Оптически активные производные индола, содержащие хиральный заместитель при атоме азота: получение и использование в асимметрическом синтезе

На правах рукописи

Голанцов Никита Евгеньевич ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ХИРАЛЬНЫЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬ ПРИ АТОМЕ АЗОТА: ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ 02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва – 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич

Ведущая организация: Институт органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 24 ноября 2006 года в 12 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские Горы, д.1, стр.3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова.

Автореферат разослан 23 октября 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Ю.С.Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Индольная бициклическая система – один из наиболее распространённых гетероциклических фрагментов в природе. Общеизвестна физиологическая активность различных природных и синтетических производных индола и индолина. Разработка методов получения индолсодержащих гетероциклических систем остаётся важной задачей синтетической органической химии. Значительное количество производных индола и индолина синтезируется с целью изыскания новых физиологических активных веществ.

Асимметрический синтез – одна из важнейших и бурно развивающихся областей органического синтеза, и его роль в получении физиологически активных веществ в последние десятилетия непрерывно возрастает. Среди веществ, ежегодно синтезируемых и проходящих биологические испытания, всё большее место занимают энантиомерно чистые (а не рацемические) соединения, причём всё чаще такие соединения используют в качестве лекарственных препаратов.

Создание новых синтетических подходов к оптически активным производным индола и индолина представляет собой актуальную задачу. В литературе описано лишь небольшое число методов синтеза индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, причём структурные особенности индолов, полученных предложенными ранее методами, существенно ограничивают возможности их дальнейшего синтетического применения.

Подобные производные индола были использованы в стереоселективном синтезе 2 замещённых индолинов в результате гидридного восстановления связи С(2)-С(3). Другие примеры асимметрических синтезов с участием таких индолов в литературе отсутствуют. В связи с этим, разработка простого и эффективного метода синтеза индолов с функциональными заместителями и различными хиральными заместителями при атоме азота создает перспективы их дальнейшего использования в асимметрическом синтезе различных хиральных структур, содержащих индольный фрагмент, в том числе природных соединений и их аналогов. Хиральный заместитель при атоме азота индола может выступать в качестве фрагмента при построении новой конденсированной гетероциклической системы, а также служить источником хиральности при создании нового асимметрического центра в молекуле. В последнем случае этот заместитель выполняет роль вспомогательной хиральной группы и может быть впоследствии удалён. Кроме того, энантиомерно чистые индольные соединения представляют несомненный интерес в плане поиска новых биологически активных соединений.

Цель работы. Цель данного исследования – разработать простой и эффективный метод синтеза оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, использовать полученные соединения в синтезе хиральных индолсодержащих конденсированных гетероциклических систем, а также изучить возможность их применения в асимметрическом диастереоселективном синтезе.

Научная новизна и практическая значимость работы. Предложен простой и эффективный метод синтеза оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, основанный на алкилировании 2-цианоиндола различными хиральными спиртами в условиях реакции Мицунобу в присутствии классической окислительно-восстановительной системы – трифенилфосфин – эфир азодикарбоновой кислоты. Изучено влияние структуры спирта на выход N-замещённого индола. На основе полученных хиральных индол-2-карбонитрилов синтезирован ряд новых производных индол-2-карбальдегида и 2-(аминометил)индола, содержащих хиральный заместитель при пиррольном атоме азота.

Разработано несколько подходов к синтезу 4-замещённых 1,2,3,4-тетра гидропиразиноиндолов, а также 5-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]диазепино[1,2-а] индолов, позволяющих получать данные соединения в оптически чистой форме исходя из доступных оптически активных спиртов. Изучена стереоселективность восстановления оптически активных 4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов в соответствующие 4-замещённых 1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индолы.

Обнаружено, что взаимодействие индол-2-карбонитрила, содержащего фенилэтильную группу при пиррольном атоме азота, с магнийорганическими реагентами может сопровождаться удалением -фенилэтильной группы.

Впервые продемонстрирована возможность применения производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, в асимметрическом синтезе индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме углерода в положении 2 индольного цикла, на примере аза-реакции Дильса-Альдера иминов, полученных из хиральных N-замещённых индол-2-карбальдегидов, и диена Данишевского. Изучено влияние хиральной вспомогательной группы при атоме азота индола на стереохимию циклоприсоединения.

Разработан новый подход к синтезу оптически активных производных индола, содержащих пиперидиновый заместитель в положении 2.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из которых 4 статьи и 5 тезисов докладов. Результаты работы были представлены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящённой 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, МГУ, 2005);

XL Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2004);

4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия – упадок или возрождение?» (Москва-Углич-Москва, 2003);

3-ей Международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов» (Харьков, 2003), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002).

Объём и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов;

содержит 35 таблиц, 102 схемы, рисунков и список цитируемой литературы из 256 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Индолы, содержащие хиральный заместитель при атоме азота, на наш взгляд, могут быть широко использованы в синтезе самых разнообразных оптически активных производных индола.

R' a в N N R" D B Y X б R г R N A H X R' R д N N R" EH C HO R + Y X N RG FH На схеме представлены некоторые возможные пути (а-г) синтетического использования индолов A, содержащих хиральный заместитель при атоме азота. Один из них (a) заключается в построении 1,2-конденсированных полициклических систем B. В этом случае хиральный заместитель при атоме азота индолов A становится фрагментом новой гетероциклической системы B, кроме того такие субстраты могут быть использованы в дальнейшем для диастереоселективного восстановления связи С(2)-С(3) индола (путь б).

