Синтез и химико-фармацевтические свойства гидроксоалюмината магния

На правах рукописи

Андреева Татьяна Сергеевна

СИНТЕЗ И ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА ГИДРОКСОАЛЮМИНАТА МАГНИЯ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Казань – 2013

Работа выполнена на кафедре общей и биологической химии

федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет»

доктор биологических наук, профессор

Научный руководитель:

Каменек Людмила Кирилловна

Официальные оппоненты: Хонина Татьяна Григорьевна доктор химических наук, старший научный сотрудник, ФГБУН Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, ведущий научный сотрудник лаборатории органических материалов Егорова Светлана Николаевна доктор фармацевтических наук, профессор, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», зав. кафедрой фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Башкирский государственный

Ведущая организация:

медицинский университет» Минздрава России, г.Уфа

Защита состоится 27 декабря 2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» по адресу: 420015, г.Казань, ул.К.Маркса, 68, зал заседаний Ученого совета (А-330).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского национального исследовательского технологического университета.

Отзывы на автореферат в 2х экземплярах просим направлять по адресу: 420015, г.

Казань, ул. К. Маркса 68, КНИТУ, учёному секретарю диссертационного совета Д 212.080.

Автореферат разослан 26 ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Нугуманова Гульнара Наиловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Современные антациды представляют собой одну из многочисленных групп лекарственных средств, используемых для лечения заболе ваний верхних отделов пищеварительного тракта. Все антациды делят на всасы вающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, оксид магния) и невсасываю щиеся (гидроксид алюминия, фосфат алюминия, гидроксид магния, трисиликат маг ния) [Бельмер, 2004, Васильев 2009].

Большинство применяемых в настоящее время антацидных препаратов - Рен ни, Bayer Sante Familiale,Франция;

Гастал, Pliva, Хорватия;

Маалокс, Aventis Pharma, Италия;

Тальцид, Bayer, Германия;

Гастрацид, Натур Продукт Европа Б.В., Нидер ланды;

Рутацид, КРКА, Словения - представляют собой механические смеси гидро ксидов и солей магния и алюминия. Фармацевтические исследования последних лет показали эффективность использования невсасывающихся антацидных препаратов на основе химически связанных гидроксидов магния и алюминия, так как терапев тический эффект достигается меньшей дозой лекарственного средства за счет высо кой скорости нейтрализации двойным гидроксидом. Данные препараты позволяют уменьшить дневную дозу лекарственного вещества в 2-3 раза. Таковым является гидроксоалюминат магния Mg6Al2(OH)184,5H2O (ГАМ), относящийся к классу слоистых двойных гидроксидов (СДГ) гидроталькитного ряда. СДГ, полученные методом соосаждения, содержат примесные ионы исходных растворов реагентов.

Целесообразным является повышение эффективности проведения синтеза и очистки ГАМ. Таким образом, поиск эффективных в реализации способов синтеза ГАМ яв ляется актуальной задачей.

Цель диссертационной работы – синтез фармакологически активного гидро ксоалюмината магния, изучение физико-химических закономерностей реакции его образования, исследование состава, строения и свойств.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

разработать способы повышения эффективности и выбрать оптимальные 1.

условия синтеза ГАМ;

сравнить воздействие выбранных условий синтеза, отличающихся вре 2.

менем синтеза и концентраций исходных растворов, на физико-химические и фар мако-технологические характеристики суспензий и высушенных образцов ГАМ;

сравнить in vitro состав и антацидную активность ГАМ и таблетирован 3.

ных лекарственных препаратов: Ренни (Bayer Sante Familiale,Франция);

Гастал (Pliva, Хорватия);

Маалокс (Aventis Pharma, Италия);

Тальцид (Bayer, Германия);

Гастрацид (Натур Продукт Европа Б.В., Нидерланды);

Рутацид (КРКА, Словения);

адаптировать и валидировать методики количественного определения 4.

магния и алюминия в субстанции ГАМ, разработать нормативную документацию на субстанцию ГАМ;

исследовать фармакотоксикологические свойства ГАМ.

5.

Научная новизна. Предложены оптимальные условия проведения синтеза суб станции ГАМ. Установлена зависимость качества полученного продукта от концен трации исходных суспензий реагентов, времени и температуры термостатирования.

Установлена зависимость фармако-технологических характеристик ГАМ от вы бранных условий синтеза.

Модифицированы методики комплексонометрического определения содержа ния магния и алюминия в субстанции ГАМ. Проведено нормирование субстанции ГАМ по показателям качества, предусмотренным НД: «Хлориды», «Тяжелые метал лы», «Количественное определение» и «Кислотонейтрализующая способность».

В результате исследования in vitro установлено, что субстанция ГАМ обладает пролонгирующим антацидным действием, не уступает известным антацидам Гастал (Pliva, Хорватия), Тальцид (Bayer, Германия), Рутацид (КРКА, Словения) и превос ходит Ренни (Bayer Sante Familiale, Франция) и Маалокс (Aventis Pharma, Италия) по буферирующему времени.

По результатам эксперимента in vitro по изучению скорости нейтрализации и буферирующего времени обоснован выбор количества субстанции ГАМ, оказы вающей терапевтический эффект – 0,5 г.

Определена острая и хроническая токсичность синтезированного ГАМ, что по зволяет отнести ГАМ к группе малотоксичных веществ по действующей классифи кации (IV класс токсичности).

Практическая значимость, степень внедрения результатов в практику.

Практическая значимость работы подтверждена финансовой поддержкой государст венного контракта (под руководством автора): при поддержке Министерства обра зования и науки РФ в рамках реализации Федеральной целевой программы «Науч ные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 годы, «Проведение научных исследований целевыми аспирантами» «Разработка техноло гии получения и исследования влияния нового антацидного препарата на основе гидроксоалюмината магния на кислотность желудочного сока и кишечную микро флору лабораторных животных», Государственный контракт № П1703 от 23.09. (гос.рег. 13244.7303017581.09.1.005.1).

Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке технологического регламента «Гидроксоалюминат магния»: проект фармакопейной статьи предприятия ЗАО «Река-Фарм» (акт о внедрении (использовании) результа тов кандидатской диссертации Миронычевой Т.С. от 10.11.2011). Материалы иссле дований включены в руководство по аналитической химии и используются в науч ной работе и учебном процессе на кафедре «Общей и биологической химии» Улья новского государственного университета.

