авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

5

1

На правах рукописи

УДК 541.49.63:548.314 УСАЧЕВ Сергей Валерьевич ИНВЕРСИЯ АЗОТА В ЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРАЗИНАХ 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2008 2

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте химической физики им. Н.Н. Семенова РАН

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Рэмир Григорьевич Костяновский

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Юрий Александрович Устынюк кандидат химических наук Никаноров Валерий Александрович

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится декабря 2008 года в на заседании 10 11: Диссертационного совета Д.501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу:

119992, Москва, Ленинские горы, д. 1, строение 3, МГУ, Химический факультет, аудитория 337.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института химической физики им. Н.Н. Семенова РАН.

Автореферат разослан « 10 » ноября 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор химических наук Т.B. Магдесиева

Общая характеристика работы

Актуальность темы Вопрос о возможности существования асимметрического азота решался более ста лет. Безуспешность многих попыток разделения на антиподы соединений с асимметрической азотной пирамидой объясняется легкой инверсией атома азота. Поэтому долгое время единственно пригодными для разделения на антиподы при нормальных условиях были бициклические структуры с асимметрическим азотом в голове моста, в которых инверсия стерически запрещена. К середине ХХ-го столетия были определены и сформулированы основные закономерности управления пирамидальной инверсией азота: пирамидальная стабильность существенно повышается при включении азота в трехчленные циклы с введением электроноакцепторных заместителей (Cl, O, N).

Еще один способ управления инверсией азота – дестабилизация переходного состояния за счет стерического взаимодействия N-заместителей в диалкилзамещеных диазиридинах. Наибольшая конфигурационная устойчивость зафиксирована для 1,2-ди-трет.бутилдиазиридина (Gинв. кДж·моль-1). Следует отметить, что термическая и химическая стабильность изученных диазиридинов довольно ограничена.

Новым стимулом для проведения исследований в данной области послужило детальное изучение инверсии атомов азота в 3,4-ди-трет.бутил 1,3,4-оксадиазолидине: барьер инверсии составляет более 99 кДж·моль-1.

(S=- Однако при этом значение энтропии активации процесса Дж·(K·моль)-1) не характерно для пирамидальной инверсии, но более соответствует диссоциативному процессу с разрывом С-О связи.

В связи с этим большой интерес представляет поиск новых стабильных соединений, в которых реализуется пространственный запрет инверсии азота.

Решение этой актуальной проблемы является задачей настоящего исследования.

Цели работы.

1) Разработка и осуществление синтеза устойчивых и пригодных для разделения на энантиомеры циклических гидразинов с объемными N заместителями, а также дополнительными метильными заместителями при атомах углерода цикла.

2) Определение активационных параметров пирамидальной инверсии атомов азота в этих соединениях.

3) Исследование возможности разделения полученных соединений на энантиомеры химическими и физическими методами.

Научная новизна.

- разработаны методы синтеза новых хиральных циклических гидразинов различного типа, содержащих объемные а также N-заместители, дополнительные,'-метильные группы;

- изучена зависимость стабилизации основного пирамидального состояния атомов азота от типа гетероцикла и заместителей;

- предложен механизм, реакции 1,2-диизопропилгидразина с ацетальдегидом с образованием пиразолина, вместо пространственно затрудненного 2,5 диметил-3,4-диизопропил-оксазолидина;

- разработаны эффективные методы синтеза 1,2-диизопрпилпиразолидин-4 она, транс-1,2-ди-трет.бутил-пиразолидина и транс-1,2-диизопропил-3,5 диметил-пиразолидина. Два последних разделены на антиподы;

- найдены активационные параметры инверсии всех синтезированных соединений.

Практическая значимость.

- разработанные методы синтеза пространственно затрудненных циклических гидразинов (1,3,4-тиадиазолидина, пиразолидинов) могут быть использованы для получения разнообразных подобных структур;

- полученные конфигурационно стабильные пиразолидины представляют интерес для исследования биологической активности и синтеза на их основе металлокомплексов для асимметрического катализа.

На защиту выносятся:

- методы синтеза циклических гидразинов с заторможенной и запрещенной инверсией атомов азота;

- изучение кристаллических структур новых синтезированных соединений;

- определение активационных параметров инверсии атомов азота и разработка способов разделения энантиомеров полученных соединений.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Апробация работы.

