Технологическое обоснование промышленного производства растворов, изготавливаемых в условиях аптек
На правах рукописи
Сабиржан Рушана Равилевна
ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОМЫШЛЕННОГО
ПРОИЗВОДСТВА РАСТВОРОВ, ИЗГОТАВЛИВАЕМЫХ
В УСЛОВИЯХ АПТЕК
14.04.01 – Технология получения лекарств
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Пермь – 2013
2
Диссертационная работа выполнена на кафедре фармации факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специали стов ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Минздрава России Научный Доктор фармацевтических наук, профессор руководитель: Егорова Светлана Николаевна ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Официальные Гаврилов Андрей Станиславович, доктор фармацевтиче оппоненты: ских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Уральский государст венный медицинский университет» Минздрава России, г.
Екатеринбург, профессор кафедры фармации Чугунова Мария Петровна, кандидат фармацевтических наук, ЗАО «Медисорб», г.Пермь, начальник технологиче ской лаборатории
Ведущая организация: Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский универ ситет» Минздрава России
Защита состоится «14» января 2014 г. в 14 часов на заседании диссер тационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России по адресу: г. Пермь, ул. Крупской, 46.
Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации «11» ноября 2013 г. и на сайте ПГФА http: // www.mon.gov.ru http://www.pfa.ru « » ноября 2013 г.
Автореферат разослан « 2013 г.
»
Учёный секретарь диссертационного совета Д 08.068. канд. фарм. н. Н.В. Слепова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Современный период развития отечественной фармации характеризуется сокращением количества произ водственных аптек. Так, в Республике Татарстан в 2010 году функциониро вало 54 производственные аптеки, в 2011 году – 52, в 2012 году – 46. В связи с указанным возникает проблема обеспечения медицинских организаций и населения лекарственными средствами (ЛС) аптечного изготовления, не имеющими промышленных аналогов.
Современный ассортимент ЛС аптечного изготовления исследован в работах Е.П.Гладуновой и М.Р.Дударенковой (2011), И.Н.Тюренкова и Е.А.Пономаревой Н.О.Карабинцевой, И.А.Джупаровой и (2011), Т.А.Лебедевой (2012). Авторами установлено, что в ассортименте производ ственных аптек в настоящее время лидирующие позиции занимают жидкие лекарственные формы, в т.ч. растворы для аппаратной терапии и стерильные растворы для наружного применения. Однако в указанных работах не приве дены рекомендации по переводу прописей современных аптек в промышлен ное производство.
В исследовании А.В.Солонининой и Р.И.Ягудиной (2012) отмечается, что, несмотря на то, что в соответствии с требованиями Федерального Зако на Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств» от 12 ап реля 2010 года № 61–ФЗ из рецептуры производственных аптек исключены инфузионные и инъекционные растворы в фасовке, аналогичной выпускаю щейся промышленными предприятиями, номенклатура инфузионных раство ров, изготавливаемых в больничных аптеках, дублирует готовые лекарст венные средства (растворы натрия хлорида 0,9%, глюкозы 5% и др.);
это обу словлено, в частности, отсутствием необходимой фасовки промышленного производства.
Решение вопросов перевода часто повторяющихся прописей раство ров, изготавливаемых в аптеках, в промышленное производство позволит обеспечить потребность медицинских организаций в ЛС, востребованных здравоохранением, но не имеющих промышленных аналогов, гарантировать соответствие условий их производства и контроля качества современным стандартам и увеличить срок годности ЛС, что является актуальной пробле мой фармации.
Цель исследования: разработка промышленной технологии получе ния растворов по часто повторяющимся прописям аптечного изготовления.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Провести анализ современной номенклатуры лекарственных форм, изготавливаемых в производственных аптеках для нужд медицинских орга низаций, и определить возможности перевода часто повторяющихся пропи сей растворов в промышленное производство.
2. Разработать технологию промышленного производства, обосновать нормы качества и сроки годности растворов для лекарственного электрофо реза.
3. Разработать технологию промышленного производства, нормы ка чества и определить срок годности раствора натрия хлорида 10% стерильно го для наружного применения.
4. Разработать технологию получения инфузионных растворов натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5% в полипропиленовых контейнерах обьемом от мл до 1000 мл, обосновать сроки годности.
Личное участие автора. Данные, приведенные в диссертации, полу чены при непосредственном участии автора на всех этапах планирования и проведения экспериментальных исследований, статистической обработки полученных результатов, внедрения их в производство и написании публи каций.
Контроль качества лекарственных субстанций проводили на базе ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обра щения средств медицинского применения» Росздравнадзора (Казанский фи лиал) и ОАО «Татхимфармпрепараты». Модифицированную конструкцию контейнера полипропиленового разрабатывали совместно с начальником ис следовательского отдела ООО «Татполифарм» Р.А.Сабиржаном;
токсиколо гические характеристики контейнеров изучали на базе Испытательного ла бораторного центра ФГУ НИИ Физико-химической медицины Росздрава;
стабильность инфузионных растворов натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5% изучали совместно с ООО «Конфарм» (г.Москва). Исследование технологи ческих свойств субстанций проводилось совместно с доцентом кафедры фармации факультета повышения квалификации и профессиональной пере подготовки специалистов ГБОУ ВПО «Казанский государственный меди цинский университет» Минздрава России к.фармац.н. Н.В.Воробьевой. Ис пытания по оценке стабильности растворов для электрофореза проводили на базе ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора (Казанский филиал). Методику количественного определения натрия хлори да в растворе 10% стерильном для наружного применения кулонометриче ским титрованием в сочетании с ионообменной хроматографией разрабаты вали совместно с доцентом кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Казанский государ ственный медицинский университет» Минздрава России к.х.н.
С.Г.Абдуллиной и провизором О.А.Лира.
Научная новизна работы:
1. На основании анализа современной номенклатуры ЛС, изготавливаемых в аптеках для нужд медицинских организаций, выявлены составы лекарствен ных форм, перспективные для перевода в промышленное производство.
2. Предложено новое решение технологии получения растворов для лекарст венного электрофореза: промышленный выпуск порошков для приготовле ния растворов для электрофореза во флаконах стеклянных в комплекте с флаконами воды стерильной очищенной;
разработаны их состав, технология и нормы качества. Экспериментально установлены сроки годности растворов для лекарственного электрофореза, получаемых из «сухих концентратов».