Апробация работы. Результаты работы ежегодно докладывались и обсужда лись на отчетных научно-технических советах УлГУ в 2009-2011 гг., на производст венных совещаниях ЗАО «Река-Фарм». Основные положения диссертации были представлены и обсуждались на: IV Всероссийской научно-практической конферен ции «Проблемы экологии и охраны природы. Пути их решения» (УлГУ, Ульяновск, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Медико физиологические проблемы экологии человека (УлГУ, Ульяновск, 2009), Всерос сийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Неорганические соединения и функциональные материалы» (КГТУ, Казань, 2010), Международной научно-практической конференции «Наука и современность – 2010» (НГТУ, Ново сибирск, 2010), Научно-практическом семинаре с международным участием «На стоящее и будущее биотехнологии в решении проблем экологии, медицины, сель ского, лесного хозяйства и промышленности» (УлГУ, Ульяновск, 2011), Всероссий ском конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области биологических наук (УлГУ, Ульяновск, 2012), Международной заочной научно практической конференции «Научная дискуссия: инновации в технических, естест венных, математических и гуманитарных науках» (Москва, 2012), VIII Междуна родной научно-практической конференции «Тенденции и инновации современной науки» (Краснодар, 2013), представлены в материалах международной научно практической конференции (Тамбов, 2013).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. условия проведения синтеза ГАМ;

2. химико-фармацевтические свойства ГАМ;

3. нормирование основных показателей качества субстанции ГАМ;

4. результаты изучения антацидной активности ГАМ в сравнении с известными фармацевтическими кислотонейтрализующими препаратами;

5. результаты фармакотоксикологического изучения ГАМ при пероральном введе нии лабораторным животным.

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 4 статьях в журна лах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, 11 тезисах докла дов на конференциях и 1 заявке на получение патента на изобретение (получено по ложительное решение).

Личное участие автора. Все приведенные в диссертации данные получены при личном участии автора на этапах постановки задач и разработки методологических подходов к их выполнению, проведении экспериментов, статистической обработке и анализе полученных результатов, формулировке научных выводов, написании и оформлении публикаций. Изучение структуры и свойств образцов ГАМ выполнено совместно с зав. химико-аналитической лабораторией Научно-исследовательского технологического института УлГУ к.т.н. Е.В.Лычагиным, ведущим научным со трудником ГНЦ НИИ Атомных реакторов г. Димитровград к.х.н. С.В. Томилиным, руководителем аналитической группы ЗАО «Река-Фарм» С.В. Яковлевым и стар шим научным сотрудником, к.т.н. Г.Г. Галимовым;

фармако-токсикологические ис следования выполнены на кафедре физиологии и патологической физиологии Улья новского государственного университета под руководством д.б.н. профессора Т.П.

Генинг совместно с к.б.н. Д.Р.Арслановой. Выводы сформулированы автором само стоятельно.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы и экспериментальной части, включающей материалы и методики иссле дований, 2 главы собственных экспериментальных исследований, выводов, списка использованных литературных источников и приложения. Работа изложена на страницах, содержит 26 таблиц, 21 рисунок и 3 приложения. Список использован ных литературных источников включает 160 наименований, в том числе 47 зару бежных.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи ис следования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы, перечислены доклады и публикации по теме диссертации.

В первой главе представлен обзор литературы, содержащий сведения о совре менном ассортименте антацидных лекарственных средств. Сопоставлены составы препаратов различных производителей. Обобщены сведения о свойствах гидрокси дов гидроталькитного ряда, так как они обладают кислотонейтрализующей способ ностью.

Во второй главе описаны объекты и методики исследований.

В третьей главе изложены результаты экспериментальных исследований по обоснованию состава, технологии, выбор оптимальных условий получения ГАМ, определению и нормированию показателей качества синтезированной субстанции.

В четвертой главе описано изучение фармакотоксикологического действия ГАМ на белых крысах и валидация методик.

В приложении представлены документы, подтверждающие внедрение резуль татов исследования в практику: акт о внедрении результатов кандидатской диссер тационной работы, проект ФСП «Гидроксоалюминат магния», дифрактограммы об разцов ГАМ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методики исследования При синтезе гидроксоалюмината магния использовали химические реактивы и вспомогательные вещества, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям НД (ГФ СССР XI изд. доп. и ГФ РФ, XII изд, ч.1 и 2, отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ, НД зарубежных производителей, зарегистрированных в РФ).

Синтез гидрокосалюмината магния (ГАМ) формулы Mg6Al2(OH)18 4,5 H2O происходил в соответствии со следующими уравнениями реакции:

2Al + 2NaOH + 6H2O2Na[Al(OH)4] + 3H2.. (1) 6MgCl2 + 2Na[Al(OH)4]+10NaOH + 4,5H2OMg6Al2(OH)184,5H2O + 12NaCl (2) В работе были синтезированы образцы ГАМ методом соосаждения. При полу чении каждого образца изменялось соотношение концентраций ионов алюминия и магния (табл.1) путем изменения концентрации раствора – осадителя (раствора хло рида магния).

Na [Al(OH)4] ( р р) MgCl2 ( р р) Mg 6 Al 2 (OH ) Mg6 Al2 (OH)18 4,5H2O Mg6 Al2 (OH)18 4,5H2O Рисунок 1. Общая схема синтеза ГАМ Соосаждение проводили при 100С в течение 2-х часов, постоянно перемеши вая реакционную смесь. Для оптимизации получения суспензии ГАМ варьировали концентрации раствора – соосадителя MgCl2 при постоянной концентрации свеже полученного раствора алюмината натрия при мольном соотношении Mg2+: Al3+ = 3:1. Значение рН оставляли постоянным, равным 9,0±0,1, за счет прикапывания рас твора гидроксида натрия (1 М) или раствора хлороводородной кислоты (1 М).

