Значение биологических маркеров и биоимпедансного векторного анализа в диагностике и прогнозировании исходов острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

КЛИМЕНКО Анна Сергеевна ЗНАЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ И БИОИМПЕДАНСНОГО ВЕКТОРНОГО АНАЛИЗА В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДОВ ОСТРОГО КАРДИОРЕНАЛЬНОГО СИНДРОМА ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 14.01.04 -внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2013 2

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировна кафедры терапии и профболезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России доктор медицинских наук, Явелов Игорь Семенович ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «07»марта2013 г. В 13 часов на заседании диссертационного советаД 212.203.18 при РУДН (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. Автореферат разослан «» 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.18:

доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Кардиоренальные взаимодействия привлекают в последние годы все большее внимание, что обусловлено значительным ростом распространенности сердечно сосудистой и почечной патологии, сахарного диабета (СД), ожирения, увеличением продолжительности жизни больных при этих заболеваниях и частым применением интервенционных методов обследования и лечения [Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2002-2004, 2008].

Нарушение функции почек - одно из самых важных сопутствующих состояний при сердечной недостаточности. Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – важный предиктор сердечно-сосудистыхосложнений (ССО) и смертности [HillegeH.L., 2006;

Шутов А.М., 2012]. При этом исходная СКФ является более сильным предиктором неблагоприятных исходов, чем фракция выброса (ФВ) левого желудочка [BockJ.S., 2010;

RoncoC., 2012].

Острый кардиоренальный синдром (ОКРС) осложняет декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН)в 25-70% случаев [GottliebS.S., KrumholzH.M., 2000;

FormanD.E., 2004;

ZhouQ., 2012].Установлено, что у больных с острой декомпенсацией ХСН (ОДХСН) развитие острого почечного повреждения (ОПП) ассоциируется с более продолжительной госпитализацией и большей частотой повторных госпитализаций по поводу ХСН, прогрессированием хронической болезни почек (ХБП), повышением риска сердечно-сосудистой и общей смертности [BockJ.S., 2010;

RoncoC., 2012;

ZhouQ., 2012]. ОКРС – независимый предиктор годичной смертности пациентов с декомпенсацией ХСН.

Риск негативных исходов увеличивается независимо от транзиторности или устойчивости ОПП [LatchamsettyR, 2007, GottliebS.S., 2012].Актуально определение предикторов развития и неблагоприятных исходов ОПП у больных на фоне ХБП и ОПП denovo [RoncoC., 2012;

ZhouQ., 2012].

Перегрузка объемом рассматривается в настоящее время в качестве главного предиктора заболеваемости, смертности и повторных госпитализаций по поводу ХСН [AdamsK., 2005]. Ошибки в оценке статуса гидратации приводят к отсутствию необходимого лечения или назначению избыточной терапии, что ассоциируется с ухудшением прогноза. Неправильная оценка гидратации пациентов может быть обусловлена слабой корреляцией между физическими признаками перегрузки объемом и реально существующей гиперволемией [AndroneA.S., 2004]. Необходим поиск рутинных объективных методов оценки гидратации непосредственно у постели больного. Биоимпедансный векторный анализ (БИВА) является быстрым, точным, неинвазивным методом оценки статуса гидратации пациентов, который коррелирует с функциональным классом ХСН и обладает высокой диагностической точностью в отношении дифференциальной диагностики одышки [ParinelloG., 2008]. Значение БИВА по сравнению с клинической оценкой гидратации в оценке риска развития и прогнозирования исходов ОКРС требует уточнения.

Своевременная диагностика ОКРС имеет определяющее значение для тактики ведения пациентов и прогноза. Клинические проявлениязапаздывают (повышение уровня креатинина сыворотки (СКр) и симптомы наблюдаются уже на фоне развившегося ОПП), что требует изучения и внедрения в клиническую практику лабораторных и инструментальных методов для раннего выявления ОПП. К наиболее значимым маркерам ОПП относят ассоциированный с нейтрофильнойжелатиназойлипокалин (NGAL), провоспалительный интерлейкин 18 (ИЛ-18) и цистатин С[DevarajanP., 2011;

HaaseM., 2011]. Изучается возможность совместного применения биомаркеров ОПП и БИВА для диагностики ОКРС и прогнозирования его исходов.

Цель исследования: изучить распространенность, детерминанты развития и прогноза острого кардиоренального синдрома у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и разработать алгоритм стратификации больных по риску его развития.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту, тяжесть, варианты и исходы острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

2. Оценить значение биологических маркеров (NT-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), цистатинаC в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза острого почечного повреждения у больных с острым кардиоренальным синдромом.

3. Изучить возможности биоимпедансного векторного анализапо сравнению с физическими и рентгенологическими методами в определении статуса гидратации у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

4. На основании совместного использования биомаркеров и биоимпедансного векторного анализа изучить предикторы развития и неблагоприятного прогноза острого кардиоренального синдрома и разработать алгоритм стратификации больных по риску его развития.

