Клинические и морфологические аспекты течения и лекарственной чувствительности рака молочной железы собак и кошек
На правах рукописи
Якунина Марина Николаевна КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ СОБАК И КОШЕК Специальность: 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук
Москва – 2011 1
Работа выполнена в лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (г. Москва)
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Трещалина Елена Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор ветеринарных наук, профессор Паршин Павел Андреевич Российский университет дружбы народов доктор ветеринарных наук, профессор Концевая Светлана Юрьевна Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина доктор медицинских наук, профессор Орел Надежда Федоровна Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Ведущая организация – ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины»
Защита диссертации состоится 2011 года в 1200 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203. при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, корп.2, аграрный факультет, зал № 2.
С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационно библиотечном центре (Научной библиотеке) РУДН.
Автореферат диссертации размещен на сайте РУДН: www.rudn.ru Автореферат разослан _ 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук Е.В. Куликов I. ВВЕДЕНИЕ 1.1. Актуальность Опухоли молочной железы домашних животных являются важными нозологическими формами и в структуре онкологических заболеваний занимают второе место у собак и третье место у кошек [Withrow et al., 2007].
При этом заболеваемость неуклонно растет. Заболеванию подвержены животные в возрасте от 6–12 лет [MacEwen et al., 1996;
Benjamin et al., 1999;
Haye et al., 1985;
Осипов Н.Е., 1974;
Пономарьков В.И., 1974]. Рак молочной железы составляет более половины всех опухолей молочной железы и встречается у 90% кошек и 50% собак, часто рецидивирует и метастазирует. У кошек он представлен аденокарциномой простого типа в 86-90%, а у собак солидной карциномой простого или комплексного типа в 50% случаев с высокой степенью инвазии [Hayden et al., 1981;
Голубева В.А., 1976;
Hayes et al., 1981;
Hellmen et al., 1988]. Тип метастазирования рака молочной железы у животных смешанный. Поражение регионарных лимфоузлов выявляется у 40% собак и 80% кошек [Withrow et al., 2007]. У собак по частоте гематогенного метастазирования на первом месте легкие (80%), затем печень (33%), селезенка, почки и надпочечники (6-7%) и, редко, кости (3%) [Голубева В.А., 1976]. У кошек с раком молочной железы гематогенные метастазы чаще всего поражают плевру с развитием опухолевого плеврита в 70-80% случаев [Фомичева Д.В. и соавт., 2007]. С точки зрения видовой специфичности и сравнительной онкологии рак молочной железы животных и человека близок по значимости возрастного и эндокринного факторов риска, а также основным биологическим и клиническим характеристикам - гистологической структуре и способности к диссеминации (инвазия и рецидивирование, полиорганное метастазирование).
Это определяет низкую продолжительность жизни животных с раком молочной железы III-IV стадий на уровне 4-12 месяцев даже после радикального хирургического лечения, достаточно эффективного при ранних стадиях болезни, когда удается продлить жизнь животных до 48 месяцев [Фомичева Д.В., 2010;
Голубева В.А., 1988;
Weijer et al., 1983;
Ito et al., 1996]. Прогноз продолжительности жизни животных с раком молочной железы может зависеть в первую очередь от стадии процесса, а также от морфологического строения опухоли, обусловливающего ее биологические характеристики и способность к прогрессии [Sarli et al., 2002;
Yamagami et al., 1996;
Голубева В.А., 1976].
В медицинской практике для лечения рака молочной железы интенсивно применяется лекарственная противоопухолевая химиотерапия, которая используется у операбельных больных для улучшения результатов хирургического лечения в послеоперационном (адьювантном) периоде, а так же у первично-неоперабельных пациентов в предоперационном (неоадьювантном) периоде. Основной целью химиотерапии является профилактика рецидивирования и метастазирования рака. Лечебный режим химиотерапии направлен на контроль роста опухоли и продление жизни пациента при метастатическом (диссеминированном) раке или неоперабельном процессе.
Роль химиотерапии в лечении рака молочной железы мелких домашних животных дискутируется, т.к. опыт применения этого метода недостаточен.
Однако отдельные наблюдения свидетельствуют об увеличении продолжительности жизни кошек с раком молочной железы III стадии до года и собак до 2 лет при послеоперационной химиотерапии. В качестве противоопухолевых агентов в ветеринарной онкологии используют, в основном, антрациклины, в частности, адриамицин (доксорубицин), а также схемы на основании доксорубицина, включающие циклофосфамид и/или винкристин [McNeill et al., 2009;
Novosad et al., 2003;
Skorupski et al., 2005;
Viste, 2002]. В ветеринарии остаются неизученными возможности и подходы к противоопухолевому лекарственному лечению первично-неоперабельного рака молочной железы - местно-распространенного, диффузного, инфильтративно отечного, а также поздних метастатических стадий болезни. Единичные исследования показывают относительно низкую эффективность схем лечения на основе антрациклинов в предоперационном режиме у собак с первично неоперабельным раком молочной железы [Калишьян М.С., 2007]. Разрозненные несистематизированные исследования, выполненные часто без учета стадии заболевания и гистологического типа опухоли, не дают возможности сформировать научно-обоснованное мнение о месте и значении лекарственной терапии для данной патологии собак и кошек. Поскольку в современной медицинской практике для повышения эффективности лекарственного лечения рака молочной железы широко используются таксаны или схемы с таксанами [Моисеенко В.М., 1997;
Семиглазов В.Ф., 2008], для ветеринарной онкологической практики актуально изучение таксанов в схемах химиотерапии рака молочной железы собак и кошек на разных стадиях болезни.