Результаты работы докладывались на четырех конференциях ИХФ им. Н.Н.

Семенова РАН.



Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 100 страницах печатного текста, содержит рисунков и 11 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, приложений, выводов и списка цитируемой литературы (119 наименований).

Основное содержание работы

Синтез и строение новых хиральных циклических гидразинов.

I. 1,3,4-тиадиазолидины Литературные данные свидетельствуют о высокой конфигурационной устойчивости 1,3,4-оксадизолидинов с объемными N-заместителями (данные 1 Н, С ЯМР и динамической ГХ). Однако их лабильность в кислых средах исключает препаративное разделение через диастереомерные соли с хиральными кислотами. Предполагалось, что подобно метилтиометилдиметиламину, образующему стабильные хлоргидрат и йодметилат, 1,3,4-тиадиазолидины (2) будут пригодны для разделения через диастереомерные соли. Тиадиазолидин (2) образуется наряду с оксадиазолидином (1) в ходе взаимодействия 1,2-диизопропилгидразина с формальдегидом в присутствии сероводорода:

Me-A B-Me O N S MeOH + 2CH2O + + H2S (изб.) (i-PrNH)2 NN N i-Pr i-Pr 2 A-Me Me-B Для (2) методом динамического ЯМР в ДМСО-d6 по слиянию сигналов протонов диастереотопных метильных групп изопропильных заместителей найден инверсионный барьер атомов азота (Тс= 66 0С, G= 80.1±2 кДжмоль ), близкий по величине к (1) (Тс=111 0С, G =81.3±2 кДжмоль-1). Однако, тиадиазолидин неустойчив, и при 20 0С постепенно превращается в твердый белый полимер. Таким образом, на примере 3,4-дииизопропил-1,3,4 тиадиазолидина (2) показано, что данный класс соединений не пригоден для решения поставленной задачи.

II. 1,2,3,6-Тетрагидрофталазины Предполагалось, что для 1,2-диизопропил-1,2,3,6-тетрагидрофталазина (3) стерическое взаимодействие N-изопропильных групп и уплощение пиридазиновой части молекулы за счет ароматического фрагмента позволит затормозить инверсию N-атомов.

O O i-Pr i-Pr LiAlH4 N N (i-PrNH2)2 + O N N i-Pr i-Pr O O Однако заторможенная инверсия в (3) наблюдается по спектру ЯМР 1Н только при -5 0С, G 54.5±2 кДжмоль-1.





III. 2,3,4,5-тетраалкилзамещеные оксадиазолидины Предполагалось, что для 2,5-диметил-3,4-диизопропил-1,3,4 оксадиазолидина (4) удастся повысить конфигурационную устойчивость за счет пространственного взаимодействия метильных заместителей цикла и изопропильных N-заместителей. Однако вместо ожидаемого оксадиазолидина (4) образуется только пиразолин (5).

Pr-i O Me N Me Me H 2 MeCHO 2 MeCHO (i-PrNH) H NN HN i-Pr i-Pr Pr-i Это можно объяснить стерическими затруднениями при взаимодействии замещенного гидразина с ацетальдегидом, который в результате более быстрой конкурентной реакции альдольной конденсации дает кротоновый альдегид катализируется самим гидразином). Последний с (реакция гидразином образует пиразолин (5).

Таким образом, в исследованных цикличесих гидразинах не удается осуществить пространственный запрет инверсии атомов азота. На основе литературных данных и предыдущего опыта, нами сформулированы условия, которым должен соответствовать объект исследования:

- Gинв. 100 кДжмоль-1;

- соединение должно обладать устойчивостью в кислой среде, чтобы можно было использовать оптически активные кислоты для разделения через диастереомерные соли;

- возможность создания в молекулах сильных стерических затруднений;

- термическая устойчивость объектов.

IV. Пиразолидины Предполагалось, что конфигурационная стабильность атомов азота и удовлетворение сформулированным требованиям можно ожидать в случае циклических гидразинов – пиразолидинов, и она должна возрастать в ряду структур A C.

X R` R` H H NN NN NN R R R R R R C B A Для структуры A-типа увеличение барьера инверсии можно ожидать исключительно за счет объема N-заместителей. Возможность стабилизации азотной пирамиды можно ожидать при введении в структуру B двойной связи при атоме C-4 цикла. Наибольшую конфигурационную стабильность азотной пирамиды, вплоть до полного запрета инверсии, можно ожидать для структур C-типа за счет стерических взаимодействий заместителей при N-атомах и заместителями в положениях 3 и 5.