Научная новизна.

Изучена частота, тяжесть и исходы острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН (n=183). Установлено, что ОПП развивается в 41% случаев, в 63% - в первые 4 суток госпитализации, представлено преимущественно I (53%) и III (43%) стадиями, является транзиторным в 55% случаев. Установлено, что ОПП на фоне ХБП развивалось в 63% случаев. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП без анамнеза ХБП (ОПП denovo) характеризовались меньшей 30-дневной смертностью, большей частотой повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Проанализировано значение биологических маркеров в диагностике и определении краткосрочного прогноза острого кардиоренального синдрома (n=51).

Установлено, что повышение ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина и интерлейкина-18 в моче, а также цистатина С в сыворотке является не только маркером уже развившегося ОПП, но и предиктором его развития при госпитализации. Выявлено, что повышение уровня ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина в моче при поступлении 184,3 нг/мл ассоциировано с персистирующим характером ОППи более высоким риском летального исхода в течение 30 дней.

Изучено значение биоимпедансного векторного анализа в оценке статуса гидратации по сравнению с физическими и рентгенологическими методами. У 78% пациентов с острой декомпенсацией ХСН признаки гипергидратации выявлены по данным физического обследования и биомпедансного векторного анализа, у 9% только по данным биоимпедансного векторного анализа. Установлено, что пациенты с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа характеризовались большей фракцией выброса, меньшим уровнем NT proBNP, мочевины, цистатина С в сыворотке крови и интерлейкина-18 в моче.

Продемонстрировано, что у больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа ОПП являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов.

Установлены предикторы развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятных исходов. Выявлено, что к независимым факторам, повышающим вероятность развития ОПП у пациентов с декомпенсацией ХСН относят: креатинин сыворотки 118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Xc20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови 13169 нг/мл, гемоглобин 110 г/л, ассоциированный с нейтрофильнойжелатиназойлипокалин184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг баллов, возраст 70 лет.

У пациентов с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек выявлены более высокая 30-дневная смертность (17,3% и 0%) и более частые повторные госпитализации по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев (48% и 37%). Установлены независимые предикторы 30-дневной летальности (в порядке уменьшения значимости): сахарный диабет, мужской пол, уровень систолического АД при поступлении 136 мм рт.ст;

и повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев – ХБП, реактивное сопротивление 20,8 Ом/м.

Практическая значимость.

На основании анализа анамнестических, клинико-демографических, лабораторно-инструментальных данных пациентов, госпитализированных с ОДХСН, установлена частота, тяжесть, вариантыОКРС и предикторы его развития, что позволяет исходно выделить группу пациентов с высоким риском ухудшения функции почек при госпитализации.

Изучение уровня биомаркеров ОПП в группах пациентов с ОКРС и без ухудшения функции почек продемонстрировало, что как раннее, так и позднее развитие ОКРС ассоциировано с более высокими уровнями биомаркеров (NGALи ИЛ-18 в моче, цистатин С в сыворотке), что обусловливает целесообразность их определения не только как маркеров уже развивишегося ОПП, но и в качестве предикторов развития ухудшения функции почек при госпитализации.

Изучение возможностей БИВА в оценке гидратации пациентов с ОДХСН продемонстрировало, что применение БИВА позволяет выделить группу пациентов с гиперволемией при отсутствии выраженных клинических проявлений системного застоя. Полученные данные делают обоснованным применение физического и рентгенологического обследования совместно с БИВА во избежание ошибок в оценке статуса гидратации пациентов с ОДХСН.

Установлены предикторы развития ОКРС (в порядке уменьшения значимости): креатинин сыворотки при поступлении 118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Xc20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови 13169 нг/мл, гемоглобин 110 г/л, NGAL в моче 184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг 8 баллов, возраст 70 лет, что необходимо учитывать при стратификации больных с декомпенсацией ХСН по риску развития ОПП.

У больных с ОКРС установлены предикторы 30-дневной смертности (СД, мужской пол, уровень САД 136 мм рт.ст.) и повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев (ХБП, реактивное сопротивление 20,8 Ом/м), что позволит идентифицировать подгруппы пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острый кардиоренальный синдром развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, в 63% случаев - на фоне хронической болезни почек.

2. Повышение уровня биомаркеров ОПП (ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови) является предиктором развития и неблагоприятного прогноза острого кардиоренального синдрома. Уровень ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина в моче при поступлении 184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода.

3. Биоимпедансный векторный анализ дополняет данные физических и рентгенологических методов оценки статуса гидратации у больных с декомпенсацией ХСН. У 9% больных признаки гипергидратации выявляются только при использованиибиоимпедансного векторного анализа.У больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа ОППявляется транзиторным и ассоциируется с отсутствием неблагоприятных исходов.

