Исследования по разработке и стандартизации твердых лекарственных форм противовирусного препарата триазавирина
На правах рукописи
Шаблакова Анна Сергеевна
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ И СТАНДАРТИЗАЦИИ ТВЕРДЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА
ТРИАЗАВИРИНА
14.04.01 - Технология получения лекарств
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Пермь – 2013 Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном автономном образова тельном учреждении высшего профессионального образования «Уральский федеральный уни верситет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» Министерства образования и науки Российской Федерации и государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Мини стерства Здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор фармацевтических наук, старший Петров Александр Юрьевич научный сотрудник, профессор ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства Здравоохранения Российской Федерации
Научный консультант:
доктор химических наук, доцент ФГАОУ ВПО «Ураль Уломский Евгений Нарциссович ский федеральный университет имени первого Прези дента России Б.Н. Ельцина» Министерства образования и науки Российской Федерации
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор Сульдин Александр Владимиро кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО вич «Пермская государственная фармацевтическая акаде мия» Минздрава РФ кандидат фармацевтических наук, доцент Захарова Людмила Андреевна Управляющая компания «Медисорб Групп», г. Пермь
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «22» октября 2013 г. в 14:00 часов на заседании диссертаци онного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевти ческая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу:
614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская го сударственная фармацевтическая академия» Министерства Здравоохранения Россий ской Федерации по адресу: 614070, г.Пермь, ул. Крупской, 46.
Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства об разования и науки Российской Федерации http://www.mon.gov.ru «18» сентября 2013 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России http://www.pfa.ru « »
сентября 2013 г.
Автореферат разослан «16» сентября 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук Н.В. Слепова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Анализ отечественного рынка противовирусных средств показал, что в 2006 – 2007 гг. заболеваемость гриппом и ОРВИ составляла 353 случая на 100 тыс. человек. Позднее, наряду с «обычными», появились вирусы свиного и птичьего гриппа. В 2011 г. в Российской Федерации прирост заболеваемости населе ния ОРВИ по сравнению с 2010 г составил 8,8%.
Поэтому расширение ассортимента эффективных противовирусных лекарст венных средств – важнейшее из направлений современной медицинской химии и фармации. Новым перспективным препаратом является триазавирин, синтезирован ный в институте органического синтеза УРО РАН совместно с Уральским государст венным техническим университетом – УПИ и НИИ гриппа [Патент РФ № 2294936].
Триазавирин действует на любой стадии инфекционного процесса и обладает высо кой эффективностью в подавлении репродукции вируса гриппа, включая штамм H5N1, опасный для человека.
В настоящее время наиболее популярны и востребованы твердые лекарствен ные формы (таблетки, капсулы). Они удобны в применении, имеют длительный срок хранения, а также, благодаря автоматизированному процессу производства в про мышленных масштабах, позволяют снизить себестоимость продукции.
Таким образом, создание таблеток и капсул триазавирина актуальная и в то же время реальная задача для фармацевтической промышленности.
Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка твердых ле карственных форм триазавирина (таблеток, покрытых пленочной оболочкой, капсул) и стандартов их качества.
Задачи исследования. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Провести анализ целевого рынка противовирусных лекарственных средств;
определить основных конкурентов будущего препарата Триазавирина.
2. Изучить технологические свойства субстанции триазавирина.
3. Разработать оптимальный состав капсул триазавирина, обосновать техноло гический процесс их получения, изучить влияние вспомогательных компонентов и условий капсулирования на качество лекарственной формы.
4. Разработать состав и технологию получения таблеток триазавирина, покры тых пленочной оболочкой.
5. Разработать методику количественного определения триазавирина в создан ных лекарственных формах и подтвердить ее пригодность для фармацевтического анализа.
6. Предложить нормы качества для капсул, таблеток и способы их оценки.
7. Разработать комплект нормативной документации для промышленного про изводства готовых лекарственных форм триазавирина.
Научная новизна исследования.
1. На основании изучения физико-химических и технологических характери стик субстанции триазавирина: гигроскопичность, сыпучесть, фракционный состав, угол естественного откоса, установлено, что критическим параметром при производ стве твердых лекарственных форм триазавирина является влажность порошка. Пред ложен способ капсулирования триазавирина в твердые желатиновые капсулы с при менением высушенной субстанции триазавирина и антифрикционных веществ.
2. При усовершенствовании технологии инкапсулирования триазавирина уста новлено, что влажное гранулирование позволяет добиться стабилизации технологиче ских характеристик капсульной массы: фракционный состав и сыпучесть. Стабиль ность показателей обеспечивает однородность дозирования действующего вещества при автоматизированном производстве (Патент РФ №2451514). Показано, что капсу лы, полученные данным способом, отличаются стабильностью триазавирина при хра нении, отличными показателями растворения и распадаемости.
3. При разработке состава и технологии таблеток триазавирина применен метод математического планирования эксперимента с использованием функции желатель ности. Подобран оптимальный состав и соотношение вспомогательных компонентов минимальным количеством опытов. Доказана необходимость влажного гранулирова ния для получения качественных таблеток, стабильных при хранении и отвечающих всех требованиям НД (Патент РФ №2446802). Создана технология нанесения пленоч ного покрытия на разработанные таблетки.
4. Впервые применен метод оценки рисков и определение критических кон трольных точек по принципу ХАССП для производства твердых лекарственных форм препарата. Определены критические этапы производства и диапазон значений пара метров, соблюдение которых гарантирует получение доброкачественного продукта.
5. Произведена валидация методов контроля качества разработанных лекарст венных форм триазавирина;
показана методика количественного определения мето дом высокоэффективной жидкостной хроматографии и доказана ее валидность. Раз работаны стандарты качества лекарственных препаратов триазавирина.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования.
На основании проведенных исследований разработаны:
- состав и технология получения капсул триазавирина. На базе предприятия ООО «Завод Медсинтез» в соответствии с разработанным опытно-промышленным регламентом проведена апробация технологии их получения и наработка шести серий по 3 тыс. шт. каждая. Серии капсул соответствуют проекту ФСП «Триазавирин кап сулы, 250 мг».
