Клиническое значение показателей функционального состояния легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом
На правах рукописи
САРКСЯН ДЕНИС СОСОВИЧ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ 14.00.10 – Инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва – 2007 2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор МАЛЕЕВ Виктор Васильевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук ЧЕКАЛИНА Ксения Ивановна заведующая лабораторией ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора Доктор медицинских наук, профессор ТОКМАЛАЕВ Анатолий Карпович заведующий кафедрой инфекционных болезней ГОУ ВПО «Российский университет Дружбы народов» Рособразования Ведущая организация – ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава.
Защита состоится «» _ 2007 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а).
Автореферат разослан «» 2007 года.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Клинические признаки поражения легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС), по данным ряда авторов, регистрируются у больных и наблюдаются 6-18% преимущественно при тяжелом течение заболевания [Б.З.Сиротин 1994, В.И.Рощупкин, А.А. Суздальцев 1995, Р.М. Фазлыева и др. 1995, Nguyen AT. et al. 2001, Caramello P. et al. 2002, Seitsonen E. et al. 2006]. Отек легких с прогрессирующей дыхательной недостаточностью является одной из причин летальных исходов при ГЛПС и относится к постоянным находкам при патологоанатомических исследованиях [В.Г. Чудаков 1963, Б.В.Сулейманов и соавт. 1965, А.И. Зеленский и соавт. 1975, Yoo KH, Choi Y. 1994, Valtonen M, et al. 1995]. Вместе с тем сведения об особенностях развития патологии легких при этом заболевании остаются немногочисленными и приводятся лишь в сообщениях, касающихся клинического описания нарушений дыхания у тяжелобольных.
Своевременное распознавание формирующейся легочной патологии у больных ГЛПС затруднено в связи со значительными компенсаторными возможностями системы дыхания. Очевидные симптомы дыхательной недостаточности при этом заболевании появляются внезапно и быстро приобретают характер угрожающих жизни осложнений [Г.С. Ковальский 1985, Seitsonen E. at el. 2006]. В связи с этим следует отметить, что остается неизученным возможность ранней диагностики нарушений дыхания у больных ГЛПС с помощью функциональных дыхательных тестов.
В числе причин формирования патологии легких при ГЛПС, рассматриваются гемореологические и водно-электролитные нарушения [А.И. Мотырева 1982, Ю.Н. Сидельников и соавт. 1998, Kanerva M. et al.
1996, Kim YO 2003]. Однако зависимость дыхательной недостаточности от показателей состояния микроциркуляции крови и водного баланса остается неопределенной. Таким образом, обосновано и целесообразно изучение поражение легких при ГЛПС, выяснение возможной связи этих поражений с рядом причин.
Цель исследования: выяснить особенности поражения легких при ГЛПС для оценки тяжести течения, прогнозирования исходов и оптимизации комплексной терапии.
Задачи исследования.
Изучить клинико-рентгенологическую картину поражения легких при 1.
ГЛПС.
Изучить показатели внешнего дыхания при ГЛПС, исследовать их 2.
зависимость от клинико-рентгенологических изменений в легких.
Определить роль гемореологических и водно-электролитных 3.
нарушений в развитии легочной патологии при ГЛПС.
Изучить эффективность фармакологической коррекции легочной 4.
патологии при ГЛПС.
На основании изучения клинических, Научная новизна.
функциональных и морфологических признаков поражения легких, впервые систематизирована картина поражения органов дыхания при ГЛПС.
Практическая значимость. Использование предложенных критериев клинико-рентгенологического и функционального состояния легких позволило улучшить диагностику ГЛПС в начальном периоде, выделить атипичные формы ГЛПС с преимущественным поражением легких.
Уточнение клинико-рентгенологической формы поражения легких позволяет дифференцированно подходить к вопросам патогенетической терапии.
Использование глюкокортикостероидов на начальных этапах вазогенного отека легких позволяет разорвать порочный круг в патогенезе этого состояния и предупредить развитие дыхательной недостаточности.
Использование антибиотиков в начальном периоде ГЛПС способствует предупреждению пневмоний у больных.
Положения, выносимые на защиту:
1. Органы дыхания вовлекаются в патологический процесс при ГЛПС.
Клинико-рентгенологическая картина поражения легких при ГЛПС неоднородна, представлена в различных вариантах и зависит от тяжести и периода болезни.
2. При ГЛПС наблюдается нарушение функции внешнего дыхания, при этом характер вентиляционных нарушений связан с клинико рентгенологическим вариантом поражения легких, перфузионные и диффузионные нарушения неспецифичны.
3. В возникновении легочной патологии при ГЛПС имеет значение снижение осмотического давления крови, количества сиаловых кислот в мембране эритроцитов, состояние микроциркуляторного русла легких.
4. Назначение антибиотиков для предупреждения пневмонии и глюкокортикостероидных гормонов для предупреждения отека легких обоснованно.
Внедрение в практику. Материалы диссертации нашли отражение в разработке информационного письма «РЕСПИРАТОРННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ГЛПС: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ». (Ижевск 2006г.), внедрены в работу РИКБ г. Ижевска.
Публикации. Основные положения работы были опубликованы в статьях в местной и российской печати.
Апробация работы.
Положения работы были доложены и обсуждены на 2 республиканской научно-практической конференции инфекционистов. (Ижевск, 1998), на 5 и Российском съезде инфекционистов (Москва, 1998, Н.Новгород 2006).
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав и приложения. В тексте 26 рисунков, 31 таблица, 6 клинических примеров. Список литературы включает 174 наименований отечественных и 71 зарубежный источник.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена в течении 2002-2006 г.г. на базе Республиканской инфекционной клинической больницы г. Ижевска. В ее основу положены результаты клинического наблюдения за 240 больными ГЛПС. Критериями исключения из исследования являлись: продолжительность заболевания более 5 дней, наличие сопутствующей хронической патологии сердца и легких. Обследованные больные представлены следующим образом- перенесли легкую, 102 - среднетяжелую и 82 - тяжелую форму заболевания, мужчины составили 85% (204 человека). Все больные поступили из активного природного очага ГЛПС, у всех диагноз был подтвержден достоверным нарастанием титра специфических антител в динамике (РИФ).