3. Экспериментально обоснованы возможность промышленного производст ва и нормы качества раствора натрия хлорида 10% стерильного для наруж ного применения во флаконах стеклянных.
4. Разработана методика количественного определения натрия хлорида в рас творе 10% стерильном для наружного применения кулонометрическим тит рованием в сочетании с ионообменной хроматографией. Относительное стандартное отклонение не превышает 0,02.
5. Разработана модификация контейнера для инфузионных растворов, отли чающаяся тем, что корпус контейнера выполнен из полипропилена, и в него введен канал для вакуумирования и заполнения инфузионным раствором;
внутренняя полость емкости предусматривает основание для пробки;
горло вина контейнера выполнена совместно с внутренней полостью емкости и расположена в центре нижней части корпуса. Конструкция является эконо мичной, обеспечивает возможность укупорки контейнера без переходников, при этом инфузионный раствор не контактирует с материалом укупорки.
Практическая значимость работы:
Разработаны состав, нормы качества и технология производства лекар ственных препаратов:
«Калия йодид, порошок для приготовления раствора для элек • трофореза, 10 г» (ЛР 00480750-080-2013), «Кислота аскорбиновая, порошок для приготовления раствора для электрофореза, 10 г» (ЛР 00480750-081 2013), «Натрия бромид, порошок для приготовления раствора для электро фореза, 10 г» (ЛР 00480750-085-2013), «Новокаина гидрохлорид, порошок для приготовления раствора для электрофореза, 4 г (10 г)» (ЛР 00480750-088 2013), «Цинка сульфат, порошок для приготовления раствора для электрофо реза, 6 г» (ЛР 00480750-092-2013), «Меди сульфат, порошок для приготовле ния раствора для электрофореза, 2 г» (ЛР 00480750-084-2013) (акт внедрения ОАО «Татхимфармпрепараты» от 17 января 2013 г.), «Натрия хлорид, раствор для наружного применения 10% сте • рильный во флаконах стеклянных» (ЛР 00480750-089-2013, акт внедрения ОАО «Татхимфармпрепараты» от 22 января 2013 г.), «Глюкоза, раствор 5% для инфузий в контейнерах полипропиле • новых с портом» (ЛР 1648016813-001-12, акт внедрения ООО «Татполи фарм» от 24 января 2013 г.), «Натрия хлорид, раствор 0,9% для инфузий в контейнерах поли • пропиленовых с портом» (ЛР 1648016813-002-12, акт внедрения ООО «Тат полифарм» от 25 января 2013 г.).
Разработаны ТУ «Контейнер полипропиленовый для внутривенного раствора» № 9444-001-77185702-2012 (акт внедрения ООО «Татполифарм»
от 1 февраля 2013 г).
Учебно-методическое пособие «Технология растворов для лекарствен ного электрофореза» для слушателей дополнительного профессионального образования используется в учебном процессе на кафедре фармации факуль тета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специа листов ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Минздрава России (акт внедрения от 28.12.2012 г.), на кафедре фармацевти ческой технологии с курсом биотехнологии Омской государственной меди цинской академии (акт внедрения от 15.01.2013 г.), на кафедре фармацевти ческой и токсикологической химии и на кафедре фармацевтической техноло гии Кемеровской государственной медицинской академии (акт внедрения от 01.02.2013 г.).
Апробация работы: Основные положения и результаты работы были доложены на II ежегодной конференции с международным участием «Фар мация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009), XIV и XVI Всеросcийских научно-практических конференциях с международным уча стием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009, 2011), Всероссийской научной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности» (Казань, 2012), 2 Международной научно практической конференции «Современная наука: тенденции развития»
(Краснодар, 2012), II молодежной научно-практической конференции сту дентов, аспирантов и молодых ученых (Санкт- Петербург, 2012), III научно практической конференции с международным участием «Современные дос тижения фармацевтической технологии» (Украина, Харьков, 2012), Всерос сийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы фармацевтики и фармацевтического образования в России» (Чебоксары, 2013), производственных совещаниях ОАО «Татхимфармпрепараты» (2012 2013 г.г.) и ООО «Татполифарм» (2007-2013 г.г.).
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 12 работ, в т.ч. 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 учебно-методическое посо бие. Получено решение о выдаче патента на полезную модель по заявке «Контейнер для инфузионных растворов и/ или крови» №2013115966/ (023702).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтиче ских наук: Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом на учно-исследовательской работы ГБОУ «Казанский государственный меди цинский университет» Минздрава России (№ государственной регистрации темы 0120.0 803106) и планами разработки и освоения новых препаратов на ООО «Татполифарм», ОАО «Татхимфармпрепараты».
Положения, выносимые на защиту:
Результаты исследования современного рынка лекарственных препа 1.
ратов, изготавливаемых в аптеках для нужд медицинских организаций.
Технология производства, нормы качества и сроки годности лекарст 2.
венных средств – порошков для приготовления растворов для лекарственного электрофореза калия йодида 5 %, кислоты аскорбиновой 5 %, натрия бро мида 5 %, новокаина 2% и 5 %, меди сульфата 1 %, цинка сульфата 3 %.
Технология производства, нормы качества и сроки годности лекарст 3.
венного средства «Натрия хлорид, раствор 10% стерильный для наружного применения» во флаконах стеклянных.
Технология производства и сроки годности инфузионных растворов 4.
натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5% в полипропиленовых контейнерах 50 мл – 250 мл и 100 мл - 1000 мл.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 10 ри сунками;
состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и ме тодик исследования, 4 глав экспериментальных исследований, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 181 источник, из 37 - зару бежных авторов;
приложений.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Науч ные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04. – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 7, 8 паспорта специальности – технология получения лекарств.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1 «Применение растворов аптечного изготовления в современ ной медицине (на примере растворов для лекарственного электрофореза и 10%-ного гипертонического раствора натрия хлорида), направления совер шенствования их технологии и упаковки» содержит анализ отечественной и зарубежной литературы. Рассмотрена история проблемы стандартизации часто повторяющихся рациональных прописей лекарств аптечного изготов ления для промышленного производства в отечественной фармации. Показа но широкое использование электрофореза лекарственных веществ в совре менной медицине. Приведены литературные данные по применению гипер тонических растворов натрия хлорида, и обоснована востребованность прак тическим здравоохранением 10%-ного стерильного раствора натрия хлорида для наружного применения. Показана перспективность полипропиленовой упаковки в производстве инфузионных растворов и рассмотрены направле ния ее совершенствования.