- усовершенствованная технология получения и состав капсулированной фор мы триазавирина. Разработаны проекты ФСП и опытно-промышленного регламента «Триазавирин-люкс капсулы, 250мг». На базе предприятия ООО «Завод Медсинтез» в соответствии с разработанным опытно-промышленным регламентом проведена апро бация технологии их получения и наработка трех серий по 3 тыс. шт. каждая. Серии капсул отвечают требованиям проекта НД.
- состав и технология получения таблеток триазавирина, покрытых пленочной оболочкой. На базе предприятия ООО «Завод Медсинтез» в соответствии с разрабо танным опытно-промышленным регламентом проведена апробация технологии их получения и наработка трех серий по 4 тыс. шт. каждая. Серии таблеток соответству ют проекту ФСП «Триазавирин таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг».
- методики анализа готовых лекарственных форм, установлены и включены в проекты ФСП нормы качества предлагаемых лекарственных препаратов.
По результатам исследований разработана и находится на заключительном эта пе регистрации нормативная документация:
- проект ФСП - Триазавирин капсулы, 250 мг;
- проект ФСП - Триазавирин-люкс капсулы, 250мг;
- проект ФСП - Триазавирин таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг;
- опытно-промышленные регламенты на производство «Триазавирин капсулы, 250 мг», «Триазавирин-люкс капсулы, 250мг», «Триазавирин таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг».
По результатам диссертационной работы разработаны и апробированы:
1. Проект ФСП «Триазавирин капсулы, 250 мг» и опытно-промышленный рег ламент.
2. Проект ФСП на «Триазавирин-люкс капсулы, 250 мг» (ООО «Завод Медсин тез», г.Екатеринбург) и опытно-промышленный регламент.
3. Проект ФСП на «Триазавирин 0,25г, таблетки, покрытые оболочкой» (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург) и опытно-промышленный регламент.
4. Акт внедрения технологии гранулирования триазавирина для фасовки в кап сулы (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург).
5. Акт внедрения технологии получения таблеток триазавирина, покрытых оболочкой (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург).
Апробация работы. Результаты выполненной диссертационной работы доло жены на ежегодных конференциях с международным участием «Фармация и общест венное здоровье» (г.Екатеринбург, 2009, 2010 гг.), заседании Экспертного совета про граммы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса 2011»
(г.Екатеринбург, 2011г).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 работ, в т.ч. 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, экспериментальной части ( главы), общих выводов, списка литературы, включающего 123 наименования (из них 24 источника зарубежной литературы), приложения.
Работа изложена на 133 страни цах, включает 30 таблиц и 25 рисунков и 9 приложений.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Обоснование выбора состава действующих и вспомогательных веществ для разработки лекарственных форм триазавирина - капсул и таблеток, покрытых оболоч кой.
2. Характеристика влияния вспомогательных компонентов на качество готовых лекарственных препаратов.
3. Обоснование способа и условий влажного гранулирования триазавирина.
4 Разработка и валидация методики количественного определения триазавири на в капсулах и таблетках, покрытых оболочкой.
5. Разработка методов оценки качества твердых лекарственных форм триазави рина.
6. Разработка нормативной документации для промышленного производства лекарственных препаратов триазавирина.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 пас порта технология получения лекарств.
Материалы и методы исследований.
Настоящая работа проводилась с 2009 по 2012 гг. на кафедре фармации Ураль ской государственной медицинской академии и на кафедре органической химии Уральского Федерального университета и ООО «Завод Медсинтез». Объектами ис следования являлись субстанция триазавирина, зарегистрированная в Российской Фе дерации, и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению.
Все технологические процессы получения таблеток и капсул осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на виброприводе «Вибротех ник ВП-30», сушка в лабораторном шкафу при температуре 75°С или в установке ки пящего слоя Mini-lab, грануляция на установке псведоожиженного слоя, измельчение на мельнице или в ступке, таблетирование на таблетпрессе Pressima 19 EU/B. Сыпу честь и угол естественного откоса определяли на приборе ВП-12А. Прочность табле ток на радиальное сжатие определяли на тестере ТВН 100. Распадаемость, прочность на истирание и тест «Растворение» определяли на приборах фирмы «Эрвека». Коли чественное определение триазавирина в капсулах и таблетках определяли при помо щи метода ВЭЖХ на хроматографе «Agilent 1200», снабженном спектрофотометриче ским детектором на диодной матрице. Использовали колонку размером 4,6 х 150 мм Zorbax eclipse XDB С18, которую термостатировали при 40°С. Длина волны детекти рования 215 нм. Скорость потока подвижной фазы 850 мкл/мин. Для выполнения анализа навеску содержимого капсул/измельченных таблеток помещали в мерную колбу вместимостью 25мл и доводили ее объем до метки подвижной фазой (ацето нитрил-0,25 моль/л водный раствор ацетата натрия 1:9). Раствор стандартного образ ца (РСО) готовили аналогично.
Нанесение пленочного покрытия осуществлялось на вертикальном центробеж ном коутере VCC 3-15 фирмы DIOSNA.
Статистическую обработку осуществляли согласно требованиям ГФ XI на пер сональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Exel.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Анализ рынка противовирусных средств В начале исследования была собрана информация о состоянии отечественного рынка противовирусных средств. В 2006-2007 гг. заболеваемость гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) составляла 353 случая на 100 тыс.
человек [данные с сайта www.epidemiolog.ru]. Затем появились, наряду с «обычны ми», вирусы свиного и птичьего гриппа. В 2011 г. на территории Российской Федера ции наблюдался рост заболеваемости населения (количество заболевших ОРВИ ока залась выше на 8,8% по сравнению с 2010 г) [Российский статистический ежегодник 2011г.]. Был проведен контент-анализ ассортимента противовирусных средств. Уста новлено, что общий ассортимент предложений противовирусных средств для систем ного применения (группа J05 по АТС-классификации) составляет 58 международных непатентованных наименований (МНН), 156 торговых названий (ТН), среди которых 44,0% приходятся на препараты, применяемые для лечения и профилактики ОРВИ, гриппа и герпетической инфекции (далее «противовирусные средства»).
Зарегистрировано 76 производителей противовирусных препаратов, из которых 57,9% составляют российские предприятия. Наиболее широко представлены на оте чественном рынке такие МНН, как ацикловир (33 торговых наименования), рибави рин (17 торговых наименований) и римантадин (17 торговых наименований). Боль шинство противовирусных препаратов выпускается в твердых лекарственных формах (таблетки, капсулы, порошки).