Другое направление (в) синтетического использования индолов А предполагает создание нового стереоцентра в молекуле у атома углерода в положении 2 (структура D) в результате проведения стереоселективных превращений. В этом случае хиральный заместитель при атоме азот выполняет роль хиральной вспомогательной группы и может быть удален впоследствии с образованием N-незамещенного хирального индола Е (путь г).

Оптимальным методом синтеза индолов A, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, на наш взгляд, может служить стереоспецифичное алкилирование производного индола F хиральным спиртом G в условиях реакции Мицунобу, протекающей в случае хиральных спиртов с обращением конфигурации при асимметрическом атоме углерода взятого спирта.

1. Синтез производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота Специфика метода, основанного на реакции Мицунобу, связана с требованием повышенной NH-кислотности производного индола, что обеспечивается введением электроноакцепторных заместителей в пиррольный фрагмент. Нами было найдено, что удобным субстратом для алкилирования в условиях реакции Мицунобу может служить 2 цианоиндол.

Для алкилирования 2-цианоиндола (1) в условиях реакции Мицунобу мы использовали хиральные спирты двух типов: 1) содержащие помимо спиртовой группы другую синтетически полезную группу, т.е. представляющие собой синтоны для построения 1,2-конденсированных индолсодержащих гетероциклических систем;

2) -замещённые бензиловые спирты, с целью использования вводимого заместителя в качестве хиральной вспомогательной группы с возможностью её последующего удаления.

По реакции Мицунобу нами была получена серия оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, также, при использовании рацемических спиртов, была получена серия рацемических индолов. Было изучено влияние температуры и структуры спирта на ход реакции. Для получения рацемических соединений помимо метода Мицунобу применялось алкилирование соответствующими галогенидами и мезилатами в ДМФА в присутствии К2СО3. Результаты проведённых исследований суммированы в таблице 1.

Один из наиболее существенных факторов, влияющих на результат реакции Мицунобу, связан с природой используемого спирта. Так, алкилирование 2-цианоиндола этиловым эфиром (S)-2-гидроксипропионовой кислоты приводит к индолу (R)-2 с хорошим выходом, в случае этилового эфира (R)-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты, содержащего разветвление в положении 4, выход продукта алкилирования (S)-4 снижается, а метиловый эфир миндальной (2-гидрокси-2-фенилуксусной) кислоты в реакцию не вступает вообще (табл. 1, строки № 1,4,6). Данные наблюдения можно объяснить чувствительностью реакций, протекающих по механизму SN2, к пространственным затруднениям в субстрате.

Повышение температуры реакции не привело к увеличению выхода индола (S)-4.

X 1 R R CN CN N N А: DEAD, PPh3, ТГФ, Х=OH;

1H Б: K2CO3, ДМФА, X=Br, OMs O R R OEt N 2, (R)-2, 3, (S)-4, 5, (R)-5, 6, EtO N (DEAD) (S)-6, 7, 8, (R)-8, (S)-8, O Таблица Алкилирование 2-цианоиндола R1 R № X Метод t, °C Выход, % Продукт Алкилирования1) 1 Мe CO2Et OH A 20 71 (R)- 2 Мe CO2Et Br Б 50 94 (R)-22) 3 Мe CO2Et OMs Б 50 4 Ph CO2Me OH A 20 0 – 5 Ph CO2Me OMs Б 50 69 6 i-Bu CO2Et OH A 20 58 (S)- 7 i-Bu CO2Et OH A 64 52 (S)- 8 Me CH2CO2Et OH A 0-5 0 – 9 Me CH2CO2Et OMs Б 20-50 0 – (R)-53) 10 Ph CH2OC(O)Ph OH A 0-5 (S)-63) 11 Me CH2CH2OC(O)Ph OH A 0-5 12 Ph Me OH A 20 95 13 Ph Me Br Б 50 84 14 Ph Me Br Б 100 0 – (S)-8 и (R)-83) 15 Ph CH2OMe OH A 0-5 16 Ph CH2OMe OH A 20 50 (S)- 17 Ph CH2OTIPS OH A 0-5 73 1) В скобках приведена конфигурация асимметрического центра продуктов алкилирования на основе известной абсолютной конфигурации оптически активных спиртов, использованных в реакции Мицунобу;

конфигурация не указана, если вещество было синтезировано только из рацемических спиртов и мезилатов.

2) Наблюдается частичная рацемизация.

3) Аналогично были получены соответствующие рацемические соединения.

Реакция с (S)-2-бензоилокси-1-фенилэтанолом и 2-[(триизопропилсилил)окси]-1 фенилэтанолом, менее стерически затруднёнными субстратами, чем эфир миндальной кислоты, приводила к ожидаемым продуктам алкилирования с высокими выходами (табл. 1, строки 10 и 17).

При проведении реакции Мицунобу с (R)-2-метокси-1-фенилэтанолом при комнатной температуре выход индола (S)-8 не превышает 50%, в то время как 1-фенилэтанол даёт выход, близкий к количественному, что связано с протеканием в случае (R)-2-метокси-1 фенилэтанола конкурентного элиминирования. Оказалось, что при понижении температуры реакции до 0°С реакция Мицунобу завершается за 30-40 мин, побочный процесс элиминирования при этом сводится к минимуму, и индолы (S)-8 и (R)-8 были выделены с высокими выходами (табл. 1, строки 15 и 16).

Попытки использовать в качестве алкилирующего агента этиловый эфир 3 гидроксимасляной кислоты в условиях реакции Мицунобу не привели к положительным результатам – хроматомасс-спектрометрический анализ реакционной смеси показал, что происходит конкурентное элиминирование. В то же время, реакция 2-цианоиндола и (R)-3 (бензоилокси)бутан-2-ола привела с высоким выходом к ожидаемому продукту алкилирования и не сопровождалась конкурентным элиминированием (табл. 1, строка 11).