Глава 2 посвящена описанию объектов и методов исследования.
При проведении исследований использовались субстанции и вспомогатель ные вещества, соответствовавшие по качественным показателям и количест венному содержанию требованиям НД: глюкоза НД 42-12005-8, калия йодид ЛС-002479-160311, кислота аскорбиновая ФС 42018-07, меди сульфат ГФ X, ст. 191, натрия бромид ГФ X, ст. 425, натрия хлорид ЛСР-007720/09-011009, прокаина гидрохлорид ФС 42-0265-07;
цинка сульфат ЛСР- 000630/10 030210. Контроль качества лекарственных субстанций и порошков для при готовления растворов для электрофореза проводился по методикам и на обо рудовании согласно требованиям НД производителей. Технологические свойства порошков определяли по сыпучести и насыпной массе при сво бодной засыпке. Химико-токсикологические свойства контейнеров полипро пиленовых для инфузионных растворов изучали согласно ГОСТ Р 50855- «Контейнеры для крови и ее компонентов. Требования химической и биоло гической безопасности и методы испытаний», ГОСТ Р 51148-98 «Изделия медицинские. Требования к образцам и документации, представляемым на токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на сте рильность и пирогенность», ГН 2.3.3972-00 «ПДК химических веществ, вы деляющихся из материалов, контактирующих с пищевыми продуктами». Оп ределение содержания тяжелых металлов проводили атомно-абсорбционным методом. Острую токсичности вытяжки из контейнера изучали на беспород ных белых мышах-самцах массой 18-25 г по 8 животных в опытной и кон трольной группах;
раздражающее действие на кожу - на 16 белых крысах при ежедневном в течение 7 дней нанесении 1 мл вытяжки из контейнера или воды (контроль) на участок 2х2 см выстриженного бока, раздражающее действие на слизистую глаза - на 3 кроликах, которым в один глаз вносили вытяжку ежедневно в течение 5 дней по 1-2 капли. Гемолитическую актив ность вытяжки оценивали фотоэлектроколориметрически. Определение пи рогенности вытяжки из контейнера проводили на кроликах согласно ОФС 42-0061-07. Определение формальдегида в вытяжках из контейнера проводи ли методом тонкослойной хроматографии согласно МР 1849-78 «Методиче ские рекомендации по определению формальдегида в водных вытяжках и модельных средах». Индекс токсичности вытяжки контейнера определяли экспресс-методом согласно МУ 1.1.037-95 «Биотестирование продукции из полимерных и других материалов» с применением клеточного тест-объекта – спермы крупного рогатого скота, замороженной в парах жидкого азота. Для количественного анализа субстанций в растворах для лекарственного элек трофореза использовали методики аптечного экспресс-анализа (Н.П.Максютина и др., 1984). Количественное содержание натрия хлорида в растворах определяли аргентометрически по ФС 42-894-74 «Раствор натрия хлорида 10% для инъекций» и ГФ X, с. 442. Количественное содержание глюкозы в растворе 5% для инъекций определяли рефрактометрически по ГФ X, с. 336 и поляриметрически по ГФ ХI, т.1, с.30. Сроки годности лекарст венных средств устанавливали в условиях естественного хранения по отрас левому стандарту ОСТ 42-2-72 «Лекарственные средства. Порядок установ ления сроков годности» в упаковке, предусмотренной проектами соответст вующих ФСП.
Глава 3. Исследование современной номенклатуры лекарственных препаратов, изготавливаемых в аптеках для нужд медицинских органи заций Проведен анализ современной номенклатуры лекарственных форм, из готавливаемых в производственных аптеках для нужд медицинских органи заций. Объектами исследования являлись данные по закупкам ЛС, разме щенные в сети Интернет по состоянию на 2010 - 2012 г.г. Исследование про водили методом контент-анализа в поисковой системе Яндекс по ключевым словам: «аптечное изготовление для нужд ЛПУ», «поставка экстемпораль ных», «закуп экстемпоральных». Установлено, что количество используемых лекарственных субстанций уменьшилось после выхода Федерального закона №61 «Об обращении лекарственных средств» с 73 (2010 г.) до 46 (2011- гг.). Рецептура производственных аптек представлена преимущественно прописями лекарственных форм, не имеющими промышленных аналогов, среди которых преобладают водные растворы. Структура ассортимента ЛС аптечного изготовления по видам лекарственных форм представлена на рис.1.
Растворы 59% Масла 6% Порошки 2% Мази 33% Рис.1. Структура ассортимента ЛС экстемпорального изготовления для медицинских организаций по видам лекарственных форм (2011-2012 гг.).
Обоснована целесообразность разработки промышленной технологии получения растворов для лекарственного электрофореза, гипертонического (10%) раствора натрия хлорида для наружного применения и уменьшения объема фасовки инфузионных растворов промышленного производства для педиатрической практики.
Глава 4. Исследования по переводу растворов для лекарственного электрофореза аптечного изготовления в промышленное производство Особенностью технологии получения растворов для электрофореза является то, что они должны содержать только подлежащие введению суб станции: вспомогательные вещества, обладающие тем же зарядом, что и ле карственные, препятствуют их проникновению в ткани и снижают терапев тическую эффективность метода;
это препятствует стабилизации, стерилиза ции и промышленному производству распространенных прописей растворов калия йодида 5%, кислоты аскорбиновой 5%, натрия бромида 5%, ново каина 2% и 5%, меди сульфата 1%, цинка сульфата 3%. Предложен про мышленный выпуск «сухих концентратов» - порошков во флаконах, предна значенных для приготовления растворов для лекарственного электрофореза путем добавления воды очищенной. Показатели сыпучести и насыпной мас сы лекарственных субстанций свидетельствуют о возможности фасовки по рошков без дополнительного введения вспомогательных веществ (таблица 1).