Оценка позиций противовирусных средств осуществлялась с привлечением в качестве экспертов 60 врачей из 15 ЛПУ Свердловской области. Изучались следую щие характеристики препаратов: 1) эффективность лечения на любой стадии заболе вания;
2) эффективность на начальном этапе лечения;
3) фармакологическая широта действия;
4) побочные эффекты;
5) курс лечения;
6) выраженность токсических реак ций;
7) возможность применения у беременных. В ходе статистической обработки ан кет рассчитывались их средневзвешенные оценки, определялась их общая оценочная терапевтическая эффективность, и проводилось прямое ранжирование препаратов (колонки 9-10) в баллах. Были построены карты восприятия препаратов (таблица 1).
По результатам исследования оказалось, что тилорон и кагоцел занимают сильные позиции по всем атрибутам, а «аутсайдером» является римантадин.
Таблица Ранжирование противовирусных средств по занимаемым позициям на рынке Эффектив Прим. у бе Фарм.шир.
Курс лече Токс.реак.
Побочные Эфф.люб.
Эфф.нач.
эффекты лечения дейст.
ность этап рем.
ния МНН R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Тилорон 0,85 1,29 1,36 1,31 1,10 1,12 0,58 7, Кагоцел 0,93 1,14 1,33 1,17 1,13 1,13 0,64 7, Арбидол 0,75 1,33 1,05 0,66 1,07 1,10 0,58 6,54 Осельтамивир 0,63 1,27 1,05 0,60 0,98 0,95 0,62 6,10 Ингавирин 0,86 1,10 0,99 0,65 0,95 0,98 0,41 5,94 Занамивир 0,61 1,08 0,90 0,55 0,82 0,86 0,55 5,37 Ремантадин 0,70 1,18 0,83 0,49 0,41 0,43 0,32 4,36 2. Изучение технологических свойств триазавирина O NO N * 2 H 2O N CS H 3 N N N N a+ С5Н7N6NаО5S Натрия 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-C]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она ди гидрат М.в. 286,19 г/моль Субстанция триазавирина представляет собой желтый кристаллический поро шок, растворимый в воде, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, мало раствори мый в ацетоне, нерастворимый в хлороформе [Патент РФ № 2294936].
С целью выбора оптимального состава и технологии получения лекарственных форм триазавирина изучены физико-химические и технологические свойства суб станции. В качестве рабочих образцов использовали несколько серий субстанции триазавирина, синтезированных в лабораториях кафедры органической химии ХТФ УрФУ, ИОС УрО РАН, а также опытно-промышленные серии ООО «Завод Медсин тез». В таблице 2 представлены результаты исследования.
Таблица Основные технологические характеристики субстанции триазавирина Показатель Результат Прозрачные кристаллы анизометрической формы с выра Форма и размер частиц женными гранями;
присутствуют осколки кристаллов до 20 мкм – 71,5%, от 20-40 мкм – 13,8% Фракционный состав более 40 мкм – 14,7%.
Сыпучесть*, г/с 9,2 ± 0, Угол естественного от 44,6 ± 0, коса, ° Насыпная плотность 0,757 ± 0, свободная, г/см Насыпная плотность уп 0,688 ± 0, лотненная, г/см 0, Прессуемость, К пр г/см Прочность, кг/см2 4,07± 0, 1,540 ± 0, Плотность истинная, г/см Не 3, Влагосодержание, % Примечание к таблице: * - влажность не более 0,5% Субстанция триазавирина обладает отличной сыпучестью (8,6-12,0 г/с) лишь при низком влагосодержании. При хранении более суток порошок увлажняется, и сы пучесть падает до допустимой (до 3,0 г/с). По результатам определения прессуемости триазавирина выявлена необходимость введения связующих агентов для получения прочных таблеток.
При изучении влияния температурного режима на физико-химические свойства триазавирина с применением дериватографии оказалось, что при 90°С начинается по теря двух молекул воды, и триазавирин разлагается при температуре от 279,35 до 280,86°С.
Свойство триазавирина поглощать атмосферную влагу влияет на его техноло гические характеристики. Влагопоглощение субстанции составляет 2,58 ± 0,13%. При таком значении влажности порошок имеет допустимую сыпучесть (до 3,0 г/с) и тре бует дополнительного вмешательства в систему. Промышленная субстанция триаза вирина может содержать до 3% воды, что будет препятствовать ее качественной об работке.
3. Разработка капсул триазавирина При разработке капсул триазавирина учитывалось, что доза действующего ве щества составляет 250 мг. Фармацевтическую композицию триазавирина, опудрен ную 1% магния стеарата, фасовали в капсулы №1. Средняя масса содержимого капсул составляет 0,252 г.
Для определения триазавирина используется высокоэффективная жидкостная хроматография. Наличие лекарственного вещества определяется по времени удержи вания при хроматографировании. В качестве подвижной фазы используется смесь раствора ацетата натрия и ацетонитрила. Относительная погрешность методики ко личественного определения составляет ±1,59%.
Таблица Результаты анализа трех серий капсул триазавирина Показатели Методы Нормы качест- Серия Серия Серия ва 1-04-10 2-04-10 3-04- Описание Визуально Капсулы №1. Соответст- Соответст- Соответст ХI, Содержимое вует вует вует (ГФ вып.2, с.139 и капсул – поро шок желтого 143) цвета.
Средняя мас- ГФ, са содержи- вып.2,с. 0,227 – 0,277г 0,254 0,256 0, мого капсу лы Распадае- ГФ, Не более мость вып.2,с.143 и мин. 5,3 6,0 6, Растворение ГФ, Не менее 75% 96,3 97,2 98, вып.2,с.154 за 45 минут.
Количест- От 0,225 до венное опре- ВЭЖХ 0,275г. 0,248 0,250 0, деление Ручная фасовка позволяет добиться однородности дозирования триазавирина.
При фасовке на автомате для наполнения капсул выявлено, что ошибка дозирования триазавирина составляет в среднем 4,43%.
Большее отклонение от средней массы содержимого капсул при автоматиче ском дозировании вызвано нестабильностью сыпучести триазавирина, повышенной электризуемостью порошка. При фасовке фиксируются значительные потери массы для капсулирования. Также технологами предприятия наблюдалось выраженное пы леобразование, затрудняющее производство. Для решения вышеописанных проблем предложено использовать гранулирование в качестве метода производства капсул.
