Особенности взаимосвязи традиционных факторов риска и первой производной экг в развитии коронарного атеросклероза, первичного инфаркта миокарда и прогнозировании исходов стабильной стенокардии (клиник

На правах рукописи

ЛЕВАШОВ Сергей Юрьевич Особенности взаимосвязи «традиционных» факторов риска и первой производной ЭКГ в развитии коронарного атеросклероза, первичного инфаркта миокарда и прогнозировании исходов стабильной стенокардии (клинико-эпидемиологическое и экспериментальное исследование) 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава) (г.Челябинск)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Волкова Эмилия Григорьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Гайрат Калуевич Член-корреспондент.РАМН, доктор медицинских наук, профессор Маколкин Владимир Иванович Академик РАМН доктор медицинских наук, профессор Мартынов Анатолий Иванович Ведущая организация Федеральное государственное учреждение Государственный Научно Исследовательский Центр Профилактической Медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (г.Москва)

Защита состоится «_» _ 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292, г.Москва, ул.Вавилова, д.61, Городская клиническая больница №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан «_» 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор П.П. Огурцов ВВЕДЕНИЕ В современной кардиологии научный поиск и реализация проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, как правило, рассматривается с позиции единого сердечно-сосудистого континуума, который представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных и взаимообусловленных изменений в сердечно–сосудистой системе от состояния здоровья, воздействия факторов риска, начальных проявлений заболевания, их прогрессирования до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода (Dzau V, Braunvald E., 1991, Fuster V. et al., 1997, Беленков Ю.Н., 2002, Чазов Е.И., 2003, Оганов Р.Г., 2005). Использование данной концепции позволило авторам в многочисленных работах исследовать проблему сердечно-сосудистых заболеваний не только в плане эволюции развития заболевания, но и на различных уровнях:

организменном, системном, органном, клеточном, субклеточном и др.

(Меерсон Ф.З., 1990, Маколкин В.И., 2006, Шляхто Е.В., 2002, Васюк Ю.А., 2003, Владимиров Ю.А., 1985, Anderson KM, 1995, Dzau V., Antman H., 2006). При этом, авторы выделяли ключевые звенья, которые запускают каскад сложных нейрогуморальных, функциональных, генетических и структурно-геометрических изменений, в конечном итоге, ускоряющих или тормозящих цепь событий развития заболевания (Беленков Ю.Н., 2006, Kannel W.B., 1987). Для инициации заболеваний в этом качестве выступают факторы риска (Мартынов А.И., 2002, Шальнова С.А., 2005, Ross R, 1999, Miles E.A., 2008). В дальнейшем это могут быть процессы эндотелиальной дисфункции (Чазова И.Е, 2003, Бриттов А.Н., 2003, Herrmann J, 2001, Landmesser U, 2004), оксидативный стресс и активация процессов перекисного окисления липидов (Ланкин В.З., 2000, Goto J, 1982, Opie L.H., 1991), процессы ремоделирования (Кобалава Ж.Д., 2008, Ganau А, 1992, Devereux R.B., 1997) и др. При этом, морфологическим субстратом сердечно-сосудистого континуума выступает, как правило, атеросклероз (Жданов В.С., 2009, Goldstein JL, 1987, Raines E. 1996, Ridker P.M., 2004, G.Jackson, 2008).

В тоже время непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений, многообразие которых может быть сведено в основном к генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам, которые реализуют свое действие через клеточные мембраны сосудистой стенки и кардиомиоцитов (Бабский Е.Б., 1975, Моисеев В.С., 1997, Затейщиков Д.А., 2000, Бойцов С.А., 2002, Постнов Ю.В., 2005, Mitchell Р., 1965, Rahimtoola SH, 1999).

Детекция этих изменений, начиная с ранних стадий, чрезвычайно важна, и, как правило, в ряде фундаментальных работ она основывается на данных эксперимента по исследованию состояния структуры и функции мембран (фосфолипидный состав, генетический аппарат, текучесть, апоптоз, трансмембранный потенциал и др.) (Бергельсон Л.Д., 1982, Литвицкий П.Ф., 1994, Ланкин В.З., 2002, Титов В.Н., 2005, Heyndrickx G, 1975, Сперелакис Н, 1990). В клинических условиях параметрами, отражающими состояние клеточных мембран, могут быть процессы оксидативного стресса и активации ПОЛ, генетические аберрации, электрическая активность и др.. Одним из подходов в клинических условиях являются исследования трансмембранного потенциала, который генетически детерминирован и который может быть определен на основании анализа скоростных показателей электрической активности сердца, определяемых по ЭКГ и ее первой производной (Душанин С.А., 1984, Хальфин Э.Ш., 1986, Маколкин В.И., 1988, 2002, 009, Волкова Э.Г., 1990, 2003, 2009). Ранее были установлены тесные взаимосвязи скоростных детерминант ЭАС с факторами риска, с процессами ремоделирования миокарда левого желудочка, с состоянием коронарного кровотока, изучены изменения скорости активации сердца при неотложных состояниях. В тоже время остается недостаточно изученным вопрос возрастных аспектов изменения показателей первой производной ЭКГ в их взаимосвязи с факторами риска, начиная с детского возраста до взрослого состояния.

Поиск подходов, методов, позволяющих в клинических условиях оценивать прогноз заболевания на каждом этапе сердечно-сосудистого континуума, определить факторы, ускоряющие или замедляющие процессы разрушения, остается чрезвычайно актуальной задачей. В последние годы прогнозирование жизни больных ИБС остается сложной задачей из-за многочисленных факторов, влияющих на него и их неоднозначного влияния. При этом, основное внимание уделяется выраженности и стабильности существования прогностических факторов, используемых для стратификации риска. Проблема риск-стратификации проявляется также и в том, что часто одни и те же критерии, количественные или качественные, не могут быть в полной мере применимы к больным с различными формами ИБС (Оганов Р.Г., 2003, Мартынов А.И., 2006, Моисеев В.С., 2007, Маколкин В.И., 2007, Чазов Е.И., 2007, рекомендации ВНОК, 2008, Strickman N.E., 1987, Weber J.R, 1988, Goldberger JJ, 1999, Levy D, 2002).

Однако многовариативность, нелинейность и сложность взаимосвязи факторов риска и развития патологического процесса диктует необходимость системного подхода в решении этой проблемы с применением методов популяционной и клинической эпидемиологии, проспективных исследований, а для понимания наиболее сложных процессов развития атеросклероза и артериальной гипертонии – экспериментальных исследований. При этом возникает необходимость длительных наблюдений от состояния здоровья до развития терминального исхода. В существующей литературе много работ, посвященных роли факторов риска в инициации заболеваний, однако аспекты их влияния в условиях развившегося заболевания изучены недостаточно Высокая прогностическая значимость оценки скоростных показателей ЭАС была показана в работах Маколкина В.И., 2009, Иванова Г.Г. 2008, Волковой Э.Г. 2008. Так величина индекса скорости активации желудочков (САЖ) сердца), рассчитанная по ЭКГ и ее первой производной, как одного наиболее значимых маркеров состояния мембран кардиомиоцитов, была показана Волковой Э.Г. (1990) как в проспективных клинических исследованиях среди больных различными формами ИБС, так и при моделировании экспериментального инфаркта миокарда. В тоже время в литературе недостаточно освещены вопросы комплексного решения обозначенных проблем. Все вышеизложенное послужило основанием для обоснования цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования: На основе системного подхода научно обосновать многовариативность взаимосвязи скоростных показателей электрической активности сердца с факторами риска на каждом этапе сердечно-сосудистого континуума и предложить модель стратификации фатального риска у больных стенокардией.

Задачи исследования:

1. Определить закономерности и особенности изменения скоростных детерминант электрической активности сердца во взаимосвязи с факторами риска у здоровых лиц мужского пола в различные возрастные периоды от 1 года до 64 лет.

2. Изучить взаимосвязи скоростных показателей электрической активности сердца и показателей энергетического обеспечения миокарда и структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и миокарда левого желудочка в условиях экспериментального атеросклероза и артериальной гипертонии.

3. Провести анализ кумулятивного влияния «традиционных» факторов риска – артериальная гипертония, курение избыточная масса тела и ожирение на вероятность развития первичного инфаркта миокарда.

4. При проспективном 15-летнем наблюдении исследовать влияние скоростных детерминант электрической активности сердца в их взаимосвязи с факторами риска и структурно-функциональными изменениями миокарда левого желудочка на выживаемость больных стабильной стенокардией различного функционального класса.