Таблица 1. Технологические характеристики лекарственных субстанций порошков для приготовления растворов для электрофореза Наименование Насыпная масса Сыпучесть кг/м3 кг/сек · 10 - Субстанции 1. Калия йодид 1294,00 ± 53,89 21,00 ± 1, 2. Кислота аскорбиновая 910,00 ± 35,33 25,50 ± 2, 3. Натрия бромид 1370,00 ± 31,50 23,30 ± 3, 4. Прокаина гидрохлорид 754,60 ± 9,60 11,67 ± 1, 5. Меди сульфат 810,00 ± 36,31 20,50 ± 2, 6. Цинка сульфат 1108,00 ±13,07 17,30 ± 1, Технологическая схема производства порошков для приготовления раство ров для лекарственного электрофореза представлена на рисунке 2.
ВР. 1 Подготовка воды Кт.Км ВР. Подготовка воздуха 2. ВР. Подготовка дез.растворов для санитарной обработки 2. Промсток ВР. Подготовка помещений и ВР. 2 Санитарная обработка оборудования 2.3 Кт.Км производства Потери ВР.
Подготовка персонала 2. ВР. Подготовка технологической одежды 2. Отсевы ВР. Просеивание сырья ВР. 3 Подготовка сырья 3. Потери УМО.4 Фасовка и Потери Кт.Кх упаковка Рис.2. Технологическая схема производства порошков для приготовления растворов для электрофореза Высокая растворимость лекарственных субстанций обусловливает возможность фасовки субстанций во флаконы без предварительного измель чения (таблица 2).
Таблица 2. Время растворения порошков для приготовления растворов для лекарственного электрофореза Растворимость Наименование раствора Время растворения лекарственной порошка, сек субстанции в воде 1. Раствор калия йодида 5% очень легко растворим 4,00 ± 0, 2. Раствор кислоты легко растворим 120,00 ± 6, аскорбиновой 5 % 3. Раствор меди сульфата 1% легко растворим 60,00 ± 1, 4. Раствор натрия бромида 5% легко растворим 6,00 ±1, 5. Раствор новокаина 5% очень легко растворим 19,00 ± 0, 6. Раствор цинка сульфата 3% очень легко растворим 180,00 ± 17, В качестве тары для порошков для приготовления растворов для элек трофореза предложены флаконы стеклянные вместимостью 250 мл по ГОСТ 10782-85, укупоренные пробками из резины и обжатые алюминиевыми кол пачками по ГОСТ Р 51314-99, которые имеют преимущества перед такими видами упаковки порошков, как саше и пластиковые пеналы:
порошок для приготовления раствора не перемещается из флакона в • другую тару, что исключает его потери, раствор приготавливается разведе нием содержимого флакона водой очищенной. Флакон, содержащий 200 мл воды очищенной стерильной, входит в комплект поставки;
флакон с порошком для приготовления раствора для электрофореза • оформлен этикеткой с указанием наименования ЛС и срока годности раство ра, что исключает ошибки медицинского персонала при использовании рас твора;
этикетка дополнительно содержит свободное поле для указания меди • цинским персоналом следующей информации:
дата приготовления раствора, приготовил (подпись);
укупорка флаконов с порошками для приготовления растворов для • электрофореза «под обкатку» обеспечивает контроль «первого вскрытия».
Разработаны нормы качества лекарственных средств - порошков для приготовления растворов для электрофореза во флаконах стеклянных: «Ка лия йодид, порошок 10 г», «Кислота аскорбиновая, порошок 10 г», «Меди сульфат, порошок 2 г», «Натрия бромид, порошок 10 г», «Новокаин, порошок 4 г (10 г)», «Цинка сульфат, порошок 6 г»;
в спецификацию на соответст вующие лекарственные субстанции дополнительно введены показатели: со держание активного вещества во флаконе, время растворения, микробиоло гическая чистота (в качестве примера в таблице 3 приведена спецификация на ЛС «Новокаина гидрохлорид, порошок для приготовления раствора для электрофореза, 4 г (10 г)»):
Таблица 3. Спецификация. Новокаина гидрохлорид, порошок для приготов ления раствора для электрофореза, 4 г (10 г) ПОКАЗАТЕЛИ МЕТОДЫ НОРМЫ Описание Визуальный Белый кристаллический порошок или бес цветные кристаллы Растворимость ГФ XII, ч. 1,с.92 Очень легко растворим в воде, растворим в спирте 96%, мало растворим в хлороформе Подлинность ИК- спектроскопия ИК- спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру СО ново каина гидрохлорида Качественная реакция Фиолетовая окраска раствора должна изме с калия пермангана- няться на желтоватую том Качественная реакция Соответствует на хлориды Качественная реакция Образование оранжево- красного окраши на первичные арома- вания, переходящее в вишнево- красное тические амины Температура ГФ XII, ч.1, с. 29 От 154 °С до 158 °С Плавления Прозрачность ГФ XII, ч.1, с. 98 Раствор 2,5 г субстанции в 50 мл воды дол Раствора жен быть прозрачным или выдерживать сравнение с этанолом В Цветность ГФ XII, ч.1, с. 93 Раствор 2,5 г субстанции в 50 мл воды дол Раствора жен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В рН ГФ XII, ч.1, с. 89 От 6,0 до 7,5 (1% раствор) Посторонние ТСХ Любой единичной примеси не более 0,05% Примеси Потеря массы при ГФ XII, ч.1, с. 604 Не более 0,5% высушивании Сульфатная зола ГФ XII ч.1, с. 115 Не более 0,1% Тяжелые металлы ГФ XII, ч.1, с.121 Не более 0,001% Количественное Титриметрический От 99,0 до 101,0% в пересчете на сухое ве определение щество (нитритометрия) Микробиологиче- ГФ XII, ч.1, с.160 Категория 2 (для применения наружно) ская чистота Содержание ак- ГФ XI, ч.2, с.150 Не менее 97% и не более 103% от количест тивного вещества ва граммов, указанных на этикетке во флаконе Визуально Содержимое флакона должно раствориться Время без остатка в 200 мл воды очищенной тем растворения пературы 20 0С в течение 5 минут Упаковка По 4 г (10 г) во флакон стеклянный Маркировка В соответствии с НД Хранение В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С Срок годности 2 года Для обоснования сроков годности растворов для электрофореза, приго товленных добавлением 200 мл воды стерильной очищенной к порошкам во флаконах стеклянных, проведено определение массы навески лекарственных веществ в полученных растворах в процессе хранения в течение 10 суток в защищенном от света месте при комнатной температуре. Количественное со держание лекарственных веществ находилось в пределах норм допустимых отклонений, регламентированных для растворов аптечного изготовления;
микробиологическая чистота изученных растворов соответствовала требова ниям ГФ XII, ч.1, с.160, категория 2. Обоснован срок годности растворов для электрофореза, приготовляемых растворением порошков во флаконе стек лянном – 7 суток:
предлагаемый срок хранения составляет 2/3 от подтвержденного экспе • риментально и регламентированного для растворов для электрофореза ап течного изготовления, приготовление растворов для электрофореза 1 раз в неделю удобно для • персонала физиотерапевтического кабинета и облегчает контроль за соблю дением сроков годности растворов (согласно графику).