Проведение алкилирования 2-цианоиндола 1-фенилэтилбромидом в присутствии К2СО3 в ДМФА при 100°С не привело к получению индола 7, что объясняется тем, что при данной температуре элиминирование является основным направлением протекания реакции.

Оптимальным для алкилирования вторичными мезилатами и бромидами оказался температурный интервал 40-50°С. Таким образом были получены рацемические индолы 2 и 3 с использованием, соответственно, этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и метилового эфира 2-[(метилсульфонил)гидрокси]-2-фенилуксусной кислоты (табл. 1, строки 2 и 5).

Алкилирование 2-цианоиндола этиловым эфиром (S)-2-[(метилсульфонил)гидрокси] пропионовой кислоты в ДМФА в присутствии К2СО3 протекает с высоким выходом, но сопровождается рацемизацией. Если для энантиомерно чистого соединения (R)-2, полученного по реакции Мицунобу []D20 –18.0 (c 2.0, CНCl3), то для образца, полученного алкилированием мезилатом в присутствии К2СО3 []D20 –1.4 (c 2.0, CНCl3), что соответствует ee ~ 8%.

2. Синтез оптически активных 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов и 2,3,4,5 тетрагидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-а]индолов Далее, используя в качестве исходных соединений индол-2-карбонитрилы 2-6, мы разработали подходы к синтезу оптически активных 4-замещённых 1,2,3,4 тетрагидропиразиноиндолов и 5-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепино[1,2 а]индолов, представляющих собой весьма привлекательные классы индолсодержащих гетероциклических систем с точки зрения поиска новых физиологически активных соединений. До сих пор не было предложено какого-либо общего подхода к синтезу 4 замещённых 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов, а данные о синтезе 4-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-а]индолов в литературе отсутствуют.

1,2,3,4-Тетрагидропиразино[1,2-а]индолы и 2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепино[1,2 а]индолы представляют собой циклические аналоги изограмина, поэтому их синтез из индолов 2-6 предполагает предварительное восстановление нитрильной группы.

2.1 Получение 2-(аминометил)индолов и их производных Восстановление 2-нитрильной группы соединений 2 и 5 в аминометильную мы проводили избытком алюмогидрида лития в ТГФ.

NH LiAlH CN N N OH R 1 R R 10, 2, № Нитрил R1 R2 Аминоспирт Условия Выход, % 1 Me COOEt Et2O, 0-36°C 2 2 Ph CH2OC(O)Ph ТГФ, кипячение 5 В случае соединения 2 был выделен аминоспирт 10 с хорошим выходом.

Восстановление нитрила 5 приводит к смеси продуктов и выход хроматографически выделенного аминоспирта 11 не превышает 15%.

Для восстановления нитрильной группы часто применяется каталитический метод с использованием NaBH4 и борида никеля, получаемого in situ из NiCl2·6H2O и NaBH4. С целью предотвращения протекания побочной реакции – взаимодействия образующегося амина с промежуточным продуктом восстановления – имином, приводящей в результате дальнейшего восстановления к вторичному амину, в реакционную смесь добавляют ацилирующий агент, например Вос2О. Таким образом восстановлением нитрилов 2, (R)-5, (S)-6, c хорошими выходами были получены соответствующие N-Вос-амины 12-14.

NHBoc NaBH4, NiCl2, Boc2O CN MeOH, 0-50C N N 2 R R 1 R R 2, 5, (R)-5, 6, (S)-6 12, 13, (R)-13, 14, (S)- № Нитрил R1 R2 Boc-амин Выход, % 1 Me COOEt 2 64* 2 Ph CH2OC(O)Ph (R)-5 (R)- 53* 3 (S)-6 Me CH2CH2OC(O)Ph (S)- * Аналогично были получены рацемические соединения 13 и Удаление трет-бутоксикарбонильной защиты в соединении 12 сопровождается спонтанной циклизацией с образованием циклического амида 15.

NHBoc CF3COOH, CH2Cl CH3 92% N N NH O H3C H3C O O Далее нами была изучена возможность образования циклических амидов, таких как 15, непосредственно при восстановлении нитрилов 2-4 системой NaBH4 – борид никеля без добавления Вос2О. Циклические амиды 15-17 были получены с выходами от умеренных до хороших.

NaBH4, NiCl CN MeOH, 0-50C N N NH OR 1 R R O O 2, (R)-2, 3, (S)-4 15, (R)-15, 16, (S)- № Нитрил R1 R Циклический амид Выход, % 65* 1 Me Et (R)-2 (R)- 2 Ph Me 3 3 (S)-4 i-Bu Et (S)- * Аналогично было получено рацемические соединение 15.

2.2 Восстановление 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3-онов Восстановление циклических амидов 15-17 приводит к целевым 1,2,3,4 тетрагидропиразино[1,2-а]индолам 18-20.

[H] N N NH NH 1 R R O 18, (R)-18, 19, (S)- 15, (R)-15, 16, (S)- № Циклический R1 Пиразино- Условия Выход, % амид [1,2-а]индол 72* 1 Me LiAlH4, ТГФ, кип.