Для решения поставленных задач помимо комплексного клинического обследования больных использованы следующие лабораторно инструментальные методы исследования: обзорная рентгенография грудной клетки (аппарат «РУМ-20-М»), для количественного определения и стандартизованного анализа рентгенологических изменений был использован алгоритмом описания рентгеновских снимков легких, предложенный В.Г.Байрак, Л.А.Тютин (1992г.). Изучения вентиляционной функции легких осуществлялось методом пневмотахометрии на “автоматическом пневмотахометре ЭТОН-01”, произведенным на заводе “Электрон” (НРБ), показатели спирографии ( ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1) и показатели кривой поток объем форсированного выдоха (ПОС, МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75, СОС75-85) оценивали по процентному отношению к должным величинам.
Изучение перфузионной составляющей внешнего дыхания производилось методикой реопульмонографии на аппарате «НЕЙРОКАРТОГРАФ - РЕО научно-медицинской фирмы г. Москва, при этом 6М» “МБН” регистрировались: амплитуда систолической волны С, максимальная скорость периода быстрого наполнения Ub, средняя скорость периода медленного наполнения Um, коэффициент Mkd. Исследование газового состава крови и кислотно-основного состояния производилось на газоанализаторе «Easy Blood Gas» фирмы «Medica Corporation», при этом оценивали газовый: содержание О2 в капиллярной крови, альвеолярно капиллярный градиент О2, венозно-капиллярную разницу парциального давления кислорода, величину рН крови, содержание СО2 в капиллярной крови, содержание бикарбоната плазмы, избыток оснований, дефицит анионов (ДА - ммоль/л). Влияние осмотического давления сыворотки крови на возникновение легочной патологии оценивали через следующие показатели: расчетную осмолярность сыворотки крови, аппаратную осмолярность сыворотки крови, онкотическое давление сыворотки крови, удельный вес альбуминов в формировании общего онкотического давления, количество натрия в сыворотке крови. Аппаратная осмолярность сыворотки крови исследовалась на аппарате “Милиосмометр-криоскоп термоэлектрический МТ-4” (НПП “Буревестник” С-Пб), онкотическое давление сыворотки крови (КОД) рассчитывали по методике Г.Г Седого с использованием диаграммы Отта (1964), общее содержание белка в сыворотке крови определяли биуретовым методом на аппарате “Stat Fax”, содержание белковых фракций методом электрофореза на ацетат целлюлозной пленке на аппарате “УЭФ-01 Астра”, содержание натрия в сыворотке крови определяли на ионном анализаторе «Easy Lyte».
Визуализацию микроскопической картины выполняли при помощи щелевой лампы - ЩО-1, дающей увеличение от 8 до 56 раз. Количественную оценку нарушений микроциркуляции производили при помощи коньюктивальных индексов по методике В.С. Волкова (1986) с последующим суммированием баллов. Уровень сиаловых кислот - по методике описанной П.Н. Шараевым используя набор химических реактивов для определения (1989), ацетилнейраминовой кислоты в биологических жидкостях “СИАЛОТЕСТ 80” фирмы “РЕАХИМ”. Оценка эффективности использования антибиотиков с целью предупреждения пневмонии и использования кортикостероидных гормонов для предупреждения отека легких при ГЛПС в работе произведена ретроспективно, методом аналитической эпидемиологии «случай-контроль».
Для проверки статистической значимости различий полученных методом «случай-контроль» в работе использован непараметрический критерий 2.
Обработка результатов производилась с помощью стандартной статистической программы для установления “Microsoft Excel”, достоверности различий использовали критерий Стьюдента- и t непараметрический критерий 2, связь между явлениями оценивали методом корреляционного анализа Пирсона), минимальный уровень (метод значимости принимали при р0,05. В качестве контрольной группы выступали практически здоровые добровольцы в возрасте 19-45 лет. Обьем выборки рассчитывался по таблице А.Я. Боярского и формуле Загса.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В процессе наблюдения за включенными в исследование больными у 79 (32,9%) пациентов были отмечены клинические признаки легочной патологии. Проявления респираторных нарушений регистрировались как в начальном периоде, так и в периоде разгара и угасания симптомов ГЛПС. При этом почти в половине случаев симптомы респираторных нарушений регистрировались в начальном периоде заболевания. Развитие этих симптомов в ранние сроки, до появления геморрагических и почечных проявлений болезни, нередко являлось причиной затруднений в обосновании диагноза ГЛПС. В определенной мере трудностям диагностики способствовало существующее представление о не типичности для начального периода ГЛПС респираторных нарушений. Так же отметим зависимость выявленных проявлений от степени тяжести болезни: так при легком течении ГЛПС симптомы поражения органов дыхания встречались у 19,6% больных, при среднетяжелом у 31,3%, а тяжелом у 43,9%. Кроме этого произведен клинико-анатомический анализ летальных случаев при этом заболевании.
Показанием к рентгенографии легких у наблюдавшихся нами больных ГЛПС явились клинические признаки легочной патологии (79 чел.) или предположение о пневмонии, основанное на сочетании лихорадочного синдрома с изменениями общеклинического анализа крови (42 чел.).
Рентгенологически выявлялись три синдрома – изменение легочного рисунка, синдром инфильтрации в легочном поле и скопление жидкости в плевральной полости.