Таблица 1. Условия получения образцов ГАМ Концентрации алюминатного Соотношение концентраций Образцы раствора и хлорида алюминатного раствора и ГАМ магния соответственно хлорида магния 0,01 М - 0,01 М (1) 1: 0,01 М - 0,0078 М (2) 1:0, 0,01 М - 0,0067 М (3) 1:0, 0,01 М - 0,0059 М (4) 1:0, 0,01 М - 0,0052 М (5) 1:0, Анализ образовавшихся продуктов на содержание хлоридов, магния, алюминия и кислотонейтрализующую способность проводили количественными химическими методами. Спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Thermo Scientific Nicolet 6700 в области частот 400 – 4000 см-1 в соответствии с ГФ XII изд, ч.1 и ГФ XI изд., ч.1. Тяжелые металлы определяли с помощью спектрометра эмиссионного с индуктивно-связанной плазмой iCAP 6300 Duo. Морфологию поверхности образцов ГАМ изучали с помощью «Solver P47-Pro» фирмы NT-MDT, обработка полученных изображений была произведена с помощью программы Image Analysis. Рентгенов ская дифрактометрия выполнена на дифрактометре ДРОН-3М.

Оценку острой и хронической токсичности проводили в соответствии с «Ру ководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фарма кологических веществ» на половозрелых белых беспородных крысах обоего по ла. Гематологические исследования картины крови лабораторных животных осуществлены по общепринятым методам, биохимические исследования прове дены с использованием стандартных наборов «АСТ ФС, Диакон Диагностика», «АЛТ ФС, Диакон Диагностика», «ЩФ, Biocon Fluitest ALP», ЛДГ ФС, Диакон Ди агностика» на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Синнова БС3000 П.

Статистическую обработку результатов проводили по методикам ГФ ХI с ис пользованием стандартных компьютерных программ EXCEL.

Обоснование условий синтеза и нормирование показателей качества субстанции ГАМ Обоснование условий синтеза ГАМ Основой рассматриваемого метода является соосаждение ионов магния и алю миния в виде СДГ. Нами высказано предположение о том, что изменение концен трации осадителя влияет: во-первых, на технические характеристики суспензии ГАМ;

во-вторых, на кристаллизацию осадков ГАМ;

в-третьих, на адсорбцию посто ронних ионов. Важно отметить, что нами было сокращено время термостатирования до двух часов. Нами было установлено, что суспензии ГАМ имеют различную теку честь и скорость фильтрации зависит от количества воды в исходном растворе.

Установлено, что при получении образца (3) достигается достаточно хорошая скорость фильтрации, частицы осадка имеют примерно одинаковые размеры. Испы тания, проведенные совместно с Ирбитским химико-фармацевтическим заводом, показали, что из полученного при сушке порошка, образуется необходимая фракция для таблетирования в большем количестве, чем у других образцов ГАМ. Такой по рошок имеет хорошую сыпучесть и насыпную плотность. Было показано, что уже после термостатирования суспензий при 100С в течение двух часов происходит об разование кристаллических осадков, при сушке которых образуется необходимая фракция для таблетирования.

В исходном растворе при получении ГАМ присутствуют хлорид-ионы, то есть может происходить их интеркаляция в межслоевое пространство. Гидроксид-ионы характеризуются большей способностью к интеркаляции, чем хлорид-ионы, но эта разница незначительна. Уровень рН = 9,0±0,1, выбранный для соосаждения, способ ствует интеркаляции гидроксид-иона в структуру СДГ. После получения отфильт рованные образцы ГАМ разделяли, половину осадка промывали при 80C, другую половину при комнатной температуре 25C. После промывания все образцы иссле довались на содержание хлорид-ионов в трех параллельных определениях в соот ветствии с XI изд. доп., ГФ XII изд.

Результаты исследования образцов на содержание хлорид-иона (табл. 2) пока зали, что в образцах, отмываемых при 25 С содержание хлора даже после пятой от мывки остается велико ~ 11%. Это происходит независимо от соотношения концен траций исходных растворов. Поэтому данные образцы не подвергали дальнейшим испытаниям. В образцах же, отмываемых при 80С, после 3-го промывания уровень содержания хлорид-иона составил ~6,9%. После 5-го промывания все 5 образцов ха рактеризуются содержанием хлорид-иона на уровне 0,7%. Такое содержание хло рид-ионов в исследуемых образцах требует нормирования его содержания. В соот ветствии с НД нами введен в ФСП показатель «Хлориды» - содержание не более 0,75% в субстанции ГАМ (не более 7,5 мг на 1 г субстанции).

Согласно данным рентгеновской дифрактометрии все образцы ГАМ (1) - (5) со держат содержат СДГ со структурой мейкснерита Mg6 Al2 (OH)18 4,5 Н2О. Однако, однофазным является только образец (3) (рис. 2).

О б р а зе ц ( 3 ) I, и м п /с 1 11 1 10 20 30 40 50 60 2Q, гр ад Рисунок 2. Дифрактограмма для образца ГАМ (3): 1 - фаза Mg6 Al2 (OH)18 · 4,5H2O Необходимо отметить, что наиболее узкие рефлексы наблюдаются на дифрак тограммах образцов (1) и (2). Вероятно, при соотношении концентраций алюмината натрия и хлорида магния 1:1 и 1:0,78 образуются крупные кристаллы ГАМ, Таблица 2. Содержание хлорид-ионов в образцах ГАМ (1) - (5) в зависимости от количества промываний Содержание хлорид-иона в образцах, масс. % № образцы, отмытые при 25С образцы, отмытые при 80С образцов Кол-во (1) (2) (3) (4) (5) (1) (2) (3) (4) (5) промы ваний 24,50± 25,00± 24,60± 25,10± 24,70± 24,50± 24,50± 25,00± 24,60± 25,10± 0,28 0,22 0,18 0,32 0,08 0,28 0,28 0,22 0,18 0, 20,50± 19,90± 19,80± 20,10± 20,30± 11,50± 10,78± 11,54± 10,88± 10,96± 0,38 0,22 0,32 0,02 0,18 0,37 0,35 0,41 0,25 0, 18,50± 17,84± 18,34± 17,87± 18,65± 6,90± 6,85± 6,91± 7,13± 7,10± 0,26 0,40 0,10 0,37 0,32 0,08 0,13 0,07 0,15 0, 12,55± 11,74± 12,60± 11,91± 11,57± 3,20± 3,15± 3,21± 3,56± 3,78± 0,48 0,33 0,53 0,16 0,51 0,18 0,23 0,17 0,18 0, 10,98± 11,02± 10,74± 11,15± 11,11± 0,71± 0,69± 0,68± 0,73± 0,77± 0,02 0,02 0,26 0,15 0,11 0,02 0,01 0,01 0,02 0, что подтверждается исследованиями поверхности образцов. Результаты аппрокси мации представлены в таблице 3. По данным АСМ размер кристаллов образцов (1) и (2) составил ~ 3,7 нм. Дифрактограммы данных образцов показали, что они содер жат примесные фазы (табл. 4). Вероятно, это связано с соотношением исходных рас творов и временем термостатирования. Для получения однофазных продуктов при данном соотношении требуется, вероятно, более продолжительное выдерживание образцов в маточном растворе, так как на поверхности образовавшихся кристаллов происходит сорбция примесных ионов. При достаточном выдерживании в маточном растворе совершенствуется структура кристаллов, примесные ионы десорбируются и переходят в раствор, окклюдированные молекулы растворителя высвобождаются из осадка.