5. На основе регрессионного анализа Кокса определить значимые критерии прогнозирования и на их основе разработать модель оценки риска фатального сердечно-сосудистого события у больных стабильной стенокардией.

Научная новизна.

1. Впервые на популяции здоровых лиц мужского пола установлены закономерности зависимости скорости активации желудочков сердца от возраста: с максимальным индексом величины САЖ в раннем деском возрасте и последовательным снижением в зрелом и пожилом. При наличии факторов риска темпы снижения индекса САЖ увеличиваются.

2. В условиях экспериментального моделирования атеросклероза и артериальной гипертонии впервые показано, что снижение скоростных детерминант электрической активности сердца тесно ассоциируется со снижением показателей энергетического обеспечения миокарда, а взаимосвязь с индуцируемыми факторами и структурно-функциональными изменениями сосудистой стенки и миокарда левого желудочка увеличивается по мере прогрессирования атеросклероза и артериальной гипертонии.

3. В исследовании «случай-контроль», проведенного в рамках международного многоцентрового исследования “INTER-HEART Study”, показано многовариативное кумулятивное влияние артериальной гипертонии, избыточной массы тела и ожирения и курения на развитие первичного инфаркта миокарда у мужчин в различные возрастные периоды.

4. При анализе выживаемости больных стабильной стенокардией, проведенного на основе 15-летнего проспективного наблюдения, впервые установлено неоднородное влияние факторов риска на прогноз. При этом, степень влияния факторов риска зависит от функционального класса стенокардии, наличия структурно-геометрических изменений в миокарде левого желудочка, состояния коронарного кровотока.

5. Впервые установлено усиление негативного влияния низких величин скоростных показателей электрической активности сердца на выживаемость больных стенокардией независимо от наличия или отсутствия факторов риска, степени коронарной недостаточности, выраженности геометрических и функциональных преобразований в миокарде левого желудочка.

6. На основе регрессионной модели Кокса впервые определены критерии прогнозирования и разработана модель оценки риска фатального сердечно сосудистого события у больных стенокардией с учетом тяжести клинического проявления коронарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Индекс скорости активации желудочков сердца как показатель стабильности мембран клеток миокарда с возрастом снижается и эта закономерность прослеживается в возрасте от 1 года до 64 лет. При этом темп снижения индекса САЖ увеличивается при воздействии факторов риска.

2. Скоростные детерминанты электрической активности сердца и энергетического обеспечения миокарда (оцененные по коэффициенту энергетического состояния миокарда), тесно взаимосвязаны и взаимообусловлены, что позволяет расценивать индекс САЖ как маркер состояния клеточных мембран и степени энергообеспечения миокарда.

3. Для популяции российских мужчин шансы развития первичного инфаркта миокарда являются наиболее значимыми в возрасте 45-54 лет при сочетанном влиянии АГ и избыточной массы тела и ожирения, АГ и курения.

4. Наиболее значимым и стабильным фактором, оказывающим влияние на всех этапах сердечно-сосудистого континуума и влияющим на выживаемость больных стенокардией, являются низкие показатели скоростных детерминант электрической активности сердца, которые потенцируют негативное воздействие «традиционных» факторов риска (низкий уровень ЛПВП, артериальная гипертония, курение) и становятся взаимообусловленными с процессами структурно-функционального ремоделирования миокарда левого желудочка (гипертрофия миокарда левого желудочка).

5. На индивидуальный прогноз выживаемости у больных стенокардией в условиях многофакторного влияния наиболее значимыми являются факторы, мало подверженные быстрой динамике (скорость активации желудочков сердца, уровень ЛПВП, АГ, гипертрофия миокарда ЛЖ).

Разработанная математическая модель прогнозирования риска фатального сердечно-сосудистого события позволяет оценивать кумулятивный риск у больных стабильной стенокардией в данный момент времени, в дополнение к существующему базовому высокому риску.

Практическая значимость Полученная доказательная база по распространенности факторов риска может быть использована для построения региональных программ профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Определение скоростных показателей электрической активности сердца по данным ЭКГ и ее первой производной у лиц мужского пола может быть использовано для оценки адаптационных возможностей миокарда в каждый момент времени, при данном состоянии здоровья, в условиях воздействия различных факторов риска на каждом из этапов сердечно-сосудистого континуума.

Разработанная математическая модель прогнозирования риска фатального сердечно-сосудистого события может быть использована в клинической практике для мониторинга эффективности лечебно профилактических мероприятий у больных стабильной стенокардией.

Внедрение результатов работы Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины, кафедры педиатрии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Росздрава (г.Челябинск), в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница №3» г.Челябинск, ГУЗ «Челябинский областной кардиологический диспансер», г.Челябинск.

Апробация работы.

Основные положения диссертации сообщены на ежегодных областных научно-практических конференциях Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования «Новые технологии профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней» (Челябинск, 1998 -2007), научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора М.В.Бургсдорфа (Челябинск, 1997), международной выставке «Урал медика» (Челябинск, 1999), конференции кардиологов Урала «Объединим усилия, за здоровее сердце» (Челябинск, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (2003, 2004, 2006, 2007, 2008), международном совещании в рамках проведения исследования “INTER-HEART Study” (Sydney, 2002, Дели, 2004), заседании Челябинской областной общественной организации врачей кардиологов и функциональных диагностов (Челябинск, 2006, 2007, 2008).

Публикации По материалам диссертации опубликовано 60 работ, в том числе 10 работ в отечественных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК и 4 в зарубежных изданиях, включенных ВАК в перечень системы цитирования Web of Science: Science Citation Index Expanded (база по естественным наукам), издана 1 монография, 1 пособие для врачей, 1 учебное пособие, получен 1 патент.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на 255 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, практических рекомендаций, списка сокращений.

Материалы исследования иллюстрированы 67 рисунками и 45 таблицами.

Указатель литературы содержит библиографические сведения о литературных источниках, из них 165 – отечественных и 198 - зарубежных РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленных задач дизайном работы было определено проведение серии исследований, в различной степени отражающих стадии развития сердечно-сосудистого континуума (рис.1).

Рис.1 Дизайн исследования 3. Исследование «случай - контроль» 2. Экспериментальное 4. Проспективное исследование Развитие болезни когортное исследование Факторы риска 1. Кросс-секционное популяционное Терминальное исследование событие Сердечно – сосудистый континуум Материал и методы 1. Кросс-секционное популяционное исследование по изучению САЖ сердца и распространенности ФР. Материал: лица мужского пола:

детская организованная популяция 1-16 лет, сплошная выборка 998 чел, разделенная по возрасту: 1-я группа - возраст 3 года и младше, 2-я - от 4 до 6 лет, 3-я - от 7 до 10 лет и 4-я - дети 11 лет и старше (Урланис В.И., 1978);

взрослая популяция (18-64 лет), случайная выборка жителей г.Челябинска - 553 чел, отклик 57.5% - 337 чел.

Методы: опрос по стандартному опроснику программы ВОЗ – СИНДИ (статус курения, анамнез по АГ), измерение АД, веса и роста, определение ОХС. Диагноз АГ у детей устанавливался согласно классификации ВОЗ (1997), у взрослых – рекомендаций ВНОК (2008). Регистрация ЭКГ и ее первой производной проведены у 324 детей (33% подвыборка) и взрослых мужчин (30% подвыборка) на аппарате ЭК1Т - 03М2. Для получения первой производной ЭКГ был использован метод аналого цифрового преобразования ЭКГ, что позволяло проводить высокую степень дифференциации исходного сигнала. По аналогии с индексом сократимости миокарда, предложенного J.H.Siegel и E.Sonnenblick (1964) в модификации U.R.Veragut (1965), расчет величины САЖ сердца проводился по методике Э.Г.Волковой (1976), как отношение максимальной амплитуды начальной части дифференциальной кривой комплекса QRS к максимальной амплитуде кривой начальной части комплекса QRS обычной ЭКГ, которое количественно характеризует скорость процесса деполяризации в любой момент сердечного цикла.

Расчет величины САЖ сердца проводился изначально в каждом из отведений, а затем находилась индивидуальная средняя арифметическая (рис.1.0).

.

Рис.1.0. Методика расчета величины САЖ сердца 2. Экспериментальное исследование: моделирование атеросклероза (n=30) и АГ (n=31), контроль (n=16).

Материал: кролики породы Шеншилла (41) и черно-бурые (36), весом 2.5 3.0 кг. Модели-рование атеросклероза: методика Аничкова Н.Н. и Халатова С.С. (кормление эмульсией ХС в подсолнечном масле 0.35 гр. на 1 кг веса). Моделирование АГ: ежедневное введение в/м 0.1 мл 0.1% раствора адреналина. Периоды наблюдения: 1, 3 и 7 месяцев.