Глава 5. Разработка технологии получения и стандартизация раствора натрия хлорида 10% стерильного для наружного применения Изучение современной номенклатуры лекарственных препаратов, изго тавливаемых в аптеках для нужд медицинских организаций, показало широ кое использование в стационарах стерильных гипертонических растворов на трия хлорида 10%-ной концентрации аптечного изготовления, не производя щихся в настоящее время промышленными предприятиями.
Для производства раствора натрия хлорида 10% стерильного для на ружного применения является приемлемой общепринятая технологическая схема получения стерильных растворов, использующаяся в производстве ОАО «Татхимфармпрепараты» на участке глазных капель (рис.3).
Основным отличием данной технологической схемы от технологии производства инфузионных растворов натрия хлорида является отсутствие критической и энергозатратной стадии термической депирогенизации по рошка натрия хлорида, поскольку требование апирогенности не предъявляет ся к стерильным растворам для наружного применения.
Изучена возможность количественного определения натрия хлорида в 10% растворе методом гальваностатической кулонометрии в сочетании с ио нообменной хроматографией.
Подготовка вентиляционного ВР.1. Получение воды очи ВР.2.1. Кт Кт Кх воздуха щенной Кб В канализацию Приготовление дезинфици ВР.2.2. Кт Промсток ВР.2. Санитарная обработка рующих растворов В атмосферу Кт Кх производства Потери Кб ВР.2.3. Подготовка производственных с ВР.1.
В атмосферу помещений и технологическо Кт Кб ВР.3. Подготовка флаконов, Потери го оборудования В канализацию Кт Кб пробок, колпачков В атмосферу с ВР.1.
ВР.2.4. Кт Подготовка персонала Потери В канализацию Кб ТП.4. Приготовление ВР.2.5. Кт Подготовка технологической ТП.4. Производство Натрия Кт Натрия хлорид, Кб одежды и перчаток Кт Кх хлорид раствора 10% Кх раствор 10% На утилизацию ТП.4. Фильтрация На ТП.5. Наполнение, укупорка Кт трия хлорид, рас Отходы Кт и захватка флаконов Кх твор 10% В атмосферу Потери В канализацию ТП.6. Стерилизация Натрия Кт Кх хлорид, раствор 10% На утилизацию Отходы ТП.7. Просмотр Натрия В канализацию хлорид, раствор 10% Кт Потери На сжигание УМО. Маркировка и упаков 8. Кт ка Натрия хлорид, Отходы На склад раствор 10% Кх Кб Рис.3. Технологическая схема производства раствора натрия хлорида 10% стерильного для наружного применения Методом «введено найдено» показано, что хлористоводородная ки слота, образующаяся при пропускании раствора натрия хлорида через катио нит, быстро и количественно взаимодействует с электрогенерированными гидроксид-ионами. Метод кулонометрического титрования по воспроизво димости несколько лучше метода аргентометрического титрования (С.Г.Абдуллина, 2011).
Методика кулонометрического титрования отличается экспрессностью и простотой проведения эксперимента, при этом анализ значительно удешев ляется за счет сокращения числа используемых реактивов, не требует приме нения стандартных образцов и дорогостоящего оборудования, может эффек тивно использоваться для проведения массовых анализов на фармацевтиче ских предприятиях и предложена для включения в ФСП «Натрия хлорид, раствор 10% стерильный во флаконах».
Спецификация на «Натрия хлорид, раствор для наружного применения 10% стерильный» представлена в таблице 4.
Таблица 4. Спецификация. Натрия хлорид, раствор для наружного примене ния 10% стерильный ПОКАЗАТЕЛИ МЕТОДЫ НОРМЫ Описание Визуально Бесцветная прозрачная жидкость соленого вкуса Подлинность ОФС 42-0085-08 Характерная реакция Б на натрий ОФС 42-0085-08 Характерная реакция на хлориды Цветность ГФ XII, ч.1, с.93 Должен быть бесцветным Прозрачность ГФ XII, ч.1, с.98 Должен быть прозрачным рН ГФ XII, ч.1, с.89 От 5,0 до 7, Механические вклю- РД 42-501-98 В соответствии с требова чения ниями Извлекаемый объем ГФ XI, т.2, с.141 Не менее номинального объема Стерильность ОФС 42-0068-07 Должен быть стерильным Количественное опре- Титриметрический От 0,097 до 0,103 г/мл деление Гальваностатическая кулонометрия Упаковка По 200 или 400 мл в бутылки стеклянные бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузион ных препаратов Маркировка В соответствии с ФСП В сухом месте, при температуре не выше 250 С Хранение Замораживание препарата не является противопока занием к его применению.
Несмачиваемость внутренней поверхности бутылки не является противопоказанием к его применению препарата.
Срок годности 2 года Глава 6. Разработка технологии получения инфузионных раство ров натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5% в контейнерах полипропилено вых 50 мл – 250 мл и 100 мл – 1000 мл Проведены исследования по разработке промышленной технологии получения изотонических инфузионных растворов натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5% на строящемся фармацевтическом предприятии ООО «Татполи фарм» в полимерной таре, позволяющей проводить фасовку объемов ЛС от 50 мл до 1000 мл, и тем самым обеспечивать потребности практического здравоохранения в различных объемах инфузионных ЛС.