Таким образом, идентичность биологических характеристик и морфологического строения рака молочной железы животных (собак с относительно гормонозависимым, кошек с гормононезависимым раком) и человека, а также неудовлетворительные результаты хирургического лечения собак и кошек c раком молочной железы III–IV стадии и недостаточность схем лекарственного лечения, определяют актуальность системного анализа межвидовой специфичности, клинических и морфологических аспектов течения, лекарственной чувствительности этой патологии для разработки подходов к улучшению результатов оперативного лечения и продлению жизни животных с помощью эффективных и щадящих схем химиотерапии, адаптированных из медицинской практики.
1.2. Цель исследования. На основании клинико-морфологических характеристик и лекарственной чувствительности к различным схемам лечения разработать системный научно обоснованный подход к лекарственной (химиотерапевтической) терапии рака молочной железы собак и кошек.
1.3. Задачи исследования.
1. На основе оценки результативности дифференциальной диагностики рака молочной железы у животных с опухолями молочной железы и анализа биологических особенностей с использованием стандартных диагностических тестов предложить эффективной комплекс процедур для постановки диагноза рака молочной железы.
Проанализировать заболеваемость и клинико-морфологические 2.
характеристики рака молочной железы у собак и кошек.
С использованием клинико-морфологических характеристик, стратификации 3.
и стадирования по системе TNM [Owen 1980] определить группы пациентов с операбельным и неоперабельным раком молочной железы для разных видов лечения.
Оценить эффективность химиотерапии для опухолей с различным 4.
биологическим поведением при операбельном раке молочной железы III стадии в адьювантном режиме, при первично-неоперабельном раке молочной железы в неоадьювантном режиме, при раке молочной железы IV стадии и в лечебном режиме.
Охарактеризовать наиболее эффективные схемы химиотерапии в 5.
предоперационном, послеоперационном и лечебном режимах собак и кошек с раком молочной железы III-IV стадии по биологическим и клиническим свойствам.
Оценить переносимость животными схем химиотерапии с использованием 6.
нового для ветеринарной практики препарата таксотер.
Проанализировать основные факторы прогноза лекарственного лечения при 7.
спонтанном раке молочной железы собак и кошек.
Разработать системный подход к лекарственной терапии рака молочной 8.
железы у собак и кошек.
1.4. Научная новизна На основании клинико-морфологических характеристик и особенностей биологического поведения разработано теоретическое обоснование для назначения и проведения лекарственной терапии спонтанного рака молочной железы собак и кошек. На основе изучения видовой специфичности и с использованием сравнительной онкологии впервые систематизированы и разработаны подходы и показания к лекарственному лечению спонтанного рака молочной железы собак и кошек в качестве дополнения к хирургическому лечению и в качестве самостоятельного метода лечения.
Показана возможность лекарственной терапии морфологически верифицированного рака молочной железы собак и кошек в предоперационном (неоадьювантном) и послеоперационном (адьювантном) режимах применения.
Обоснована и доказана целесообразность применения таксотера и доксорубицина для определенных режимов лечения местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы в стратифицированных группах собак и кошек. Научно прогнозировано и определено место системной и/или внутриплевральной химиотерапии при лечении метастатического опухолевого плеврита, обусловленного раком молочной железы у собак и кошек.
Охарактеризованы по эффективности и переносимости оптимальные схемы химиотерапии с таксотером и доксорубицином во всех режимах применения у собак и кошек с раком молочной железы. Апробирован и рекомендован к применению таксотер в монорежиме и определены дозы для комбинированной химиотерапии в адьювантном, неоадьювантном и лечебном режимах у собак и кошек с раком молочной железы.
На большой популяции собак и кошек с раком молочной железы проанализирована и описана переносимость химиотерапии с таксотером, определена лимитирующая токсичность и разработаны рекомендации для коррекции возможных осложнений. Проанализированы прогностические факторы эффективности лекарственной терапии собак и кошек с раком молочной железы с использованием адаптированных схем первой линии лечения и разработаны методические рекомендации для этой патологии.
1.5. Научная значимость Проведенный научный анализ клинического течения, морфологических и биологических характеристик, лекарственной чувствительности спонтанного рака молочной железы у собак и кошек позволяют рассматривать спонтанный рак молочной железы собак и кошек как самостоятельную нозологию для изучения особенностей и применения лекарственного лечения, что вносит существенный вклад в систему знаний и практику ветеринарии.
Выявленные клинико-морфологические параллели, схожесть биологических характеристик и лекарственной чувствительности спонтанного рака молочной железы животных и человека имеют фундаментальное значение, т.к. подтверждают значимость метода сравнительной онкологии в формировании адекватного подхода к злокачественной патологии в ветеринарии.
Спонтанный рак молочной железы у собак и кошек с охарактеризованной чувствительностью к различным противоопухолевых препаратам и схемам лечения может быть использован в качестве модели для совершенствования методов лекарственной терапии рака молочной железы у человека.
1.6. Практическая значимость Методология ведения собак и кошек со спонтанными опухолями молочной железы, разработанная на основе клинико-морфологических и биологических особенностей течения, дает возможность систематизировать дифференциальную диагностику рака молочной железы, выявить операбельность процесса и определить тактику лечения, необходимые для повседневной ветеринарной практики.
Достижение курабельности и операбельности животных со спонтанным раком молочной железы при проведении оправданной и эффективной химиотерапии на основе разработанной методологии ведения пациентов позволяет считать лекарственную терапию средством выбора при местно распространенном и диссеминированном процессе, что также необходимо для повседневной ветеринарной практики.