IV.1. 1,2-Диалкилпиразолидины (структура A).

получен исходя из 1,2 1,2-диизопропилпиразолидин диизопропилгидразина и метилакрилата с последующим восстановлением 1,2 диизопропилпиразолидин-3-она (6) LiAlH4 до пиразолидина (7):

Me-A B-Me O 2 N Hc' Ha 5 Hb' 1. 100 0C, 3 ч LiAlH4 3 (i-PrNH)2 + CH2=CH-COOMe NN ТГФ Hc N 1 Hb 2. NaOMe/MeOH Ha' i-Pr 1 2 i-Pr 90 0C, 3 ч A-Me Me-B Для атома N-1 пиразолидин-3-она (6) по температуре слияния сигналов протонов при С-4 найден инверсионный барьер (= 204 Гц в C6D6): Gинв = 60.8 кДж.мол-1 при 30 0C. Спектры ЯМР пиразолидина (7) свидетельствуют о С2 симметрии молекулы (6 групп сигналов в 1H ЯМР и 5 сигналов в 13C {1H} спектре), а также о затрудненной инверсии атомов азота (неэквивалентность геминальных На и Нb протонов, протонов и углеродов A-Me и B-Me групп изопропильных заместителей). Из анализа полной формы линий найдены активационные параметры инверсии атомов азота Gинв. =67.7 1.1 кДжмоль при 25 0С, Н = 61.1 кДжмоль-1, S = -22.2 3.3 Дж(Kмоль)-1.

Другой метод синтеза пиразолидина (7) – реакцией 1,2 диизопропилгидразина с акролеином и последующим восстановлением образующегося пиразолина (8) 98%-ной НСООН. Выход (7) до 80%.

H H (i-PrNH)2 HCOOH -CO _ CH2=CH-CHO + (7) NN HCOO NN i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr Восстановление пиразолина (8) до пиразолидина (7) с выходом 71% удалось также провести действием AlH2Cl в сухом эфире.

Согласно спектрам ЯМР инверсия аминного атома в (8) заторможена в шкале времени метода при 20 0С (1H ЯМР: 5-CH2 HH = 160 Гц;

C {1H} ЯМР: 1-i-Pr, Me2С = 160 Гц, 2-i-Pr уширенный сигнал Ме2С при 19.47 м.д.).

Следующий объект исследования – 1,2-ди-трет.бутилпиразолидин (11).

Попытки его синтеза, исходя из 1,2-ди-трет.бутилгидразина и метилакрилата подобно (7), оказались безуспешными, что объясняется стерическими затруднениями. Однако удалось получить реакцией (11) 1,2-ди трет.бутилгидразина с акролеином и последующим восстановлением (10) НСООН (выход 46%).

t-Bu Hb 2 N Hc' Ha _ Hb' 3 HCOOH CH2=CHCHO + 5 Ha 11 * H X (Me3CNH)2 Hc N 1 Hb N N2 _ Ha' _ 1 X = TosO (11a) _ t-Bu t-Bu t-Bu HSO4 (11b) 10 Структуры (10) и (11) подтверждены данными ЯМР. В случае пиразолина (10), как и в случае (6) и (8), за счет уплощения енаминного атома N-2 создается плоский экран для инверсии N-1. Поэтому согласно спектрам ЯМР его инверсия заторможена в шкале времени метода при 20 0С (1Н ЯМР:

5-СН2, = 23 Гц;

13C ЯМР: 5-СН2, 1J = 3.8 Гц). Причем сигнал 5-С (д.д. при 55.68 м.д.) в [2H8]толуоле не трансформируется (д.д.т.) при нагревании до 100 0С. Спектры ЯМР пиразолидина (11) (рис. 1) свидетельствуют о С симметрии молекулы и о сильно заторможенной инверсии атомов азота.

Наблюдается неэквивалентность геминальных протонов На и Нв, а сигнал 3,5 С при 42 м.д. представляет собой д.д. c 1J=10 Гц и не трансформируется в триплет в [2H8]-толуоле даже при 100 0С. Это отчетливо указывает на сильно заторможенную инверсию атомов азота, однако технические возможности метода ДЯМР не позволяют провести оценку значения барьера инверсии.