Методы исследования: опреде-ление липидограммы, измерение АД прямым способом в сонной артерии перед забоем, произво-димым через 1, 3 и 7 месяцев, регистрация ЭКГ и ее первой производной (рис. 1.0), ультразвуковая допплерография брахиоцефальных артерий (ССК, RP, ТКИМ) по методу Г.И. Кунцевича и соавт. (1997) и двухмерная эхокардиография (КСР, КДР, ТЗС, ТМЖП, ФВ) на аппарате «Ultramark-9» (фирма ATL, США) определение коэффициента энергетического состоя ния миокарда (КЭСМ) на основе отношения концентрации щавелево уксусной кислоты к янтарной кислоте (Орлова Н.С.), определенных в биоптатах миокарда методом газожидкостной хроматографии на газовом хроматографе ЛХМ-80, модель 6 (Бояринов Г.Г, 1986).

3. Исследование «случай-контроль» по изучению влияния ФР риска на развитие первичного инфаркта миокарда проведено в рамках международного исследования INTER-HERT Study (S.Yusuf) в период 2001-2003 гг.

Материал: случаи с ОИМ –147 чел. контроль –294 чел., отобранные в соответствии с критериями включения/исключения, определенными протоколом исследования.

Методы: подписание согласия, анкетирование в соответствии с протоколом INTER-HEART Study, измерение роста, веса, АД.

4. Проспективное когортное 15-летнее исследование.

Материал: больные стабильной стенокардией I-IV ФК (классификация Канадской ассоциации кардиологов) – 274 чел. с ХСН I-II ФК (классификация NYHA), возраст 35-64 лет, при отсутствии острых состояний на момент обследования. Средняя продолжительность наблюдения - 8,8 лет.

Методы: опрос, измерение роста, веса, АД, расчет ИМТ, определение липидограммы (фотоанализатор ФП - 901М "Лабсистемс" (Финляндия)), регистрация ЭКГ и ее первой производной, расчет величины САЖ (рис.

1.0), двухмерная эхокардиография с расчетом ММЛЖ на аппарате «Ultramark-9» (фирма ATL, США), селективная коронароангиография по методике M.Judkins на аппарате “Siemens” (Германия) и расчет показателя суммарного поражения артерий сердца (СПАС) по методике Петросяна Ю.С.–Зингерамана А.С. (1974) (n=231, 84.3%).

Статистический анализ проведен с помощью программ Excel 2003, Epi Info 6.0, SPSS 12.0.

Расчетные показатели: средняя арифметическая (M) и ошибка средней (m), коэффициенты (r) линейной корреляции Пирсона и непараметрической ранговой корреляции Спирмена, построение кривых Каплана-Майера, расчет среднего времени дожития, кумулятивной вероятности выживания, построение регрессионных моделей с использованием лог-рангового критерия, расчет относительного риска, многофакторный анализ на основе регрессионной модели Кокса (модели пропорциональных рисков). Уровень значимости различий был принят 0.05.

Результаты:

1. Кросс-секционное популяционное исследование Возрастное снижение величины индекса САЖ носит волнообразный характер с наименьшими значениями САЖ в возрасте 7-8 лет и 14-16 лет (рис.1.1). У детей до 3 лет величина Инд.САЖ (53.4±0.4) была существенно выше по сравнению с детьми в возрасте 7 лет и старше (3 и 4 гр.), соответственно 51.4±0.26 и 49.0± 0.23, p0.01, p0.001), не имея достоверных различий со 2-й группой (от 4 до 6 лет). Значения САЖ у мальчиков 11 лет и старше были наиболее низкими 49.0±0.3 с-1 и достоверно отличались от всех обследованных групп (рис.1.2). Между показателями САЖ и возрастом установлена Рис 1.1. Изменения показателей скорости активации желудочков сердца у мальчиков в зависимости от возраста 54, САЖ 54 53,1 52,7 52, 52 51,1 50,8 50,6 50, 49, 48,5 47, до 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 лет возраст обратная связь средней силы (r=0.57, P0,05). У взрослых, как и в детской когорте показатели САЖ снижаются с возрастом: наиболее высокие значения САЖ в возрасте до 35 лет 47,4±0,42 и 46,6±0,54, а наиболее низкие величины в группе 55-64 лет - 41,3±0,83 (Р0,001) (рис. 1.2).

Выявлена обратная сильная корреляционная связь между показателями САЖ сердца и возрастом – r=0,73, (P0.001).

1.2. Изменения показателей скорости активации желудочков сердца у лиц мужского пола в возрасте от 1 года до 64 лет 53, 52, 51, САЖ 50 47,4 46, 44, 43, 41, до 3 4-6 7-10 11-16 18- 24 25-34 35-44 45-54 55- лет лет лет лет лет лет лет лет лет возраст Таким образом установлена закономерность: по мере увеличения возраста лиц мужского пола от 1 года до 64 лет отмечается снижение скоростных детерминант электрической активности сердца, которое в детском возрасте характеризуется выраженным гетерохронизмом.

Факторы риска и индекс САЖ сердца. Значения индекса САЖ сердца у здоровых детей были достоверно выше, чем у детей со стабильной гипертензией (49.0±0.3 и 45.8±0.4, р0.001) (рис.1.3). Важно так же отметить, что величины САЖ у детей с АГ практически не отличались от таковых у здоровых взрослых лиц (45.5±0.5). Во взрослой популяции (случайная выборка) в группе курящих величина САЖ была ниже, чем у некурящих, однако эти различия не были достоверными. В 1.3. Величина САЖ в исследуемых группах детей с повышенным артериальным давлением 49 48, 49 48, * 47 45,8 45, 1 2 3 4 * - в сравнении с контролем P0.001) здоровые мальчики-подростки (n=57) 1 дети с транзиторным повышением АД (n=10) 2. дети с высокими нормальными уровнями АД (n=14) 3 дети с артериальной гипертонией (n=30) 4 взрослые здоровые мужчины (n=99) 5 тоже время при интенсивности курения с ИКЧ более 10 пачка/лет показатели САЖ были достоверно ниже по сравнению с курящими с ИКЧ менее 10 пачка/лет – 43.4±0,56 и 47.4±0,79 соответственно, р0.001.

Наличие как АГ, так и гиперхолестеринемии ассоциируется с достоверно более низкими значениями САЖ по сравнению с респондентами, не имеющими этих ФР (43.2±0.67 и 43.5±0.55 против 47.4±0.39 и 46.4±0.53 соответственно, P0.005).

2. Экспериментальное исследование При моделировании экспериментального атеросклероза (Ат) и артериальной гипертонии (АГ) установлено, что уже через 1 месяц наблюдается статистически значимое увеличение показателей ОХС, ТГ, ЛПНП как в группе экспериментального атеросклероза, так и в группе АГ. При этом, значимого снижения ЛПВП в группах не наблюдалось (рис 2.1). В последующие 3 и 7 мес. моделирова 2.1. Динамика показателей липидограммы ** ОХС 5,5 5, (ммоль/л) 4, * 3, * 3, 3,5 Контроль * 2, 2, Атеросклероз АГ 2,5 2 1, 1, ЛПВП Исходно 1 мес 3 мес 7 мес (ммоль/л) 0,6 0, Достоверность различий 0, ** 0, с контролем: 0, 0, * - P0.05 ** ** 0,41 0, ** - P0.01 0,39 Контроль 0,4 Атеросклероз АГ 0, 0, Исходно 1 мес 3 мес 7 мес ния Ат и АГ в обеих группах отмечалось прогрессирующее ухудшение показателей липидного спектра, которые существенно отличались от таковых в контрольной группе (P0.001). Начиная с 3 месяца эксперимента, в группе Ат липидные нарушения были достоверно более выраженными, чем в группе АГ (P0.05). Обращает на себя внимание факт, что к 3 месяцу эксперимента снижение уровня ЛПВП было более выраженным в группе Ат (P0.05), а по мере прогрессирования патологического процесса, к 7 месяцу уровень ЛПВП в сравниваемых группах практически не различался.

Изменения брахиоцефального кровотока: через 1 месяц моделирования Ат наблюдается достоверное снижение систолической скорости кровотока (ССК) по сравнению с контролем (22.3±0.9 см/сек и 27.7±1.3 см/сек, Р0,001), в то время как в группе АГ ССК имела тенденцию к увеличению и достоверно была выше по сравнению с группой Ат (29.4±0.9 см/сек и 22.3±0.9 см/сек, P0.01). В дальнейшем отмечается прогрессирующее снижение ССК, особенно на фоне Ат (в сравнении с АГ p0.001).