Совокупность диагностических и лечебных мероприятий, составленная в результате исследования клинико-морфологических характеристик, биологического поведения и лекарственной чувствительности, положены в основу методических рекомендаций по лечению спонтанного рака молочной железы у собак и кошек.
Внедрение в ветеринарную практику лекарственной терапии спонтанного рака молочной железы III стадии с увеличением продолжительности жизни животных позволяет повысить результативность лечения одной из наиболее распространенных и низко курабельных патологий собак и кошек.
1.7. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 24–25 января 2009, Москва, VI Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 30-31 января 2010, Москва, Всероссийской межвузовской конференции по ветеринарной хирургии, 27-28 февраля 2010, Москва, IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», 18–19 мая 2010, Нижний Новгород, 65th CIVAC Int. Congress, 28-30 May, 2010, Rimini, Italy, Межотделенческой конференции НИИ клинической онкологии и НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 22 ноября 2010, 30th Annual Congress of the European Society of Veterinary Oncology Glasgow, Scotland, 24-26 March, 2011.
1.8. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе коллективная монография – 1, тезисов докладов – 4, статей в журналах, рекомендованных ВАК – 16.
1.9. Положения, выносимые на защиту 1. Биологическое поведение, клинико-морфологические характеристики и лекарственная чувствительность рака молочной железы собак и кошек отличаются слабой видовой специфичностью и близки к аналогичной патологии человека.
2. Выбор тактики ведения и назначения метода лечения рака молочной железы собак и кошек основан на результатах диагностики с учетом биологического поведения и клинико-морфологические характеристик.
3. Для адекватного выбора тактики лечения необходимо стадирование процесса по системе TNM при раке молочной железы собак и кошек.
4. Низкая продолжительность жизни собак и кошек с раком молочной железы III стадии после оперативного лечения определяет необходимость дополнительного консервативного лечения.
5. Применение химиотерапии до или после хирургического лечения значимо увеличивает продолжительность жизни собак и кошек с раком молочной железы III стадии.
6. При первично-неоперабельном раке молочной железы собак и кошек неоадьювантная химиотерапия с использованием таксотера и доксорубицина позволяет достичь операбельности.
7. При неоперабельном местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы собак и кошек эффективность первой линии химиотерапии определяется применением доксорубицина в монорежиме или в различных схемах, эффективность второй линии лечения определяется использованием таксотера.
8. При метастатическом (диссеминированном) раке молочной железы собак и кошек послеоперационная системная химиотерапия пролонгирует и улучшает качество жизни пациентов.
9. Факторами прогноза эффективности лечения собак и кошек с раком молочной железы являются клинико-морфологические характеристики опухоли, характер метастазирования (лимфогенное/гематогенное) и стадия процесса.
1.10. Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на страницах, содержит введение, список сокращений, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, рекомендации по практическому использованию научных выводов и список литературы из 176 источников, в том числе 42 отечественных и иностранных авторов. Работа иллюстрирована 78 таблицами, 7 графиками, рисунками.
Автор приносит сердечную благодарность к.б.н. Голубевой В.А., к.м.н.
Вишневской Я.В., д.м.н. проф. Трещалиной Е.М., которые принимали участие в выполнении отдельных этапов работы.
2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Исследование проведено на 209 животных в лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, на базе клиники экспериментальной терапии НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ветеринарной клинике «Биоконтроль» (г. Москва).
Характеристика кошек. В исследование включены 120 кошек, из них 113 и 7. Стерилизованы 20,8% кошек и 57% котов. Средний возраст пациентов составил 10,9+0,75 лет. Средний размер опухолевого узла – 3,68+0,67см.
Характеристика собак. В исследование включены 89 собак, из них и 1. Стерилизованы 19% особей. Средний возраст пациентов составил 8+0,48 лет. Средний размер опухоли – 6,04+1,1 см.
Животные разделены на две группы лечения (рис. 1).
Группа 1. Хирургическое лечение (n=33) включала 15 собак и 18 кошек.
Группа 2. Лекарственное лечение (n=175) включала 74 собаки и 101 кошку, которые получали различные схемы химиотерапии до, после или вместо хирургического лечения.
Группа лекарственного лечения (n=175) РМЖ III – IV стадия (n=209) Неоадьювантный Адьювантный Группа 1.
Группа 2. режим (n=53) режим (n=78) хирургического лечения лекарственного лечения Кошки Собаки Кошки Собаки Кошки (n=24) (n=29) 2.1.Предоперационный (n=47) (n=31) (неоадьювантный) (n=19) режим Тах ТА Тах ADR ADR ADR ADR кошки (n=24) (n=11) (n=18) (n=11) (n=36) (n=31) (n=13) (n=11) cобаки (n=29) Собаки (n=15) Лечебный режим(n=44) 2.2.
Послеоперационный (адьювантный) режим Собаки IV ст. Кошки IV ст.
кошки (n=47) ТА (n=10) Тах (n=11) cобаки (n=31) Плеврит 2.3. Лечебный (n=23) режим кошки (n=30) Собаки ТА (n=4) Кошки (n=19) cобаки (n=14) ТА Тах ЦФ в/пл (n=5) (n=8) (n=6) Рис. 2. Распределение животных по группам лекарственного Рис. 1. Распределение животных по группам лечения.
лечения на подгруппы в зависимости от режима лекарственного лечения и схемы химиотерапии (сокращения и обозначения в тескте).
В зависимости от режима химиотерапевтического лечения и схемы химиотерапии животные этой группы разделены на подгруппы (рис. 2).