Таблица 3. Результаты аппроксимации гистограмм распределения зерен по поверхности образцов ГАМ (1), (3), (5) (1) (3) (5) № d, нм, нм № d, нм, нм № d, нм, нм 1 3,5 11 1 2,1 8 1 1,5 2 3,1 10 2 2,5 7 2 1,7 3 3,9 14 3 1,8 7 3 1,2 4 4,2 13 4 2,2 8 4 1,5 5 3,8 10 5 2,5 7 1,6 Таблица 4. Примесные фазы в образцах ГАМ (1) - (5) (основная фаза – Mg6 Al2 (OH)18 · 4,5H2O) Образцы ГАМ Примесные фазы 1)Mg4Al2 (OH)14 · 3H2O, 2)Al(OH)3 - gibbcite (1) 3) Al(OH)3 – bayerite;

4)NaCl - halite Na3Mg (CO3)2 Cl (2) - (3) NaCl-halite (4) Mg(OH)2 - brucite (5) Образец (3) является однофазным. Размеры кристаллов по данным АСМ со ставляют ~ 2,2 нм (табл. 3). Это свидетельствует о том, что соотношение концентра ций исходных растворов при получении образца и условиях синтеза являются опти мальными для формирования структуры кристаллов с хорошими анионообменными характеристиками.

У образцов (4) и (5) наблюдали уширенные рефлексы на дифрактограмме. Это говорит о том, что при соотношении молярных концентраций исходных растворов алюмината натрия и хлорида магния 1:0,59 и 1:0,52 образуются объемистые, аморф ные, плохо окристаллизованные осадки с развитой поверхностью. Размер кристал литов составляет 1,5 нм (табл. 3). Вероятно, это связано с тем, при данных условиях скорость образования центров кристаллизации больше, чем скорость роста кристал лов, то есть преобладает образование новых центров кристаллизации, рост кристал лов идет медленнее. В этих условиях получаются либо аморфные, либо мелкокри сталлические осадки, частицы которых имеют малые размеры, потому обладают по вышенной адсорбционной способностью. В этих условиях формируются коллоид ные частицы с размером ~ 10-9м. При их коагуляции получаются студенистые аморфные осадки с развитой поверхностью. Такие осадки способны адсорбировать примеси из раствора. Вероятно, этим можно объяснить наличие примесных фаз в образцах (1), (2), (4) и (5) (табл. 4).

В ходе исследования также рассматривали образование слоистой структуры в результате образования ГАМ. Исходя из данных, полученных методом рентгенов ской дифракции видно, что все полученные образцы имеют набор рефлексов, соот ветствующий СДГ. Данные параметров гексагональной кристаллической решетки (пкр) целевой фазы Mg6 Al2 (OH)18 ·4,5 H2 O равны: а= 3,056(3), с=23,53 (4) (па раметры элементарной ячейки рассчитаны по данным Гинье-дифрактограммы). Та кие значения параметра с соответствуют величине параметра для структуры мейк снерита Mg6 Al2 (OH)18 (4-6) H2O (пкр этой фазы по JCPDS 35-965: а= 3,054, с=23,40 ). На ИК-спектрах(табл. 5) образцов ГАМ в области валентных колебаний связи – ОН наблюдается широкая полоса в области 3460 – 3430 см-1, которая соот ветствует валентными колебаниями ассоциированных гидроксилов оксогидроксида алюминия. Полоса при 3650 см-1 отвечает валентным колебаниям связи – ОН не возмущенным водородными связями. Полоса при 1635-1639 см-1 отвечает деформа ционным колебаниям воды, слабые полосы при 850-860 вызвана деформационными колебаниями групп ОН гидроксида магния. Связь Мg-О дает слабую полосу погло щения при 440-459 см-1 и связь Al-O при 550-600 см-1. ИК – спектроскопическое ис следование образцов ГАМ показало наличие деформационных колебаний гидро ксильных групп, что позволяет отнести их к слоистым двойным гидроксидам, по строенные из упорядоченных слоев гидроксида магния, между которыми располо жены неупорядоченные слои оксогидроксида алюминия с октаэдрической коорди нацией атомов алюминия атомами кислорода. В то же время у образцов (4) и (5) на блюдается расщепление пиков в области 1150-1185 см-1 и 630-659 см-1 соответст вующих колебаниям связей Al-O и Al-OH, что подтверждает наличие атомов алюми ния в различной координации из атомов кислорода и что образцы (4) и (5) представ ляют собой аморфные осадки, содержащие наряду с октаэдрически координирован ными атомами Al, и тетраэдрически координированные, то есть образцы обладают несовершенной слоистой структурой.

Нормирование показателей качества субстанции ГАМ.

Испытания на тяжелые металлы проводили методом атомно-эмиссионной спек трометрии в соответствии ГФ РФ, XII изд, ч.1 и 2, ГФ ХI, ч.1. Результаты определе ния (табл. 6) использовали при нормировании показателя качества субстанции ГАМ «Тяжелые металлы» - не более 0,001%, проект ФСП «Гидроксоалюминат магния».

Образец ГАМ (3), обладающий оптимальными физико-химическими параметрами, был выбран для дальнейших исследований.