Проведены исследования по влиянию вида тары на цену инфузионного раствора по данным Государственного Реестра предельных отпускных цен на примере наиболее растворов натрия хлорида 0,9%;
результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5. Средние цены на инфузионные растворы натрия хлорида 0,9% промышленного производства Вид тары К-во Объ- Цена упаковки (руб.) Средняя произ- ем, цена сред- мини- макси водите- Мл 1мл, няя мальная мальная лей руб.
Бутылки 16 200,0 22,34 15,61 28,73 0, стеклянные 14 400,0 25,76 18,15 32,52 0, Полимерный 16 250,0 27,53 18,22 35,10 0, пакет, 15 500,0 31,12 23,70 40,61 0, контейнер Полимерный 3 250,0 21,48 19,23 23,76 0, флакон 3 500,0 24,04 20,25 28,89 0, Стоимость 1 мл инфузионного раствора 0,9% натрия хлорида в поли мерной таре ниже, чем в стеклянной.
Проведен анализ листов назначения медикаментов по расходу инфузи онных растворов глюкозы в детской клинике ГАУЗ «Республиканская кли ническая больница №2» г.Казани за 2011 г. (исследования выполнены со вместно с зав.аптекой к.фармац.н. З.Б.Абдулгалимовой) (таблица 6).
Таблица 6. Расход инфузионных растворов в детской клинике ГАУЗ «РКБ №2» г.Казани за 2011 г.
Отделение патологии № Концентрация и объем Ед. Отделение новорожденных п/ инфузионных растворов изм Педиатрии Всего Расход на Всего Расход на п глюкозы назначено 1 койко- назначено 1 койко день день Р-р глюкозы 5%- 60 мл Фл 1 3000 0, Р-р глюкозы 5%-100 мл Фл 2 600 0, Р-р глюкозы 5%-200 мл Фл 3 300 0, Р-р глюкозы 10%-40 мл Фл 4 1500 0, Р-р глюкозы 10%-100 мл Фл 5 100 0, Р-р глюкозы 10%-200 мл Фл 6 50 0. Данные, представленные в таблице 6, свидетельствуют о необходимо сти промышленного выпуска раствора глюкозы 5%-ного объемом 50 мл для педиатрии, поскольку недостаток малых объемов растворов глюкозы на фармацевтическом рынке обусловливает сохранение аптечного изготовления растворов глюкозы в объемах 40 - 60 мл, в соответствии с требованиями ФЗ 61 «Об обращении лекарственных средств» отличающихся от выпускаемых промышленностью.
В связи с указанным для обеспечения потребностей здравоохранения в различных объемах инфузионных растворов нами предложено использование на строящемся производстве ООО «Татполифарм» полипропиленовых кон тейнеров 2-х типов: вместимостью 50 мл - 250 мл и 100 мл - 1000 мл.
С целью улучшения эксплуатационных и потребительских характери стик контейнера полипропиленового проведены исследования по модифика ции его конструкции. В качестве базовой была использована конструкция контейнера полипропиленового фирмы Pharmadule (Швеция). Горловина контейнера модифицированной конструкции, предусматривающей основание для пробки, выполнена совместно с внутренней полостью емкости контейне ра. Это обеспечивает возможность укупорки контейнера без переходников, улучшает эксплуатационные свойства упаковки и уменьшает себестоимость продукции. В качестве укупорки модифицированных контейнеров предложе но использование пробки порта производства Plumat (Германия) (основание пробки при этом не используется), которая вставляется в основание для пробки, предусмотренное конструкцией контейнера, не соприкасаясь с ин фузионным раствором, что исключает диффузию посторонних веществ из пробки в раствор.
Возможность фасовки в полипропиленовые контейнеры малых объе мов инъекционных растворов для внутривенного капельного введения ( мл) отвечает современным потребностям педиатрии.
Конструкция контейнера представлена на рис.4 и рис.5.
Рис.4. Контейнер полипропиленовый с портом Plumat (фото) Рис.5. Модифицированная конструкция инфузионного контейнера из полипропилена с портом Plumat Фиг.1 – общий вид контейнера Фиг.2 – вид сбоку в сложенном состоянии 1 - корпус контейнера 2 – канал для заполнения контейнера инфузионным раствором 3 - горловина с тонкой перегородкой 4 – пробка 5 – уплотнитель резиновый 6 - язычок 7 – петля 8 – шкала Предложен выпуск контейнеров 2-х типов: вместимостью 50 мл - мл и 100 мл - 1000 мл. Контейнеры были исследованы по химико токсикологическим показателям в Испытательном лабораторном центре ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава (заключение № 3788.008 от октября 2008 г.).
Таблица 7. Результаты химических испытаний контейнера полипропилено вого № Наименование пока- Допустимые зна- Результаты Выводы зателя чения испытания 1 Восстановительные Не более 1,0 м Соответствует примеси 0,02 н раствора тиосульфата на трия 2 Изменение Не более (±)1,0 Соответствует 0, рН вытяжки 3 Ультрафиолетовое Не более 0,3 (ди- Соответствует 0, поглощение ап. 230-360 нм) Концентрация тяжелых металлов в вытяжке из контейнера:
4 Медь До 1,0 мг/л Соответствует 0, Свинец До 0,03мг/л Соответствует 0, Хром До 0,1 мг/л Соответствует 0, Кадмий До 0,001мг/л Соответствует 0, Барий До 0,01мг/л Соответствует 0, Олово До 0,01мг/л Соответствует 0, 5 Формальдегид До 0,01 мг/л Соответствует Результаты химических испытаний, представленные в таблице 7, сви детельствуют о том, что при стерилизации водных растворов из контейнера не диффундируют восстановительные примеси и формальдегид, что является важным для обеспечения как стабильности, так и безопасности инфузион ных растворов. Значения показателей изменения рН вытяжки, ультрафиоле тового поглощения, характеризующего суммарное количество мигрирующих из контейнера веществ, поглощающих в области длин волн от 230 до 360 нм, концентрации тяжелых металлов соответствует требованиям НД.