Анализ рентгенологической картины при ГЛПС позволил предположить, что изменение легочного рисунка при ГЛПС являются следствием отека легких. В рентгенологическая картина отека легких при ГЛПС предлагаем выделить три формы начальную, (стадии) интерстициальную и альвеолярную. В самом дебюте патологического процесса имеется усиление легочного рисунка - сосуды легких расширены, увеличено их количество на единицу площади, они визуализируются по всей поверхности легочных полей, включая периферические отделы, возможно расширение корней, но при этом сохраняется четкость контуров, как сосудов, так и корней легких. Интерстициальный отек легких при ГЛПС характеризуется появлением нечеткости контуров сосудов, перибронхиальной и перивазальной инфильтрации, линий Керли, дисковидных ателектазов. Возможна мелкосетчатая деформация легочного рисунка, визуализация висцеральной (междолевой) плевры, расширение корней легких, исчезновение градиента” в “гравитационного кровенаполнении и равномерное понижение прозрачности легочных полей “матовое легкое”. При альвеолярном отеке появляются мелкоочаговые (1- мм.) тени, которые в случае отрицательной динамики сливаются, формируя участки затемнения. Как правило, становятся не видны линии Керли, на фоне снижения прозрачности легочных полей контрастируют бронхи (синдром воздушной бронхографии). Обычно в эту стадию отек имеет прикорневую локализацию - корни легких расширены, нечеткие, теряется их структура (с м “крыльев бабочки"). Эти изменения соответствуют выходу жидкости в воздухсодержащие пути (ацинус) и визуализации их на рентгенограмме.
У обследованных нами больных инфильтрация в легочном поле являлась рентгенологическим отображением различного рода пневмоний, а в ряде случаев сочетания пневмоний с ателектазами - (участками гиповентиляции) или плевритами. В подавляющем большинстве случаев пневмонии рентгенологически сочетались с изменением легочного рисунка.
Находили как очаговые, так сегментарные и долевые пневмонии. Жидкость в плевральной полости обнаруживалась либо на фоне пневмоний, либо гидроторакс являлся проявлением уремии и полисерозита. Достаточно часто наблюдалась реакция висцеральной (междолевой) плевры при отеке легких.
Скопление жидкости у наблюдаемых больных было умеренным, чаще локализовалось в косто-диафрагмальном и медиастино-диафрагмальном синусах (паракостальный плеврит), реже происходило равномерное распределение жидкости над куполом диафрагмы (наддиафрагмальный плеврит). В последнем случае диагностику выполняли в латеропозиции.
Сопоставление полученных рентгенологических данных с клинической картиной заболевания и ее динамикой позволило распределить всех обследованных больных следующим образом (табл. 1).
Таблица 1.
Клинико-рентгенологическая характеристика поражения легких при ГЛПС в зависимости от периода и тяжести заболевания. (n- число больных ) Легкая степень Среднетяжелая Тяжелая степень Всего начал разг поли начал разгар поли начал разгар поли ьный ар урии ьный урии ьный урии Без патологии 40 0 15 4 0 16 0 0 4 Отек легких нач- 20 4* 0 0 9 0 0 7 0 го периода Нефрогенный 30 0 3 0 0 7 2 0 16 отек легких «Атипичная» 17 1 2 0 3 6 0 1 4 пневмония «Типичная» 14 0 0 1 0 4 3 1 3 пневмония *- начальная стадия отека легких.
Первая группа объединила 20 больных с клинико-рентгенологическими проявлениями поражения легких в начальном периоде заболевания – отеком легких начального периода. В клинической картине преобладали обструктивные проявления, связанные с отеком слизистой бронхов (сухой кашель, сухие хрипы, жесткое везикулярное дыхание, дыхание с удлиненным выдохом), у ряда больных имелось ослабление дыхания, присутствовали признаки дыхательной недостаточности (акроцианоз, одышка). При этом проявления дыхательной недостаточности и разнообразная аускультативная картина присутствовали у больных с 1 дня болезни, преобладали в клинике начального периода и подвергались обратному развитию в периоде разгара.
У 5 из 20 дыхательная недостаточность начального периода приобретала угрожающее жизни течение и требовала перевода в отделение реанимации. В 3 случаях из 5 наступил летальный исход. Рентгенологически в этой группе больных находили усиление легочного рисунка, появление мелкоочаговых (1-2 мм.) теней. Проявления у 15 человек в данной группе соответствовали критериям диагностики респираторного дистресс-синдрома и возможно имели первично-вирусную природу, у 5 больных острое повреждение легких протекало на фоне инфекционно-токсического шока 2-3 степени и являлось проявлением полиорганной недостаточности. Заметим, что корреляционный анализ выявил средней силы связи между тяжестью отека и величиной протеинурии и уровнем мочевины в этой группе (r = 0,35,р0,05 и 0,39, р0,05 соответственно).
Вторая группа была представлена 30 больными, имеющими клинико рентгенологические проявления нефрогенного отека легких в периоде разгара заболевания и возникающего на высоте острой почечной недостаточности. Тяжесть отека в этой группе больных имела прямую сильную связь с уровнем мочевины и величиной протеинурии (r = 0,81, р0,05 и 0,77, р0,05 соответственно). В разгаре болезни чаще наблюдалась прикорневая локализация рентгенологических изменений, реакция плевры и увеличение кардио-рентгенологических показателей.
В третью группу вошли больной, имеющих клинико рентгенологические проявления При этом клинические пневмонии.
особенности позволили выделить 17 человек, выявленное поражение легких у которых было отнесено к синдрому пневмонии.
«атипичной» Воспаление легочной ткани у этой группы возникали на высоте отека легких, на фоне нормальной (субфебрильной) температуры тела (37,4±0,12 С в день рентгенографии, в течении дней), не сопровождались 5,20±0, лейкоцитозом (7,64±0,21109/л), увеличением СОЭ (13,88±0,91 мм/ч), а секреторные проявления поражения легких подвергались быстрой положительной динамике, находясь в зависимости от развития ОПН.
Рентгенологически, инфильтрация легочной ткани сохранялась дольше, но ни в одном случае мы не наблюдали развитие деструктивных явлений.
Большая часть случаев этих пневмоний возникала на фоне той или стадии отека легких и при этом, если появление отека легких вносило в клинику ГЛПС характерные особенности, то присоединение «атипичной» пневмонии - как правило, нет, клиническая картина в этом случае определяется степенью отека, а лабораторные данные тяжестью почечной недостаточности.