Подгруппа 1. Предоперационный (неоадьювантный) режим (n=53): собак и 24 кошки с распространенным операбельным или первично неоперабельным раком молочной железы III стадии.
А. Собаки с диффузно-распространенным раком молочной железы (n=23).
11 собак получали монохимиотерапию доксорубицином (ADR), 12 собак получали комбинированную химиотерапию таксотером и доксорубицином (ТА). Всего проведено по 2 цикла лечения с последующей мастэктомией в нужном объеме.
Б. Собаки с инфильтративно-отечным раком молочной железы (n=6) получили по 2 цикла комбинированной химиотерапии по схеме ТА.
В. Кошки с местно-распространенным или рецидивным раком молочной железы (n=24). 13 кошек получили монохимиотерапию таксотером (Тах) и кошек – монохимиотерапию доксорубицином (ADR). Всего проведено по цикла лечения с последующей мастэктомией в нужном объеме.
Подгруппа 2. Послеоперационный (адьювантный) режим (n=74): животные с операбельным раком молочной железы III стадии получили после мастэктомии по 3 цикла химиотерапии.
А. Собаки (n=31) получили монохимиотерапию доксорубицином Б. Кошки (n=43). 32 кошки получили монохимиотерапию доксорубицином и 11 кошек – монохимиотерапию таксотером.
Подгруппа 3. Лечебный режим (n=44): животные с диссеминированным раком молочной железы IV стадии получили не менее 3-х циклов системной моно- или комбинированной химиотерапии.
А. Животные с раком молочной железы IV стадии. 10 собак получили комбинированную химиотерапию по схеме ТА и 11 кошек получили монохимиотерапию таксотером.
Б. Животные с опухолевым плевритом. 19 кошек и 4 собаки получали 3- циклов системной химиотерапии с таксотером, из них 8 кошек – монохимиотерапию, 5 кошек и 4 собаки – комбинированную химиотерапию.
По схеме ТА 6 кошек получили 3-10 циклов циклофосфана в/плеврально.
Для диагностики традиционно использовали клинический осмотр c пальпацией и морфологическое исследование опухоли. Из инструментальных методов использовали рентгенологическое исследование, УЗИ диагностику, компьютерную томографию.
Хирургическое лечение проводили стандартными для рака молочной железы животных методиками в объеме регионарной, унилатеральной и билатеральной мастэктомии.
Химиотерапия в монорежиме:
Доксорубицин (ADR) во флаконах по 10 мг (Teva, Израиль) в разовой дозе 30 мг/м2 в 50-100 мл физ. раствора внутривенно (в/в) инфузионно в течение 30 мин, 2 цикла, интервал 21 день.
Доцетаксел (Таксотер, Taxoter, Tax) во флаконах по 20 мг (Aventis, Великобритания) в разовой дозе 30 мг/м2 в 50-100 мл физ. раствора в/в инфузионно в течение 30 мин, 2 цикла, интервал 21 день.
Циклофосфан (ЦФ), во флаконах по 200 мг (Лэндс, Прибалтика) в разовой дозе 250 мг/м2 внутриплеврально (в/пл) в 5 мл физиологического раствора раз в неделю, 4-6 циклов.
Комбинированная химиотерапия:
Таксотер + Доксорубицин (схема ТА) в одинаковой разовой дозе 20 мг/м2 в 50-100 мл физ. раствора в/в инфузионно последовательно в течение 30 мин каждый, 2 цикла, интервал 21 день.
Эффективность терапии рака молочной железы оценивали на основании стандартных критериев эффективности ВОЗ для солидных опухолей:
Полная регрессия (ПР) – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель.
Частичная регрессия (ЧР) – уменьшение всех или отдельных опухолей 50%.
Стабилизация (СТ) – уменьшение размеров опухолевого очага 50% или увеличение 25%.
Объективный эффект – ПР+ЧР.
Контроль роста опухоли – ПР+ЧР+СТ.
Прогрессирование – увеличение размера опухолевого очага 25% либо появление новых очагов.
Морфологическая верификация результатов лечения проведена на основании макроскопического и микроскопического исследований операционного материала. При макроскопическом исследовании обращали внимание на наличие очагов некроза и лизиса опухоли. Микроскопическое исследование проводили с учетом качественных и количественных изменений в опухолевой ткани [Краевский Н.А., 1993]:
I степень – изменений в общей структуре опухоли не отмечено (50% повреждений);
II степень – очаги регрессивных изменений, дистрофические изменения в клетках (50-75% повреждений);
III степень – структура опухоли резко нарушена (75-99% изменений);
IV степень – полное исчезновение элементов опухоли (100% повреждений).
Оценка эффективности лечения опухолевого плеврита. Показатели эффективности определяли на основании клинических проявлений дыхательной недостаточности и данных рентгенологического обследования грудной полости для констатации замедления или прекращения накопления плеврального выпота. Использованы стандартные критерии ВОЗ для этой патологии в медицине:
частичная ремиссия (ЧР) – задержка накопления плеврального выпота;
полная ремиссия (ПР) – прекращение накопления плеврального выпота;
объективный эффект – ЧР+ПР;
прогрессирование – продолжение накопления плеврального выпота.
Оценку отдаленных результатов лечения проводили на основании стандартных показателей эффективности: медианы времени до прогрессирования (МВП), медианы продолжительности жизни (МПЖ), выживаемости животных в сроки 3, 6, 12 месяцев, 1,5 и 3 года от начала лечения. Статистическую обработку данных по продолжительности жизни животных при отсутствии данных аутопсии выполняли по методу Kaplan-Meier (1958), достоверными считали различия при p0,05.