4. Пациенты с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризуются более высокой 30 дневной летальностью и более частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес. Предикторами неблагоприятных исходов являются СД, анамнез ХБП, гипергидратация по данным БИВА, мужской пол.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 19 сентября 2012 г.

Материалы диссертации доложены на IV Всероссийской конференции «Неотложная кардиология-2011» (Москва, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Белград, 2012), XXIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Лондон, 2012), XLIX Конгрессе Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Париж, 2012), Московском городском научном обществе кардиологов (Москва, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего_ отечественных и зарубежных источников. Работа содержит _ таблицы и _рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование включены пациента (125 мужчин), экстренно госпитализированных с клиническими проявлениями ОДХСН. ОДХСН диагностировалась на основании общепринятых критериев: быстрое внезапное нарастание симптомов СН у пациентов с ранее диагностированной ХСН при наличии объективных признаков поражения сердца и/или диастолическая дисфункция по данным (систолическая эхокардиографического исследования (ЭХО-КГ)).

Не включали больных с острым коронарным синдромом, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, тяжелыми нарушениями функции печени, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями.

В анализ включены пациенты в возрасте от 45 до 84 лет (в среднем 68,9±9, лет).Длительность ХСН составила от 1 месяца до 18 лет (в среднем 3,6±3,0 года).

АГ в анамнезе имели 86,9%, ИБС - 55,7%, перенесенный инфаркт миокарда 53% и инсульт 13,7%. Из сопутствующих заболеваний ХБП выявлена у половины пациентов, у каждого третьего пациента - СД 2 типа, у каждого пятого - анемия.

Клинико-демографическая характеристика включенных в исследование пациентов приведена в таблице 1.

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика пациентов сострой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (n=183) Показатель Значение Пол (м/ж), n (%) 125 (68,3)/58 (31,7) Возраст, годы 68,9±9, Курение, n (%) 114 (62,3) Длительность ХСН, годы 3,6±3, ХСН, IIБ стадии, n (%) 160 (87,4) ХСН со сниженной фракцией выброса (40%), n (%) 101 (55,2) Анамнез декомпенсации ХСН с госпитализациями, n (%) 139 (76) Ишемическая болезнь сердца, n (%) 102 (55,7) Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) 97 (53) Инсульт в анамнезе, n (%) 25 (13,7) Артериальная гипертония,n (%) 159 (86,9) Хроническая болезнь почек, n (%) 103 (56,3) Фибрилляция предсердий, n (%) 94 (51,4) Сахарный диабет, n (%) 66 (36,1) Хроническая обструктивная болезнь легких, n (%) 53 (29) Анемия, n (%) 37 (20,2) Данные представлены в виде M±SD Регулярную терапию на амбулаторном этапе получали пациента (66,7%), 35 (19,1%) - не лечатся постоянно, 26 (14,2%) - не смогли точно назвать принимаемые препараты.

Клинический статус больных оценивали с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование).

Для оценки динамики симптомов сердечной недостаточности использовался опросник Борг для самостоятельной оценки одышки пациентом.

Оценка тяжести ХСНпроводилась по критериям Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA) [ВНОК, ОССН, 2010]. В исследование включались пациенты только с III-IV ФК (NYHA).

Пациентов с ОДХСНи ОПП рассматривали как пациентов с ОКРС.

ОПП диагностировали при нарастании уровня СКр 26,5 мкмоль/л (0,3 мг/дл) в течение 48 часов или нарастанииСКр 1,5 раза от исходного в течение 7 дней[KDIGO, 2012].В качестве исходного уровня СКр считали наименьший из зарегистрированных при госпитализации уровень креатинина [ShirakabeA., 2012]. При снижении СКр при госпитализации по сравнению с исходным диагностировали ОПП при поступлении («раннее»). При развитии ОПП в стационаре диагностировали «позднее» ОПП. Тяжесть ОПП определяли на основании объединенных критериев RIFLE и AKIN[KDIGO, 2012]. ОПП считали транзиторным при снижении уровня креатинина до исходных значений и восстановлении СКФ в пределах 10% от исходного к моменту выписки из стационара. При отсутствии этих критериев ОПП определяли как персистирующее[KDIGO, 2012].

В зависимости от наличия анамнеза ХБП выделены: ОПП denovo (у пациентов без анамнеза ХБП) и ОПП на фоне ХБП. При этом ХБП определяли как синдром снижения СКФ (60 мл/мин/1.73м2) на протяжении не менее 3 месяцев, предшествующих госпитализации.

Всем пациентам проводилось исследование общего и биохимического анализов крови с определением уровня электролитов, глюкозы, мочевины, креатинина, СКФ по формуле CKD-EPI мочевой кислоты, (ChronicKidneyEpidemiologyCollaborationequation), рентгенография органов грудной клетки;

ЭКГ исследование проводилось по стандартной методике с регистрацией 12 стандартных отведений при поступлении и в динамике;

ЭХО-КГ выполнялось на ультразвуковом аппарате VIVID-7 фирмы «GeneralElectric» (США) всем пациентам при поступлении с оценкой систолической и диастолической функций миокарда по стандартной методике.