Одновременно уже на ранней стадии моделирования как Ат, так и АГ, наблюдается повышение сосудистого сопротивления (индекс RP) (0.94±0.02 и 0.96±0.03) по сравнению с контролем (0.87±0.02) (p0.05), продолжая увеличиваться к 7 месяцу моделирования. При этом, на протяжении всего периода исследования достоверных различий показателей индекса RP между группами Ат и АГ не выявлено.

Оценивая толщину комплекса «интима-медиа» (ТКИМ) было установлено, что через 1 месяц эксперимента статистически значимых различий по сравнению с контролем нет, однако через 3 и 7 мес. модели рования Ат и АГ отмечается увеличение показателей ТКИМ в сравнении с контрольной группой – в контроле 0.2±0.02 мм, через 7 месяцев в группе экспериментального Ат 1.3±0.007 мм (P0.000) и 0.98±0.04 в группе АГ (P0.000). При этом, при атеросклерозе отмечаются более выраженные структурные изменения сосудистой стенки, чем при АГ (P0,001).

Величина САЖ сердца на ранних стадиях моделирования Ат и АГ (через 1 месяц) была существенно ниже показателей в контрольной группе, Р0.01 (рис. 2.2). При этом, значения САЖ в группе Ат были достоверно ниже, чем в группе АГ (P0,01). Дальнейшее моделирование Ат и АГ ассоциируется с продолжающимся снижением САЖ сердца и наиболее низкие значения САЖ зарегистрированы в поздних стадиях эксперимента.

Между показателями брахиоцефального кровотока и САЖ сердца установлена прямая зависимость: через 1 месяц моделирования экспериментального Ат и АГ снижение величины САЖ ассоциируется со снижением ССК (r=0,65, Р0,01 и r=0,57, Р0,01) и повышением индекса сосудистого сопротивления (r=0,57, Р0,05 и r=0,55, Р0,05). Через 3 и месяцев сохраняются аналогичные взаимосвязи, однако они не являются статистически значимыми, что может быть обусловлено развитием -1) 2.2 Динамика показателей САЖ (с 59, ** 54, ** ** 49, 50, Контроль ** 50 48,2 Атеросклероз *** АГ *** 45, 44, Исходно 1 мес 3 мес 7 мес Достоверность различий с контролем:

**- P0.01, ***- P0. электрического ремоделирования миокарда, метаболическими и структурно-функциональными изменениями в нем.

По данным эхокардиографии прогрессирование Ат не сопровождается статистически значимым изменением толщины стенок миокарда по сравнению с контролем (рис. 2.3.). В тоже время, при АГ уже в начальных стадиях заболевания отмечается достоверное увеличение толщины МЖП и ЗС по сравнению с контролем, значения которых увеличиваются по мере прогрессирования процесса. Только к 7 мес. эксперимента толщина ЗС становится достоверно больше при АГ, чем при Ат (P0.05). В условиях экспериментального Ат показатели ФВ по мере прогрессирования 2.3 Показатели структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ ** * 0, 0, * ТЗС 0,5 0, (мм) 0,38 0, Контроль 0,4 0, 0, Атеросклероз АГ 0, 0, Исходно 1 мес 3 мес 7 мес ФВ, % 90 * Достоверность различий: * - P0.05 ** Контроль ** - P0.01 ** Атеросклероз 60 55 АГ Исходно 1 мес 3 мес 7 мес процесса снижаются и имеют достоверные различия с контролем после месяцев эксперимента (P0,001). В тоже время, на начальных этапах моделирования АГ ФВ ЛЖ увеличивается, достоверно превышая таковую в группе Ат (P0.05), а затем снижается.

Оценивая энергетическое состояние миокарда, установлено, что уже через 1 месяц моделирования Ат и АГ отмечается снижение КЭСМ по сравнению с контролем (рис. 2.4). Через 3 и 7 месяцев моделирования эксперимента отмечается дальнейшее снижение КЭСМ и эти различия по 2.4. Динамика коэффициента энергетического состояния миокарда 1, 1, 1, 1, 1,2 * 1,19* Контроль *** Атеросклероз 1,12 1, АГ 1, ** 0, 0, Исходно 1 мес 3 мес 7 мес *- P0.05, **- P0. Достоверность различий с контролем:

сравнению с контрольной группой становятся достоверными (P0.05 и Р0.03 соответственно). При этом, степень снижения КЭСМ была более выражена при экспериментальной АГ, чем при атеросклерозе (снижение на 3 и 7 мес. эксперимента на 13% и 20% при Ат, 18% и 29% при АГ при уровне значимости P0.05). Таким образом, снижение величины САЖ ассоциируется со снижением показателей энергообеспечения миокарда, структурно-геометрическими и функциональными преобразованиями в миокарде ЛЖ.

3. Исследование «случай-контроль», проведенное в рамках INTER HEART Study, показало, что в когорте Российских мужчин частота АГ в группе первичного ОИМ была 48.2%, что существенно выше, чем в контрольной - 40.4% (P0.05). Особенно отчетливым это различие было в возрастной группе 45 – 54 лет (45.7% и 27.6%, P0.05). Как в основной группе, так и в контрольной, преобладали лица с избыточной массой тела – 57.9% и 49,3% соответственно. При этом мужчин с ожирением было на 10% больше в группе первичного ОИМ: 19,3% против 9,9%, а в контроле преобладали пациенты с нормальным ИМТ - 50,7% против 42,1% (P0.05).

Избыточная масса тела увеличивает вероятность развития инфаркта миокарда у мужчин в 1,4 раза (ОШ 1.4, ДИ 1,0-2,14). Курение увеличивает вероятность развития ОИМ у мужчин в 1,3 раза (ОШ 1.29, ДИ 1,1-2,1).

Негативное влияние АГ и избыточной массы тела было выраженным в возрастной группе от 45 до 54 лет, а курение повышает вероятность развития первичного инфаркта миокарда более чем в 3 раза у лиц старше 65 лет (таблица 2).

Таблица Отношение шансов в зависимости от возрастных групп при изолированном воздействии факторов риска АГ ИМТ Курение до 44 1,42 2.25 1. лет (0.46-1.44) (0.75-6.79) (0.32-3.36) 45 – 54 1, 2,20* 1,87* (0.61-3.04) (1.08-4.49) (1.1 – 3.75) 55 – 64 1,09 0,85 1, (0.49-2.47) (0.38-1.9) (0,45-2.4) 65 лет и 0.7 1,07 3.24* более (0.21-2.33) (0.31-3.66) (1,03-11, * - P0. Кумулятивный эффект от воздействия АГ и избыточной массы тела увеличивается почти в 1.8 раза (ОШ = 1,78), вероятность развития инфаркта миокарда также значительно увеличивается при сочетанном воздействии АГ и курения – в 2.3 раза (ОШ = 2.33) (P0.01) (рис.3.1). При этом, сочетанное влияние ИМТ и курения практически не влияет на шансы развития первичного ИМ, а кумулятивное влияние трех факторов риска – 3.1 Отношение шансов развития первичного ОИМ в зависимости от АГ, ожирения и курения Курение 1,32* 2,33* 1, 1, ИМТ и АГ ожирение 1,78* 1,39* 1,43* * - P0. АГ, ИМТ и курения на 58% больше, чем влияние каждого фактора в отдельности, однако этот эффект не достигает статистической значимости.

Сочетание факторов риска АГ + ИМТ и АГ + курение оказывает значимое влияние на шансы развития инфаркта миокарда у лиц в возрастной группе 45 – 54 года (ОШ = 2.89 и ОШ = 3.0 соответственно). В других возрастных группах вероятность развития ИМ повышена, но статистически не значима, а влияние всех трех анализируемых факторов риска в каждой возрастной группе оказалось слабовыраженным 4. Проспективное когортное 15-летнее исследование у больных стабильной стенокардией I-IV ФК. У больных СС как с АГ, так без таковой показатели САЖ внутри групп не различались (рис. 4.1).