Поэтому нами использован метод динамической ГХ на хиральной фазе Chirasil--Dex и найдены активационные параметры инверсии (11): H =113.5±2.0 кДжмоль-1 и S =-14.7±5.3 Дж(КМоль)-1 (таблица 1) (рис 2 и 3) Рисунок 1. Фрагмент спектра 1Н ЯМР 1,2-ди-трет.бутилпиразолидина (11) (сигналы протонов Ha,a,Hb,b и Hc,c).

Таблица 1.

Хроматографические данные и значение барьера инверсии (11) (G#инв. ) t1, R t2, R k1approx G#инв.

T tM w1 w2 hplateau [10-5 s-1] [°C] [min] [min] [min] [s] [s] [%] [кДж/моль] 1.5 0.2 122.8 0. 95 1.076 6.25 49.83 53.16 42.80 46.58 2. 2.4 0.3 123.0 0. 100 1.070 6.28 40.92 43.33 35.50 38.30 3. 4.0 0.5 123.1 0. 105 1.064 6.31 33.99 35.75 29.92 32.04 5. 6.2 0.7 123.3 0. 110 1.057 6.34 28.62 29.89 25.46 27.20 8. 10.2 1.2 123.3 0. 115 1.052 6.40 23.39 24.24 20.88 22.00 15. 17.4 2.0 123.2 0. 120 1.046 6.36 21.17 21.86 18.56 19.60 28. 105°C 120°C 115°C 95°C 100°C 110°C t t w w hplateau 40 42 44 34 36 24 25 26 21 48 51 (мин) (мин) 28 (мин) (мин) (мин) (мин) Рисунок 2. Температурная зависимость энантиомеризации (11) в экспериментах с применением динамической ГХ. Условия хроматографирования: колонка – 25м, стационарная фаза - Chirasil--Dex (0.25мм i.d., толщина пленки 0.25 мкм, газ-носитель – Н2, P = 10 кПа.) 1/T [10-3 K] ln(k1approx/T) -14, -15, 2,72 -17, /T) -15, 2,68 -16, approx ln(k 2,64 -16, -16, 2,61 -15, -16, 2,58 -15, -17, 2,54 -14, 2,55 2,58 2,61 2,64 2,67 2,70 2, -1 -3 - T [10 K ] Рисунок 3. Зависимость ln(k1approx/T) от 1/T для определения активационных параметров H# и S# для (11).

Высокая конфигурационная стабильность (11) позволила провести попытки разделения энантимеров. Попытки разделения методом ВЭЖХ на микрокристаллической триацетилцеллюлозе оказались безуспешными. По данным анализа энантиомеры выходят в виде двух широких, сильно перекрывающихся пиков. Дробная кристаллизация из ацетона диастереомерных солей с (S)-(+)-10-камфорсульфокислотой дала пять порций кристаллов. Для всех кристаллов, включая выделенные из маточного раствора, т.пл. 152-159 0С и []20 23.2-24.70 (C = 910-3 %, MeOH). Более успешным оказалось разделение диастереомерных солей пиразолидина (11) с (R)-(-)-1,1 бинафтил-2,2-фосфорной кислотой (11с). Разделение удается контролировать методом 1H ЯМР. В сильнопольной области ПМР-спектра соли пиразолидина (11с) наблюдаются четыре синглетных сигнала равной интенсивности, соответствующие протонам трет.бутильных групп, а их относительная интенсивность попарно изменяется в зависимости от фракции кристаллов и их формы (таблица 2). В ходе дробной кристаллизации диастереомерной соли (11с) из смеси ацетон/CH2Cl2 (1/1 об.) получено пять фракций кристаллов, которые различаются по форме, т.пл. и диастереомерному составу.

Таблица 9.

Соотношение энантиомерных солей пиразолидина (11с) Ia/Ib** Т пл. (0С) Фракция № Форма кристаллов Исходные кристаллы Мелкие пластинки 1/1 251- Мелкие пластинки 1 2/1 251- Мелкие пластинки 2 2/1 251- Тонкие иглы 3 1/5 256- Тонкие иглы 4 1/13 258- 5* Мелкие пластинки 5/1 249- * Получена после перекристаллизации фракций 1 и 2 из ацетона ** Ia-сумма интегральных интенсивностей синглетов при 1.16 и 1.38 м.д.