Результаты токсикологических испытаний (таблица 8) показывают, что вытяжка из контейнера не оказывает раздражающего действия на кожу крыс и слизистые оболочки глаз кроликов, не токсична, стерильна, апирогенна и по всем показателям соответствует требованиям НД.
На разработанную конструкцию контейнера полипропиленового со ставлены ТУ 9444-001-77185702-2012 «Контейнер полипропиленовый с пор том для внутривенного раствора». Использование полипропиленовых кон тейнеров не требует проведения работ по подготовке тары (мойка, сушка).
Для производства полипропиленового контейнера на ООО «Татполифарм»
планируется использовать «Двухстанционную экструзионно-выдувную ма шину SMC 3000DST- Е70РЕ ВС» (SMC Corporation Ltd., Таиланд), которая позволяет в асептических апирогенных условиях при температуре 260 оС формировать контейнеры из полипропилена, после чего из него откачивает ся воздух, и контейнер герметизируется термическим свариванием. Герме тичный контейнер поступает на следующий технологический участок, где заполняется инфузионным раствором. Пробка «Plumat» вставляется в осно вание контейнера, не контактируя с инфузионным раствором.
Таблица 8.
Результаты токсикологических испытаний контейнера полипропиленового № Наименование Допустимые Результаты Выводы Показателя значения испытания Раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки животных (в баллах) Кожа Соответствует 0 Слизистая глаза кролика 0 Соответствует Острая токсичность на белых мышах при внутрибрюшинном введении Смертность нет Нет Соответствует Клинические симптомы нет Нет Соответствует интоксикации Макроскопические из- нет Нет Соответствует менения органов и тка ней Весовые коэффициенты нет Нет Соответствует внутренних органов (на личие достоверных из менений) Определение гемолити- Не более 2% 0 Соответствует ческой активности Индекс токсичности От 70 до Соответствует 4 113,2% 120% Данные по стерильности и апирогенности образца Стерильность Стерильно Стерильно Соответствует Апирогенность апирогенно апирогенно Соответствует Возможно использование герметично упакованных в двойную поли этиленовую пленку стерильных контейнеров со склада, хранящихся в без объемно-сложенном состоянии. Контролируемыми показателями технологи ческого процесса производства контейнеров полипропиленовых для инфузи онных растворов являются: контроль воздуха в производственном подраз делении по требованиям класса А;
испытания контейнера по санитарно химическим, токсикологическим и биологическим показателям в соответст вии с ГОСТ Р 50855-96.
Разработана технология производства инфузионных растворов натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5% в полипропиленовых контейнерах 50 мл – мл и 100 мл - 1000 мл;
установлены сроки годности ЛС: «Глюкоза, раствор 5% для инфузий в контейнерах полипропиленовых с портом» - 18 мес., «На трия хлорид, раствор 0,9% для инфузий в контейнерах полипропиленовых с портом» - 24 мес.
ВЫВОДЫ На основании анализа современной номенклатуры лекарственных пре 1.
паратов, изготавливаемых в аптеках для нужд медицинских организаций, вы явлены составы, перспективные для перевода в промышленное производст во: растворы для лекарственного электрофореза, гипертонический раствор натрия хлорида 10%-ный стерильный для наружного применения, инъекци онные растворы глюкозы 5% и натрия хлорида 0,9% в объеме 50 мл.
Обоснован состав, разработаны технология производства на ОАО 2.
«Татхимфармпрепараты» и нормы качества порошков для приготовления растворов для лекарственного электрофореза во флаконах стеклянных в ком плекте с флаконами воды стерильной очищенной (200 мл): «Калия йодид, порошок для приготовления раствора для электрофореза, 10 г», «Кислота ас корбиновая, порошок для приготовления раствора для электрофореза, 10 г», «Натрия бромид, порошок для приготовления раствора для электрофореза, г», «Новокаина гидрохлорид, порошок для приготовления раствора для элек трофореза, 4 г (10 г)», «Меди сульфат, порошок для приготовления раствора для электрофореза, 2 г», «Цинка сульфат, порошок для приготовления рас твора для электрофореза, 6 г». Срок годности растворов для лекарственного электрофореза, получаемых растворением порошков, - 7 суток.
Разработаны технология производства на ОАО «Татхимфармпрепара 3.
ты» и нормы качества лекарственного средства «Натрия хлорид, раствор для наружного применения 10% стерильный во флаконах стеклянных», экспери ментально установлен срок годности – 2 года. Разработана методика количе ственного определения натрия хлорида в растворе 10% стерильном кулоно метрическим титрованием в сочетании с ионообменной хроматографией.
Модифицирована конструкция контейнера для инфузионных раство 4.
ров, отличающаяся тем, что корпус контейнера выполнен из полипропилена, и в него введен канал для вакуумирования и заполнения инфузионным рас твором;
внутренняя полость емкости предусматривает основание для пробки;
горловина контейнера выполнена совместно с внутренней полостью емкости.
Конструкция обеспечивает возможность укупорки контейнера без переход ников, при этом инфузионные растворы не контактируют с материалом укупорки (решение о выдаче патента на полезную модель по заявке «Кон тейнер для инфузионных растворов и/ или крови» №2013115966/15 (023702), ТУ 9444-001-77185702-2012 «Контейнер полипропиленовый с портом для внутривенного раствора»). Изучены химико-токсикологические характери стики контейнера, установлено его соответствие по всем показателям требо ваниям нормативной документации.
Разработаны технология производства на ООО «Татполифарм», нормы 5.
качества и экспериментально установлены сроки годности инъекционных растворов в контейнерах полипропиленовых 50 мл – 250 мл и 100 мл - мл «Натрия хлорид, раствор 0,9% для инъекций» (2 года), «Глюкоза, раствор 5% для инъекций» (18 мес.).
Список работ, опубликованных по теме диссертации Воробьева, Н. В. Анализ структуры ассортимента лекарственных 1.
средств для инъекций и инфузий, включенных в перечень ЖНВЛС, по фар макологическим группам / Н. В. Воробьева, С. Н. Егорова, Р. Р. Сабиржан // Фармация и общественное здоровье. Секции: Фармакология. Фарм. Химия.
Фарм. технология. Управление экономики фармации : материалы ежегод.
конф., Екатеринбург, 17 февр. 2009 г. – Екатеринбург, 2009. – С. 190 –193.