(R)-15 (R)- 2 Me BH3·Me2S, ТГФ, 20°С (R)-15 (R)- 3 Ph LiAlH4, ТГФ, кип. 16 4 Ph BH3·Me2S, ТГФ, 20°С 16 5 i-Bu LiAlH4, ТГФ, кип. (S)-17 (S)- 6 i-Bu BH3·Me2S, ТГФ, 20°С (S)-17 (S)- * Аналогично был получен рацемический пиразиноиндол В качестве восстановителей мы применяли LiAlH4 и комплекс BH3·Me2S в ТГФ. Для соединения (R)-15 наилучший результат получен при использовании 2 экв. комплекса BH3·Me2S при комнатной температуре, в то время как амиды 16 и (S)-17 в аналогичных условиях дают невысокие выходы, что может быть связано с низкой растворимостью этих соединений в ТГФ, а также наличием стерических затруднений. Оптимальным восстановителем для соединений 16 и (S)-17 оказался LiAlH4. Восстановление амида большим избытком (5 экв.) комплекса BH3·Me2S при кипячении привело к образованию в качестве основного продукта 4-метил-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индола (21), представленного смесью диастереомеров в соотношении 1:2.

H BH3.Me2S, 5 экв.

+ N кип. N N NH NH NH 15 Me Me Me 18, 25% O 21, 75%, dr 1: Таким образом, восстановлением соответствующих циклических амидов (R)-15 и (S) 17 нами были получены оптически активные 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолы (R) 18 и (S)-20. Этот метод не применим для получения 2,3,4,5-тетрагидро-1H [1,4]диазепино[1,2-а]индолов и оптически активного 4-фенил-1,2,3,4 тетрагидропиразино[1,2-а]индола, т.к. оказалось невозможным получить соответствующие N-замещённые индолы алкилированием 2-цианоиндола эфирами 3-гидроксимасляной и миндальной кислот в условиях реакции Мицунобу (табл. 1).

2.3 Получение (S)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-а]индола Далее нами была исследована возможность получения 1,2,3,4 тетрагидропиразино[1,2-а]индолов и 2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-а]индолов на основе Boc-защищённых 2-(аминометил)индолов 13, 14 и (S)-14.

KOH, NHBoc EtOH NHBoc R Бензоат n Спирт Выход, % Ph 200C N N O OH Ph 1 13 71* n n Me 2 (S)- (S)- O 1 R R * Аналогично был получен рацемический 22, 23, (S)- 13, 14, (S)- спирт Удаление бензоильной защитной группы для получения необходимых для дальнейших превращений спиртов мы проводили действием КОН в этаноле.

Попытка осуществить циклизацию соединения (S)-23 в условиях реакции Мицунобу оказалась безуспешной.

NHBoc PPh3, DEAD (1-3 экв.) NBoc N 20-640С, ТГФ N OH 24, (S)- 23, (S)- H3C H3C t-BuOK, ТГФ CF3COOH 43%, 200C CH2Cl2, 87% MsCl, Et3N 2 стадии ТГФ, 00C NHBoc NH N N 26, (S)- OMs 25, (S)- H3C H3C Для получения диазепиноиндола (S)-26 был использован альтернативный метод, предполагающий превращение спирта (S)-23 в эфир метансульфоновой кислоты (S)-25 с последующим внутримолекулярным нуклеофильным замещением в присутствии трет бутилата калия, и после удаления защитной группы был получен целевой (S)-5-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-а]индол ((S)-26). Аналогично был синтезирован рацемический диазепиноиндол 26.

Попытка осуществить циклизацию соединения 22 в условиях реакции Мицунобу привела к получению продукта элиминирования – 1-винилиндола 27 с выходом 74%, продукт циклизации – карбамат 28 образовывался лишь в следовых количествах.

NHBoc NHBoc + N N N NHBoc OH CH Ph Ph 27 Ph № Условия Выход, % 27 1 3 экв. DEAD и PPh3, 20°C, ТГФ 74 следы 2 1) MsCl, Et3N;

2) t-BuOK, ТГФ, 20°С 55 следы 3 1) MsCl, Et3N;

2) NaH, ТГФ, -70°С 27 Последовательная обработка спирта 22 метансульфонилхлоридом в присутствии Et3N и затем трет-бутилатом калия в ТГФ привела к аналогичному результату. Использование в качестве основания гидрида натрия и понижение температуры реакции до -70°С позволили выделить карбамат 28 с небольшим выходом, но основным продуктом оставался 1 винилиндол 27. После удаления защитной группы обработкой карбамата 28 раствором трифторуксусной кислоты был получен пиразиноиндол 19 с выходом 9% в расчёте на исходный спирт 22.

Проведённые исследования показывают, что применение сильных оснований в синтезе 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (19) из спирта 22 и его производных вряд ли может оказаться эффективным. Для успешного получения пиразиноиндола 19 на основе такого синтетического предшественника, как производное Вoc защищённого 2-(аминометил)индола 13, трет-бутоксикарбонильная защитная группа должна быть удалена до стадии циклизации.

2.4 Получение (R)-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола Последовательное удаление трет-бутоксикарбонильной и бензоильной защитных групп в соединении (R)-13 приводит к аминоспирту (R)-11 с суммарным выходом 68%, таким образом, аминоспирт (R)-11 был получен из нитрила (R)-5 с выходом 44%, что выше, чем выход аминоспирта 11 при восстановлении нитрила 5 с помощью LiAlH4.

NH NHBoc CF3COOH NH2 KOH, MeOH 200C, 92% CH2Cl2, Ph Ph N N N 74% OH O O O O Ph (R)- Ph Ph (R)- Аминоспирты 10 и (R)-11 были превращены в соответствующие пиразиноиндолы 18 и (R)-19 обработкой системой PPh3 – CCl4. Промежуточно образующиеся хлорпроизводные и (R)-30 сразу же циклизовались в целевые пиразиноиндолы 18 и (R)-19, которые были выделены с хорошими выходами.