Ib-сумма интегральных интенсивностей синглетов при 1.27 и 1.28 м.д.

После дополнительной кристаллизации из ацетона четвертой фракции угол оптического вращения составил [] 20 =-11.20 (C=0.032 %, МеОН) (по данным D ПМР оптическая чистота образца не менее 93%).

Предпринята попытка выделения оптически активной формы (-)- обработкой раствора этих кристаллов в метаноле четырехкратным избытком 6N HCl. Однако, после отделения (R)-(-)-1,1-бинафтилфосфорной кислоты, упаривания маточника в вакууме и защелачивания водного раствора хлоргидрата, вместо ожидаемого (-)-энантиомера (11) с выходом 70% получен 1-трет.бутилпиразолин (14):

_ 6N HCl _ + + N N HX NNH_ + N N H Cl 0C MeOH, 60 - Me3CCl H Cl t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu 11d _ O _ TosOH [O] HO Me OS + NNH NN NN O t-Bu t-Bu H t-Bu 14 _ X = (R)-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диил гидрофосфонат анион Дезалкилирование соли (12), по-видимому, провоцируется избытком сильной кислоты1. Кристаллы, выделенные из маточного раствора в MeOH, после отделения бинафтилфосфорной кислоты, по данным H ЯМР являются хлоргидратом 1-трет.бутилпиразолидина (13), который после защелачивания в ходе выделения быстро окисляется в пиразолин (14). Структура (14) и (15) подтверждена данными 1H ЯМР и РСА (для 15) С целью поиска конгломерата и определения геометрии молекулы 1,2 ди-трет.бутилпиразолидина (11) проведен РСА его соли с p-толуол сульфокислотой (11a) (рис. 4) и гидросульфата (11b) (рис. 4). Для (11a) показано, что структура кристалла существует в виде ионных пар, образованных водородной связью протонированного атома азота и атомом кислорода N(1)-H(1)…O(1), а также атомами кислорода толуолсульфонатного аниона и метильными протонами трет.бутильных групп. Пятичленный цикл имеет конформацию конверт, при этом атом азота N(2) выходит из плоскости цикла на 0.385. Анализ кристаллической упаковки показывает, что помимо Н…О связи р-толуолсульфонат наблюдаются С-Н…О контакты (H…O 2.33 2.55, CHO 131-172o), с образованием в кристалле двойного молекулярного слоя, параллельного кристаллографической плоскости РСА ab.

В независимом опыте показано, что при обработке метанольного раствора (11) четырехкратным избытком 6N HCl реализуется тот же процесс с образованием хлоргидрата пиразолина (14).

кристаллической структуры (11b) показал, что, как и в (11а), она образована Н…О и С-Н…О контактами.

Рисунок 4. Кристаллическая Рисунок 5. Кристаллическая структура 11атолуолсульфоната структура 11bгидросульфата IV.2. Конформационные переходы цикла в пиразолидинах и их влияние на барьер инверсии атомов азота (структура В).

Метиленовые звенья цикла можно рассматривать в качестве N заместителей, вносящих свой вклад в конформационную стабильность молекулы в целом. О сильной заторможенности конверсии цикла и о С2 симметрии молекулы можно судить по спектрам ЯМР, полученным для 1,2 ди-трет.бутилпиразолидина (11) (рис. 1). При этом уплощенную часть молекулы образуют атомы C5-N1-N2-C3, а атом С-4 выступает над этой плоскостью, образуя конформацию типа конверт. Для молекулы 1,2 диизопропилпиразолидина (7) также характерна С2-симметрия. Однако конверсионные переходы цикла происходят значительно быстрее, чем в (11) (эквивалентные сигналы от протонов при атоме углерода С-4). Таким образом, повышение конфигурационной стабильности пиразолидинов возможно за счет ликвидации 1,3-несвязанных взаимодействий протонов цикла, дестабилизирующих основное состояние. Реализацию этих предположений можно ожидать в 1,2-диалкилзамещенных пиразолидинах с двойной связью при С-4. Необходимая для исследования структура 1,2 диизопропилпиразолидин-4-она (17) получена по схеме:

H i-Pr i-Pr O 2 O O Ha N N Hb 1N i-Pr (i-PrNH)2 + ClCH 2CH CH 2 Hb' Hb Hb N Ha Hx Ha Ha' i-Pr Для 1,2-диизопропилпиразолидин-4-ола (16) определены активационные параметры инверсии N-атомов: Gинв. =69.2 0.3 кДжмоль-1 при 25 0С, H= 63.8 0.5 3 кДжмоль-1, S= -18.0 1.0 Дж(Kмоль)-1. Структура предполагает С2-симметрию. Однако неэквивалентность всех протонов и углеродов цикла в спектрах ЯМР указывает на наличие внутримолекулярной водородной связи (ВМВС) –OH…N-. Анализ пятиспиновой системы протонов цикла показывает, что она состоит из двух подспектров типа АВХ, связанных дальней КССВ 4J.

Наличие последней и соотношение величин J позволяет считать, что наиболее устойчивая конформация молекулы (16), закрепленная ВМВС, соответствует показанной на схеме.

Наиболее эффективным методом превращения гидроксильной группы в (16) до карбонильной в (17) оказалось окисление комплексом ДМСО с оксалилхлоридом в хлористом метилене при -70 0С (окисление по Сверну) (выход (17) – 56%). Данные 1Н ЯМР ([2H8]-толуол) свидетельствуют о С симметрии молекулы (два дублетных сигнала от диастереотопных метильных групп изопропильных заместителей с =25.5 Гц, семиплет от обоих протонов i-Pr-групп и мультиплет от 3,5-CH2 протонов цикла – спектр AB с = 100. Гц и 2J= -19.0 Гц). Методом ДЯМР из анализа полной формы линий 1Н, найдены активационные параметры инверсии атомов азота пиразолидин-4 она (17): Gинв =73.30.6 кДжмоль-1 при 25 0С, Н=66.40.6 кДжмоль-1, S=-23.31.7 Дж(Кмоль)-1. Таким образом, как и ожидалось, барьер инверсии в (17) выше, чем для 1,2-диизопропилпиразолидина (7) на 5. кДжмоль-1.

IV.3. 1,2,3,5-Тетраалкилпиразолидины (структура C).

Конфигурационная устойчивость 1,2-ди-трет.бутил-пиразолидина, не позволяет осуществить препаративное разделение энантиомеров. Поэтому нами изучены возможности синтеза 1,2,3,4-тетразамещенных пиразолидинов и запрета инверсии в этом ряду.

Наиболее оптимальным методом синтеза необходимой структуры оказалась реакция 3-пентен-2-она и с 1,2-диизопропилгидразина последующим восстановлением пиразолина (18) 98%-ной НСООН:

Me Me Me Me Me Me (i-PrNH)2 HCO2H CH3-CH=CH-C(O)-CH3 + NN NN NN i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr 19b 19a По данным 1Н ЯМР пиразолидин (19) - смесь d,l- и мезо- форм2 (19a и 19b соответственно), с содержанием последней около 30%. Кристаллизацией 19HCl из бензола удается получить 19a с чистотой 90-93% (19bHCl кристаллизуется в виде сольвата с молекулой бензола (рис. 7), тогда как 19аHCl остается в растворе). Чистую d,l-форму удалось отделить в виде пикрата (рис. 6) из его метанольного раствора или хроматографированием в виде основания на SiO2 (элюент CH2Cl2) (19b обладает меньшим Rf). Все структуры подтверждены данными РСА и 1Н ЯМР.

«Мезо-форма» (19b) не является корректным описанием структуры, поскольку изопропильные N заместители имеют транс-ориентацию, в отличие от метильных групп цикла, находящихся в положении, харатерном для мезо-форм. Тем не менее, для описания подобных структур авторами использована указанная терминология.

В А Рисунок 6. Кристаллическая структура 19апикрат - (А) и фрагмент кристаллической упаковки (В).

Рисунок 7. Фрагмент кристаллической упаковки 19bHCl, образованной N H…Cl…H-C связями.