Систолической дисфункцией левого желудочка считали уровень ФВ40%. При поступлении оценивали статус гидратации на основании БИВА. БИВА основан на измерении импеданса Z всего тела или отдельных сегментов тела с использованием биоимпедансных анализаторов. Электрический импеданс Z биологических тканей имеет два компонента: активное R (субстрат - внеклеточная и внутриклеточная жидкости) и реактивное сопротивление XC (субстрат – клеточные мембраны перегородки между проводящими областями)).БИВА (диэлектрические выполнялся с использованием российского серийного биоимпедансного анализатора АВС-01 «Медасс». Биоэлектрические параметры оценивали по стандартной одночастотной методике на частоте 50кГц. Величина компонентов импеданса приведена по росту. Смещение точки Z ниже 50-го центиля соответствует легкой степени гипергидратации, ниже 75-го – умеренной, ниже 95 го – тяжелой.

Дополнительно у 51 пациента с помощью иммуноферментного анализа ELISA определяли уровень биомаркеровОСН (NT-proBNP в сыворотке крови) и ОПП (цистатин С в сыворотке крови;

NGAL и ИЛ- в моче) при поступлении.

Статистический анализ результатов исследования.

Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 7.0 для Windowsс применением стандартных алгоритмов вариационной статистики.

Для количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическое значение и стандартное отклонение. Данные представлены в виде M+SD, где M – среднее значение, SD – cтандартное отклонение среднего значения. Для сравнения частот признаков и качественных переменных пользовались критерием хи квадрат (2). Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Мана-Уитни, различия в одной группе в разных точках – по критерию Вилкоксона.

Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р0,05. Бинарная непараметрическая модель дерева классификаций (CART – ClassificationandRegressionTree) использована для построения алгоритма оценки риска развития ОКРС. Результаты считали статистически значимыми при значениях двустороннего р0, РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение частоты, тяжести, вариантов и прогноза острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

Установлено, что ОКРС развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией ХСН. ОПП представлено I (53%), II(4%) и III (43%) стадиями, при этом 72,2% пациентов с ОПП III стадии умерли в течение 30 дней. Выявлено, что 62,5% случаев ОПП развивается в течение первых 4 дней госпитализации и в 54,7% случаев является преходящим.

У пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ОПП отмечена более высокая частота СД 2 типа (40% и 25,9%, р0,05), анемии (33,3% и 11,1%, p0,001), большая частота госпитализаций по поводу декомпенсации ХСНв течение предшествующих 12 месяцев (84% и 70,4%, р0,05), меньшая частота амбулаторного приема петлевых диуретиков (рис.1).

Рисунок 1. Терапия хронической сердечной недостаточности на догоспитальном этапе.

Группа пациентов с ОКРС по сравнению с группой пациентов без ОПП характеризовалась более выраженными клиническими проявлениями системного застоя (рис.2).

Рисунок 2. Клинические проявления декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

Пациенты с ОКРС по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек исходно характеризовались более значимым нарушением азотвыделительной функции почек (табл. 2).

Таблица 2.

Функциональное состояние почек и электролитный статус у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности Показатель Группа ОДХСН и Группа ОДХСН без (при поступлении) ОКРС (n=75) ОКРС (n=108) Креатинин сыворотки, мкмоль/л 188,8±94,3 114,5±50,2*** СКФ CKD-EPI мл/мин/1.73м 36,0±18,0 56,8±15,6*** Мочевина, ммоль/л 18,1±10,6 8,8±3,0*** Калий, ммоль/л 4,6±0,8 4,6±0, Натрий, ммоль/л 141,6±3,9 142,5±2, Хлор, ммоль/л 104,3±5,4 106,7±4, Мочевая кислота, мкмоль/л 629,8±145,3 465,0±61,8*** Примечание: ***p0,001 – достоверность различий по сравнению с группой ОДХСН и ОКРС.

Установлено, что пациенты в развитием ОКРС по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризуются худшим краткосрочным прогнозом:

более высокой смертностью в течение 30 дней (17,3 и 0%, 2=40,82, p0,01) и более частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес (48 и 37%, 2=10,07, p0,01).

ОПП на фоне ХБП развилось в 62,7% случаев. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП без анамнеза ХБП (ОПП denovo) характеризовались большей длительностью ХСН, большей частотой ИБС, инфаркта миокарда, АГ, СД, анемии, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение предшествующих 12 мес. (табл. 3).Острое почечное повреждение на фоне ХБП по сравнению с ОПП denovoимело тенденцию к развитиюв более поздние сроки госпитализации, реже отмечался его транзиторный характер, было ассоциировано с меньшей летальностью в течение 30 дней и большей частотой повторных госпитализаций.

Таблица 3.