PPh3, CCl4, NH2 NH Et3N MeCN, 200C N N N NH OH Cl 1 1 R R R 18, (R)- 10, (R)-11 29, (R)- № Аминоспирт R1 Пиразиноиндол Выход, % 1 Me 10 2 Ph (R)-11 (R)- Для определения величины ее полученных пиразиноиндолов 18-19 и диазепиноиндола 29 они были превращены в производные мочевины взаимодействием с оптически чистым (S)--фенилэтилизоцианатом. Для соединений (R)-18, (R)-19 и (S)-20 величина ее составила более 95%, для соединения (S)-26 – 42%, что соответствует энантиомерной чистоте использованных в качестве исходных соединений оптически активных спиртов.

3. Стереоселективный синтез 4-замещённых 1,2,3,4,10,10а гексагидропиразино[1,2-а]индолов Нами была изучена селективность восстановления оптически активных 4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов в соответствующие индолины.

H H NaBH3CN + N N N NH NH NH 1 1 R R R 18, (R)-18, 19, (R)-19 21b, (4R, 10aS)-21b, 21a, (4R, 10aR)-21a, 31b, (4R,10aS)-31b 31a, (4R,10aR)-31a 18, 21a,b: R1=Me;

19, 31a,b: R1=Ph Мы проводили восстановление 4-метил- и 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2 а]индолов 18, (R)-18, 19 и (R)-19 в уксусной кислоте и в метаноле с добавлением 4 моль/л раствора хлороводорода в диоксане при различной температуре (табл. 2).

Таблица Стереоселективное восстановление 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов R1 dr* N Условия Субстрат: Кон версия*, восстано- (4R, 10аR):

Растворитель t, Время, витель (4R, 10aS) % °С ч 1 Me AcOH 25 4 1:4 91:9 2 Ph AcOH 25 7 1:4 14:86 3 Me MeOH-диоксан-HCl -70 4 1:4 97:3 4 Me MeOH-диоксан-HCl -50 10 1:7 97:3 5 Me MeOH-диоксан-HCl -10 24 1:7 97:3 6 Ph MeOH-диоксан-HCl -5 24 1:7 95:5 * по данным спектроскопии ЯМР 1Н Наиболее высокого выхода и диастереоселективности процесса удалось достичь при проведении восстановления при -10 – -5°С в системе MeOH-диоксан-HCl.

Для установления пространственного строения мажорных диастереомеров гексагидропиразиноиндолов 21 и 31 было проведены эксперименты по наблюдению ЯЭО, так как значения КССВ не дают возможности однозначно установить относительную конфигурацию двух стереоцентров.

4,5% Hb 7,6% H 2,2% Ha 4,8% 4,3% H H H 1,2% 10a Hb 10a Me Hb Ha N NH HN H H H HN 3 H Ha Ha H HH H H H 1,6% Hb 3,3% H H H H H H Рис. 1. Структура индолина (4R, 10аR)-21а Рис. 2. Структура индолина (4R, 10аS)-31b и характеристические корреляции ЯЭО и характеристические корреляции ЯЭО Таким образом, основными продуктами восстановления оптически активных тетрагидропиразиноиндолов (R)-18 и (R)-19 являются соответственно (4R, 10аR)-4-метил 1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол ((4R, 10аR)-21а) и (4R, 10аS)-4-фенил 1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол ((4R, 10аS)-31b).

Оптическая чистота соединений (4R, 10аR)-21а и (4R, 10аS)-31b была подтверждена методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

4. Взаимодействие индол-2-карбонитрилов с С-нуклеофилами Для изучения синтетического потенциала полученных индол-2-карбонитрилов, содержащих -замещённую бензильную группу при атоме азота индола, мы исследовали взаимодействие 1-(1-фенилэтил)индол-2-карбонитрила (7) с такими С-нуклеофилами, как магний- и цинкорганические соединения.

CH 1) A CN Условия Выход, % 2) NH4Cl N NH N 33 нас., 0-50С 7 EtMgBr, CH CH CuCN, ТГФ, - Ph 97% A Ph 1) Б, В кипячение HCl, EtMgBr, ТГФ-H2O 2) HCl Et2O, 6 Б CH3 CH кипячение + EtMgBr, N N O O PhH, 48 следы В 33 H 34 кипячение CH Ph При проведении реакции нитрила 7 с этилмагнийбромидом в различных условиях, мы обнаружили, что помимо присоединения магнийорганического реагента к нитрильной группе происходит также удаление -метилбензильной группы от атома азота индола.

Соли меди (I) способны катализировать присоединение реактивов Гриньяра к нитрилам, и взаимодействие соединения 7 с этилмагнийбромидом в присутствии СuCN приводит к кетону 34 с высоким выходом. При мягком гидролизе реакционной смеси насыщенным раствором NH4Cl был получен имин 32 с выходом 97%, и по данным хроматомасс-спектрометрии образования продукта дебензилирования не наблюдалось.

Взаимодействие нитрила 7 с цинкорганическим соединением, получаемым in situ в условиях реакции Блейза, приводило к образованию енаминоэфира 35.

1) BrZn COOEt, кип. COOEt CN 2) K2CO3, нас., 0-50С N N NH 75% CH3 CH Ph 7 Ph Таким образом, мы показали возможность использования индол-2-карбонитрилов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, для получения перспективных синтонов индольного ряда при взаимодействии с С-нуклеофилами в условиях, позволяющих свести к минимуму отщепление бензильного протона заместителя при атоме азота индола.

5. Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера с участием иминов, полученных из индол-2-карбальдегидов с хиральным заместителем при атоме азота индола Индол-2-карбонитрилы 7-9 были использованы нами для получения индол-2 карбальдегидов и затем, при взаимодействии с ароматическими аминами, соответствующих иминов, содержащих хиральный заместитель при пиррольном атоме азота, с целью изучения возможности применения этих иминов в качестве диенофилов в диастереоселективном варианте аза-реакции Дильса-Альдера с созданием нового асимметрического центра у атома углерода в положении 2 индола.

5.1 Получение хиральных индол-2-карбальдегидов Для получения альдегидов 36-38 мы использовали гидридные восстановители – триэтоксиалюмогдрид лития и диизобутилалюмогидрид лития (DIBAL-H).

[H] CN CHO N N 2 R R Ph 7, 8, (R)-8, Ph 36, 37, (R)-37, (S)-8, 9 (S)-37, 7,36: R 2= Me;

8,37: R2= MeOCH ;

9,38: R2= TIPSOСН 2 R № Нитрил Альдегид Условия Выход, % 1 Me LiAlH(OEt)3, ТГФ, 0 – 10°С 7 2 MeOCH2 LiAlH(OEt)3, ТГФ, 0 – 10°С 8 3 MeOCH2 DIBAL-H, Et2O, -70°C (R)-8 (R)- 4 TIPSOCH2 DIBAL-H, Et2O, -70°C 9 * Аналогично были получены альдегиды (S)-37 и 37.

5.2 Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера Нами были синтезированы имины 39-43 из индол-2-карбальдегидов 36-38 и анилинов 44-46.

NR R3NH2 44- CHO PhH, TsOH (кат), кип., 1-2 ч,(48-51) N N или PhH, мол. сита, 24 ч (52) 2 R R Ph Ph 39, 40, (R)-40, (S)-40, 36, 37, (R)-37, (S)-41, (S)-42, (S)-37, 36,39: R2=Me;

37,40-42: R2=MeOCH2;

38,43: R2=TIPSOCH2;

39,40,43,44: R3=Ph;

41,45: R3=o-MeOPh;

42,46: R3=o-FPh Имины 39-43 использовали в реакции циклоприсоединения с диеном Данишевского (47) в присутствии различных катализаторов после удаления растворителя из реакционной смеси без дополнительной очистки. Во всех случаях мы получили диастереомерные продукты циклоприсоединения 48a-52a и 48b-52b в различных соотношениях (табл. 3).

3 R R NR N N + OSiMe N N N O O 2 2 R H2C R R OMe Ph Ph Ph 48a, 49а, (2R,1'R)-49a, (2S,1'S)-49a, 48b, 49b, (2S,1'R)-49b, (2R,1'S)-49b, 39, 40, (R)-40, (S)-40, (2R,1'S)-50b, (2R,1'S)-51b, 52b (2S,1'S)-50, (2S,1'S)-51a, 52a (S)-41, (S)-42, 39, 48a,b: R2=Me, R3=Ph;

40, 49a,b: R2=MeOCH2, R3=Ph;

41, 50a,b: R2=MeOCH2, R3=o-MeOPh;

42, 51a,b: R2=MeOCH2, R3=o-FOPh;

43, 52a,b: R2=TIPSOCH2, R3=Ph Было найдено, что для проведения аза-реакции Дильса-Альдера с иминами 39- оптимальные условия – применение в качестве катализатора безводного ZnCl2 (1,1 экв.) в CH2Cl2 при низкой (не выше -60°С) температуре, выход мажорных диастереомером 48b, 49b и 50b в этом случае после хроматографического выделения составил 64, 70 и 66% соответственно. Для получения удовлетворительных выходов циклоаддуктов с имином 43, содержащим объёмную триизопропилсилильную группу, в качестве катализатора был использован BF3·Et2O.

Таблица Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера R2 R № Катализатор Условия Выход, % dr (кол-во экв.) (48a-52a)+ (48a-52a):

(48b-52b) (48b-52b) 1 Me Ph ZnCl2 (1,1) ТГФ, -60°С 25 35: 2 Me Ph ZnCl2 (1,1) CH2Cl2, -20°С 88 34: 3 Me Ph ZnCl2 (1,1) CH2Cl2, -60°С 84 25: 4 MeOCH2 Ph ZnCl2 (1,1) CH2Cl2, -60°С 90 22: 5 MeOCH2 Ph ZnCl2 (2,2) CH2Cl2, -60°С 85 25: 6 MeOCH2 Ph CF3COOH (0,1) MeCN, -50°C 30 23: LiClO4 (0,5)1) 7 MeOCH2 Ph Et2O, 20°C 95 37: LiClO4 (0,5)1) 8 MeOCH2 Ph ТГФ, -60°С 53 24: LiClO4 (0,5)1) 9 TIPSOCH2 Ph Et2O, 20°C – – 10 TIPSOCH2 Ph BF3·Et2O (1,1) CH2Cl2, 20°С 57 62: 11 TIPSOCH2 Ph BF3·Et2O (1,1) CH2Cl2, -30°С 58 70: 12 TIPSOCH2 Ph ZnCl2 (1,1) CH2Cl2, 20°С 27 95: 13 TIPSOCH2 Ph ZnCl2 (1,1) ТГФ, 20°С 45 86: 2) 14 TIPSOCH2 Ph SnCl4 (1,1) CH2Cl2, 20°С 5 – 15 MeOCH2 o-MeOPh ZnCl2 (1,1) CH2Cl2, -60°С 79 16: 233) 16 MeOCH2 o-FPh ZnCl2 (1,1) CH2Cl2, -60°С 19: 1) Указана молярная концентрация раствора LiClO4.