У 14 человек, возникновение и течение болезни позволяло рассматривать пневмонию как бактериальное осложнение, наслоившееся на течение ГЛПС. В этой группе лихорадка носила двухволновый характер (38,2±0,21 С в день рентгенографии, в течении 9,74±0,72 дней), наблюдался лейкоцитоз (14,41±0,86109/л), увеличением СОЭ (25,42±1,61 мм/ч), клиника поражения легких нарастала, несмотря на положительную динамику проявлений ОПН. В 7 случаях наблюдалось скопление жидкости в плевральной полости. В 4 случаях жидкость обнаруживалась на фоне пневмоний – перифокальный плеврит, в 3 - гидроторакс являлся проявлением уремии и полисерозита.
В четвертую группу объединили 40 человек без легочной патологии.
Отметим, что данных, позволяющих выявить возрастной (половой) фактор риска не получено. Отмечается тенденция к увеличению легочных проявлений в начальном периоде у лиц до 40 лет и некоторый рост патологии легких периода разгара у лиц старше 40 лет.
Предполагаемая патогенетическая гетерогенность в поражении легких при ГЛПС нашла подтверждение и при патоморфологическом анализе секционного материала. С одной стороны (3 из 8 человек), встречались изменения легких начального периода клинически проявлявшиеся первичным отеком по типу респираторного дистресс-синдрома на фоне умеренной почечной недостаточности. У данных больных обнаружены закономерные и значительные морфологические изменения в легочной ткани. В просвете воздухсодержащих путей – значительное количество транссудата с высоким содержанием белка, слущенные клетки, на стенках альвеол - гомогенные темные полоски - т.н. «гиалиновые мембраны», вентилируемые альвеолы викарно перерастянуты. Просвет бронхов уменьшен, заполнен транссудатом, стенка – складчатая (в состоянии спазма). Просветы сосудов (субсегментарных вен) уменьшены за счет сдавления извне увеличенной в объеме легочной тканью, стенки сосудов во многих местах лишены эндотелиальной выстилки. Инфильтрация умеренная перивазальной и перибронхиальной локализации («муфты вокруг сосудов и бронхов»). На этом фоне изменения в почках менее значимы и соответствуют т.н. «шоковой почке» - некроз эпителия извитых канальцев, умеренно выраженный отек паренхимы, окклюзия цилиндрами просвета канальцев.
С другой стороны (5 из 8 больных) клинически преобладала почечная недостаточность олиго(ан)урия, гиперазотемия, токсическая энцефалопатия. У 3 человек присутствовали явные признаки ДВС-синдрома – геморрагическая сыпь, рвота с кровью, кишечное кровотечение. Со стороны легких в 3 случаях диагностирован уремический отек легких, в случаях он сочетался с пневмонией. Морфологическая картина со стороны легких выглядела в этой группе несколько иначе - преобладали инфильтративные интерстициальные изменения, встречались участки отложения бурого пигмента (гемосидерина?), очаговое пропитывание интерстиция транссудатом. Воздухоносные пути во всех случаях оставались свободными, менее выражен бронхоспазм, нет «гиалиновых мембран». В почках картина специфического серозно-геморрагического нефрозо-нефрита.
При проведении пневмотахометрии у обследованных больных отмечено, что легкая форма ГЛПС не сопровождается достоверными отклонениями в механике дыхания (табл. 2).
Таблица 2.
Показатели спирографии и кривой поток- объем форсированного выдоха при ГЛПС в зависимости от тяжести и периода болезни.
(% от должной величины, М±м) Легкая степень Среднетяжелая Тяжелая степень (16 чел.) (31чел.) (27чел.) норма разгар полиурия разгар полиурия разгар полиурия 73,9±3,4* 93,0±3, ЖЕЛ 80 87,2±0,8 91,0±0,5 81,1±2,9 88,0±2, 70,3±3,0* 91,1±1, ОФВ1 80 83,3±1,2 88,1±0,8 80,1±2,5 80,1±1, 71,3±1,9* 82,7±2,7 64,0±2,7* 83,7±1, ОФВ1/ЖЕЛ 70 79,5±1,5 84,9±0, 60,1±1,7* 90,3±2,2 57,6±2,1* 91,3±1, ПОС 60 69,1±2,1 93,5±1, 63,8±2,0* 88,6±1,5 53,4±2,9* 85,6±2, МОС25 60 77,5±1,3 90,3±2, 67,4±2,5* 84,4±2,3 51,7±3,1* 85,7±1, МОС50 60 73,7±2,7 81,4±2, 58,1±2,7* 84,1±1, МОС75 60 70,6±1,1 80,8±1,9 64,8±3,9 82,1±2, 64,4±3,0* 89,2±1,0 50,8±2,6* 90,3±2, СОС25-75 60 74,9±2,0 83,2±1, 61,2±2,8* 84,7±2,9 57,0±3,5* 87,1±2, СОС75-85 60 73,8±0,9 80,7±2, Примечание: *- достоверное отличие от легкой степени тяжести (р 0,05).
Напротив, среднетяжелое течение заболевания предполагает умеренные, а порой значительные изменения регистрируемых величин.