4. Разработка состава и технологии капсул с гранулами триазавирина Согласно ранее изученным свойствам гранулирование триазавирина позволит унифицировать показатели его сыпучести (таблица 4).
Таблица Характеристика сыпучести субстанции и гранулята триазавирина Сыпучесть Сыпучесть Сыпучесть триа- Сыпучесть Сыпучесть триазавирина триазавирина завирина (влаж- гранулята гранулята ность 2,5%), г/с (влажность (влажность (влажность (влажность 0,5%), г/с 2,3%), г/с 0,5%, размер 1,0%, размер 0,5-1,0 мм), г/с 0,5-1,0 мм), г/с Менее 0,3;
9,2 ± 0,6 2,6 ± 0,4 8,6 ± 0,3 8,3 ± 0, Сводообразование Предварительно были проведены эксперименты по получению гранул методом сухого гранулирования с использованием микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и лактозы в качестве наполнителей. При давлении 60 – 90 МПа компакты из МКЦ об ладали высокой прочностью, при размоле образовывалось значительное количество гранул менее 0,5мм. При применении лактозы (Лактопресс) фиксировалась повышен ная хрупкость компактов и образование пылевидной фракции при размоле. Опти мальным является использование влажного гранулирования в качестве метода изго товления гранул.
Для разработки технологии влажного гранулирования на первом этапе иссле дования необходимо было выбрать увлажняющий компонент. При планировании экс перимента выбраны широко используемые связующие агенты – крахмальный клей стер и водные растворы поливинилпирролидона (ПВП). Растворы производных цел люлозы (метилцеллюлоза (МЦ), гипромеллоза (ГПМЦ)) были исключены из-за высо кой хрупкости конечных гранул (таблица 6).
Порошок триазавирина смешивали с крахмалом (наполнитель/разрыхлитель) до однородного состояния без дополнительного измельчения и увлажняли связую щим агентом (5% крахмальный клейстер, 5% и 10% раствор ПВП) до необходимой консистенции. Масса протиралась через перфорированную поверхность с размером отверстий 1,5 мм и сушилась в сушильной камере в течение 1,5-2 ч. при температуре 75 °С. Затем просеивали гранулят через сито с размером отверстий 0,5 мм. Результа ты определения технологических характеристик гранул приведены в таблице 5.
Крахмал в качестве связующего агента позволяет получить гранулят с отлич ной сыпучестью, высокой прочностью, незначительным образованием пылевидной фракции в процессе производства;
небольшое отличие насыпной плотности после усадки от свободной насыпной плотности гарантирует точность дозирования при ав томатическом дозировании по объему.
В результате был выбран 5% крахмальный клейстер в качестве связующего вещества. Впоследствии произведена замена на раствор кукурузного крахмала час тично прежелатинизированного (Starch 1500). Таким образом, гранулят содержит крахмал кукурузный как в качестве наполнителя/разрыхлителя, так и в качестве свя зующего агента.
Таблица Технологические свойства гранул триазавирина 5% крах- 5% раствор 10% раствор 10% раствор 10% раствор Показатель мальный ПВП ПВП МЦ ГПМЦ клейстер Сыпучесть,г/с 9,8 ± 0,6 9,2 ± 0,9 10,1 ± 0,7 8,9 ± 0,4 9,1 ± 0, Прочность,% +++ ++ ++ + + Насыпная плотность 0,445 ± 0,032 0,430 ± 0,065 0,440 ± 0,015 — — свободная, г/см Насыпная плотность 0,467 ± 0,040 0,476 ± 0,035 0,472 ± 0,025 — — уплотненная, г/см Распадаемость,мин 5 ± 1,2 6,5 ± 0,9 7,3 ± 0,6 — — Примечание к таблице: +++ - прочность более 97%;
++ - прочность 95 – 97%;
+ - прочность 90 – 95%.
Для предотвращения слипания частиц и улучшения сыпучести гранулят опуд ривали смесью стеарата магния и талька.
Состав капсул триазавирина 0,25г:
Триазавирин (НД) – 0,25г Крахмал 1500 (USP ХХVIII) – 0,036г Магния стеарат (ФС 42-1324-97) – 0,003г Тальк (ТУ 9318-013-21250238-99) – 0,004г Масса содержимого капсулы – 0,294г Оптимальный номер капсулы выбран согласно насыпной плотности гранулята 0,445 ± 0,032 г/см3.
Таблица Выбор оптимального размера капсул Средний объем Объем, занимаемый Свободный объ Номер капсулы капсулы, мл 0,294г гранулята,% ем капсулы, % 000 1,37 48,1 51, 00 0,95 69,5 30, 0 0,68 97,0 3, 1 0,5 132,0 2 0,37 - 3 0,3 - 4 0,21 - 5 0,13 - Для фасовки выбран номер капсул - №0.
Для разработанного состава была сконструирована технологическая схема производства капсул, представленная на рисунке 1.
Технологическая схема производства содержит основные этапы, характерные для технологии капсул. Наиболее значимыми для данного производства являются стадии ТП 3.2 и ТП 3.3. На этапе получения гранулята необходимо строго соблюдать пропорцию смесь: связующий агент, т.к. при переувлажнении массы гранулы не ус певают сформироваться, и нарушается вся технология процесса. Сушка гранулята проводится в кипящем слое до достижения значения влажности 0,5 – 1,5%. При меньших значениях гранулят хрупкий, и содержит высокое содержание пылевидной фракции, а при больших значениях резко ухудшается сыпучесть.
5. Разработка норм качества капсул триазавирина Подлинность и количественное определение осуществляли методом ВЭЖХ.
Проверяли валидность разработанной методики для анализа капсулированной формы.
Подлинность устанавливали путем сравнения времени удерживания триазавирина на хроматограммах стандартного образца и триазавирина в разработанной лекарствен ной форме (рисунок 2).