2) Наблюдается осмоление реакционной смеси.

3) Образуется ещё 11% ациклических продуктов (см. текст).

В случае имина (S)-42, помимо диастереомерных циклоаддуктов 51a,b и непрореагировавшего имина были выделены ациклические продукты реакции Манниха 53а,b с суммарным выходом 11% в соотношении 1,8:1, что существенно ниже, чем для циклоприсоединения. При взаимодействии диена 47 с иминами, полученными из альдегидов 36 и (S)-37 и 2-аминопиридина, образования соответствующих циклоаддуктов не наблюдалось вообще, и с высоким выходом были выделены продукты реакции Манниха 54a,b и 55a,b, представляющие собой смеси диастереомеров в соотношении 2:1.

N F 1) 2-PyNH2, PhH NH TsOH, кип., 8 ч NH CHO O O N 2) 47, 2,2 экв. ZnCl2, N N -600C, CH2Cl R R Ph Ph Ph 36, (S)-37 R2= Me, 54a,b, 81%, dr 2:1 OMe OMe 53a,b, 11%, dr 1,8:1 OMe R2= MeOCH2, 55a,b, 83%, dr 2: Для определения строения мажорного диастереомера 48b и минорного диастереомера 49a был выполнен РСА их монокристаллов. Исходя из данных РСА можно заключить, что диастереомеры 48b и 49a имеют относительную конфигурацию (R’,R’).

Рис. 3. Структура молекулы 48b Рис. 4. Структура молекулы 49a Таким образом, мажорные диастереомеры дигидропиридонов, полученных из оптически активных иминов (R)-49 и (S)-49 имеют, соответственно, абсолютную конфигурацию (2S, 1’R) и (2R, 1’S).

Конфигурация мажорного диастереомера 52a циклоаддукта, синтезированного из имина 43, была определена путём замены триизопропилсилильной группы на метильную и сравнения полученного соединения с циклоаддуктами 49a и 49b.

Ph Ph Ph Me2SO4, NaH, N N N HCl, 5 экв. ДМФА ТГФ, 200С, -700C, 52% N N N 70% 49a 52a O O O Ph Ph Ph OMe OTIPS OH Оказалось, что после удаления силильной защитной группы в присутствии кислоты и метилирования полученного спирта 56 был выделен дигидропиридон 49a, образующийся при взаимодействии имина 40 с диеном Данишевского в качестве минорного продукта реакции, и, следовательно, мажорный диастереомер 52a имеет конфигурацию (2R’, 1’R’).

6. Восстановление (2R)-2-[1-((1S)-2-метокси-1-фенилэтил)индол-2-ил]-1-фенил-1,2,3,4 тетрагидропиридин-4-она Далее мы изучили восстановление соединений 49b и (2S, 1’R)-49b. Использование в качестве восстановителя NaBH4 в метаноле неожиданно оказалось неэффективным, а применение NaBH3CN в присутствии HCl при 0 – 5°С привело к образованию 4 гидроксипиперидина 57 в виде единственного диастереомера с высоким выходом. Продуктов восстановления пиррольного кольца индола не наблюдалось даже при увеличении количества восстановителя и времени реакции.

Ph Ph Ph N N N N N N OH OH O Ph Ph Ph OMe 57, OMe 49b, OMe (2S, 4R, 1'R)-57 (2S, 1'R)-49b № Восстановитель Условия Выход 57,% (к-во моль на 1 моль 49b) 1 NaBH4, (2) MeOH, 0 20°C, 24 ч 2 NaBH3CN, (4) MeOH – HCl, 0 – 5°C, 30 мин 3 NaBH3CN, (8) MeOH – HCl, 20°C, 72 ч Отнесение протонов пиперидинового кольца соединения 57 к аксиальным и экваториальным на основании КССВ в спектре ЯМР Н этого соединения, а также проведение экспериментов по ЯЭО, позволило однозначно установить относительную конфигурацию асимметрических атомов углерода в положениях 2 и 4 пиперидинового цикла (рис 5,6).

3,0% 11,4 2, Ha 1,3% 3,2% 10, OH He He Ha Ha 2,2% 2,4 He Ha Ha Ha 6 10,8 OH * R * R 10,7 2,5 He 4,0 He N Ha Ha N Ha He Ph Ph Ha * R =((1R)-2-метокси-1-фенилэтил)индол-2-ил Рис. 5. Характеристические КССВ протонов Рис. 6. Результаты измерения ЯЭО на в спектре ЯМР 1Н соединения 57 соединении Заместители в положениях 2 и 4 пиперидинового цикла соединения 57 занимают экваториальные положения, и абсолютная конфигурация гидроксипиперидина, полученного восстановлением оптически активного дигидропиридона (2S, 1’R)-49b, – (2S, 4R, 1'R).

7. Удаление хиральной вспомогательной группы Для удаления хиральной вспомогательной 2-метокси-1-фенилэтильной группы в соединениях 57 и (2S, 4R, 1’R)-57 мы выбрали метод, который ранее успешно использовался в полном синтезе индольных алкалоидов в оптически активной форме, предполагающий дебензилирование натрием в жидком аммиаке.

Ph Ph N N Na, NH3 жидк.