Переносимость лечения оценивали на основании клинического состояния и мониторинга клинических и биохимических показателей крови перед каждым последующим курсом химиотерапии и при наличии побочных эффектов по шкале токсичности ВОЗ для человека, модифицированной нами для животных (табл. 1). Оценка гематологической токсичности проведена с использованием критериев ВОЗ для человека. Анализ переносимости химиотерапии проводили отдельно у собак и кошек с выделением клинически здоровых и пациентов с хронической соматической патологией.
Таблица 1.
Шкала токсичности для животных (модификация автора, 2010 г.) Степень Изменение общего Клинические проявления токсичности самочувствия Минимальные Умеренная вялость, не влияющая на общую I изменения активность Умеренные Частичная анорексия и вялость, требующие II изменения минимальной коррекции Значительные Полная анорексия, вялость, рвота и диарея, III изменения требующие активной коррекции Полная анорексия, вялость, рвота, диарея, нарастающая кахексия и дегидратация, Угрожающие требующие активной коррекции, снижения доз IV жизни или отмены лечения, а также приводящие к гибели 2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.2.1. Клинико-морфологическая характеристика рака молочной железы у собак и кошек 2.2.1.1. Рак молочной железы кошек Рак молочной железы III стадии диагностирован у 75% животных ( кошек) при первичном поступлении, при этом в 92,5% случаев определена узловая форма роста и 7,5% диффузная. Верифицированное метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов наблюдали у 58% животных.
Язвенный дефект кожи отмечен у 46,6% (42 кошки), при этом в 53% случаев при опухолях диаметром 3 см, а у 53,4% (48 кошек) изменений в коже не выявлено. Диссеминированный рак молочной железы диагностирован у 25% пациентов (30 кошек), из них в 63,4% случаев выявлено метастатическое поражение плевры с развитием опухолевого плеврита, в 16,6% случаев множественные метастатические узлы в легких, в 20% случаев – множественные кожные метастазы на внутренней поверхности бедра. Анализ гистологических срезов опухоли (n=72) показал, что в 98,6% случаев это карцинома и только 1,4% – саркома молочной железы. Опухоли по морфологической картине имеют смешанный характер строения и включают папиллярные, тубулярные, альвеолярные, солидные и угревидные структуры в различных соотношениях. Морфологический тип опухолей определен по преобладающей структуре. Наиболее часто диагностированы следующие морфологические типы опухоли: аденокарцинома (73,5%), солидная карцинома (23,5%), плоскоклеточная и анапластическая карцинома (1,5%). У кошек рак молочной железы представлен карциномой простого типа в 98,6% (71 кошка), и только в 1,4% случаев – опухолью комплексного типа (1 кошка).
Низкодифференцированные опухоли отмечены в 64% случаев, умеренно дифференцированные – в 32,8%, высокодифференцированные в 3,2% случаев.
2.2.1.2. Рак молочной железы собак При первичном поступлении рак молочной железы III стадии диагностирован у 84% пациентов (75 собак), при этом у 66,6% определена узловая форма роста опухоли и у 33,4% – диффузная, из них инфильтративно отечная форма выявлена в 24%, панцирная форма рака в 4% и диффузно распространенная форма – в 72% случаев. Язвенный дефект кожи наблюдался у 41% животных (12 собак) при размере опухоли 5 см, у 59% (63 собаки) изменения в коже не выявлены. Поражение регионарных лимфатических узлов зарегистрировано у 46,6% животных (35 собак), причем в 64% случаев оно сопровождало диффузную форму рака молочной железы и только в 36% – узловую. Диссеминированный рак молочной железы IV стадии констатирован у 16% собак, из них метастазы в легкие выявлены у 35,7% пациентов, плевру – в 28,6%, кожу – в 21,7%, парааортальные лимфатические узлы и кость – 7% случаев. Анализ морфологического типа опухоли с учетом международной гистологической классификации ВОЗ проведен у 53 собак. Наиболее часто диагностированы карциномы молочной железы (83%), из них аденокарцинома в 61%, а солидная карцинома – в 36,4% случаев. Саркомы молочной железы определены у 5,7% животных, смешанные злокачественные опухоли – в 11,3% случаев. Опухоли комплексного типа, состоящие из секреторных и миоэпителиальных клеток, у собак составили 53%, простого типа – 47%.
Степень злокачественности определена у собаки:
высокодифференцированные опухоли составили умеренно 22%, дифференцированные – в 42%, низкодифференцированные – 36%.
Анализ результатов обследования 89 собак и 120 кошек, больных раком молочной железы, с использованием стандартных методов подтвердил, что выбор методов диагностики определяется биологическими и клинико морфологическими характеристиками рака молочной железы. Например, более предрасположенными к заболеванию оказались животные старшей возрастной группы (10 лет), что согласуется с данными литературы [Morris et al., 2001;
Bergman, 2010] и дает основание рекомендовать плановый осмотр молочных желез у животных после 10 лет. Несмотря на гормонозависимый статус рака молочной железы собак, эндокринный фактор практически нами не учитывался, т.к. подавляющее большинство вошедших в исследование кошек и собак (79,2% и 81%, соответственно) не были кастрированы.
В РФ не развита распространенная в США и других странах плановая ранняя (до первой течки) стерилизация домашних животных, позволяющая снизить риск развития рака молочной железы до 0,05% в старшей возрастной группе [Withrow et al., 2007]. Поэтому проведенное исследование не может служить основанием для определения роли полового статуса в развитии рака молочной железы животных, но a priori доказывает необходимость принятия программы профилактической стерилизации собак и кошек в нашей стране.