а) б) Рис.2 Хроматограмма а) раствора стандартного образца триазавирина;
б) из влечения триазавирина из лекарственной формы Модельные растворы для подтверждения точности и воспроизводимости мето дики изготавливали из смеси триазавирина с добавлением соответствующего количе ства плацебо – смеси всех компонентов препарата, за исключением определяемого вещества. Количество действующего вещества (триазавирин) охватывало интервал – 135%. Общее количество модельных растворов – 12. При проведении эксперимента по подтверждению валидности методики хроматографировали модельные растворы и раствор РСО.
Валидационная оценка методики приведена в таблице 7.
Методика воспроизводима, правильна (tрасч ‹ tтабл. ), специфична. Особое вни мание уделялось определению линейности методики (linearity)– способности методи ки в диапазоне применения давать величины сигнала Yi (площадь пика) прямо про порциональные концентрации Сi определяемого вещества. Для оценки линейности готовилось 7 растворов с концентрациями триазавирина, охватывающими всю об ласть действия методики (60-135%). Данные позволяют судить о стойкой линейной зависимости между показателями концентраций триазавирина и площадями пиков (рис. 3) ВР 1. Получение воды очищенной ВР 1.1. Получение воды очищенной Кт, Кх ВР 2.1. Приготовление дезинфицирующих и моющих растворов ВР 2.2. Подготовка производственных поме щений ВР 2. Санитарная подготовка ВР 2.3. Подготовка оборудования Кт, Кх производства ВР 2.4. Подготовка персонала На СВХ ВР 2.5. Подготовка технологической одежды Отсевы ВР 2.6. Подготовка воздуха ВР 2.7. Подготовка осушенного сжатого воз- Потери меха- В канализацию ВР 3. Подготовка духа нические Кт, Кх сырья ВР 3.1. Просеивание сырья Потери ув- В канализацию Приготовление ВР 4.
ВР 4.1. Приготовление увлажнителя лажнителя Кт, Кх увлажнителя ТП 5.1. Получение влажной массы Потери меха- В канализацию ТП 5. Получение гра нические Кт, Кх нулята ТП 5.2. Получение сухого гранулята В атмосферу Влага На сжигание ТП 6. Получение массы Сметки Опудривание гранулята для капсулирова Кт, Кх ТП 6.1.
Потери меха- В канализацию ния нические ТП 7.1. Наполнение капсул Некондици- На ПО ТП 7. Наполнение и онные капсу Кт, Кх отбраковка кап ТП 7.2. Отбраковка капсул лы сул Потери меха- На СВХ нические УМО 8.1. Расфасовка капсул УМО 8.2. Маркировка печатной продукции УМО 8. Упаковывание, Кт, Кх, маркировка и Упаковка капсул в первичной упаков УМО 8.3. Км отгрузка капсул ке во вторичную, групповую и транс портную тару На ПО Некондиционные упа Капсулы на карантинное хранение, в ковки капсул кладовую цеха Капсулы с ТП 7 и УМО ПО 9. Переработка ис ПО 9.1. Переработка капсул Кт, Кх, пользуемых от Км ходов Рис.1 Технологическая схема производства капсул триазавирина Таблица Результаты валидационной оценки определения триазавирина методом ВЭЖХ Показатель Норматив Результат Специфичность Разрешение, R 38, Количество теоретических таре лок Линейность — 60-135% уравнение регрессии — y=18,076*C-833, коэффициент корреляции r 1 0, Правильность 4,6 3, (критерий Стьюдента) Прецизионность (относительное стандартное от- 2% 1,59% клонение RSD) Y=18,076С-833, S,усл.ед.
64,17 78,35 90,55 98,43 110,24 114,96 128, C,% Рис.3 Корреляция концентраций триазавирина и площади пиков. R=0, Таким образом, приведенные исследования подтверждают валидность предла гаемой методики и позволяют рекомендовать ее для количественного определения триазавирина в капсулированной лекарственной форме.
Соответствующие нормы качества, положенные в основу проекта ФСП, для капсул представлены в таблице 8.
Стабильность образцов капсул триазавирина оценивали на трех сериях. Капсу лы каждой серии расфасовывали в полимерные банки и контурную ячейковую упа ковку. Каждую серию капсул помещали в термостат для создания условий ускоренно го старения при температуре 40°С. Исследования на стабильность показали, что нара ботанные серии образцов капсул стабильны на протяжении 24 месяцев. Таким обра зом, был установлен срок годности лекарственного препарата – 2 года при хранении в естественных условиях (в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше + 25 °С).
Таблица Оценка качества капсул триазавирина с гранулами Показатели Методы Нормы качест- Серия Серия Серия ва 1-11-10 2-11-10 3-11- Описание Визуально Капсулы №0. Соот- Соот- Соот (ГФ ХI, вып.2, Содержимое ветству- ветству- ветству с.139 и 143) капсул – гра- ет ет ет нулы желтого цвета Средняя масса содер- ГФ, 0,265 – 0,323г 0,294 0,295 0, жимого капсулы вып.2,с. Распадаемость ГФ, Не более вып.2,с.143 и мин. 5,2 5,6 6, Растворение ГФ, Не менее 75% 100,1 99,6 100, вып.2,с.154 за 45 минут.
Количественное опре- От 0,225 до ВЭЖХ 0,253 0,255 0, деление 0,275г 6. Разработка технологии, состава и оценка качества таблетированной формы триазавирина При разработке состава и технологии таблеток триазавирина 0,25 г на основа нии изученных технологических свойств субстанции и предыдущих исследований по разработке капсул в качестве метода получения массы для таблетирования была вы брана влажная грануляция.
Подбор вспомогательных веществ, обеспечивающих качество готового продук та, может производиться эмпирическим методом либо с применением различных спо собов планирования эксперимента. Задача планирования эксперимента состоит в ус тановлении минимально необходимого числа опытов и условий их проведения, в вы боре методов математической обработки результатов опытов и в принятии решений.
Для определения оптимального состава таблеток триазавирина переменными факто рами в матрице эксперимента являются три группы – наполнители, разрыхлители и связующие вещества. Для опудривания гранул используется широко применяемый антифрикционный агент (улучшает сыпучесть, скольжение гранул) магния стеарат.
Переменными факторами являются:
Наполнители: лактоза (Lactochem 60 Меш), сорбит (Parteck 400), маннит (Parteck Delta M), МКЦ 101 (Microcel MC 101).
Разрыхлители: полипласдон XL 10, кроскармеллоза натрия (Solutab), натрия крахмала гликолят (Explosol), крахмал (Starch 1500).