ТГФ, -780С, 83% N N H OH OH 58, (2S, 4R)- Ph OMe 57, (2S, 4R, 1'R)- Энантиомерную чистоту полученного оптически активного соединения (2S, 4R)- подтверждали методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы. Таким образом, используя в качестве источника хиральности природную (S)-миндальную кислоту, мы получили (2S,4R)-4-гидрокси-2-(индол-2-ил)-1-фенилпиперидин ((2S,4R)-58).

Далее мы показали принципиальную возможность удаления 2-[(триизопропилсилил) окси]-1-фенилэтильной группы при атоме азота индола в рацемическом соединении 52a. Для этого был использован метод, предложенный ранее для удаления N-(2-гидрокси-1 фенилэтильной) группы в синтезе оптически активных производных изоиндолинона.

Ph Ph N N H2SO4, 30 c, 58% N N H 52a O O Ph Ph Ph OTIPS N N N N O O CH Ph Ph OH При действии серной кислоты сразу осуществляется трёхстадийный процесс, включающий гидролиз силилового эфира, отщепление воды и гидролиз 1-винилиндола 59.

Таким образом, результаты, полученные в работе, демонстрируют широкие синтетические возможности индол-2-карбонитрилов, содержащих хиральный заместитель при пиррольном атоме азота, для получения большого разнообразия хиральных гетероциклических молекул, содержащих индольный фрагмент.

ВЫВОДЫ 1. Показана возможность использования индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, для получения других хиральных производных индола, причём этот заместитель выступает в качестве фрагмента новой конденсированной гетероциклической системы или хиральной вспомогательной группы в асимметрическом синтезе.

2. Разработан метод получения производных индол-2-карбонитрила, содержащих хиральный заместитель при индольном атоме азота, с использованием стереоспецифичного алкилирования 2-цианоиндола хиральными спиртами в условиях реакции Мицунобу. На основе полученных N-замещённых индол-2-карбонитрилов в результате дальнейших превращений нитрильной группы синтезирован ряд оптически активных производных индол-2-карбальдегида и 2-(аминометил)индола.

3. Разработан новый эффективный метод асимметрического синтеза оптически активных производных индола, содержащих пиперидиновый заместитель в положении 2 на основе аза-реакции Дильса-Альдера N-арилиминов индол-2-карбальдегидов с хиральным заместителем при индольном атоме азота, с последующим удалением этого хирального заместителя. Конфигурация нового асимметрического центра образующихся циклоаддуктов зависит от структуры использованной хиральной вспомогательной группы.

4. Реализованы различные подходы к синтезу оптически активных 4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидропиразиноиндолов, а также 5-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1H [1,4]диазепино[1,2-а]индолов на основе 2-(аминометил)индолов, содержащих хиральный заместитель при индольном атоме азота.

5. Показано, что гидридное восстановление 4-замещенных 1,2,3,4 тетрагидропиразиноиндолов происходит с высокой стереоселективностью и приводит к 4 замещенным 1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индолам. Конфигурация нового асимметрического центра зависит от природы заместителя в положении 4.

6. Взаимодействие 1-(1-фенилэтил)индол-2-карбонитрила с магнийорганическими соединениями приводит в зависимости от условий не только к присоединению магнийорганического реагента к нитрильной группе, но и к удалению -метилбензильной группы при атома азота индола.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Голанцов Н.Е., Карчава А.В., Юровская М.А. Взаимодействие 1-(1-фенилэтил) индол-2-карбонитрила с С-нуклеофилами // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - № 8. С. 1179-1183.

2. Голанцов Н.Е., Карчава А.В., Старикова З.А., Долгушин Ф.М., Юровская М.А.

Хиральные N-замещенные индол-2-карбальдегиды: получение и использование в асимметрическом синтезе // Химия гетероцикл. соединений. -2005. - № 10. - С. 1540-1550.

3. Голанцов Н.Е., Карчава А.В., Носова В.М., Юровская М.А. Стереоселективный синтез 4-замещенных 1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индолов // Изв. АН. Сер. хим. 2005. - № 1. - С. 221-225.

4. Куркин А.В., Голанцов Н. Е., Карчава А. В., Юровская М. А. Синтез производных 2-(индол-1-ил)пропионовых кислот // Химия гетероцикл. соединений. - 2003. - № 1. - С. 78 86.

5. Голанцов Н.Е., Карчава А.В., Юровская М.А. Оптически активные производные индола, содержащие хиральный заместитель при атоме азота: получение и использование в асимметрическом синтезе // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящённая 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста: Тез. докл. Москва, 2005. - С. 44.

6. Голанцов Н.Е. Получение и синтетические модификации N-замещённых производных 2-цианоиндола // XL Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии: Тез. докл. - Москва, 2004. - С. 89-90.

7. Куркин А.В., Голанцов Н.Е., Карчава А.В., Юровская М.А. Синтез новых производных индола – 2-(индол-1-ил)пропионовых кислот // 4-й Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия – упадок или возрождение?»: Тез. докл. Москва-Углич-Москва, 2003. - С. 85.

8. Yurovskaya M.A., Karchava A.V., Kurkin A.V., Golantsov N.E., Shuleva I.S. New routes to indoles containing chiral substituents at nitrogen atom // 3-я Международная конференция по химии азотсодержащих гетероциклов: Тез. докл. - Харьков, 2003. - С. 14.

9. Куркин А.В., Нестеров В.В., Голанцов Н.Е., Карчава А.В., Юровская М.А. Удобный метод синтеза оптически активных производных N-арилаланина с использованием реакции Мицунобу // V Молодёжная научная школа-конференция по органической химии: Тез. докл.

- Екатеринбург, 2002. - С. 273.