Сравнение кислотонейтрализующей способности (КНС), скорости нейтрали зации ГАМ и антацидных препаратов.

Скорость нейтрализации устанавливали по изменению рН раствора 0,1 н НСl кислоты 1 таблеткой антацида и 0,5 г ГАМ в зависимости от времени. Буферирую щее время определяли как время, в течение которого рН 0,1 н НСl остается выше единиц.

Таблица 5. Результаты ИКС для образцов ГАМ (1) - (5) (см-1) и их отнесение по данным ИК-спектроскопии Мода Отнесение (1) (2) (3) (4) (5) (ОН) ОН 3650 3650 3650 (НОН) 1638 1635 1639 1638 3430 - 3430 - 3430 - 3430 - 3430 Al-OH 3460 3460 3460 850 860 850 850-860 Mg-OH 550-600 550-600 550-600 550-600 550-600 Al-O 455 459 450 445 440 Mg-O Кислотонейтрализующую способность (активность) антацидных препаратов определяли по количеству 0,1 н раствора НСl в ммоль на 1 таблетку антацида и 0,5, 1, 1,5 и 2 г ГАМ. Выражено снижали кислотность Ренни и Маалокс (до рН = 5,2 и соответственно). Пик нейтрализации препаратом Ренни на 6 минуте объясняется доступностью карбонатов для нейтрализации HCl. У препарата Маалокс нейтрали зация достигалась на 4 минуте. И тот, и другой препараты выходили на границы оп тимального рН = (3 – 5), что может быть причиной ощелачивания желудочного со держимого. По данным литературы, скорость нейтрализации алюмомагниевых пре паратов высокая и составляет 1,5 – 2 мин., достигая оптимального значения рН = ( – 4). Гастал, Тальцид и Гастрацид формировали равное значение рН примерно за одинаковое время – 2-4 минуты. Самая низкая скорость нейтрализации оказалась у препарата Рутацид – рН = 3 он достиг на 14 –ой минуте. Такой результат связан с различным составом веществ, входящих в состав препаратов, скоростью их взаимо действия с хлороводородной кислотой, то есть доступностью кислотонейтрализую щих веществ, находящихся в составе антацидов (ионы алюминия, магния, натрия, кальция, карбонаты, гидроксиды и т.д.). ГАМ, начиная с 3-й минуты, удерживал ки слотность в интервале рН = (3-4) в течение двух часов (табл. 7). В таблице 8 приве ден состав сравниваемых антацидных препаратов, их КНС (Европейская Фармако пея, 5-й вып.) и состав и КНС образца ГАМ.

Исследование КНС препаратов показало, что алюмомагниевые препараты ха рактеризовались более низкими значениями, чем препарат Ренни, содержащий в своем составе 37,05% карбонат-иона. Он интенсивно нейтрализовал соляную кисло ту, но оказывал непродолжительное действие, причем выработка угольной кислоты в результате взаимодействия карбоната кальция и соляной кислоты, может способ ствовать усилению желудочной секреции.

Таблица 6. Определение тяжелых металлов в образцах ГАМ (1) - (5) № Железо Кадмий Кобальт Марганец Медь Молибден Никель Цинк образца (мг/кг) (мг/кг) (мг/кг) (мг/кг) (мг/кг) (мг/кг) (мг/кг) (мг/кг) ГАМ 6,84± 2,7± 0,3± 0,2± 2,4± 1,4± 1,53± 2,1± 0, (1) 0,4 0,1 0,1 0,5 0,2 0,12 0, 6,82± 2,1± 0,3± 0,5± 1,9± 1,3± 1,69± 2,3± (2) 0,02 0,3 0,2 0,3 0,1 0,4 0,20 0, Ниже пре Ниже преде дела обна ла обнару ружения 6,20± 1,5± 1,6± 1,5± 0,90± 1,6± жения по ме (3) по мето 0,01 0,4 0,3 0,5 0,23 0, тодике ана дике ана лиза (0,1) лиза (0,1) 6,15± 1,6± 0,2± 0,2± 1,6± 1,3± 0,75± 1,9± (4) 0,04 0,3 0,1 0,1 0,4 0,2 0,15 0, Ниже пре дела обна ружения по 6,10± 1,9± 0,3± 0,2± 1,7± 0,49± 1,6± (5) методике 0,01 0,5 0,1 0,2 0,6 0,30 0, анализа (0,1) Среди алюмомагниевых препаратов, значения КНС отличались незначитель но, более высоким значением отличался препарат Тальцид, что связано, вероятно, также с наличием карбонат-иона в составе.

Таблица 7. Скорость нейтрализации 0.1 н HCl антацидными препаратами и ГАМ Время достижения рН, мин Препарат рН 3 рН 4 рН Гастал 1,5 2,5 - Ренни 2,7 5,3 8, Маалокс 1,7 4,5 20, Тальцид 2,5 4,5 - Гастрацид 4,5 21,5 - Рутацид 14,0 21,0 - ГАМ 3,0 120,0 - Низкими значениями КНС характеризовались препараты Гастал, Маалокс, Га страцид и Рутацид. ГАМ характеризовался сравнительно высоким значением КНС, что говорит о том, что он не уступает по кислотонейтрализующим свойствам иссле дуемым алюмомагниевым препаратам.

Таблица 8. Кислотонейтрализующая способность антацидных препаратов и образца ГАМ (0,5 г) Другие КНС компоненты ммоль Al3+, Mg2+, Са2+, СО32-, (включая ОН-, HCl / Препарат масс. масс. масс. масс. кристалли масс.% таблетка зационную % % % % или 0,5 г воду), ГАМ масс.% Ренни 1,82 21,67 37,05 39,46 11, Гастал 3,53 21,08 3,93 34,32 37,14 2, Маалокс 11,66 13,95 –– 41,93 32,46 3, Тальцид 4,21 11,32 4,68 21,22 58,57 3, Гастрацид 11,94 14,27 42,65 31,14 3, Рутацид 3,00 8,07 3,34 15,13 70,46 2, ГАМ 9,20 24,54 –– 52,14 14,12 3, Для обоснования количества ГАМ, оказывающего кислотонейтрализующий эффект, нами было исследовано действие различных количеств субстанции ГАМ:

0,5, 1, 1,5 и 2 г. Проведенные исследования показали, что КНС для выше перечис ленных количеств ГАМ достаточно высоко. Показано, что ГАМ начиная с 0,5 г, удерживает рН 0,1 н соляной кислоты в оптимальном интервале (рН = 3-5) на про тяжении 2-х часов, и не выходит за границы этого интервала даже при введении 2 г (табл. 9).