4.1. Показатели САЖ в зависимости от факторов риска у больных стенокардией I-IV ФК * * - P0. 41, 41, * 40, 41 40, 40, 40, 40,1 есть ФР 40 39, нет ФР 39, 38, АГ Курение Изб. МТ низкий ЛПВП При этом, пациенты с более тяжелым ФК стенокардии, независимо от наличия АГ, имели достоверно более низкие значения САЖ, чем лица с 1- ФК. (P0.05). При анализе величины индекса САЖ в зависимости от показателей индекса массы тела установлено, что как в целой когорте обследованных, так и в зависимости от ФК стенокардии изменения массы тела пациентов не оказывали влияния на величину Инд.САЖ. Наличие курения и низкого уровня ЛПВП ассоциируется с более низкими значениями индекса САЖ по сравнению с некурящими пациентами и лицами с нормальными показателями ЛПВП в обеих исследуемых группах. Однако статистической значимости эти различия выявлены только в общей когорте больных (P0.01).

Взаимосвязь ФР и индекса САЖ носит неоднородный характер и связана с тяжестью стенокардии, а также взаимообусловленностью ФР.

Показатели индекса САЖ были существенно ниже у больных III-IV ФК стенокардии и были ниже у пациентов с наличием ФР, независимо от варианта стенокардии. По-видимому в условиях хронической ишемии миокарда на состояние электрической активности сердца большее влияние оказывают другие факторы, связанные с состоянием коронарного кровотока, структурно-функциональными изменениями миокарда левого желудочка (рис. 4.2). У лиц с ГТ ЛЖ (инд.ММЛЖ 125гр/м2, ВНОК 2008) показатели Инд.САЖ ниже, чем у больных с нормальной массой миокарда.

Между величиной САЖ и ММЛЖ установлена обратная взаимосвязь слабой степени в группе с I-II ФК (r=0.277, P0.001), более выраженная у лиц с III-IV ФК (r=0.308, P0.001).

4.2 Изменения величины САЖ в зависимости от варианта ремоделирования миокарда ЛЖ 43, 43 41,8 41, 40,3 * 40,4 * 40, 39,2 * СС I-II ФК 39 38 * СС III-IV ФК * - P0. Норм ЛЖ Конц. рем. Конц ГТ Экс ГТ ЛЖ ЛЖ У лиц с концентрическим ремоделированием показатели Инд.САЖ были выше, чем у больных с нормальной геометрией и гипертрофией миокарда ЛЖ, хотя эти различия не были статистически значимыми. Развитие концентрической и эксцентрической ГТ ЛЖ ассоциируется с достоверным снижением показателей Инд.САЖ, как в общей группе пациентов, так и в группах больных с различным ФК стенокардии по сравнению с больными с нормальной геометрией ЛЖ и концентрическим ремоделированием.

Различий по величине индекса САЖ в зависимости от типа гипертрофии миокарда ЛЖ не было выявлено, однако отмечено, что в группе с III-IV ФК стенокардии наличие ЭГ ассоциируется с самыми низкими значениями САЖ по сравнению с другими типами ремоделирования миокарда в этой группе и были достоверно ниже по сравнению со значениями САЖ у больных I-II ФК стенокардии с ЭГ (38.0±0.67 и 40.4±0.64 соответственно, P0.05). Такой разнонаправленный характер изменений и взаимосвязей у больных различного функционального класса стенокардии позволяет говорить, что по мере прогрессирования заболевания значимость изолированного влияния «традиционных» ФР существенно снижается, поскольку каскад реакций, адаптивных и дезадаптивных, запущенных на начальных этапах заболевания, приводит к выраженным метаболическим сдвигам и структурно-геометрическим преобразованиям в сердце и сосудах, которые сами в дальнейшем, замыкая порочный круг определенного этапа континуума, усугубляют течение заболевания и ухудшают прогноз. И чем выраженнее эти изменения, тем ниже показатели САЖ сердца, характеризующие прогрессирующее снижение уровня ТМП и развитие энергодефицита в кардиомиоцитах, что в конечном итоге приводит к гибели клетки (апоптоз, некроз), гибели пациента.

Для оценки выживаемости в качестве конечной точки 15-летнего проспективного наблюдения была определена общая смертность от сер дечно-сосудистых заболеваний (ИБС, острый инфаркт миокарда, инсульт).

Всего больных стенокардией было 274 чел., из них живые 140 чел. (51.1%), умерло 104 (38.3%), из них 95 от ССЗ, у 29 чел. (10,6%) судьба не установлена (таблица 3) Таблица Структура умерших по причинам смерти Абс. % Всего 104 95 90. Сердечно-сосудистые заболевания, ИБС (I20, I25) 51 48. Инфаркт миокарда (I21-22) 26 24. 77 73. Всего ИБС+ОИМ Инсульт (I60-61, I63-64) 16 15. Тромбоэмболия легочной артерии (I26) 2 1, Насильственные причины (Т94, W76) 4 3. Воспалительные заболевания, не связанные с 2 1. патологией сердца и сосудов (K65, R02) Онкопатология (С16, С34, С61) 3 2. В структуре причин смерти преобладали сердечно-сосудистые заболевания (90.4%), из них: ИБС (без ОИМ) – 48.5%, ОИМ – 24.8%, всего ИБС + ОИМ – 73.3%, инсульт – 15.2%., тромбоэмболия легочной артерии – 1.9%. Прочие причины (насильственные, воспалительные заболевания, онкопатология) составили 8.6%.

Выживаемость и САЖ сердца. Среднее значение величины САЖ 40.7+0.20 с-1. Пациенты были разделены на 2 группы: 1 гр. - 40.7с-1, 2 гр.

- 40.7с-1. Установлено, что в общей когорте обследованных больных среднее время дожития у лиц с низкими значениями САЖ было почти на года меньше в сравнении с больными, имеющими более высокие показали САЖ (9.81±0.48 лет и 12.7±0.38 лет соответственно). Кумулятивная выживаемость была меньше у больных стенокардией с низкими показателями САЖ (P0.000), ОР 2.48 (P0.000) и не зависела от ФК стенокардии (рис. 4.3). На основании анализа кривых дожития Каплана.4.3. ( I-IV ),% 1, 40. 0, 40. 0, 2.48, P0. 0, 0, 0, 0 3 6 9 12 Майера можно заключить, что низкие величины САЖ сердца являются прогностическим фактором у больных стенокардией, повышающим риск возникновения неблагоприятного события более, чем в 2 раза.

Артериальная гипертония. В общей совокупности больных стенокардией у лиц с АГ выживаемость существенно ниже, чем у больных без таковой (P0.017), ОР 1.6 (P0.022). Исследуя вероятность дожития в группе больных стенокардией I-II ФК, установлено, что у больных с АГ вероятность прожить более 10 лет существенно ниже (различие более чем на 17%, P0.017) по сравнению с больными без АГ (рис. 4.4). В тоже время, при анализе кривых дожития у больных III-IV ФК стенокардии не было получено статистически значимых различий в показателях Рис. 4.4. Кривые дожития в зависимости от АГ (стабильная стенокардия I-IV ФК) АГ 1, нет Кумулятивная вероятность дожития,% есть 0, ОР 1.60, 0, P0. P0. 0, 0, 0, 0 3 6 9 12 Годы выживаемости в группах больных с АГ и без таковой. При этом эти показатели у больных с АГ не имели значимых различий между группами больных с I-II и III-IV ФК стенокардии. При сочетании АГ и низких величин САЖ относительный риск терминального события увеличивается до 2.0, а 10-летняя кумулятивная вероятность дожития уменьшается почти на 10% (с 54% до 45%).

Курение: как общей когорте больных стенокардией, так и при раз личных ФК, вероятность дожития была практически одинаковой как среди курящих больных, так и больных без этого ФР (рис. 4.5).

4.5. Кривые дожития в зависимости от статуса курения (стабильная стенокардия I-IV ФК) Курение Кумулятивная вероятность дожития,% 1, нет есть 0, 0, 0, 0, 0, 0 3 6 9 12 Годы При оценке суммарного влияния курения и низких величин САЖ сердца на выживаемость установлено, (рис.4.6) что, как в общей когорте больных стенокардией, так и в группах с различным ФК стенокардии, сочетание курения и низких показателей САЖ ассоциируется со значительным увеличением ОР неблагоприятного исхода в общей когорте – 3.1 (P0.000), при I-II ФК – 2.85 (P0.016) и при III-IV ФК – 2.72 (P0.01).

4.6. Кривые дожития в зависимости от курения и показателей САЖ (СС I-IV ФК) САЖ Кумулятивная вероятность дожития,% 1, 40. 40. 0, 0, ОР 3.1, P0. P0. 0, 0, 0, 0 3 6 9 12 Годы Избыточная масса тела и ожирение. Установлено, что кривые выживаемости практически не отличались как у лиц с высоким ИМТ, соответствующим избыточной массе тела и ожирению, так и пациентов с нормальным показателем ИМТ. Не установлено и внутригрупповых различий выживаемости у больных с различными ФК стенокардии. При этом у лиц с низкими значениями САЖ и с повышенной массой тела выживаемость существенно ниже, чем у пациентов с высокими показате лями скорости активации желудочков сердца (при ожирении P0.006) ОР Существенное суммарное негативное влияние 3.2 (P0.000).