Результативность диагностики диссеминированного рака молочной железы при стандартном обследовании согласуется с результатами других исследователей. Диссеминированный рак молочной железы встречается у 25% кошек и у 16% собак при выявлении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов уже при первичном поступлении в 58% и 46,6% случаев, соответственно. При этом гематогенные метастазы у кошек, в первую очередь, поражают плевру с развитием опухолевого плеврита (63,4%), а у собак – легкие (35,7%) [Голубева В.А., 1996;
Фомичева Д.В., 2007]. Полученные результаты не только подтверждают агрессивный характер рака молочной железы животных и высокий процент встречаемости первично-диссеминированного рака молочной железы, но и являются основанием для системного лечения болезни с использованием оптимальных схем химиотерапии. В нашем исследовании у кошек преобладала узловая форма рака молочной железы (92,5%) [Ogilvie, 1995], а у собак, кроме узловой формы, до 33,4% случаев - диффузная форма заболевания, что несколько выше данных аналогичных исследований [Withrow et al., 2007]. Полученный результат может быть следствием преимущественной выборки животных с III – IV стадиями процесса. У кошек в 98,6% случаев диагностирована аденокарцинома низкодифференцированная (64%) или умереннодифференцированная (32,8%), преимущественно простого типа, а у собак среди морфологических типов рака молочной железы выделены карциномы (83%), редко – злокачественные смешанные опухоли (11,3%) и саркомы (5,7%) [Голубева В.А., 1976]. В 53% случаев рак молочной железы собак имеет комплексный морфологический тип с умеренной (42%) или высокой (22%) степенью дифференцировки, что в сравнении с раком молочной железы кошек определяет более благоприятное течение при ранних стадиях, но при диссеминации требует системного лечения.
2.2.2. Лечение рака молочной железы собак и кошек 2.2.2.1. Группа хирургического лечения Собаки с раком молочной железы III стадии (n=15). Медиана продолжительности жизни в группе составила 7,1 месяцев, при этом, 6 месяцев прожили 56% собак, 1 год – 46,7% и 20 месяцев – 7,8 % собак. Медиана времени до прогрессирования схожа с медианой продолжительности жизни, при этом 6 месяцев прожили 55% собак, а 1 год – 35% (табл. 2).
Таблица 2.
Выживаемость собак с раком молочной железы III стадии после радикального хирургического лечения Срок наблюдения, % животных месяцы МПЖ МВП 3 74 ± 10,3 74 ± 10, 6 56 ± 12,8 55 ± 12, 12 46,7 ± 12,8 35 ± 12, 20 7,9 ± 7,4 7,0 ± 7, 36 0 Кошки с раком молочной железы III стадии (n=18). Медиана продолжительности жизни в группе составила 4,15 месяца, при этом, 3 месяца пережили 65,4% кошек, 6 месяцев – 36,8% и 1 год – 5,3 % кошек. Медиана времени до прогрессирования составила 4,05 месяца, а 6 месяцев пережили 36,8% кошек и 1 год – 5,3% (табл. 3).
Таблица 3.
Выживаемость кошек с раком молочной железы III стадии после радикального хирургического лечения Срок наблюдений, % животных месяцы МПЖ МВП 3 65,4 ± 10,7 65,4 ± 10, 6 36,8 ± 11,1 36,8 ± 11, 12 5,3 ± 5,1 5,3 ± 5, 20 0 Эти исследования согласуются с данными литературы [MacEwen, 1984;
Weijer, 1980] и дают основание рассматривать спонтанный рак молочной железы III стадии кошек и собак как высоко агрессивный диссеминированный процесс, для лечения которого необходимо использование комплексного подхода, включающего предоперационную химиотерапию и/или послеоперационную химиотерапию.
2.2.2.2. Группа лекарственного лечения Неоадьювантный (предоперационный) режим химиотерапии А) Собаки с первично-неоперабельным раком молочной железы (n=19).
Предоперационная химиотерапия доксорубицином монорежиме (n=11).
Объективный эффект достигнут у 37% собак, при этом полная регрессия опухоли определена у 9% и частичная регрессия – у 28% пациентов.
Стабилизация роста опухоли наблюдалась у 46% собак, а у 18% собак отмечен продолженный рост и констатировано прогрессирование болезни (табл. 4).
Операбельность достигнута у 45,5% собак при отсутствии значимого морфологического эффекта. Медиана продолжительности жизни в группе составила 5 месяцев, при этом только 22,2% собак прожили более 1 года.
Отсутствие клинически значимого эффекта предоперационной химиотерапии с доксорубицином описана при этой патологии [Калишьян М.С., 2007]. Тем не менее, полученный в результате значимый контроль роста опухоли дает возможность рекомендовать эту схему для проведения химиотерапии у животных с исчерпанными возможностями лечения.
Таблица 4.
Клиническая и морфологическая оценка эффективности предоперационной химиотерапии у собак с первично-неоперабельным раком молочной железы Показатели Таксотер+Доксорубицин Доксорубицин эффективности n % n % Клиническая оценка объективный эффект 8 67 4 полная регрессия 1 8,3 1 частичная регрессия 7 58,7 3 стабилизация 4 33 5 прогрессирование 2 Морфологическая оценка (лечебный патоморфоз) IV – степень 0 0 0 III- степень 4 33,8 0 II – степень 2 16,6 0 I – степень 5 41,6 5 45, 0 – степень 1 8 6 54, Предоперационная комбинированная химиотерапия таксотером и доксорубицином (n=12). Объективный эффект достигнут у 67% собак, при этом полная регрессия опухоли отмечена у 8,3%, частичная регрессия опухоли у 58,7% и стабилизация роста опухоли у 33% пациентов. Прогрессирование процесса не отмечено. Полная морфологическая регрессия опухоли не получена, выраженный морфологический ответ получен у 33,8% собак, умеренный – у 16,6% и слабый – у 41,6% пациентов (табл. 4). Полученная в результате предоперационной химиотерапии с таксотером клинически значимая регрессия опухолевого процесса позволила выполнить оперативное лечение всем пациентам. Медиана продолжительности жизни в группе составила 9,8 месяцев, при этом 1 год проживали 38,9% и 1,5 года – 19,8% пациентов. Отсутствие публикаций в доступной литературе не позволяет провести сравнительный анализ полученных данных.