Результаты данного исследования послужили при определении показателя ка чества «Кислотонейтрализующая способность» при составлении ФСП на субстан цию ГАМ. КНС должна составлять не менее 6,96 ммоль 0,1 н HCl на 1 г субстанции ГАМ.

Таблица 9. Кислотонейтрализующая способность и буферирующее время различных количеств ГАМ Количество ГАМ, г КНС, ммоль НСl на Буферирующее время, количество ГАМ мин 0,5 3,48±0,22 118±1, 1,0 6,96±0,70 119±2, 1,5 9,57±0,69 120±1, 2,0 11,85±0,64 120±1, Фармакотоксикологические характеристики субстанции ГАМ и валидация методик Исследование острой токсичности субстанции гидроксоалюмината магния.

В ходе исследований in vivo 40 половозрелых неинбредных беспородных белых крыс обоего пола (1:1) были разделены на четыре (контрольную и I, II, III) опытные группы. Животным I, II и III опытных групп в течение 2 месяцев ежедневно перорально вводили ГАМ в концентрациях 0,001 г/кг (терапевтическая доза), 0, г/кг (10-и кратное превышение терапевтической дозы) и 0,06 г/кг (60-и кратное превышение терапевтической дозы) соответственно. В результате проведенных исследований установлено, что реакция на тактильные, звуковые, световые и болевые раздражители сохранялись. Через 3 суток признаков интоксикации замечено не было, общее состояние животных опытных групп не отличалось от животных контрольной группы. При вскрытии животных через 8 недель эксперимента в группах крыс, которым вводили субстанцию ГАМ, обнаружили, что макроскопическая слизистая желудка у некоторых крыс-самцов и крыс-самок имеет слегка бледноватый цвет в сравнении с картиной у контрольных животных, а остальные внутренние органы не отличались от органов животных в контроле. При патоморфологическом исследовании желудка, печени, поджелудочной железы, тонкой и толстой кишок, а также сердца и мозга особых различий в их морфофункциональном состоянии не установили. Лишь в желудке у отдельных крыс III опытной группы наблюдали частичную атрофию слизистой оболочки, железы имели тесное расположение, просвета в железах не отмечалось, продукция слизи была умеренна и минимальна. Эпителий представлен мелкими клетками с гиперхромной, по сравнению с нормой, цитоплазмой. Кровоизлияний не обнаружено. При введении ГАМ крысам per os DL60 установить не удалось, так как введение животным в желудок максимально возможной дозы гибели крыс не наступало. Таким образом, испытуемую субстанцию гидроксоалюмината магния отнесли к группе малотоксичных веществ по действующей классификации.

Исследование хронической токсичности субстанции ГАМ.

После 2-х месячного перорального введения ГАМ значение рН химуса желудка у животных I опытной группы оказалось существенно меньше, чем у животных II и III опытных групп (рис. 3). Понижение кислотности содержимого желудка живот ных II опытной группы (4,5 ± 0,4) по отношению к таковому животных I опытной группы (3,43 ± 0,07) мы склонны рассматривать результатом введения дозы ГАМ (0.01 г/кг) в 10 раз превышающую терапевтическую (0,001 г/кг). В то же время, рН химуса у животных III опытной группы (3,66 ± 0,31) оказалось сходным с таковым животных I опытной группы, достоверно отличаясь от рН животных II опытной группы. Все значения, полученные в каждой опытной группе, являлись физиологи чески нормальными для желудочного сока белых крыс (рис. 3). Полученные данные были использованы при составлении Инструкции по медицинскому применению препарата «Гаммалс», ЗАО «Река-Фарм», Россия.

Рисунок 3. Значение рН химуса животных опытных групп Проведено изучение активности маркерных ферментов – аланинаминотрасфе разы (АлАТ), аспартатаминострансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), лак татдегидрогеназы (ЛДГ) в гомогенате печени белых крыс. На рисунках 4 и 5 отсут ствуют статистически значимые изменения в активности АсАТ и АлАТ во всех ис следуемых группах животных на протяжении всего эксперимента. Изложенное вы ше позволило утверждать об отсутствии влияния ГАМ на состояние печени лабора торных животных. Результаты исследования показали отсутствие существенных из менений активности ЩФ у животных III опытной группы на протяжении всего экс перимента. У животных I и II групп значение активности ЩФ в течение экспери мента снижалось (рис. 6). Активность ЛДГ в гомогенате печени у животных I и II опытных групп составила 2337,93±197,72 Е/л и 2133,96±158,11 Е/л соответственно, тогда как у животных контрольной группы – 2479,3±304,76 Е/л, а у животных III опытной группы – 1106,61±228,04 Е/л.

Рисунок 4. Изменение активности АлАТ Рисунок 5. Изменение активности АсАТ Примечание: * - достоверные отличия от животных контрольной группы (р0,05) Следовательно, активность ЛДГ в гомогенате печени у животных II и III опыт ных групп оказалась значительно ниже (р0,05), чем у животных контрольной груп пы (рис. 7).

Рисунок 6. Изменение активности ЩФ Рисунок 7. Изменение активности ЛДГ Примечание: * - достоверные отличия от животных контрольной группы (р0,05) Изучение картины крови животных экспериментальных групп после введения ГАМ показало отсутствие существенных изменений в показателях лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) в дозах 0,001 г/кг и 0,01 г/кг по сравнению с контро лем. Увеличение показателя ЛИИ наблюдали в дозе 0,06 г/кг до 0,18±0,016 (рис. 8).

В ходе исследования не установили изменения активности лизосомально катионных белков (ЛКБ) по сравнению с контролем при введении ГАМ в терапев тической дозе (рисунок 9 а). Активность ЛКБ в дозах 0,01 г/кг и 0,06 г/кг к оконча нию эксперимента оказалась намного ниже (р0,05), чем у животных контрольной группы.