анализируемых показателей на выживаемость установлено в группе больных I-II ФК стенокардии (P0.014), в то время как при III-IV ФК стенокардии влияние ожирения и низких величин САЖ на выживаемость было слабо выражено.

Липопротеиды высокой плотности. В общей совокупности больных стенокардией наличие низкого уровня ЛПВП (менее 1.0 ммоль/л) ассоциируется с более низкой вероятностью прожить 10 лет по сравнению с лицами с нормальным уровнем ЛПВП: разница в показателях составляет 24%. (P0.000) (рис. 4.7). Среднее время дожития у больных с уровнем 4.7. Кривые дожития в зависимости от уровня ЛПВП (стабильная стенокардия I-IV ФК) Кумулятивная вероятность дожития,% 1, Низкий уровень ЛПВП 0, нет есть 0, P0. ОР 2.66, 0, P0. 0, 0, 0 3 6 9 12 Годы ЛПВП ниже нормы на 3.5 года меньше по сравнению с пациентами c нормальными значениями ЛПВП. При этом, риск более раннего возникновения неблагоприятного исхода в 2.66 раза больше у больных с низким уровнем ЛПВП (P0.001). Как в группе больных стабильной стенокардией I-II ФК, так и в группе лиц с III-IV ФК показатели выживаемости и кривые дожития имели такую же динамику, как и в целой когорте пациентов. Однако у лиц с I-II ФК эта динамика была менее выражена. В группе больных стенокардией III-IV ФК у лиц с низкими значениями ЛПВП среднее время дожития было на 3 года меньше по сравнению с пациентами с нормальными показателями ЛПВП (7.11±0. лет и 10.7±0.73 лет) (P0.004). При этом, у пациентов с низкими значениями ЛПВП риск развития неблагоприятного исхода в 2.4 раза выше по сравнению с больными, имеющими нормальные значения ЛПВП (P0.007). У больных, имеющих низкие значения ЛПВП и САЖ, риск развития неблагоприятного исхода увеличивается до 2.6 в сравнении с больными, имеющими более высокие показатели САЖ (P0.004).

Полученные данные позволяют предположить, что низкий уровень ЛПВП является прогностическим фактором, отражающим более высокую степень вероятности неблагоприятного исхода у больных стенокардией различного ФК по сравнению с больными с нормальным уровнем ЛПВП. В отличие от таких ФР, как АГ и курение, низкий уровень ЛПВП играет более значимую роль при наиболее тяжелой степени коронарной недостаточности, так как характеризует низкую скорость обмена ХС на уровне клеточной мембраны, изменяя ТМП и ухудшая клеточный энергодефицит.

Масса миокарда левого желудочка. У больных с гипертрофией миокарда ЛЖ вероятность прожить 5 лет составляет 71.4+4.8%, что на 18% меньше, чем у лиц без гипертрофии миокарда ЛЖ, а 10-летняя выживаемость уже на 32% меньше и составляет всего 43.7±5.5% (P0.000) (рис. 4.8). При этом, ОР развития неблагоприятного события у пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ в 2.79 раз выше, чем у больных с нормальной массой миокарда ЛЖ (P0.000). У больных стенокардией с гипертрофией миокарда ЛЖ и низкими показателями САЖ в целой совокупности больных показатели выживаемости были существенно ниже по сравнению с больными с гипертрофией миокарда, но с более высокими значениями САЖ (P0.002) (рис.4.9).

4.9. Кривые дожития в зависимости от массы миокарда ЛЖ (стабильная стенокардия I-IV ФК) Гипертрофия 1, Кумулятивная вероятность дожития,% ЛЖ нет 0, есть 0, P0. ОР 2.79, 0, P0. 0, 0, 0 3 6 9 12 Годы 4.9. Выживаемость в зависимости от гипертрофии миокарда левого желудочка и величины САЖ (стабильная стенокардия I-IV ФК) САЖ Кумулятивная вероятность дожития,% 1, 40. 40. 0, 0, P0. 0, ОР 3, P0. 0, 0, 0 3 6 9 12 Годы Аналогичная ситуация по выживаемости установлена и в группах больных с различными функциональными классами стенокардии. Относительный риск в общей когорте составил 3.0 (P0.004), у больных I-II ФК стенокардии 3.16 (P0.04), а у лиц с III-IV ФК – 2.6 (P0.075). При этом, самое низкое среднее время дожития было у больных с более высокими ФК стенокардии. Кроме этого установлено, что у больных с ГТ ЛЖ и низкими значениями САЖ 10-летняя вероятность выживания составила чуть более 30% и была ниже, чем при оценке выживаемости в зависимости от каждого анализируемого фактора в отдельности Суммарное поражение артерий сердца (СПАС). Среднее значение показателя СПАС для всей совокупности больных составило 45%. Для анализа пациенты были разделены на 2 группы: 1 гр. - с показателями СПАС 45%, 2 гр. - – со значениями СПАС более 45%. Установлено, что в общей когорте обследованных больных среднее время дожития у лиц с высокой степенью поражения коронарных артерий было существенно меньше (на 4.5 года) в сравнении с больными, имеющими меньшие показатели суммарного поражения артерий сердца (8.56±0.49 лет и 12.9±0.38 лет соответственно) (P0.000). При этом относительный риск развития неблагоприятного события у лиц со значительной степенью коронарного атеросклероза был в 3.5 раза больше, чем у больных с меньшими значениями СПАС (P0.000). У больных с высокой степенью поражения артерий сердца и низкими значениями САЖ как в общей когорте больных, так и в группах различного ФК стенокардии (I-II и III-IV) кумулятивный процент выживаемости за 10-летний промежуток времени был практически одинаковым во всех группах (38.1±6.0%, 37.8±10.8% и 35,4±7.2% соответственно). При этом статистически значимые различия кривых дожития по сравнению с больными с более высокими значениями САЖ установлены в общей когорте и в группе III-IV ФК стенокардии (P0.038 и P0.03). Относительный риск достижения конечной точки у больных с выраженным атеросклерозом и низкими значениями САЖ был в 1.8 раз больше, чем у лиц с более высокими показателями САЖ (P0.048), а у больных III-IV ФК стенокардии он был выше в 2.6 раза (P0.046).

Полученные данные показывают неоднозначное изолированное и сочетанное влияние «традиционных» ФР и величины САЖ на прогноз больных стабильной стенокардией (рис.4.10). Величина САЖ сердца, отражающая состояние мембран кардиомиоцитов, может считаться интегральным показателем, характеризующим степень энергообеспечения миокарда в условиях хронической ишемии при воздействии ФР.

Рис. 4.10. Относительный риск влияния низких величин САЖ и «традиционных» ФР на прогноз (СС I-IV ФК) АГ ОР 1.6* ЛПВП ИМТ ОР 0.73 ОР 2.7* 2.0* 2.

3.2 * 2.6* 2. САЖ ОР 2.5* 1.8 * 3.1 * СПАС КУРЕНИЕ ОР 1.29 ОР 3.5* 3.0 * ММЛЖ ФВ ОР 2.8* ОР 2.0* * - P0. Принимая во внимание неоднозначное влияние факторов риска на выживаемость, проведен многофакторный анализа Кокса, в который были включены показатели: курение, АГ, ИМТ, уровень ЛПВП, величина САЖ, ММЛЖ, показатель СПАС, наличие ОИМ в анамнезе, ФВ ЛЖ.

Наиболее значимым прогностическим фактором была высокая степень атеросклероза коронарных артерий (СПАС) как в общей когорте больных, так и в группах различного ФК стенокардии. В связи с тем, что показатели коронарного атеросклероза высоко коррелировали с другими ФР, то в многомерной модели значимость других ФР становилась очень низкой, хотя в одномерных моделях многие из них существенно влияли на выживаемость. Поэтому, с практической точки зрения для реальной клинической практики был проведен многофакторный анализ без учета состояния коронарного русла.