Таким образом, проведенные нами исследования позволяют рекомендовать комбинированную химиотерапию таксотером и доксорубицином для предоперационного лечения собак с первично неоперабельным раком молочной железы как схему выбора, т.к. эта схема позволяет достичь резектабельности и пролонгировать жизнь пациентов.
Б) Собаки с инфильтративно-отечной формой рака молочной железы (n=6).
Выраженный клинический эффект не достигнут, во всех случаях было констатировано прогрессирование болезни. Полученные данные при этой форме рака идентичны клиническим результатам, описанным для неоадьювантной химиотерапии с таксотером у онкологических пациентов в медицинской практике [Портной С.М., 2004;
Low et al., 2004]. Эта форма отличается высокой агрессивностью и отнесена к группе неблагоприятного прогноза. Учитывая резистентность инфильтративно-отечного рака молочной железы к комбинированной химиотерапии таксотером и доксорубицином, для достижения операбельности этой формы рака целесообразно опробировать другие схемы химиотерапии, например, с гемцитабином.
В) Кошки с местно-распространенным или рецидивным раком молочной железы(n=21).
Предоперационная химиотерапия с таксотером (n=13). Объективный эффект достигнут у 38,5% кошек, во всех случаях это проявлялось частичной регрессией опухоли (38,5%). Стабилизация роста опухоли констатирована у 33%, а прогрессирование – у 15,5% кошек (табл. 5).
Таблица 5.
Клиническая и морфологическая оценка эффективности предоперационной химиотерапии у кошек с местно-распространенным или рецидивным раком молочной железы Таксотер Доксорубицин Показатели эффективности n % n % Клиническая оценка объективный эффект 5 38,5 2 18, полная регрессия 6 46,0 7 63, частичная регрессия 5 38,5 2 18, стабилизация 2 15,5 2 18, прогрессирование 5 38,5 2 18, Морфологическая оценка (лечебный патоморфоз) IV – степень 0 0 0 III- степень 2 18 0 II – степень 5 46 5 55, I – степень 2 18 3 33, 0 2 18 1 Оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии проведено 11 из 13 кошек. Полная морфологическая регрессия опухоли не получена, выраженная морфологическая регрессия получена у 18% кошек, умеренная – у 46% и слабая – у 18% пациентов. Медиана продолжительности жизни сходна с медианой времени до прогрессирования и составляет 6,9 месяца, при этом месяцев прожили без признаков прогрессирования 50% кошек, 1 год – 37,5% и 18 месяцев – 18,7% пациентов.
Предоперационная химиотерапия с доксорубицином (n=11). Объективный эффект получен у 18,2% кошек, во всех случаях достигнута только частичная регрессия опухоли. Стабилизация наблюдалась у 63,6% и прогрессирование заболевания у 18,2% кошек. Оперативному лечению подвергнуты 9 из кошек. Полная морфологическая регрессия опухоли не получена, умеренный морфологический эффект отмечен у 55,7% кошек и слабый – у 33,3%. Две кошки погибли вследствие прогрессирования болезни, морфологические изменения не оценивались (табл. 5).
Медиана продолжительности жизни сходна с медианой времени до прогрессирования и составила 5 месяцев, при этом 6 месяцев прожили без признаков прогрессирования 47,5% кошек и 10 месяцев – 38 % пациентов.
Таким образом, анализ результатов лечения первично-неоперабельного и рецидивного рака молочной железы у собак и кошек показал принципиальную возможность проведения предоперационной химиотерапии, достижения резектабельности и/или продления жизни. Препаратом выбора можно считать таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином. Использование доксорубицина в монорежиме менее эффективно, т.к. дает менее выраженный клинический эффект. В литературе нам не удалось найти аналогичных исследований у кошек, наши данные являются оригинальными.
Адьювантный (послеоперационный) режим лечения Собаки, получавшие послеоперационную химиотерапию доксорубицином (n=31). Медиана продолжительности жизни составила 18,6 месяцев, при этом месяцев пережили 82,4%, 1 год – 62,3%, и 20 месяцев – 41,7% собак, а 23,8% собак прожили 3 года. Медиана времени до прогрессирования составила 12, месяцев. 83,2% животных не имели признаков рецидивирования 6 месяцев, 56,4% – 1 год и 15,9% – 3 года (табл. 6). Наши данные сравнимы с [Simon et. al., 2006], которые продемонстрировали среднюю продолжительность жизни собак после адьювантной химиотерапии с доксорубицином 9,8-11,9 мес.
Таблица 6.