Связующие агенты: вода, 5% крахмальный клейстер, 5% р-р ГПМЦ (Pharma coat 603), 5% р-р ПВП.
Была построена матрица эксперимента для определения состава модельных гранул (таблица 9).
Таблица Матрица эксперимента по определению состава массы для таблетирования Х1 Х2 Х3 Х A B C D Y B C D A Y C D A B Y D A B C Y где наполнители: разрыхлители: связующие агенты:
Х1 – лактоза;
Y1 – полипласдон XL 10;
А – вода;
Х2 – сорбит;
Y2 - кроскармеллоза на- В – 5% крахмальный клей Х3 – МКЦ 101;
трия;
стер;
Х4 -. маннит. Y3 - натрия крахмала гли- С – 5% р-р ГПМЦ;
колят;
D – 5% р-р ПВП.
Y4 – крахмал Starch 1500.
Для проведения эксперимента сделали 16 модельных гранулятов. Оценивали качественные характеристики гранулятов и определяли наилучшее сочетание вспомо гательных веществ, обеспечивающих отличную сыпучесть гранулята, удовлетвори тельную механическую прочность и прочность на истирание модельных таблеток.
Соотношение компонентов в смеси составляет триазави – рин:наполнитель:разрыхлитель – 5:2:1. Доза триазавирина составляет 0,25г. Связую щий агент добавляли в количестве, обеспечивающий получение пластичной массы, свободно протирающейся через сито.
Наилучший состав гранулята определяли благодаря обобщенной функции же лательности. Измеренные значения откликов (сыпучесть, прочность на сжатие, проч ность на истирание) преобразовывали в безразмерную шкалу желательности d. Имея несколько откликов, преобразованных в шкалу d, можно при помощи арифметиче ских операций скомбинировать из этих различных d некий обобщенный показатель желательности D. Требуемые значения откликов представлены в таблице 10.
Грануляты изготавливались следующим образом. Порошок триазавирина сме шивают со вспомогательными веществами до однородного состояния без дополни тельного измельчения и вымешивают при добавлении связующих компонентов до необходимой консистенции. Масса протирается через перфорированную поверхность с размером отверстий 1,5 мм и сушится в сушильном шкафу в течение 1,5-2 ч. Влаж ность гранулята должна быть не более 0,5%. При данном значении содержания воды фиксируется максимально возможная сыпучесть. Затем гранулят протирается через сито с размером отверстий 0,5 мм. Вторичная протирка через перфорированную пла стину, размер отверстий которой равен 0,5 мм, позволяет получить гранулы, обла дающие улучшенной сыпучестью. Готовые гранулы опудриваются магния стеаратом.
Таблица Базовые отметки шкалы желательности Количественные Желательность Сыпучесть, Прочность на Прочность на отметки на значения отклика г/с сжатие, Н истирание, % шкале жела тельности Очень хорошо 0,80 – 1,00 8,6 – 12,0 90 – 110 99,5 – 100, Хорошо 0,63 – 0,80 6,6 – 8,5 75 – 90 99,0 – 99, Удовлетворительно 0,37 – 0,63 3,0 – 6,5 55 – 75 98,0 – 99, Плохо 0,20 – 0,37 1,0 – 3,0 40 – 55 97,0 – 98, Очень плохо Менее 97, 0,00 – 0,20 0,3 – 1,0 10 – Наибольшим значением показателя D обладали грануляты, имеющие в своем составе лактозу и/или МКЦ в качестве наполнителя, крахмал в качестве разрыхлителя и 5% крахмальный клейстер в роли связующего агента.
Таблетки с предложенным составом имели удовлетворительные значения прочности на истирание и распадаемости, но наблюдался эффект «кеппинга» (слое ние таблеток) и частичное налипание на пуансоны.
Таблица Характеристика таблеток Триазавирина Давление прессования Показатель 30 МПа 60 МПа 90 МПа 120 МПа Кпресс,г/мм 0,103 ± 0,009 0,124 ± 0,012 0,117 ± 0,011 0,118 ± 0, Прочность на 97,8 98,4 97,9 99, истирание, % Распадаемость, 1' 1' 1-2' 2' мин.
Внешний вид Таблетки Таблетки Часть табле- Часть табле двояковыпук- двояковыпук- ток имела ток имела лой формы лой формы сколы, разло- расслоения, мы по центру, разломы по наблюдался центру эффект «кеп пинга»
При нанесении оболочки на такие таблетки-ядра их поверхность становится неровной, образуются сколы. В связи с этим в состав ввели специальный агент - гид роксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (н-ГПЦ). Ее волокнистая структура позволяет оказывать сопротивление повреждающим воздействиям во всех направлениях. Увеличение количества н-ГПЦ от 1,0 до 5,0% за счет уменьшения со держания крахмала картофельного позволило получить таблетки-ядра триазавирина высокой прочности, пригодные для нанесения покрытия.
Для увеличения показателя сыпучести проводили подбор опудривающих ком понентов. Основные представители антифрикционных веществ - аэросил, тальк, крахмал, стеараты. Экспериментальным способом подобран состав для опудривания, позволяющий получить гранулят с очень хорошей сыпучестью (до 9 г/с):
тальк:аэросил:стеарат магния = 1:2,5:2,5.
Давление прессования 90 МПа является оптимальным для получения прочных таблеток-ядер триазавирина. Прочность на сжатие составляет 95,0 – 110,0 Н.
В связи с желто-зеленым цветом таблеток-ядер для покрытия триазавирина бы ла выбрана марка Colorcon® - Opadry 11 85F – желтого оттенка. Качество покрытия оценивалось визуальным способом, а также по косвенному показателю средней мас сы и отклонения в массе отдельных таблеток. Нанесение покрытия в количестве 5% от массы таблетки-ядра достаточно для получения качественной лекарственной фор мы.
Готовые таблетки-ядра загружали в коутер VCC DIOSNA вместимостью 3 кг и предварительно нагревали. Для определения оптимального режима нанесения покры тия регулировалось несколько параметров:
- температура нагрева таблеток (50 – 60 – 70 °С);
- скорость подачи суспензии (5 – 7 – 9 об/мин);
- скорость вращения рабочей камеры (150 – 170 - 190 об/мин).