Рисунок 8. Изменение по казателей ЛИИ Примечание: * - достоверные отличия от животных контрольной группы (р0,05) При исследовании активности миелопероксидазы нейтрофилов (МП) (рисунок б) обнаружили, что произошло снижение активности МП в II и III группах живот ных. К концу эксперимента у животных I группы активность МП возросла по срав нению с контролем.

Рисунок 9 (а) Изменение активности ЛКБ а) Рисунок 9 (б) Изменение активности МП нейтрофи лов б) Примечание: * - достоверные отличия от животных контрольной группы (р0,05) Валидация методик количественного определения магния и алюминия в субстанции ГАМ Методика основана на определении магния прямым комплексонометрическим титрованием и определение алюминия – обратным комплексонометрическим титро ванием. Точную навеску субстанции ГАМ растворяли в концентрированной соляной кислоте, нагревали до полного растворения навески и готовили анализируемый рас твор в соответствии с ГФ XII, ч.1. При приготовлении анализируемого раствора на ми был введен триэтаноламин в качестве связующего агента для алюминия. Мето дика была использована для нормирования критерия стандартизации «Количествен ное определение» при составлении ФСП на субстанцию «Гидроксоалюминат маг ния».

Контроль качества ГАМ проводили по всем показателем, указанным в ФСП:

описание (органолептически), растворимость (в соответствии с ГФ XII, ч.1), под линность (качественные химические реакции);

кислотонейтрализующая способ ность (титриметрический метод), тяжелые металлы (атомно-эмиссионная спектро метрия, в соответствии с ГФ XII, ч.1);

хлориды (титриметрический метод), потеря массе при высушивании (в соответствии с ГФ XII, ч.1), микробиологическая чистота (в соответствии с ГФ XII, ч.1);

количественное определение (титриметрический ме тод), а также упаковка, маркировка, хранение и срок годности.

Расчет метрологических характеристик и валидационную оценку методик проводили на модельной смеси (количественное содержание магния 24,5%, алюми ния 9,2%) по показателям: специфичность, аналитическая область, линейность, пра вильность и прецизионность в аналитической области определения 80, 100, 120% в соответствии с ГФ XII, ч.2 (табл. 10).

Специфичность. Анализируемый раствор, содержащий магний, в присутствии эриохрома черного Т и при рН = 10, меняет окраску раствора от сине-фиолетового к розово-фиолетовому. Анализируемый раствор, содержащий алюминий, в присутст вии реактива Морина флуоресцирует зеленым цветом.

Установлено, что в пределах аналитической области определения магния и алюминия наблюдается линейная зависимость определяемых величин, при этом расчетная величина коэффициента корреляции r отвечает условию |r| 0,98% и до верительные интервалы лежат в пределах 2% относительно определяемой величины.

Для оценки правильности анализировали модельную смесь, содержащую со ответственно 80, 100, 120% определяемых компонентов. Валидируемая методика может быть признана правильной, поскольку определяемые экспериментально зна чения лежат внутри доверительных интервалов, соответствующих средним резуль татам анализа. Рассчитанные значения оказались меньше табличного (tтабл. = 2, при Р = 95%, f= 4), что позволяет с вероятностью 95% сделать вывод об отсутствии значимой систематической ошибки.

Прецизионность оценивали на модельной смеси по величине стандартного от клонения результата отдельного определения, и относительной ошибки результата отдельно определения. Значение не превышает 3,86% от истинного значения из меряемой величины µ.

Таблица 10 Метрологические характеристики методики количественного определения магния и алюминия в модельной смеси µ% S2 X,% f S P,% t(f,P) 4 24,5 (Mg);

9,2 (Al) 0,0424 0,206 95 2,78 0,456 ±3, Таким образом, обоснованность методики количественного определения маг ния и алюминия в субстанции гидроксоалюмината магния подтверждена результа тами определения таких валидационных характеристик как специфичность, анали тическая область, линейность, правильность и прецизионность.

Разработка проекта ФСП на фармацевтическую субстанцию «Гидроксо алюминат магния». Спецификация ГАМ (субстанции) приведена в таблице 11.

Таблица 11 Нормы качества фармацевтической субстанции «Гидроксоалюминат магния»

Показатели Методы Нормы Описание Органолептический Белый кристаллический порошок Растворимость ГФ XII Практически не растворим в воде Подлинность Качественная реакция Изменение окраски раствора от Магний-ион (реактив – эриохром сине-фиолетового к розово черный Т) фиолетовому Алюминий-ион Качественная реакция Раствор флюоресцирует зеленым (с реактивом Морина) цветом Кислотонейтрализующая Титриметрия Должна составлять не менее 6, способность ммоль 0,1 М HCl на 1 г ГАМ Содержание примесей:

Тяжелые металлы ГФ XII Не более 0,001 % Хлориды ГФ XII Не более 0,75% Потеря в массе при высушивании ГФ XII Не более 0,5 % Количественное определение Магний-ион Титриметрия От 237 мг до 252 мг в 1 г субстанции Алюминий-ион Титриметрия От 88 мг до 93 мг в 1 г субстанции Микробиологическая ГФ ХII Категория 3А чистота Упаковка Упаковка должна быть влагонепроницаемой Маркировка В соответствии с НТД Хранение В сухом месте, при температуре не выше 25С Срок годности 3 года ВЫВОДЫ 1. Выбраны оптимальные условия для синтеза субстанции гидроксоалюмината магния с наименьшим содержанием посторонних примесей. Показано, что проведе ние синтеза в течение 2-х часов, при температуре 100С и соотношении концентра ций Аl/Mg – 1:0,67, позволяет получать суспензию ГАМ с высокой текучестью и скоростью фильтрации. При высушивании суспензии при 110 0С образуется фрак ция, оптимальная для таблетирования, обладающая хорошими технологическими характеристиками.

2. Установлено in vitro, что гидроксоалюминат магния, не уступая общеизве стным антацидным препаратам, таким как «Гастал» (Pliva, Хорватия), «Тальцид»

(Bayer, Германия), «Рутацид» (КРКА, Словения), превосходит «Ренни» (Bayer Sante Familiale, Франция) и Маалокс (Aventis Pharma, Италия) по кислотонейтрализую щим свойствам и значительно превосходит их по времени удерживания рН (в тече ние 2-х часов в оптимальном интервале 3-5).