Главным образом это касается скоростных показателей выдоха и отношения ОФВ1/ЖЕЛ. Если комментировать это на уровне пневмотахометрического заключения- то при среднетяжелом течении ГЛПС у 8 из 31 больного (25,8 % случаев) регистрировались - умеренное снижение вентиляционной функции легких по обструктивному типу с преимущественным нарушением проходимости мелких бронхов (снижение МОС50- 57,3±0,5;
МОС75 55,5±0,7;
СОС75-85- 54,7±1,1% д.в.;
при нормальных ПОС- 74,2±1,3;
МОС25- 79,7±2,0;
ЖЕЛ- 83,8±1,5;
ОФВ1/ЖЕЛ- 70,0±1,7 % д.в.). Чуть реже, у 4 больных из 31 (12,9%), наблюдали умеренное снижение вентиляционной функции легких по обструктивному типу, распространенную обструкцию бронхов (снижение ПОС-57,1±4,1;
МОС25-57,8±3,8;
МОС50- 55,6±3,2;
МОС75- 52,5±5,1;
СОС25-75- 58,4±3,5;
СОС75-85- 53,5±5,7;
ОФВ1/ЖЕЛ 66,8±2,7 % д.в., при нормальной ЖЕЛ- 83,4±4,3 % д.в.) В 3 случаях из 31 (9, %) находили умеренное, снижение вентиляционной функции легких по смешанному типу - на фоне генерализованной бронхообструкции вторичное снижение ЖЕЛ (снижение ПОС-55,2±2,4;
МОС25- 53,4±2,7;
МОС50 МОС75- 49,7±3,0;
СОС25-75- 53,9±4,3;
СОС75-85- 46,5±1,9;
52,6±3,5;
ОФВ1/ЖЕЛ-63,8±2,5;
ЖЕЛ- 73,7± 5,1 % д.в.). При всем этом необходимо отметить, что у 16 из 31 (51,6 % больных) не было зафиксировано отклонений в механике дыхания. Преимущественным типом нарушения внешнего дыхания при тяжелом течении заболевания становится смешанный, (обструктивно-рестриктивный) – у 12 из 27 больных (44,4%). Причем у ряда (3 чел.) снижение ЖЕЛ преобладало над снижением ОФВ1/ЖЕЛ, что свидетельствует о ее первичном генезе. У части больных – 9 из 27 (33,3%) нарастали обструктивные изменения, связанные с нарушением проходимости мелких либо мелких и средних бронхов, у 2 из 27 (7,4 %) наблюдали распространенную бронхообструкцию. У 4 из 27 (14,8 %) человек нарушений дыхания не находили. Корреляционный анализ выявил сильную обратную связь между уровнем мочевины и ЖЕЛ (r= – 0,81, р0,01), и средней силы обратную связи между тяжестью ОПН (уровнем мочевины крови) и ОФВ1/ЖЕЛ (r= - 0,35, р0,05). Кроме того, и ЖЕЛ и отношение ОФВ1/ЖЕЛ обратно пропорционально связаны с тяжестью отека легких - (r= - 0,65, р0,05 и r= - 0,71, р0,05 соответственно). Отметим, что указанные изменения в течение периода полиурии претерпевают обратное развитие.
Результаты реопульмонографии при ГЛПС указывают, что при легком течении заболевания нет достоверных отклонений ни в кровенаполнении органа (систолический тип реографической кривой), ни в поддержании сосудистого тонуса (нормотонический тип кривой), так же не находим изменений венозного оттока (табл. 3).
Таблица 3.
Показатели реопульмонографии при ГЛПС в зависимости от тяжести и периода болезни.
(М±м).
легкая степень среднетяжелая тяжелая степень (8 чел.) (18 чел.) (14чел.) контроль разгар полиурия разгар полиурия разгар полиурия С (Ом) 0,14±0,01 0,15±0,01 0,15±0,01 0,08±0,01* 0,15±0,01 0,08±0,01* 0,13±0, Ub(Ом/сек) 1,52±0,10 1,63±0,16 1,58±0,14 1,75±0,23* 1,63±0,18 2,02±0,19* 1,73±0,16* 0,62±0,09 0,92±0,19 0,72±0,13 0,82±0,14* 0,62±0,22 0,51±0,07* 0,60±0, Um(Ом/сек Mkd 0,56±0,03 0,46±0,15 0,49±0,11 0,94±0,16* 0,86±0,10* 2,11±0,71* 0,96±0,17* Примечание: *- достоверное отличие от контроля (р0,05).
Иная картина предстает при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Находим, уменьшение амплитуды систолической волны С (0,08±0,01, р0,01), что характеризует умеренное, а порой значительное снижение кровенаполнения органа. Наблюдаем увеличение максимальной скорости периода быстрого наполнения Ub (1,75±0,23, р0,05 – при среднетяжелой и 2,02±0,19, р0,01 при тяжелой форме болезни), что характерно для снижения тонуса крупных сосудов распределения. В случае тяжелого течения болезни - уменьшение средней скорости периода медленного наполнения Um (0,55±0,07, р0,05) - показателя тонуса мелких сосудов сопротивления и наконец увеличение коэффициента Mkd (0,94±0,16,, р0,01 – при среднетяжелой и 2,11±0,71, р0,01 при тяжелой форме), говорящее о затруднение венозного оттока. Такой тип кривой, характеризующий противоположное функциональное состояние на разных уровнях артериального русла назван дистоническим. Выявлена обратная связь между тяжестью отека и показателями С и Um и прямая между тяжестью отека и показателями Ub и Mkd. В срок полиурии видим несколько иную РПГ-картину - возрастает показатель С, увеличивается величина Um, нормализуется индекс Mkd. Вероятно, что гиперкинетический вариант гемодинамики у реконвалесцентов ГЛПС является следствием гиперволемии и увеличения ОЦК.
Оценивая результаты исследования газового состава крови и КОС (табл. 4), можно представить, что пусковым моментом для нарушения тканевого метаболизма является гипоксемия (рО2 = 59,20±2,11 мм.рт.ст., р 0,01) и как следствие - тканевая гипоксия. Вероятнее всего специфичный для ГЛПС эндотелиит и тканевой отек приводят к увеличению расстояния диффузии и последующему затруднению транспорта кислорода, как в легких через альвеолярно-капиллярную мембрану гипоксемия на фоне значительного альвеолярно-капиллярного градиента (а-к О2 = 39,15±1, мм.рт.ст., р 0,01), так и в тканях через эндотелий микроциркуляторного русла - снижение венозно-капиллярной разницы О2 (в-к О2 = 24,80±0, мм.рт.ст., р 0,01).
Таблица 4.