Таблица Температура Матрица эксперимента Скорость A – 50 B - 60 C - вращения камеры 1AX 2BX 3CX X – 2AY 3BY 1CY Y – 3AZ 1BZ 2CZ Z - Примечание к таблице: 1 – скорость подачи суспензии 5 об/мин;
2 – 7 об/мин;
3 – 9 об/мин Было проведено 9 серий экспериментов по покрытию таблеток-ядер триазави рина с заданными параметрами. Оптимальной скоростью является 150 об/мин. Следу ет учитывать, что при расходовании около половины суспензионного покрытия проч ность краев таблетки увеличивается, и затем возможно повышение скорости враще ния барабана. Предварительный прогрев ядер до 60°С обеспечивает быстрое налипа ние пленочного покрытия и оптимальную скорость высыхания, не образуется подте ков покрытия на поверхности таблетки. Таким образом, режим нанесения покрытия:
- скорость подачи суспензии - 7 об/мин;
- скорость вращения рабочей камеры - 150 об/мин;
- температура нагрева таблеток-ядер - 60°С.
Для разработанного состава была сконструирована технологическая схема производства таблеток, представленная на рисунке 6. Наиболее значимыми для про изводства являются стадии ТП 3.2, ТП 4.1. и ТП 5.1.
Разработка норм качества таблеток триазавирина Соответствующие нормы качества, положенные в основу проекта ФСП, для таблеток, покрытых оболочкой, представлены в таблице 13.
Таблица Нормы качества таблеток триазавирина, покрытых оболочкой Показатели Методы Нормы Серия Серия Серия 1-05-11 2-05-11 3-05- Описание Визуально Таблетки, покрытые Соответст- Соответст- Соответст оболочкой желтого вует вует вует или почти желтого цвета, круглые, двоя ковыпуклой формы.
На поперечном разре зе видны два слоя Средняя ГФ XI, вып. От 0,300 до 0,330г масса таб- 2, с. 154 0,310 0,311 0, леток Распадаемость ГФ XI, вып. Не более 30 мин 3,5 4,0 3, 2, с. Растворение ОФС 42- Не менее 75 % за мин 0003-00 100,2 98,7 99, ВЭЖХ Количественное ВЭЖХ От 0,225 до 0,275г 0,251 0,245 0, определение Стабильность образцов таблеток триазавирина оценивали на трех сериях в ус ловиях, аналогичных для капсул.
Разработка нормативной документации На основании проведенных экспериментальных исследований разработаны и оформлены:
1. Проект ФСП 42- Триазавирин капсулы, 250 мг.
2. Проект ФСП 42- Триазавирин-люкс капсулы, 250 мг.
3. Проект ФСП 42- Триазавирин таблетки, покрытые пленочной оболочкой, мг.
4. Опытно-промышленный регламент «Триазавирин, капсулы 250 мг» (ООО «Медсинтез», г.Екатеринбург).
5. Опытно-промышленный регламент «Триазавирин-люкс, капсулы 250мг»
(ООО «Медсинтез», г.Екатеринбург).
6. Опытно-промышленный регламент «Триазавирин, таблетки покрытые обо лочкой 250 мг» (ООО «Медсинтез», г.Екатеринбург).
ВР 1.1. Получение воды очищенной ВР 1.2. Подготовка производственных поме щений ВР 1. Санитарная подготовка ВР 1.3. Подготовка оборудования Кт, Кх производства ВР 1.4. Подготовка персонала На СВХ ВР 1.5. Подготовка технологической одежды Отсевы ВР 1.6. Подготовка воздуха Потери меха- В канализацию ВР 2. Подготовка нические Кт, Кх сырья ВР 2.1. Просеивание сырья Потери ув- В канализацию Приготовление ВР 3.
ВР 3.1. Приготовление увлажнителя лажнителя Кт, Кх увлажнителя Приготовление суспензии для покры ВР 4.1. ВР 4. Приготовление В канализацию Потери сус тия суспензии для Кт, Кх пензии покрытия ТП 5.1. Получение влажной массы Потери меха- В канализацию Получение гра ТП 5.
нические Кт, Кх нулята ТП 5.2. Получение сухого гранулята В атмосферу Влага На сжигание ТП 6. Получение массы Сметки Опудривание гранулята для таблетирова Кт, Кх ТП 6.1.
Потери меха- В канализацию ния нические ТП 7.1. Таблетирование Некондици- На ПО ТП 7. Таблетирование онные таблет Кт, Кх и обеспылива ТП 7.2. Обеспыливание таблеток ки ние Потери меха- На СВХ нические В атмосферу ТП 8. Покрытие таб- Влага ТП 9.1. Покрытие таблеток-ядер оболочкой леток-ядер обо Кт, Кх Потери меха- В канализацию лочкой нические УМО 9.1. Расфасовка таблеток На ПО Некондици УМО 9.2. Маркировка печатной продукции УМО 9. Упаковывание, онные таблет Кт, Кх, маркировка и ки Упаковка таблеток в первичной упа УМО 9.3. Км отгрузка таблеток ковке во вторичную, групповую и транспортную тару На ПО Некондиционные упа Таблетки на карантинное хранение, в ковки таблеток кладовую цеха Таблетки-ядра с ТП 7, Таблетки п/о с ТП 8 и УМО ПО 10.1. Переработка таблеток-ядер Переработка таблеток покрытых обо ПО 10.2. ПО 10. Переработка ис лочкой Кт, Кх, пользуемых от Км ходов Рис.4 Технологическая схема получения таблеток триазавирина ВЫВОДЫ 1. В результате изучения наполняемости российского фармацевтического рынка противовирусными лекарственными препаратами с помощью экспертной оценки определены основные конкуренты для нового препарата триазавирина - тило рон и кагоцел.
2. Проведено изучение технологических свойств субстанции триазавирина и показано, что для её капсулирования необходимо улучшение сыпучести, посредством предварительного влажного гранулирования и добавления разрыхлителей и анти фрикционных вспомогательных веществ.
3. Обоснована оптимальная технологическая схема промышленного произ водства препаратов "Триазавирин, капсулы 250 мг" и "Триазавирин-люкс, капсулы 250 мг".
4. С использованием метода математического планирования эксперимента и обобщенной функции желательности, разработан состав таблеток-ядер триазавирина с включением в качестве вспомогательных веществ крахмала картофельного, талька, аэросила и магния стеарата и предложена технология таблетирования с предвари тельным влажным гранулированием.