В результате пошагового регрессионного анализа из модели были исключены такие ФР, как курение, ИМТ, перенесенный ОИМ, ФВ, которые имели очень слабое влияние на риски и низкую статистическую значимость, Р0.1. При дальнейшем анализе была получена модель Кокса для оценки пропорционального мгновенного риска, в данной конкретной ситуации, для всей совокупности больных:

(САЖ * 0.671 + ЛПВП * 0.777 + АГ * 0.414 + ГТ ЛЖ * 0.821) (t) = exp (t) – риск для пациента в каждый момент времени;

где exp – экспонента, равная 2.17.

САЖ сердца: 0 – 40.7, 1 - 40. ЛПВП: 0 – 1.0 ммоль/л, 1 - 1.0 ммоль/л АГ: 0 – нет, 1 – есть ГТ ЛЖ: 0 – есть, 1 – нет При отсутствии рассматриваемых ФР каждый пациент имеет базовый и исходно высокий риск, так как имеет клинические проявления ИБС – стенокардию. Однако в представленном уравнении он равен 1.0.

Настоящая модель предполагает увеличение базового риска в зависимости от рассматриваемых факторов, максимально в 7.97 раза при воздействии всех ФР.

Для больных стенокардией I-II ФК: в регрессионной модели влияние САЖ сердца становится статистически незначимым, при этом возрастает роль АГ и ГТ ЛЖ.

(ЛПВП * 0.752 + АГ * 0.908 + ГТ ЛЖ * 1.152) (t) = exp У больных стенокардией I-II ФК пропорциональный риск при воздействии всех ФР увеличивается в 8.8 раза.

Для больных стенокардией III-IV ФК в регрессионной модели утрачивает влияние АГ, но при этом возрастает прогностическая значимость САЖ сердца.

(САЖ * 0.854 + ЛПВП * 0.733 + ГТ ЛЖ * 0.531) (t) = exp Максимальное увеличение базового риска в модели больных стенокардией III-IV ФК составит в 5.16 раза.

Таким образом, регрессионная модель Кокса позволила выявить наиболее значимые, наиболее стабильные прогностические факторы, среди которых наибольший вес имеют: высокая степень поражения артерий сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка, низкий уровень ЛПВП, низкие показатели скорости активации желудочков сердца, артериальная гипертония.

ВЫВОДЫ 1. Величина индекса САЖ, определенная по данным ЭКГ и ее первой производной, у здоровых лиц мужского пола имеет максимальное значение в возрасте от 1 года до 3 лет и снижается по мере увеличения возраста. Наиболее быстрый темп снижения величины индекса САЖ отмечается до 17 летнего возраста и при наличии «традиционных» факторов риска, как среди детской популяции, так и у взрослых.

2. В условиях экспериментального моделирования атеросклероза и артериальной гипертонии величина индекса САЖ ассоциируется с величиной энергетического состояния миокарда: по мере прогрессирования патологического процесса отмечается однонаправленное прогрессирующее снижение индекса САЖ и энергетического обеспечения миокарда.

3. Снижение величины индекса САЖ на начальных этапах «экспериментального сердечно-сосудистого континуума» связано с дислипидемией и функциональными нарушениями сосудистой стенки.

При прогрессировании экспериментального атеросклероза и артериальной гипертонии низкие величины индекса САЖ связаны с процессами ремоделирования миокарда.

4. Шансы развития первичного инфаркта миокарда у мужчин определяются типом «традиционного» фактора риска и возрастом обследуемого пациента: наибольший вклад в развитие заболевания вносит кумулятивное влияние АГ и избыточной массы тела, АГ и курения. При этом самые высокие шансы развития первичного инфаркта миокарда имеют лица в возрастной группе от 45 до 54 лет.

5. У больных с ИБС (стабильная стенокардия) наличие таких факторов риска, как курение и низкий уровень ЛПВП, утяжеление степени коронарной недостаточности (по данным коронароангиографии) ассоциируются с более низкими значениями индекса САЖ. При этом, в отличие от здоровых лиц, между АГ, избыточной массой тела и ожирением и величиной САЖ взаимосвязи не установлено.

6. У больных стабильной стенокардией вне зависимости от функционального класса стенокардии снижение величины индекса САЖ связано с увеличением массы миокарда левого желудочка. В тоже время концентрический тип ремоделирования миокарда ЛЖ ассоциируется с увеличением показателей индекса САЖ.

7. Среди факторов, оказывающих выраженное влияние на выживаемость больных стабильной стенокардией, основными являются: низкие величины индекса САЖ (менее 40.7), низкий уровень ЛПВП (менее 1.0 ммоль/л), высокая степень суммарного поражения коронарный артерий (более 45%), АГ, гипертрофия миокарда ЛЖ, сниженная фракция выброса, наличие ОИМ в анамнезе,. При этом курение и ожирение как самостоятельные факторы риска не оказывают существенного влияния на прогноз. В тоже время, сочетание факторов риска, в том числе курения и ожирения, с низкими показателями индекса САЖ ассоциируется с самыми низкими показателями выживаемости больных.

8. По данным многофакторного анализа с применением регрессионной модели Кокса (модели пропорциональных рисков) наиболее статистически значимыми критериями прогнозирования неблагоприятного сердечно сосудистого события для больных стабильной стенокардией являются:

высокая степень суммарного поражения коронарного русла, низкие величины скоростных детерминант электрической активности сердца, гипертрофия миокарда ЛЖ (индекс массы миокарда), артериальная гипертония, низкий уровень ЛПВП.

9. Разработана математическая модель оценки риска фатального сердечно сосудистого события для больных стабильной стенокардией различного функционального класса.

10. Комплексное изучение скоростных характеристик электрической активности сердца экспериментальное, (клинико-популяционное, проспективное) позволяет заключить, что величина индекса САЖ, определенная по ЭКГ и ее первой производной, является значимым фактором свойств сердца, играющим важную роль на каждом этапе сердечно-сосудистого континуума, начиная с состояния здоровья, наличия факторов риска, первичных проявлений заболевания, развития хронических форм и исхода заболевания.

Практические рекомендации 1. Внедрение в клиническую кардиологию метода регистрации первой производной ЭКГ и расчета индекса САЖ в различные возрастные периоды, с учетом ФР позволяет оценить функциональной состояние миокарда, его адаптационные возможности.

2. Полученные результаты эпидемиологических исследований по распространенности «традиционных» поведенческих и биологических факторов риска (артериальная гипертония, избыточная масса тела, гиперхолестеринемия, курение) могут служить научно-доказательной основой при разработке региональных профилактических программ.

3. Фактические данные могут быть реализованы при разработке методических рекомендаций для врачей и использованы при проведении школ здоровья для больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и здоровых лиц с ФР, особенно среди мужчин в возрасте 45-54 лет.

4. Для выявления лиц очень высокого риска рекомендуется проводить стратификацию риска фатального сердечно-сосудистого события у больных стабильной стенокардией с использованием модели пропорционального риска Кокса с учетом функционального класса стенокардии.

5. Для улучшения прогноза необходимо комплексное воздействие на факторы риска, медленно поддающиеся динамике, но оказывающие выраженное негативное влияние на прогноз: артериальная гипертония, низкий уровень ЛПВП, гипертрофия миокарда левого желудочка, низкие величины скорости активации желудочков сердца.

6. Предлагается использовать метод оценки индекса скорости активации желудочков сердца у больных стабильной стенокардией для мониторинга эффективности лечебно-профилактических вмешательств.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Дмитриев В.Л. Исследование ассоциативных взаимосвязей суммарного поражения коронарного русла и показателей электрической и сократительной функции сердца у больных стенокардией [Текст] / Э.Г.

Волкова, В.Н. Антонов. С.Ю.Левашов // Рос. кардиол. журн.-1997.-№1. С.68-70.

2. Левашова О.А. Скоростные характеристики электрической активности сердца у мальчиков в различные возрастные периоды [Текст] / О.А.

Левашова, Э.Г.Волкова, С.Ю. Левашов // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. М.В.

Бургсдорфа. – Челябинск, – 1997. – С.22.

3. Levashova O.A. New approaches to evaluation ex children Heart adaptation [Text] / O.A. Levashova, E.G. Volkova, S.Y. Levashov // 3 rd international Heart Health Conference. – Singapore, 1998. - P.287.

4. Динамика скоростных детерминант электрической активности сердца и брахиоцефального кровотока при развитии и прогрессировании атеросклероза [Текст]/ А.В. Гоголевская, Н.С. Орлова, Э.Г. Волкова, С.Ю.

Левашов // Материалы VI Всерос. съезда кардиологов: прил. к журн. “Рос.

кардиол. журн.” – 1999. – №4. – С.33.

5. Проект ТАСИС в Челябинской области – новые возможности реализации профилактических программ [Текст] / А.В. Козлов, Ю.А.