Показатели тканевого дыхания, кислотно-основного состояния и газового состава крови при ГЛПС, период разгара. (М±м) НСО3 Лактат рО2 а-к О2 в-к О2 рН СО2 ВЕ/BD ДА (ммоль/л) (мм.рт.ст) (мм.рт.ст.) (мм.рт.ст) (мм.рт.ст) (мэкв/л) (ммоль/л) (ммоль/л ГЛПС 3,15± 59,20± 39,15± 24,80± 7,40± 32,20± 18,66± -4,80± 17,20± 0,17* 2,11* 1,17* 0,16* 0,51* 0,24* 0,10* 0,54* (отек 0, n-20) ГЛПС 2,84± 78,22± 22,12± 32,22± 7,39± 34,60± 22,05± -2,50± 14,70± 0,25* 0,24* 0,48* 0,88* (без 3,25 0,05 0,25 0,09 0, отека n-20) норма 1,12± 85,27± 20,77± 55,20± 7,39± 39,65± 24,88± 1,00± 10,48± (n-10) 0,68 1,17 1,24 0,08 0,02 0,56 0,66 0,19 0, Примечание: * - достоверное отличие от нормы (р 0,05).
В условиях дефицита кислорода возрастает роль анаэробного гликолиза, в результате чего увеличивается количество молочной кислоты в плазме (лактат = 3,15±0,17 ммоль/л, р 0,01). Дополнительным показателем нарушения тканевого дыхания и накопления нелетучих кислот является увеличение дефицита анионов (ДА =17,20±0,54 ммоль/л, р 0,01) и дефицита оснований = - 4,80±0,09 ммоль/л, р 0,01). Другими словами, (ВЕ/BD имеющийся у большинства больных метаболический ацидоз (у 30 из 40) является следствием накопления недоокисленных продуктов метаболизма, а не потери НСО3-.
Кислые продукты метаболизма связываются бикарбонатом плазмы, приводя к снижению его концентрации (НСО3- = 18,66±0,24 мэкв/л, р 0,01).
Уменьшение рН стимулирует дыхательный центр, усиливая вентиляцию и “вымывая” СО2 из крови (СО2 =32,20±0,51 мм.рт.ст., р 0,01). Соотношение рСО2/НСО3- выравнивается до нормального - 1/20, т.е. первичный метаболический ацидоз компенсируется. В большинстве случаев (16 чел.) мы наблюдали компенсированный метаболический ацидоз. У 14 больных снижение рСО2 было более значительным, чем 1,2 мм.рт.ст. на каждый мэкв/л НСО3-, что расценено как сочетание метаболического ацидоза и дыхательного алкалоза. У 2 человек находили субкомпенсированный дыхательный алкалоз. У 8 больных нарушений КОС не найдено.
Биоконьктивальная микроскопия. В результате исследования выявлены значительные изменения микроциркуляции, причем характер и тяжесть этих изменений отличалась в исследуемых группах больных. Так у больных с проявлениями отека легких преобладали внесосудистые изменения значительный периваскулярный отек, участки пигментации по ходу сосудов, геморрагии. Внутрисосудистые изменения характеризовались сладж феноменом, наблюдались участки с полной остановкой венулярного кровотока и формированием эритроцитарных агрегатов. Из сосудистых изменений отметим - увеличение числа действующих капилляров, появление участков с сетчатой структурой, извитость сосудов (чаще венул), уменьшение артерио-венозного соотношения за счет увеличения диаметра вен. В контрольной группе преобладали сосудистые изменения уменьшение числа действующих капилляров (т.н. зоны запустения), снижение артерио-венозного соотношения за счет артериальной констрикции. Корреляционный анализ выявляет высокую связь между микроциркуляторными изменениями коньюктивы и тяжестью отека легких.
В периоде полиурии в обеих группах наблюдалась положительная динамика.
Наибольшей стабильностью отличались сладж-феномен и изменение артерио-венозного соотношения.
Среди гемореологических факторов, возможно связанных с легочной патологией, был изучен метаболизм сиаловых кислот (табл. 5).
Таблица 5.
Содержание сиаловых кислот у обследованных больных. (М±м) ССК ОССК ЭСК (ммоль/л) (ммоль/л) (ммоль/л) разгар полиурия разгар полиурия разгар полиурия Группа с отеком 0,81±0,02* 0,68±0,01* 1,20±0,02* 1,02±0,02* 0,57±0,02** 0,88±0,02* легких. (n-35) Без патологии 0,79±0,01* 0,66±0,01* 1,18±0,02* 1,04±0,02* 0,93±0,02 0,92±0, легких (контроль n-22) 0,57±0,01 0,95±0,01 1,02±0, Норма Примечание: * - достоверное отличие от нормы (р0,05), ** - достоверное отличие от контроля (р0,01).
Отметим, что период разгара ГЛПС характеризуется повышением уровня свободных сиаловых кислот (ССК контроль =0,79±0,01 ммоль/л, р0,01) и сиаловых кислот, связанных с олигопептидами сыворотки крови (ОССКконтроль =1,18±0,02 ммоль/л, р0,01). Появление отека легких не сопровождается дополнительными изменениями в метаболизме этих фракций сиаловой кислоты (ССК ммоль/л, р0,1;
ОССК отек =0,80±0,01 отек =1,20±0,02 ммоль/л, р0,1). На этом фоне наблюдается уменьшение содержания сиаловой кислоты в мембране эритроцитов при возникновении отека легких (ЭСКотек =0,57±0,02 ммоль/л, р0,01). Возможно это следствие усиления общего катаболического фона при тяжелом инфекционном заболевании, возможно проявление элюции вируса от рецепторного аппарата клетки. Цепь последующих патологических процессов предположительно выглядит так: потеря сиаловых кислот уменьшает трансмембранный потенциал клетки, исчезает явление “электронегативизма” (взаимооталкивания) между эритроцитами и эритроцитом и эндотелиоцитом, создаются условия для агрегации и последующих адгезии и стаза в микроциркуляторном русле. Итогом этих процессов может стать нарастание гемодинамического давления в микроциркуляторном русле и последующий межтканевой отек. Корреляционный анализ выявляет обратную связь между уровнем сиаловых кислот в мембране эритроцитов и тяжестью отека легких – r (ЭСК) = - 0,66, р0,05 и не находит таковой между уровнем свободных сиаловых кислот и олигомерсвязанных сиаловых кислот сыворотки и тяжестью отека – r (ССК) = 0,25, и r (ОССК) = 0, соответственно. Заметим, что в периоде полиурии не происходит нормализации уровня ССК и ОССК.