5. Разработан состав и технология пленочного суспензионного покрытия на основе пленкообразователя Colorcon® для таблеток-ядер триазавирина.
6. Предложена и отвалидирована методика количественного определения триазавирина в разработанных лекарственных формах, в основу которых положен ме тод ВЭЖХ.
7. Установлены нормы показатели качества капсул и таблеток, покрытых обо лочкой и методики их оценки.
8. Разработана нормативная документация на лекарственные формы триазави рина: проекты ФСП и опытно-промышленные регламенты на капсулы и таблетки, по крытые оболочкой.
Основные положения диссертации опубликованы в работах:
1. Шаблакова А.С. Определение унифицированных требований к качеству суб станции триазавирина для производства твердых лекарственных форм/ А.С. Шабла кова, А.Ю. Петров, С.А. Главатских// «Фармация и общественное здоровье» : мате риалы конф. с междунар. участием. - Екатеринбург, 2011. - С. 63-65.
2. Шаблакова А.С. Определение оптимального давления прессования таблетиро ванной лекарственной формы триазавирина/ А.С. Шаблакова, О.Н. Чупахин, А.Ю.
Петров, С.А. Главатских// Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицин-ской науки, генетики и биотехнологий:
материалы I заочн. Междунар. науч.-практ. конф. 31 марта 2011 г. – Екатерин бург,2011. – С.264.
3. Шаблакова А.С. Определение технологических свойств субстанции триазави рина/ А.С. Шаблакова// «Фармация и общественное здоровье» : материалы конф. с междунар. участием – Екатеринбург, 2009. – С. 47-49.
4. Шаблакова А.С. Маркетинговые исследования противовирусных препаратов/ А.С. Шаблкова//Фармакоэкономика. – 2010. – Том 3. – №1 – С.87.
5. Шаблакова А.С. Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства/ А.С. Шаблакова, А.Ю. Петров, Е.Н. Уломский// «Человек и Лекарство» :
материалы XVIII Росс. нац. конгресса. – Москва, 2011. - С. 517.
6. Шаблакова А.С. Методика анализа капсулированной формы противовирусного средства триазавирин/ А.С. Шаблакова, И.С. Ковалев, В.Л. Русинов, Е.Н. Улом ский//Научные ведомости БГУ, Серия Медицина. Фармация. – 2012. - №22. – С.174 176.
7. Шаблакова А.С. Маркетинговая оценка позиционирования противовирусных средств/ А.С. Шаблакова, А.Ю. Петров//Фундаментальные исследования. – 2012. №8. – С.64-67.
8. Шаблакова А.С. Разработка твердых лекарственных форм противовирусного средства/ А.С. Шаблакова, О.Н. Чупахин, А.Ю. Петров, В.Н. Чарушин, В.Л. Русинов, С.А. Главатских, Е.Н. Уломский// Известия вузов. Серия: Химия и химическая техно логия. – 2013. – Т.56, №2. – С.102-104.
9. Шаблакова А.С. Получение гранул лекарственного вещества/ А.С. Шаблакова, О.Н. Чупахин, А.Ю. Петров, С.А. Главатских// «Актуальные вопросы повышения ка чества последипломной подготовки фармацевтических кадров» : материалы росс. на уч.-практ. конференции. – Казань, 2011. – С.
10. Шаблакова А.С. Значимые технологические свойства субстанции лекарствен ного вещества/ А.С. Шаблакова, А.Ю. Петров, Е.Н. Уломский //Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – №3/1. – С.91.
11. Шаблакова А.С. Определение состава и режима нанесения пленочного покры тия / А.С. Шаблакова, Е.Н. Уломский, А.Ю. Петров, С.А. Главатских// «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств»:
материалы IV Всеросс. науч.-пр. семинара. – Волгоград, 2012. – С.83.
12. Петров А.Ю., Шаблакова А.С., Сорокин П.В. Противовирусное средство в капсулах и способ его получения. Патент РФ 2451514. А 61 К 31/53.
13. Петров А.Ю., Шаблакова А.С., Сорокин П.В. Противовирусное средство в таблетках и способ его получения. Патент РФ 2446802. А 61 К 31/4162.
Шаблакова Анна Сергеевна (Россия) Исследования по разработке и стандартизации твердых лекарственных форм противовирусного препарата триазавирина Изучены физико-химические и технологические свойства субстанции триаза вирина. Показана необходимость стабилизации сыпучести порошка триазавирина и массы для капсулирования. Критическим параметром при производстве твердых ле карственных форм триазавирина является влажность порошка. Разработан состав капсул триазавирина. Для масштабирования процесса технология инкапсулирования была усовершенствована. Показано, что капсулы, полученные методом влажного гра нулирования, отличаются стабильностью триазавирина при хранении, отличными по казателями растворения и распадаемости. Разработан состав и технология таблеток триазавирина с помощью метода математического планирования эксперимента Дока зана необходимость влажного гранулирования для получения качественных таблеток.
Создана технология нанесения пленочного покрытия на разработанные таблетки.
Применен метод ХАССП для оценки рисков и определение критических контрольных точек производства твердых лекарственных форм препарата. Произведена валидация методов контроля качества таблеток и капсул триазавирина. Разработаны стандарты качества лекарственных препаратов триазавирина.
Shablakova Anna (Russia) Development and standardization research for solid dosage forms based on an tiviral drug triazavirin Physicochemical and technological characteristics of triazavirin substance have been studied. Flow rate of triazavirin powder and mass for capsulation stabilization need has been shown. Powder humidity is critical parameter for triazavirin solid dosage forms production.
The composition of triazavirin capsule has been developed. Capsulation technology for scale application had been improved. It was demonstrated that capsules, got by wet granula tion, show triazavirin stability during storage, good solubility and disintegration tests. The composition and technology of triazavirin tablets using mathematical design of experiment have been developed. Wet granulation need for qualitative tablets obtain has been proved.
The technology of triazavirin tablets filming has been created. The HACCP method for risk management and critical control points application of triazavirin solid dosage forms produc tion has been applied. The validation of quality control methods for triazavirin tablets and capsules has been performed. The quality standards of triazavirin medicines have been de veloped.