3. Предложены методики и проведена модификация способов количественно го определения Mg и Al в субстанции гидроксоалюмината магния, валидационные параметры которых отвечают требованиям, предъявляемым в фармацевтическом анализе.

4. Проведено нормирование показателей качества ФСП на субстанцию «Гид роксоалюминат магния» в соответствии с НД: «Хлориды», «Тяжелые металлы», «Количественное определение», «Кислотонейтрализующая способность».

5. Проведена оценка острой и хронической токсичности субстанции ГАМ, по зволяющая отнести его к группе малотоксичных веществ по действующей класси фикации (IV класс токсичности).

Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций:

1. Миронычева (Андреева) Т.С. Исследование кислотонейтрализующей способности гидроксоалюмината магния / Т.С. Миронычева (Андреева), Л.К. Каменек, Н.В. Терехина, Г.Г. Галимов, М.А Первушкин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2010. - Т.8, №4. - С. 34-39.

2. Миронычева (Андреева) Т.С. Активность некоторых ферментов в гомогенизате печени крыс в результате введения гидроксоалюмината магния / Т.С. Миронычева (Андреева), Л.К. Каменек, Н.В. Терехина // Химико-фармацевтический журнал. – 2013. – Т.47, №1. – С.57-58.

3. Миронычева (Андреева) Т.С. Влияние концентрации алюминия и магния в растворе на кристаллизацию гидроксоалюмината магния / Т.С. Миронычева (Андреева), Л.А. Михеева, Г.Т. Брынских, Л.Ф. Еникеева, Н.В.Терехина // Фундаментальные исследования. – 2013. - № 10, ч.1. – С. 82-85.

4. Миронычева (Андреева) Т.С. Общетоксическое действие и картина крови крыс при пероральном введении гидроксоалюмината магния / Т.С. Миронычева (Андреева), Л.К.

Каменек, М.С. Феклина, Н.В. Терехина // Фармация. – 2013. - № 6. – С.46-48.

Заявка на патент:

5. Положительное решение по заявке № 2009131271/15 (043713), МПК C01F 7/ (2006.01). Способ получения гидроксоалюмината магния / Галимов Г.Г.;

Петровичев М.А., Каменек Л.К., Миронычева (Андреева) Т.С.;

заявители и патентообладатели Галимов Г.Г., Петровичев М.А. - заявл. 17.08.2009;

опубл. 11.10.2010.

Материалы конференций:

6. Галимов, Г.Г. Влияние альтернативного антацидного препарата ГАМ (гидроксоалюмината магния) на кислотность желудочного сока / Г.Г. Галимов, Л.К.

Каменек, Т.С. Миронычева (Андреева) // Материалы IV Всероссийской научно практической конференции «Проблемы экологии и охраны природы. Пути их решения». 2007.-Ульяновск. - С. 47-48.

7. Галимов, Г.Г. Гидроксоалюминат магния как антацидное средство / Г.Г. Галимов, Л.К.Каменек, Т.С. Миронычева (Андреева) // Вестник Томского государственного уни верситета. – 2008. – Томск. - № 2. - С. 63.

8. Миронычева (Андреева), Т.С. Новое антацидное средство на основе гидроксоалю мината магния / Т.С. Миронычева (Андреева), Л.К.Каменек, Г.Г.Галимов. // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические про блемы экологии человека». – 2009. – Ульяновск. - С. 205-206.

9. Миронычева (Андреева), Т.С. Изучение эффективности гидроксоалюмината маг ния как антацидного препарата / Т.С. Миронычева (Андреева), Л.К. Каменек, Г.Г. Галимов.

// Сборник материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для мо лодежи «Неорганические соединения и функциональные материалы», секция 1- Перспек тивные неорганические вещества и материалы. – 2010.- Казань. - С.39.

10. Миронычева (Андреева), Т.С. Сравнительная оценка скорости нейтрализации и буферирующего времени гидроксоалюмината магния / Т.С. Миронычева (Андреева) // Сборник материалов VI Международной научно-практической конференции «Наука и со временность – 2010». - 2010.- Новосибирск. - С. 289-293.

11. Миронычева (Андреева), Т.С. О влиянии гидроксоалюмината на кислотность хи муса желудка белых крыс / Т.С. Миронычева, Л.К. Каменек., Н.В. Терехина // Сборник на учных трудов Научно-практического семинара с международным участием «Настоящее и будущее биотехнологии в решении проблем экологии, медицины, сельского, лесного хо зяйства и промышленности» - 2011.- Ульяновск. - С.124-127.

12. Миронычева (Андреева), Т.С. Изучение функционального состояния печени белых крыс после длительного введения гидроксоалюмината магния / Т.С. Миронычева, Л.К.

Каменек., Н.В. Терехина // Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» - 2011. – Ульяновск. С. 174-175.

13. Миронычева (Андреева), Т.С. Изучение влияния субстанции антацидного действия in vivo / Т.С. Миронычева, Л.К. Каменек // Материалы всерос сийского конкурса научно исследовательских работ студентов и аспирантов области биологических наук, ч.2. – 2012.

– Ульяновск. - С.239-243.

14. Миронычева (Андреева), Т.С. Влияние условий соосаждения гидроксидов магния и алюминия на удельную поверхность и пористость гидроксоалюмината магния / Т.С. Ми ронычева // Материалы IV Международной заочной научно-практической конференции:

«Научная дискуссия: инновации в технических, естественных, математических и гумани тарных науках», ч.2. – 2012. – Москва.- С.107-112.

15. Миронычева (Андреева), Т. С. Спектроскопическое исследование гидроксоалю мината магния / Т.С. Миронычева // Материалы VIII Международной научно практической конференции «Тенденции и инновации современной науки». – 2013. – Крас нодар. – С.38.

16. Миронычева (Андреева), Т.С. Влияние условий синтеза на формирование слои стой структуры гидроксоалюмината магния / Т.С. Миронычева, Н.В. Терехина, Л.А. Ива нова, В.Е. Бочкова // Материалы международной научно-практической конференции, ч.7. – 2013. – Тамбов. – С.85-87.

Соискатель Т.С. Андреева