Сабиржан, Р. Р. Инъекционные лекарственные формы аптечного изго 2.
товления, не имеющие промышленных аналогов // Гор. здравоохранение. – 2009, спец. вып. : XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в медицине», Казань, 29– апр. 2009. – С. 150–151.
Сабиржан, Р. Р. Изучение современной номенклатуры лекарственных 3.
форм аптечного изготовления // Гор. здравоохранение. – 2009, спец. вып. :
XVI Всероссийская научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине», 22–23 апр. 2011 г., Казань. – С.
118.
4. Кулонометрическое определение натрия хлорида в стерильных растворах / С. Г. Абдуллина, О. А. Лира, Р. Р. Сабиржан, С. Н. Егорова // Науч. ведомости Белгород. гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. – 2011.
– № 4 (99). – Вып.13/2. – С.182–185.
Сабиржан, Р. Р. Изучение токсикологических характеристик контей 5.
нера полипропиленового для инфузионных растворов / Р. Р. Сабиржан, А. К.
Мартынов, И. В. Артемкина, С. Н. Егорова // Всероссийская научная школа «Биоматериалы и нанобиоматериалы: актуальные проблемы и вопросы безо пасности» : тезисы, 18–22 июня 2012 г., Казань. – Казань, 2012. – С. 44.
Сабиржан, Р. Р. Исследование ассортимента инъекционных растворов 6.
глюкозы промышленного производства / Р. Р. Сабиржан, З. Б. Абдулгали мова, С. Н. Егорова // Материалы II Международной научно-практической конференции «Современная наука: тенденции развития», 30 июля 2012 г., Краснодар. – Краснодар, 2012. – С. 196–197.
Сабиржан, Р. Р. Исследование ассортимента инъекционных растворов 7.
натрия хлорида промышленного производства / Р. Р. Сабиржан, С.Н. Егоро ва // Материалы II молодежной научно-практической конференции студен тов, аспирантов и молодых ученых «Наука ХХI века: новый подход», 28 сент.
2012 г., Санкт-Петербург. – Санкт-Петербург, 2012. – С. 69– 72.
8. Сабиржан, Р.Р. Аптечное изготовление лекарственных форм для лечебно-профилактических учреждений: изучение современной номенк латуры // Р. Р. Сабиржан, С.Н. Егорова // Науч. ведомости Белгород. гос.
ун-та. – 2012. – № 10 (129) – Вып.18/2. – С. 31– Сабиржан, Р. Р. Исследования по переводу экстемпоральных пропи 9.
сей растворов для лекарственного электрофореза в промышленное производ ство / Р. Р. Сабиржан, Н. В. Воробьева, С. Н. Егорова // Матерiали III науко во-практичнo конференцii з мiжнародною участю «Сучаснi досягнення фармацевтично технологii», 21–23 листопада 2012 року, Харькiв. – Харькiв, 2012. – С. 141–142.
10. Воробьева, Н. В. Разработка составов и технологии сухих концен тратов растворов для лекарственного электрофореза / Н. В. Воробьева, Р. Р. Сабиржан, С. Н. Егорова // Соврем. пробл. науки и образования. – 2012. – № 6. – URL: www.science-education.ru/106-7807. – (Дата обраще ния: 21.12.2012).
11. Сабиржан, Р. Р. Технология растворов для лекарственного электрофо реза: учебно-методическое пособие для слушателей послевузовского и до полнительного профессионального образования / Р. Р. Сабиржан, Н.
В.Воробьева, С. Н. Егорова. – Казань : Татполиграф, 2012. – 26 с.
12. Сабиржан, Р. Р. Обоснование возможности промышленного производ ства растворов для лекарственного электрофореза по экстемпоральным про писям в виде сухих концентратов во флаконах / Р. Р.Сабиржан, Н.
В.Воробьева, С. Н.Егорова // Материалы 68-й региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, 22–25 янв. 2013 г. – Пятигорск, 2013.
– С.199.
Сабиржан Рушана Равилевна (Россия) Технологическое обоснование промышленного производства растворов, изготавливаемых в условиях аптек На основании анализа современной номенклатуры лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках для нужд медицинских организаций, вы явлены составы, перспективные для перевода в промышленное производство.
Разработана промышленная технология и нормы качества порошков для получения растворов для лекарственного электрофореза калия йодида 5%, кислоты аскорбиновой 5%, натрия бромида 5%, новокаина 2% и 5%, меди сульфата 1%, цинка сульфата 3%.
Разработана промышленная технология и нормы качества раствора на трия хлорида 10% стерильного для наружного применения.
Разработана модификация контейнера полипропиленового для инфузи онных растворов обьемом от 50 мл до 1000 мл, отличающаяся тем, что в корпус контейнера введен канал для вакуумирования и заполнения инфузи онным раствором;
внутренняя полость емкости предусматривает основание для пробки;
горловина контейнера выполнена совместно с внутренней поло стью емкости и расположена в центре нижней части корпуса, при этом ин фузионный раствор не контактирует с материалом укупорки. Установлена возможность производства инфузионных растворов натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5% в контейнерах полипропиленовых.
Sabirzhan Rushana Ravilevna (Russia) Technological substantiation of industrial production of solutions, which are made in conditions drugstores On the basis of the analysis of the current assortment of the medicines, prepared in pharmacy for needs of the medical organizations, the perspective compositions for transfer to industrial production were established.
The industrial technology and criteria of quality of powders for the purposes of re ceiving solutions for medicinal electrophoresis such as potassium iodide 5%, as corbic acid 5%, sodium bromide 5%, novocaine 2% and 5%, copper sulfate 1%, zinc sulfate 3% were developed.
The industrial technology and criteria of quality of the sterile solution of sodium chloride 10% for external application were developed.
Modification of the polypropylene container was developed for the infusion solu tions with volume from 50 ml to 1000 ml, that have such differences as: into the hull of container the channel is entered for pumping out and filling by infusion so lution;
in the internal cavity of container the basis for a bung is provided;
the ori fice of the container is executed together with its internal cavity and located in the center of the lower part of the hull, thus infusion solution don't contact to a packing material. Possibility of production of infusion solutions of sodium chloride 0,9% and glucose 5% in polypropylene containers was established.