Спектры Н ЯМР 1,2-диизопропил-3,5-диметилпиразолидина (19а) свидетельствуют о С2 симметрии молекулы. Наблюдается два дублетных сигнала от диастереотопных метильных групп N-изопропильных заместителей с 3J=6.6 Гц, дублетный сигнал от метильных заместителей с 3J=6.5 Гц и триплет от CH2 группы с J=6.5 Гц. О высокой конфигурационной стабильности структуры можно судить по разнице химических сдвигов дублетных сигналов от диастереотопных метильных групп N-изопропильных заместителей с =20 Гц (аналогичное значение для 3,4-дииизопропил-1,3,4 тиадиазолидина (2) составляет 4 Гц).

В спектре 1Н ЯМР (19b) также наблюдаются три дублетных сигнала, соответствующие метильным группам N- и С-заместителей, хотя молекула полностью асимметрична и вследствие этого можно было бы ожидать удвоения всех групп сигналов. Действительно, асимметрия молекулы четко прослеживается по протонам группы СН2 (АВ спектр с =260 Гц).

Барьер инверсии для (19а) методом динамического ЯМР оценить невозможно, поэтому использован метод динамической ГХ на хиральной неподвижной фазе Chirasil--Dex. Показано, что даже при 110 0С наблюдается четкое разделение энантиомеров с частично перекрывающимися у основания пиками (рис. 8А), без образования плато (ср. рис. 2).

12. 13. 0 20 (min) 40 Time (min.) А В Рисунок 8. Хроматографическое разделение энантиомеров (19a) на хиральной фазе Chirasil--Dex (колонка 25 м., i.d. 0.25 мм., газ-носитель H2).

(А) Разделение в изократических условиях: Р=10 кПа, температура 110 0С.

(В) Разделение с использованием метода stopped-flow: Р=50 кПа, 40 0С С (10 мин)40 0С.

По результатам эксперимента с использованием методики stopped-flow (рис. 8В) выявлено, что даже при 190 0C взаимопревращение энантиомеров отсутствует (о взаимопревращении можно судить по появлению дополнительных пиков, расположенных между двумя основными).

Полученные результаты свидетельствуют о полном отсутствии инверсионных переходов, что обусловлено пространственным запретом. Поэтому нами предприняты попытки разделения через диастереомерные соли с хиральными кислотами.

Для этого использована (S)-(+)-1,1-бинафтил-2,2-фосфорная кислота (ее 98%), полученная расщеплением ее рацемической смеси с цинхонином.

Пиразолидин (19а) и (S)-(+)-1,1-бинафтил-2,2-фосфорнуюкислоту (1:0, соответственно) смешивали в сухом метаноле. Растворитель и избыток амина удаляли на роторном испарителе. Остаток - окрашенное вязкое масло, хорошо растворяющееся в большинстве растворителей, за исключением гексана и эфира. Для кристаллизации использованы бензол, ТГФ, спирты, ацетон и их смеси с гексаном или эфиром. Однако во всех случаях из растворов выпадает маслянистая не затвердевающая масса. С другими оптически активными кислотами (миндальная, камфорная) получены аналогичные результаты.

Следует отметить, что твердые хорошо сформированные соли получены только в случае 19аHCl и 19апикрат.

Попытки синтеза структуры С исходя из 2,4-дихлорпентана или 1,3 дихлор-1,3-дифенилпропана оказались безуспешными из-за конкурирующей реакции дегалогенирования. Реакция бензальацетофенона c 1,2 диизопропилгидразином также оказалась малоэффективной. Целевой пиразолин выделен с выходом 5%. Видимо в обоих случаях большую роль играет стерический фактор.

Таким образом, из полученных нами данных следует, что лишь пиразолидины весьма перспективны для разделение на энантиомеры при нормальных условиях.

Сводная таблица полученных структур, барьеры инверсии и возможность разделения на энантиомеры при нормальных условиях.

Возможность Gинв. (кДж·моль-1) Тс (0С) Номер Структура разделения i-Pr N 80.1±2. 2 66 S N i-Pr i-Pr N 54.5±2. 3 -5 N i-Pr O i-Pr 60.8±2. N 6 30 N i-Pr i-Pr N 67.7±1. 7 25 N i-Pr t-Bu N +* 123.2±0. 11 N t-Bu i-Pr N 69.2±0. 16 25 HO N i-Pr t-Bu N 73.3±0. 17 25 O N t-Bu Me i-Pr N +** 19 140 N i-Pr Me *Получен оптически активный бинафтилфосфонат (33d), ГХ разделение на хиральной фазе **ГХ разделение на хиральной фазе Как видно из таблицы, стерическое затруднение инверсии в 1,2-ди трет.бутилпиразолидине настолько высоко, что позволяет получить стабильные энантиомеры при нормальных условиях, а в 3,5-диметил-1,2 диизопропилпиразолидине инверсия атомов N абсолютно запрещена.