Тюков, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, В.Я. Миргородский / Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: материалы первой Уральской научно – практической конференции. – Челябинск, 1999. – С.40-41.

6. Левашова О.А. Новые подходы в оценке адаптивной способности сердца у детей с повышенным артериальным давлением [Текст] / О.А. Левашова, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Материалы VI Всерос. съезда кардиологов:

прил. к журн. “Рос. кардиол. журн.” – 1999. – №4. – С.89.

7. Артериальная гипертензия у детей. Анализ факторов риска [Текст] / О.А.

Левашова, Л.А. Дулькин, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: материалы первой Уральской научно – практической конференции. Челябинск, 1999. – С.124-125.

8. Developing capacity for evidence-based chronic disease prevention in Russian [Text] / P. Siegel, I. Glasunov, O. Kalev, E. Volkova, S.Y. Levashov et all. // Abstr. the 5th International conference on preventive cardiology. - Osaka, 2001. - P.114.

9. Дмитриев В.Л. Роль суммарного поражения коронарного русла в ремоделировании сердца у больных стенокардией, сочетающейся и не сочетающейся с артериальной гипертонией [Текст] / В.Л. Дмитриев, Э.Г.

Волкова, С.Ю. Левашов // Терапевтический архив.-2002.-№4.-С.53-55.

10. Evaluation of behavior and biological risk factors in prevalence of cardiovascular diseases in Chelyabinsk sity [Text] / E.G Volkova, T.A.

Obodzinskaya, S.Y. Levashov et al. // Abstr. Inter-Heart Steering Committee. – Sydney, 2002. – P.5.

11. Опыт мониторирования основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на региональном уровне [Текст] / Э.Г Волкова, А.В. Козлов, С.Ю. Левашов, А.Е. Селютин // От исследований к клинической практике:

Рос. нац. конгр. кардиологов. - СПб, 2002. - С.98.

12. Волкова, Э.Г. Ранняя диагностика атеросклероза и возможности прогнозирования риска развития его осложнений [Текст] / Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, А.В. Гоголевская // Профилактическая кардиология:

материалы конференции. - Саратов, 2002. - С.48.

13. Распространенность основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди населения г. Челябинска. Организация мониторинга (предварительные результаты одномоментного исследования) [Текст] / Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, А.Е. Селютин, Т.А. Ободзинская // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: материалы 4 Уральской научно практической конференции. - Челябинск, 2002. - С.11-14.

14. Взаимосвязь абдоминального ожирения и артериальной гипертонии (по данным репрезентативной выборки) [Текст] / Д.Р. Гильманшина, Э.Г.

Волкова, С.Ю. Левашов, А.Е. Селютин // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. Челябинск, 2003. – вып.5. – С.18-21.

15. Волкова, Э.Г. Ремоделирование миокарда у больных стенокардией [Текст] / Э.Г. Волкова, В.Л. Дмитриев, С.Ю. Левашов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов: прил. к журн.

“Кардиоваскулярная терапия и профилактика” - 2003. - Т.2, №3. - С.68-69.

16. Ранняя диагностика и возможности прогнозирования ИБС на основе применения дифференциальной ЭКГ [Текст] / С.Ю. Левашов, Э.Г.

Волкова, Н.С. Орлова, Т.Б. Карасикова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов: прил. к журн. “Кардиоваскулярная терапия и профилактика” – 2004. - Т.3, №4. – С.282.

17. Филатова, О.М. Влияние курения, стрессовых ситуаций и депрессии на развитие первичного инфаркта миокарда [Текст] / О.М. Филатова, С.Ю.

Левашов // Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф: материалы 3-й Всероссийской научно-практической конференции. - Челябинск, 2004.

- С.75-76.

18. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study [Text] / S.Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu, T. Dans, A. Avezum, F. Lanas, J.M. McQueen, A. Budaj, P. Pais, J. Varigos, L. Lisheng, E. Volkova, S. Levashov et al // Lancet.-2004. – Vol.364. – P.937-952.

19. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from countries: a case$control study [Text] / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu, L.

Bautista, M.G. Franzosi, P. Commerford, C.C. Lang, Z. Rumboldt, CL. Onen, L.

Lisheng, S. Tanomsup, P. Wangai, F. Razak, A.M. Sharma, S.S. Anand for the INTERHEART study Investigators: E.Volkova, S.Levashov et al. // Lancet. – 2005. – Vol.366. – P.1640–1649.

20. Tobacco use and risk of myocardial infarction in 52 countries in the INTERHEART study: a case-control study [Text] / K.T. Koon, S. Ounpuu, S.

Hawken, MB. Pandey, V. Valentin, D. Hunt, R. Diaz, W. Rashed, R. Freeman, L. Jiang, X. Zhang, S. Yusuf on behalf of the INTERHEART study Investigators: E.Volkova, S.Levashov et al. // Lancet. – 2006. – Vol.368. – P.647-658.

21. Шахова Е.В. Взаимосвязь уровня метаболитов азота в крови и состояние функции эндотелия со степенью ишемии миокарда, развивающейся в условиях физического стресса [Текст] / Е.В.Шахова, Д.Л.

Ильиных, С.Ю. Левашов // Вестник Челябинского государственного педагогического университета.-2006. - №6 – С.256-263.

22. Левашова, О.А. Способ ранней неинвазивной диагностики функционального состояния миокарда у взрослых и детей с артериальной гипертензией [Текст] / О.А. Левашова, С.Ю. Левашов // Здравоохранение на путях его устойчивого развития: сб. науч.-практ. работ. - Челябинск, 2006. - С.379-380.

23. Волкова Э.Г. Повторные инфаркты миокарда: особенности изменения содержания биомаркеров и ремоделирования миокарда (исследование случай-контроль) [Текст] / Э.Г. Волкова, О.П. Малыхина, С.Ю. Левашов // Кардиология.-2007.-№7.-С.26-28.

24. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): a case-control study [Text] / J. McQueen Matthew, S. Hawken, X. Wang, S. Ounpuu, A. Sniderman, J. Probstfield, K. Steyn, J. E Sanderson, M. Hasani, E. Volkova, K. Kazmi, S.

Yusuf for the INTERHEART study investigators: S.Levashov et al. // Lancet. – 2008. – Vol.372. – P.224-233.

25. Динамика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний по данным мониторинга 2002-2007гг [Текст] / М.Ю. Грищенко, Н.В.

Скворцов, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Последипломное образование и наука. - 2009. - №1. - C.21-27.

26. Левашов С.Ю.. Влияние «традиционных» факторов риска и скорости активации желудочков сердца на выживаемость больных стабильной стенокардией [Текст] / С.Ю. Левашов // Клиническая фармакология и терапия. – 2009. – №5. - С. (в печати) 27. Гипертоническое сердце / Е.А. Григоричева, Е.Ю. Жаворонкова, С.Ю.

Левашов и др. под ред. Р.Г. Оганова, Э.Г. Волковой. – М.: Компания БОРГЕС, 2007. – 212с.

28. Ранняя диагностика и прогнозирование ишемической болезни сердца [Текст]: Пособие для врачей. Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, А.А. Разживин и др. – Челябинск, 2003. – 32с.

29. Левашов С.Ю. Контроль курения как управляемого фактора риска для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [Текст]:

Учебное пособие. С.Ю.Левашов, Э.Г.Волкова, Е.Ю.Жаворонкова. – Челябинск, 2006. – 64с.

30. Пат. 2162656 Российская Федерация, МПК 7 А 61 В 5/0402. Способ ранней неинвазивной диагностики функционального состояния миокарда и его адаптационной способности у детей [Текст]/ О.А. Левашова, Э.Г.

Волкова, С.Ю. Левашов;

заявители и патентообладатели: Урал. гос. мед.

акад. доп. образования. - №98113679/14 (014860);

заявл. 09.07.1998;

зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10.02.2001г.

Список сокращений АГ – артериальная гипертония Ат - атеросклероз ГТ ЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДИ – доверительный интервал ИКЧ – индекс курения человека ИМТ – индекс массы тела КЭСМ – коэффициент энергетического состояния миокарда ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка ОИМ – острый инфаркт миокарда ОР – относительный риск ОХС – общий холестерин ОШ – отношение шансов САЖ – скорость активации желудочков СД – сахарный диабет СПАС – суммарное поражение артерий сердца СС – стабильная стенокардия ССК – систолическая скорость кровотока ТКИМ – толщина комплекса «интима-медиа» ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ХСН – хроническая сердечная недостаточность ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ФР – фактор риска ЭАС – электрическая активность сердца