в струк туре ВПР у новорожденных составила 21,6%, в структуре пренатально выявлен ных ВПР – 57,6%.
3. Чувствительность метода ультразвуковой диагностики для пренатального об наружения тяжелых/летальных эховизуализируемых ВПР в скрининговых сроках I – III триместров составила 62,5%, при этом только 11,8% ВПР были диагности рованы в I триместре беременности.
4. Оценка эффективности мероприятий ПД врожденных нарушений развития в системе акушерского мониторинга в Смоленской области, ориентированных на сеть женских консультаций и сроки II триместра беременности, показала недо статочную пренатальную выявляемость хромосомных аномалий (42,0%), а также нецелесообразность проведения кариотипирования плода только по биохимиче ским маркерам, как изолированному фактору риска во II триместре беременности в связи с низкой результативностью подтверждения ХА в данной группе (0,2%).
5. Для повышения качества пренатальной диагностической помощи беременным женщинам Смоленской области необходимо внедрение международного стандар та ПД, основанного на проведении пренатального комбинированного скрининга в сроках I триместра беременности на экспертном уровне диагностики с формиро ванием 4-х межрайонных кабинетов с учетом региональной потребности и терри ториальной доступности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пренатальная диагностика врожденных нарушений развития у плода является частью системы акушерского мониторинга за течением беременности и должна выполняться в рамках установленных организационных и методологических ал горитмов на основе информированного согласия беременной женщины.
2. Оптимальный срок проведения массового пренатального скрининга в целях ранней постановки пренатального диагноза – 11–13+6 недель беременности, кото рый позволяет применить самые современные и доказательно эффективные мето ды диагностики и своевременно определить оптимальную пренатальную и пост натальную тактику.
3. Пренатальный скрининг I триместра должен проводиться только на эксперт ном уровне диагностики комплексно ультразвуковым и биохимическим методом при подтвержденной компетенции врача ультразвуковой диагностики по выпол нению фетометрических измерений, что позволяет с высокой степенью достовер ности рассчитать индивидуальный риск на ХА и выявить тяжелые ВПР у плода.
4. В регионе при 10000 родов ежегодно для выполнения мероприятий массового пренатального скрининга в I триместре беременности необходимо создание не менее 4-х межрайонных кабинетов ПД, организованных с учетом доступности об следования для пациенток прикрепленных территорий, обеспеченности врачами ультразвуковой диагностики и возможности осуществления забора и своевремен ной доставки проб крови беременных в лабораторию областной МГК для центра лизованного проведения биохимического скрининга.
5. Подтверждающая диагностика в группе женщин высокого риска ХА у плода должна быть проведена в короткие сроки на уровне региональной медико генетической консультации для выбора дальнейшей акушерской тактики, направ ленной на рождение здорового ребенка.
6. Эффективность ПД в регионе должна контролироваться посредством автома тизированных программ, обеспечивающих регулярный аудит качества ультразву ковых измерений каждого специалиста и лабораторных анализов по определению содержания материнских сывороточных маркеров РАРР-А и св. -ХГЧ в гестационном сроке 11–13+6 недель.
7. Оценку качества пренатальной диагностики должен обеспечивать непрерыв ный мониторинг за частотой и распространенностью врожденных нарушений раз вития у плодов и детей в рамках регионального регистра.
Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Лукина Н.В., Никифоровская Е.Н. Роль современных технологий в пренатальной диагностике // Материалы 34-й конференции молодых ученых СГМА. Тезисы докладов. – Смоленск, 2006. – С. 53–54.
2. Лукина Н.В. Маркерные сывороточные белки как показатели перинатального и акушерского неблагополучия // Материалы 36-й конференции молодых ученых СГМА. Тезисы докладов. – Смоленск, 2008. – С. 131–132.
3. Степанькова Е.А., Лукина Н.В. Роль современных методов пренатальной диа гностики в выявлении хромосомных аномалий у плода // Вестник Смоленской медицинской академии. – Смоленск, 2008. – № 4. – С. 16–18.
4. Алимова И.Л., Ибатулин А.Г., Федотова Н.Н., Лукина Н.В., Норкина Н.А.
Редкое наблюдение в клинической практике – сочетание синдромов Клайнфель тера и Дауна // Вестник Смоленской медицинской академии. – Смоленск, 2008. – № 4. – С. 75–77.
5. Никифоровский Н.К., Степанькова Е.А., Лукина Н.В. Роль современных ме тодов пренатальной диагностики в выявлении хромосомных аномалий у плода // Охрана материнства и детства. – Витебск, 2009. – № 1 (13). – С. 54–56.
6. Лукина Н.В., Степанькова Е.А. Диагностические критерии хромосомных аномалий плода в антенатальном периоде // Вестник Смоленской медицинской академии. – Смоленск, 2010 – Спецвыпуск. – С. 63–65.
7. Лукина Н.В., Степанькова Е.А. Диагностика хромосомных аномалий у плода при проведении комбинированного пренатального скрининга // Вестник Смолен ской медицинской академии. – Смоленск, 2010. – № 4. – С. 4–7.
8. Степанькова Е.А., Лукина Н.В. Возможности комбинированного пренаталь ного скрининга в диагностике хромосомных аномалий у плода // Материалы ХI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2010. – С. 229–230.
9. Лукина Н.В., Степанькова Е.А., Жученко Л.А. Эффективность комбиниро ванного пренатального скрининга во II триместре беременности в диагностике хромосомных аномалий у плода // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2012. – Т. 12. – № 4. – С. 59–65 (перечень ВАК РФ).