Осмотическое давление крови (табл. 6). По полученным данным отек легких возникает на фоне существенного снижения коллоидно онкотического давления сыворотки крови (Oosm=17,20±0,15 мм.рт.ст., при этом наибольшее значение в снижение КОД вносит р0,05), гипоальбуминемия (AIosm=52,91±1,02 %, р0,01). Вероятно альбумины, являясь наименьшими по массе и объему из белков сыворотки, в первую очередь перемещаются в ткань на фоне повышения проницаемости микроциркуляторного русла. Такое перемещение снижает “коэффициент осмотического отражения” и провоцирует отек легких. Снижение расчетной осмолярности сыворотки в контрольной группе Таблица 6.
Показатели осмотического давления крови у обследованных больных. (М±м) Rosm Aosm Oosm Alosm Nа (мосм/кг Н2О) (мосм/кг Н2О) (мм.рт.ст.) (%) (ммоль/л) разгар полиурия разгар полиурия разгар полиурия разгар полиурия разгар полиурия Группа с отеком 265,12± 283,27± 270,54± 287,14± 17,20± 18,14±0,83 52,91± 60,85± 125,71± 137,22± легких. 1,20* 2,98 1,44* 3,16 0,15* 1,02* 1,22 1,17 2, (n-30) Без лег.
патологии 273,77± 286,33± 282,17± 284,61± 19,17± 20,11±0,90 61,24± 62,77± 129,90± 140,15± (контр. n- 1,32 3,01 1,38 2,03 0,26 2,10 0,69 2,01 1, 27) Норма. (n 10) 282,41± 283,73± 21,45± 63,33± 139,82± 0,92 2,14 0,77 0,92 1, Примечание:*- достоверное отличие от контроля (р 0,05).
(Rosm=273,77±1,32 мосм/кг Н20, р0,01) наблюдается в сочетании с нормальными показателями аппаратной осмолярности (Aosm=282,17±1, мосм/кг Н20, р0,1) и на фоне гипонатриемии (Na = 129,90±2,01 ммоль/л р0,05), т.е. имеет место осмотическая разница, указывающая на накопление не учитываемое формулой Мансберга осмотически активных веществ.
В группе больных с отеком легких на фоне снижения аппаратной осмолярности сыворотки (Aosm=270,54±1,44 мосм/кг Н20, р0,01), нарастает гипонатриемия (Na = 125,71±1,17 ммоль/л, р0,01), при этом закономерно уменьшается осмотическая разница. Возможно, вирусиндуцированное нарушение АТФ-зависимого трансмембранного ионного градиента приводит к перемещению ионов натрия из внеклеточного пространства в клетку, возникновению клеточной гипергидратации, провоцированию отека легких.
Корреляционный анализ выявляет среднею отрицательную связь между снижением осмотического давления крови и тяжестью отека легких.
Какова эффективность использования антибиотиков широкого спектра действия для профилактики пневмонии у больных ГЛПС? Для ответа на этот вопрос в работе использовался метод «случай-контроль» (табл. 7).
Таблица 7.
Влияние использования антибиотиков на возникновение пневмонии. (чел.) Не получали антибиотики Получали антибиотики (не менее 3 дней до пневмонии) Наличие сопутствующей 19 пневмония Отсутствие пневмонии 11 Расчет отношения преобладания (OR): ОR= 19/7 17/11 = 4,17. Это означает, что лица с пневмонией при ГЛПС в 4,17 раза реже получали антибиотики, чем лица без пневмонии. Расчет атрибутивной фракции (АF):
AF= (4,17-1)/ 4,17 100% = 76,01%. Это означает, что 76% случаев пневмонии при ГЛПС можно связать с не назначением антибиотиков.
Критерий 2 указывает, что предполагаемая «нулевая гипотеза» о неэффективности антибиотиков для профилактики пневмонии маловероятна.
По аналогии оценим эффективность кортикостероидных гормонов (ГКС) для предупреждения отека легких при ГЛПС. ОR= 3,06. Это означает, что лица с интерстициальным отеком легких при ГЛПС в 4,17 раза реже получали антибиотики, чем лица в контрольной группе. AF= 66,67%. Это означает, что в 66% случаев отек легких при ГЛПС можно связать с не получением ГКС. Оценим статистическую значимость различий при помощи критерия 2.
2 = 2,7 при р = 0,1. Следовательно, предполагаемая «нулевая гипотеза» о неэффективности ГКС для предупреждения отека легких при ГЛПС возможна с 10% вероятностью.
ВЫВОДЫ.
Поражение легких при ГЛПС встречается у 30% больных, 1.
частота и форма зависят от тяжести и периода заболевания.
Поражение легких при ГЛПС может быть представлено в виде 2.
четырех клинико-рентгенологических синдромов: отек легких начального периода (респираторный дистресс-синдром), отек легких олигоурического периода (гиперволемический нефрогенный отек легких), атипичная пневмония, нозокомиальная (бактериальная) пневмония.
При ГЛПС регистрируются нарушение функции внешнего 3.
дыхания - отек легких начального периода характеризуется снижением вентиляционной функции легких по обструктивному типу, нефрогенный отек легких сопровождается вторичным уменьшением жизненной емкости легких на фоне бронхообструкции.
Перфузионные нарушения включают противоположное 4.
функциональное состояние на разных уровнях артериального русла (дистонию сосудов).
ГЛПС характеризуется затруднением диффузии кислорода через 5.
альвеолярно-капиллярную мембрану легких, артериальной гипоксемией и последующей тканевой гипоксией.
В качестве факторов, способствующих возникновению легочной 6.