Характеристика пациентов cОПП denovoи ОППна фоне ХБП ОПП de novo ОПП на фоне ХБП (n=47) (n=28) Возраст, лет 62,6±7,1 70,9±8, Пол (муж.), n(%) 8 (28,6) 14 (29,8) Длительность ХСН, годы 2,3±1,5 4,2±1,7** Анамнез декомпенсаций, n (%) 16 (57,1) 47 (100)*** Ишемическая болезнь сердца, n (%) 8 (28,6) 30 (63,8)** Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) 8 (28,6) 25 (53,2)** Артериальная гипертония, n (%) 20 (71,4) 47 (100)** Фибрилляция предсердий, n (%) 16 (57,1) 22 (46,8) Сахарный диабет, n (%) 4 (14,8) 26 (55,3)** Хроническая обструктивная болезнь легких, n 8 (28,6) 9 (19,1) (%) Анемия, n (%) 0 (0) 25 (53,2)*** Транзиторное ОПП, n (%) 20 (71,4) 21 (44,7)** 30-дневная смертность, n (%) 8 (28,6) 5 (10,6)* Повторные госпитализации по поводу ХСН, n (%) 8 (28,6) 28 (59,6)** Примечание: *p0,05;

**p0,01, ***р0,001– достоверность различий по сравнению с группой ОПП denovo У 56% пациентов ОПП было ретроспективно диагностировано. Развитие «раннего» ОПП по сравнению с поздним ОПП ассоциировано с более высоким уровнем 30-дневной смертности (21,4% и 12,1%, 2= 12,7, р0,01).

Развитие ОПП на фоне ХБП в 12% случаев ассоциировалось с антибактериальной терапией в неадекватных дозах без поправки на СКФ. Развитие ОПП denovoв 14% случаев ассоциировалось с терапией метформином. У пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ОПП достоверно выше была частота назначения инотропных препаратов (11% и 0%, 2=12,1, р0,001), однако во всех случаях начало инотропной терапии отмечено уже на фоне развившегося ОПП и отражает тяжесть состояния пациентов.

Изучение значения биологических маркеров (NT-proBNP, цистатинаC в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза ОПП у больных с ОКРС Установлено, что пациенты с ОКРС по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек исходно имеют значимо более высокие значения биомаркеровОПП и отмечается тенденция к более высоким значениям NT-proBNPв сыворотке крови (табл.4). Полученные результаты позволяют рассматривать в качестве маркеров ОПП.

Таблица 4.

Биомаркеры острого кардиоренального синдрома у больных с «ранним» ОПП и без ухудшения функции почек Биомаркер «Раннее» ОПП, (n=18) ОДХСН без ОПП, (n=24) NGAL, нг/мл 75,6±101,6 11,4±5,6** ИЛ-18, пг/мл 569,5±5,9 552,2±31,5* Цистатин С, нг/мл 11335,1±3164,2 10056,0±3033,5** NT-proBNP, фмоль/мл 12671,9±4495,7 11836,7±2828, Примечание: *р0,05,**p0,01 - достоверность различий по сравнению с группой «раннего» ОПП Пациенты с «поздним» ОПП по сравнению с пациентами без ОПП характеризовались достоверно более высокими значениями биомаркеров ОПП при поступлении (табл. 5). Выявленные закономерности позволяют рассматривать повышение уровня NGALи ИЛ-18 в моче, цистатина С в сыворотке в качестве предикторов развития ОКРС.

Таблица 5.

Биомаркеры острого почечного повреждения у пациентов с «поздним» ОПП и без острого почечного повреждения Биомаркер «Позднее» ОПП, n=4 Пациенты без ОПП, n= NGAL, нг/мл 185,3±37,2 11,4±5,6*** ИЛ-18, пг/мл 578,5±8,81 552,2±31,5* Цистатин С, нг/мл 13520,0±2125,1 10056,0±3033,5* NT-proBNP, фмоль/мл 17490,0±3844,7 11836,7±2828,7** Примечание: *р0,05,**p0,01, ***p0,001, - достоверность различий по сравнению с группой «позднего» ОПП.

Установлено, что пациенты с неблагоприятным исходом (умершие в течение 30 дней или повторно госпитализированные по поводу ХСН в течение 6 месяцев), по сравнению с пациентами без указанных состояний характеризовались более высокими значениями NGAL в моче и цистатина С в сыворотке крови (табл. 6).

Таблица 6.

Биомаркеры острого кардиоренального синдрома у пациентов с благоприятными и неблагоприятными исходами Биомаркер Плохой прогноз, (n=17) Хороший прогноз, (n=34) NGAL, нг/мл 261,5±324,5 38,8±62,0* ИЛ-18, пг/мл 570,1±5,7 558,7±28, Цистатин С, нг/мл 12506,5±1340,0 10128,0±3345,0* NT-proBNP, фмоль/мл 14570,3±1534,3 11960,3±4095, Примечание: *р0,05 - достоверность различий по сравнению с группой с плохим прогнозом.