Основные выводы.

1. Исследована возможность пространственного запрета инверсии атомов в циклических гидразинах.

2. Разработаны препаративные синтезы N,N- диизопропилзамещенных 1,3,4 тиадиазолидина и 1,2,3,6-тетрагидробензофталазина. Показано, что низкие инверсионные барьеры атомов азота исключают возможность их разделения на энантиомеры.

3. Впервые синтезированы N,N- диизопропилзамещенные 4-гидрокси- и 4 кетопиразолидины.

4. На примере 1,2-диизопропилпиразолин-4-она показана возможность пространственного затруднения инверсии с повышением барьера инверсии вплоть до 75 кДж·моль-1.

Разработаны препаративные методы синтеза 1,2-ди 5.

трет.бутилпиразолидина и 3,5-диметил-1,2-диизопропилпиразолидина – объектов для пространственного запрета инверсии: для 1.2-ди-трет.бутилпиразолидина барьер инверсии составляет Gинв. = 123 кДж·моль-1, что позволило разделением его соли с (R)-(-)-1,1-бинафтил-2,2-фосфорной кислотой получить оптически активный диастереомер с [] 20 =-11.20 МеОН, С =0.032 %, ее 93% (1Н ЯМР).

D 6. Показано, что хлоргидрат 1.2-ди-трет.бутилпиразолидина в метаноле с избытком HCl подвергается дебутилированию с образованием хлоргидрата N трет.бутилпиразолидина, который при защелачивании окисляется до N трет.бутилпиразолина.

7. Методом динамической ГХ показано, что в случае 3,5-диметил-1,2 диизопропилпиразолидина реализуется полный запрет инверсии атомов азота, что открывает возможность его получения в оптически активных формах.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Р.Г. Костяновский, П. Радемахер, Ю.И. Эльнатанов, Г.К. Кадоркина, 1.

Г.А. Никифоров, И.И. Червин, С.В. Усачев, В.Р. Костяновский.

Пространственно-затрудненная инверсия атомов азота в циклических гидразинах: N,N-диалкил-1,3,4-оксадиазолидины, 1,3,4-тиадиазолидин, 4,5 бензо-1,2,3,6-тетрагидропиридазин. // Изв. Академии наук. Сер. Хим.- 1997.

№7.- С. 1346-1354.

S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, Y.A. Strelenko, P.A. Belyakov, I.I. Chervin, R.G.

2.

Kostyanovsky. Nitrogen chirality via sterical veto of N inversion // Mendeleev Commun. -2003. –Vol. 13(3). – P. 136-139.

3. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, Y.A. Strelenko, P.A. Belyakov, I.I. Chervin, R.G.

Kostyanovsky. Sterically hindered nitrogen inversion in five-membered cyclic hydrazines. // Mendeleev Commun. -2002. –Vol. 12(5). – P. 189-192.

4. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, K.A. Lyssenko, Y.V. Nelubina, P.A. Levkin, R.G.

Kostyanovsky, // Sterically hindered and completely arrested nitrogen inversion in pyrazolidines. Tetrahedron: Asymmetry, 2007, Vol. 18 (13), P.1540-1547.

5. «Изучение порога инверсии в циклических гидразинах» Усачев С.В.

Научная конференция института химической физики им. Н.Н.Семенова 15- марта 1995 г. С. 68.

6. «Инверсия атомов азота в пятичленных циклических гидразинах». Усачев С.В. Девятая научная конференция. ИХФ им Н.Н.Семенова РАН. 2003, С. 62.

7. «Динамическая стереохимия атомов азота в гидразинах». С.В. Усачев, Г.А.

Никифоров. Десятая научная конференция. ИХФ им Н.Н.Семенова РАН (2005), С. 87.

8. «Пространственно затрудненные пятичленные гидразины: химические свойства, конформационная устойчивость». С.В. Усачев, Г.А. Никифоров, К.А. Лысенко, П.А. Левкин, Р.Г. Костяновский. Двенадцатая научная конференция. ИХФ им Н.Н.Семенова РАН (2007).



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.