патологии выступают: микроциркуляторные нарушения в легких, уменьшение содержания сиаловых кислот в мембране эритроцитов, снижение онкотического давления плазмы, гипонатриемия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Предлагается учитывать результаты клинико-рентгенологического обследования органов дыхания больных в оценке тяжести течения ГЛПС.
2. Рекомендуется использовать в обосновании диагноза ГЛПС результаты рентгенологического обследования органов дыхания.
3. Учитывая возможность течения геморрагической лихорадки на территории Удмуртии с преимущественным поражением органов дыхания, целесообразно дополнительное серологическое обследование на ГЛПС больных с атипичным течением респираторных заболеваний, протекающих с признаками отека легких или диффузным изменением легочного рисунка.
4. Для предупреждения возникновения пневмонии в составе терапии среднетяжелых и тяжелых форм ГЛПС целесообразно применение лактамных антибиотиков.
5. В состав терапии тяжелых форм ГЛПС рекомендуется включать кортикостероидные гормоны для предупреждения возникновения (развития) отека легких.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ГЛПС – геморрагическая лихорадка с почечным синдромом ЖЕЛ - жизненная емкость легких КИ – коньюктивальный индекс КОД – коллоидно-осмотическое давление МОС25 - максимальная объемная скорость при выдохе 25 % ЖЕЛ МОС50 - максимальная объемная скорость при выдохе 50 % ЖЕЛ МОС75 - максимальная объемная скорость при выдохе 75 % ЖЕЛ ОРДС – острый респираторный дистесс-синдром ОССК – сиаловые кислоты связанные с олигопептидами сыворотки крови ОФВ1/ЖЕЛ - тест Тиффно ПОС - пиковая объемная скорость СОС25-75 - средняя объемная скорость при выдохе 25-75 % ЖЕЛ СОС75-85 - средняя объемная скорость при выдохе 75-85 % ЖЕЛ ССК – свободные сиаловые кислоты ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ЭСК – сиаловые кислоты в мембране эритроцитов % д.в. – процент от должной величины СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ Рябов В.И. Поражение легких при ГЛПС / В.И.Рябов, Д.С.Сарксян 1.
// Материалы 2 республиканской конференции пульмонологов. Ижевск, 1998.- с.37-40.
Рябов В.И. Патология легких при ГЛПС / В.И. Рябов, Д.С.
2.
Сарксян, А.И. Мотырева // Сборник материалов 2 республиканской научно-практической конференции инфекционистов. Ижевск, 1998.- с. 82 84.
Рябов В.И. Колоиндо-осмотическое давление крови при ГЛПС / 3.
В.И. Рябов, Д.С. Сарксян, Т.М. Каменщикова // Сборник материалов республиканской научно-практической конференции инфекционистов.
Ижевск, 1998.- с. 91-94.
Мотырева А.И. Газовый состав крови у больных ГЛПС / А.И.
4.
Мотырева, В.С. Осинцева, Д.С. Сарксян // Сборник материалов республиканской научно-практической конференции инфекционистов.
Ижевск, 1998.- с. 95-96.
Рябов В.И. Характеристика поражения легких при ГЛПС / В.И.
5.
Рябов, Д.С. Сарксян, О.В. Малинин, В.С. Осинцева // Материалы Российского съезда врачей инфекционистов. Москва, 1998.- с. 107-109.
Малинин О.В. Клиническое значение показателей осмолярности 6.
крови при ОПН у больных ГЛПС / О.В. Малинин, Д.С. Сарксян, Ж.И.
Бородина // Сборник трудов Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 2002.-с.77-81.
Сарксян Д.С. Информативность определения сиаловых кислот в 7.
эритроцитах для оценки гемореологических нарушений при ГЛПС / Д.С.
Сарксян, О.В. Малинин, Ж.И. Бородина // Дальневосточный медицинский журнал, 2003, №3.-с.27-29.
Бородина Ж.И. Содержание в крови и мочевая экскреция веществ 8.
СМС при ОПН у больных ГЛПС / Ж.И. Бородина, О.В. Малинин, Д.С.
Сарксян // Дальневосточный медицинский журнал, 2003, №3.-с.35-36.
Сарксян Д.С. Применение функциональных дыхательных тестов в 9.
оценке патологии легких при ГЛПС / Д.С. Сарксян, О.В. Малинин, Л.П.
Краюшкина // «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» Материалы Всероссийской научной конференции. С Пб, 2006.-с.268-269.
Бородина Ж.И. Динамика уровня СМ в крови и моче больных 10.
ГЛПС / Ж.И. Бородина, Т.М. Каменщикова, Д.С. Сарксян, О.В. Малинин // «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» Материалы Всероссийской научной конференции. С-Пб, 2006. с.53.
Малинин О.В. Значение эритроцитарных сиаловых кислот при 11.
ГЛПС // О.В. Малинин, Д.С. Сарксян, Ж.И. Бородина, Т.М. Каменщикова // «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» Материалы Всероссийской научной конференции. С-Пб, 2006. с.202.
Малинин О.В. Острая дыхательная недостаточность при ГЛПС / 12.
О.В. Малинин, Д.С. Сарксян // 7 Российский съезд инфекционистов.
Сборник тезисов. Н.Новгород, 2006.-с.128.
Сарксян Д.С.Дыхательная недостаточность при ГЛПС / Д.С.
13.
Сарксян, О.В. Малинин, // Природно-очаговые инфекции в УР. (сборник статей). Ижевск, 2007.-с.36-38.
Сарксян Д.С. Респираторные нарушения при ГЛПС 14.
(информационное письмо для инфекционистов) / Д.С. Сарксян, О.В.
Малинин, А.В. Кочкурова, Л.Г. Краюшкина, С.Ю. Тронин // Природно очаговые инфекции в УР. (сборник статей). Ижевск, 2007.-с.38-46.
Сарксян Д.С. Поражение легких при ГЛПС. / Д.С. Сарксян, 15.
О.В.Малинин, В.В. Малеев // Инфекционные болезни, 2007.-№1.-с.36-41.