Выявлено, что повышение уровня NGAL184,3 нг/мл в подгруппе пациентов с ОКРС ассоциировалось с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода (рис. 3).

Рисунок 3. Прогноз острого кардиоренального синдрома в зависимости от уровня биомаркеров.

Изучение возможностейбиоимпедансного векторного анализа в определении статуса гидратации и его роль в развитии острого кардиоренального синдрома и определении его прогноза.

У 87 % больных по данным БИВА выявлена гипергидратация, при этом у 64% - тяжелая степень гипергидратации. Установлено, что у пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек при госпитализации чаще выявлялась тяжелая степень гипергидратации (72% против 44%, 2=15,7, р0,01), оцененная по данным БИВА.

У пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ОПП продемонстрированы более низкие значения активногоR и реактивногоXc сопротивлений, что свидетельствует о более выраженнойгипергидратации по данным БИВА.

Пациенты с «ранним» ОПП по сравнению с пациентами без ОПП характеризовались достоверно более низкими значениями активного и реактивного сопротивлений, что свидетельствует о более выраженной гидратации пациентов с «ранним» ОПП (рис.4).

Рисунок 4. Параметры биоимпедансного векторного анализа у пациентов с «ранним» ОПП и пациентов без ОПП.

У пациентов с «поздним» ОПП по сравнению с пациентами без ОПП установлены значимо более низкие значения активного и реактивного сопротивлений (рис.5).

Рисунок 5. Параметры биоимпедансного векторного анализа у пациентов с «поздним» ОПП и пациентов без острого почечного повреждения.

Выявленные закономерности позволяют рассматривать гипергидратацию, оцененную по данным БИВА, в качестве маркера уже развившегося ОПП и предиктора развития ОПП в стационаре.

Пациенты с неблагоприятными исходами (умершие в течение 30 дней или повторно госпитализированные по поводу ХСН в течение 6 месяцев) по сравнению с пациентами без указанных состояний, также характеризовались более выраженной гидратацией, оцененной по данным БИВА (рис.6) Реактивное сопротивление Xc (Ом/м) p0, 23, 14, ОДХСН/хороший прогноз ОДХСН/плохой прогноз Рисунок 6. Параметры биоимпедансного векторного анализа у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности у пациентов с хорошим и плохим прогнозом.

У 142 пациентов (77,6%) по данным физического обследования и БИВА выявлено наличие гипергидратации. У 17 пациентов (8,7%) выявлены признаки гипергидратации только по данным БИВА.

Анализ соответствия показателей статуса гидратации и клинических проявлений ОДХСН выявил подгруппу пациентов (n=17) без выраженных клинических проявлений системного застоя с признаками гипергидратации по данным БИВА. В указанной подгруппе пациентов в сравнении с пациентами, у которых клиническая интерпретация и результаты БИВА были сопоставимы, продемонстрирована более высокая фракция выброса (52,9±8,9% и 43,5±14,8%, р0,01), более низкие значения NT-proBNP в сыворотке, а также цистатина С и ИЛ 18 (табл. 7).

Таблица 7.

Биомаркерыострого кардиоренального синдрома у пациентов с гипергидратацией Биомаркер Признаки гипергидратации Гипергидратация только по клиническим данным и по данным БИВА, (n=8) данным БИВА, (n=43) NGAL, нг/мл 131,8±236,3 25,2±8, ИЛ-18, пг/мл 563,7±25,2 556,8±13,3** Цистатин С, нг/мл 11586,0±2192,1 4008,0±1003,1** NT-proBNP, фмоль/мл 13170,7±3655,3 8945,0±2301,2* Примечание: *р0,05, **р0,01 - достоверность различий по сравнению с группой с гипергидратацией по клиническим данным и данным БИВА Изучение предикторов развития острого кардиоренального синдрома и неблагоприятного прогноза на основании совместного применения биомаркеров и биомпедансного векторного анализа, разработка алгоритма оценки риска его развития По результатам многофакторного регрессионного анализа установлены независимые предикторы развития ОКРС у пациентов, госпитализированных с ОДХСН (таблица 8).

Таблица 8.

Предикторы развития острого кардиоренального синдрома у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности Отношение 95% ДИ Уровень р шансов СКр при поступлении 118 мкмоль/л 7,85 4,03-7,86 p0, Реактивное сопротивление Xc20,8 Ом/м 7,33 3,79-14,26 p0, Цистатин С в сыворотке крови 13169 7,00 2,8-17,3 p0, нг/мл Гемоглобин 110 г/л 4,0 1,86-8,63 p0, NGAL в моче 184,3 нг/мл 3,85 2,4-6,1 p0, Одышка по шкале Борг 8 баллов 2,4 1,32-4,5 p0, Возраст 70 лет 1,07 1,02-1,11 p0, У пациентов с ОКРС предикторами 30-дневной летальности являются (в порядке уменьшения значимости):СД (ОШ 4,51, 95% ДИ 1,32-15,1, р0,05), мужской пол (ОШ 3,81, 95% ДИ 1,2-12,3, р 0,05), уровень систолического АД при поступлении 136 мм рт.ст. (ОШ 2,47, 95% ДИ 0,73-8,34, р 0,05), Предикторами повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение месяцев: ХБП (ОШ 4,29, 95% ДИ 2,32-8,18, р0,001), реактивное сопротивление Xc20,8 Ом/м (ОШ 3,68, 95% ДИ 1,98-6,83, р 0,001).

На основании анализа 30 параметров с использованием CART методики, наиболее значимыми показателями между пациентами с развитием ОКРС и пациентами без ОПП установлены значение реактивного сопротивления 20, Ом/м, уровень креатинина118 мкмоль/л, анамнез ХБП, мужской пол.

На рисунке 7представлен алгоритм стратификации больных с ОДХСН по риску развития ОКРС при госпитализации.

Рисунок 7. Алгоритм стратификации больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности по риску развития острого кардиоренального синдрома при госпитализации.

ВЫВОДЫ 1. Острый кардиоренальный синдром развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, в 63% случаев - на фоне хронической болезни почек. Острое почечное повреждение представлено в 53% случаев I стадией, 4% - II стадией, в 43% - III стадией, в 63% развивается в течение первых 4 суток госпитализации, в 55% является преходящим.

2. У больных с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек выявлены более высокие концентрации ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови. Уровень ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина в моче при поступлении 184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером острого почечного повреждения и более высоким риском летального исхода.

3. У 78% пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности выявлены признаки гипергидратации по данным физического обследования и биоимпедансного векторного анализа, у 9% больных – только по данным биоимпедансного векторного анализа.

4. Пациенты с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа характеризовались большей фракцией выброса левого желудочка, меньшим уровнем NT-proBNP, мочевины, цистатина С в сыворотке крови и интерлейкина-18 в моче. У больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа острое почечное повреждение являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов.

5. Пациенты с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризовались более высокой 30 дневной смертностью (17,3 и 0%) и более частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес (48 и 37%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН, рекомендуется стратифицировать по риску развития острого кардиоренального синдрома Факторами, повышающими вероятность развития острого кардиоренального синдрома, являются (в порядке уменьшения значимости):

креатинин сыворотки при поступлении 118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Xc20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови 13169 нг/мл, гемоглобин 110 г/л, ассоциированный с нейтрофильнойжелатиназойлипокалин в моче 184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг 8 баллов, возраст 70 лет.

2. Пациентам с острой декомпенсацией ХСН рекомендуется определение биомаркеров ОПП (ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалинаа и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови) для выделения пациентов с высоким риском развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятных исходов. Уровень ассоциированного с нейтрофильнойжелатиназойлипокалина в моче при поступлении 184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода.

3. Пациентам, госпитализированным с острой декомпенсацией ХСН, рекомендуется совместное применение физических методов и биоимпедансного векторного анализа для исключения ошибок в оценке статуса гидратации. У 9% больных гипергидратация выявляется только по данным биоимпедансного векторного анализа.

4. Пациентам с острым кардиоренальным синдромом рекомендуется оценивать риск неблагоприятных исходов. Предикторами 30-дневной летальности являются (в порядке уменьшения значимости) сахарный диабет, мужской пол, уровень систолического АД при поступлении 136 мм рт.ст., повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес хроническая болезнь почек, реактивное сопротивление Xc20,8 Ом/м.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Тюхменев, Е.А. Эффективность инвазивных и неинвазивных методов диагностики острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности / Е.А. Тюхменев, А.С. Завьялова, Е.В. Егорова // Вестник РГМУ. -2006. - №2 (49). –С. 69.

2. Клименко, А.С. Применение диуретиков при хронической болезни почек / А.С. Клименко, М.А. Воробьева, С.В. Виллевальде, Ж.Д. Кобалава // Эффективная фармакотерапия в кардиологиии и ангиологии. -2010. - №3. – С.26-31.

3. Кобалава, Ж.Д. Кардиоренальные синдромы: классификация, патофизиологические механизмы, принципы диагностики / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, М.А. Ефремовцева, Е.А. Тюхменев, А.С. Клименко // Врач.- 2011. - №5. – С. 2-6.

4. Villevalde, S.

Renalfunctionassessmentindetectionofsubclinicalorgandamageandriskstratificati oninhypertensivepatients /S.Villevalde, E. Tuykhmenev, A. Klimenko, Z.

Kobalava // NDTPlus. - 2011. – Vol. 4. – Suppl 2. – Abs. 872.

5. Tyukhmenev, E.

Relationshipbetweenkidneyandcardiovasculardamageinhypertensivepatients / E.

Tyukhmenev, A. Klimenko, S.Villevalde, Z. Kobalava // JHypertens. – 2011. – Vol. 29. – Abs. 1245.

6. Klimenko, A. Acute kidney injury in patients with acute decompensated heart failure depending on hydration status / A. Klimenko, S. Villevalde, Z. Kobalava // J Hypertens/ - 2012. - Vol 30. – Abs. PP.38.275.

7. Klimenko A., Villevalde S., Efremovtseva M., Kobalava Z. Hydration status in patients with acute decompensated heart failure and acute kidney injury. Heart Failure Congress May 2012, Belgrade, Serbia.

http://www.escardio.org/congresses/hf2012/Documents/HF2012-final programme. PDF.P1303.

8. Klimenko, A. Acute kidney injury in patients with acute decompensated heart failure depending on hydration status /A. Klimenko, S. Villevalde, Z. Kobalava // NDT Plus. – 2012. – Vol. 27. – Suppl 2. - SAP133.

9. Кобалава, Ж.Д. Острый кардиоренальный синдром у больного с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, А.С. Клименко, М.А. Ефремовцева, А.С. Мильто // Клиническая нефрология. – 2012. - №3. – С. 62-68.

10. Клименко, А.С. Роль биоимпедансного векторного анализа в оценке статуса гидратации у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и кардиоренальный синдромом / Клименко А.С., Виллевальде С.В., Ефремовцева М.А., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. // Проблема кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологии:

сборник тезисов Пленума Правления Научного общества нефрологов России.- Ульяновск: УлГУ. – 2012.- С. 74-75.

11. Бадретдинова, А.И. Острый кардиоренальный синдром у больного с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности /А.И.

Бадретдинова, А.С. Клименко, С.В. Виллевальде, Л.Г. Александрия // Внутренняя медицина в клинических наблюдениях. – 2012. - Вып. 11. – С.

64- Клименко Анна Сергеевна (Российская Федерация) Значение биологических маркеров и биоимпедансного векторного анализа в диагностике и прогнозировании исходов острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

В исследование включено 183 пациента, экстренно госпитализированныхс клиническими проявлениями ОДХСН.Изучена частота, тяжесть и прогноз ОКРС у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией сердечной недостаточности.Определено значение биологических маркеров и БИВА в диагностике и определении исходовОКРС в популяции пациентов с ОДХСН.

Продемонстрировано, что повышение уровня NGAL в моче при поступлении 184,3 нг/мл у пациентов с ОКРС ассоциировано с более высоким риском летального исхода в течение 30 дней и персистирующим характером ОПП.Установлены предикторы развития ОКРС и его неблагоприятных исходов у больных, госпитализированных с ОДХСН. Выявлено, что к независимым факторам, повышающим вероятность развития ОПП, относятся креатинин сыворотки при поступлении 118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Xc20, Ом/м, цистатин С в сыворотке крови 13169 нг/мл, гемоглобин 110 г/л, ассоциированный с нейтрофильнойжелатиназойлипокалин в моче 184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг 8 баллов, сахарный диабет, возраст 70 лет.

Klimenko Anna Sergeevna (Russian Federation) The value of biomarkers and bioimpedance vector analysis in the diagnosis and prediction outcomes of acute cardiorenal syndrome in decompensated heart failure.

The study included 183 patients admitted with ADHF. The prevalence, severity, and prognosis of acute cardiorenal syndrome in patients hospitalized with ADHF were assessed. The value of biomarkers and BIVA in the diagnosis and prediction outcomes of acute cardiorenal syndrome in patients with ADHF wasdetermined. Level of urine NGAL 184.3 ng/ml in patients with acute cardiorenal syndrome is associated with higher risk of 30-days mortality and persistent acute kidney injury.Determinants of acute cardiorenal syndrome and its poor outcomes were revealed. Independent factors that increase the chance of acute kidney injury include admission serum creatinine118 mkmol/l, the reactance Xc20,8 Ohm/m, cystatin C serum levels13169 ng/mL, hemoglobin 110 g/l, urine NGAL 184.3 ng/mL, Borg dyspnea score8 points, diabetes mellitus, age years.

Список сокращений АГ артериальная гипертония АД артериальное давление БИВА биоимпедансный векторный анализ ИБС ишемическая болезнь сердца ИЛ-18 интерлейкин- ОДХСН острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности ОКРС острый кардиоренальный синдром ОПП острое почечное повреждение ОССН Общество специалистов по сердечной недостаточности СД сахарный диабет СКр креатинин сыворотки СН сердечная недостаточность ССО сердечно-сосудистое осложнение СКФCKD-EPI скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI ФВ фракция выброса ФК функциональный класс ХБП хроническая болезнь почек ХСН хроническая сердечная недостаточность ЭКГ электрокардиограмма ЭХО-КГ эхокардиографическое исследование ассоциированный с нейтрофильнойжелатиназойлипокалин NGAL фрагмент предшественника мозгового NT-proBNP NT-концевой натрийуретического пептида Нью-Йоркская ассоциация сердца NYHA