Выживаемость собак с раком молочной железы III стадии после адьювантной химиотерапии Срок наблюдения, % животных месяцы МПЖ МВП 96,7 ± 0,03 96,8 ± 0, 92,5 ± 0,05 92,7 ± 0, 82,4 ± 0,06 83,2 ± 0, 62,3 ± 0,01 56,4 ± 0, 41,7 ± 0,1 37,1 ± 0, 23,8 ± 0,1 15,9 ± 0, Кошки, получавшие послеоперационную химиотерапию доксорубицином (n=36). Медиана продолжительности жизни составила 8,7 месяца, 6 месяцев прожили 67,9% животных, 1 год – 41,7% и 1,5 года – 37%. Медиана времени до прогрессирования составила 8,3 месяцев, при этом 3 месяца не имели признаков рецидива 90,1% кошек, 1 год – 33,1%, а 28,9% – 1,5 года (табл. 7).
Таблица 7.
Выживаемость кошек с раксом молочной железы III стадии после адьювантной химиотерапии Срок Доксорубицин Таксотер наблюдений n % n % месяцы МПЖ МВП МВП МПЖ 100 ± 0,01 96,8 ± 0, 1 100 89,7 ± 0,05 90,1 ± 0,05 89 ± 11,7 95 ± 11, 67,9 ± 0,08 68,9 ± 0,08 67 ± 17,1 89 ± 17, 41,7 ± 0,1 33,1 ± 0,09 28 ± 17,5 43 ± 17, 37,1 ± 0,09 28,9 ± 0, 20 - Проведение адьювантной химиотерапии кошек с раком молочной железы III стадии доксорубицином показало увеличение продолжительности жизни животных в 2 раза по сравнению с оперативным лечением. Приведенные в литературе данные о более высокой выживаемости с увеличением средней продолжительности жизни кошек до 448 дней, а продолжительности безрецидивного периода – до 225 дней [Nieto et al., 2000;
McNeill et al., 2009] спорны. Скорее всего, более высокие результаты лечения получены авторами в результате небольших размеров новообразования (2 см) и отсутствия поражения регионарных лимфатических узлов [Viste et al., 2002] почти у половины кошек (47%). В нашем же случае лечению подвергнуты животные только с III стадией процесса по классификации Owen L.N. с гистологической верификацией лимфогенных метастазов в 58% случаев.
Кошки, получавшие послеоперационную химиотерапию таксотером (n=11).
Медиана времени до прогрессирования в группе составила 11,3 месяца, при этом 3 месяца не имели признаков прогрессирования 89% кошек, 6 месяцев – 67% и 1 год – 28%. Медиана продолжительности жизни была 11,7 месяцев, при этом 89% кошек прожили 6 месяцев и 43% 1 год (табл. 7).
Таким образом, использование таксотера в монорежиме в послеоперационном периоде у кошек с раком молочной железы III стадии показало высокую эффективность по сравнению с одним оперативным лечением. Эти результаты невозможно оценить в сравнительном аспекте с привлечением данных литературы, т.к. в доступных источниках их нет.
Описана лишь эффективность таксотера в комбинации с доксорубицином, где зарегистрирована медиана продолжительности жизни в 12 месяцев [Фомичева Д.В., 2010]. Эти данные сравнимы с нашими результатами, а при учете лучшей переносимости можно считать таксотер в монохимиотерапии препаратом выбора для адьювантного лечения кошек с раком молочной железы III стадии.
Оценка сравнительной эффективности послеоперационной монохимиотерапии доксорубицином или таксотером у кошек с раком молочной железы III стадии, выполненная на собственном клиническом материале, свидетельствует о близкой чувствительности опухоли к лечению по этим схемам. О некотором преимуществе таксотера можно судить на основании увеличения выживаемости - медианы времени до прогрессирования 11,3 против 8,3 месяцев и медианы продолжительности жизни 11,7 против 8,7 месяцев.
Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют считать, что для адьювантной монохимиотерапии рака молочной железы III стадии животных перспективны доксорубицин или таксотер. Для собак препаратом выбора является доксорубицин. Для кошек с более агрессивным характером роста опухоли выбор препарата следует согласовывать с факторами индивидуального прогноза.
Сравнительный анализ эффективности таксотера или доксорубицина при проведении послеоперационной и предоперационной химиотерапии кошек с местно-распространенным или рецидивным раком молочной железы, проведенный по отдаленной выживаемости, показал, что доксорубицин более эффективен в послеоперационном режиме, чем в предоперационном (медиана продолжительности жизни 11,6 против 6,9 месяцев и 8,7 против 5 месяцев, соответственно). Относительно низкая эффективность препаратов при предоперационной химиотерапии, по всей видимости, связана с особенностями группы животных, где 7 из 24 кошек имели рецидив рака молочной железы в послеоперационном шве, и 17 кошек – местно-распространенный и инвазивный рост опухоли, что изначально ассоциировано с плохим прогнозом и ранним метастазированием. Аналогичные исследования у собак с диффузной формой рака молочной железы III стадии показали отсутствие терапевтического выигрыша при применении доксорубицина в режиме предоперационной химиотерапии, что может быть связано с меньшей биодоступностью лекарств из-за опухолевой эмболии в зоне микроокружения.
Лечебный режим (n=44) В группу отбирали животных с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы. Во всех случаях проведена морфологическая верификация диагноза. В зависимости от характера и сложности поражения выделены 2 подгруппы пациентов: животные с диссеминированным раком молочной железы (IV стадия) и животные с метастатическим поражением плевры, осложненным опухолевым плевритом.
А. Животные с диссеминированным раком молочной железы.
Группа включала 10 собак и 11 кошек с метастатическим раком молочной железы, поражения носили различный характер. У всех животных определена неоперабельная стадия процесса, химиотерапия являлась основным методом лечения.
Собаки с диссеминированным раком молочной железы, получавшие лечение таксотером и доксорубицином (n=10). Контроль роста опухоли достигнут у 70% собак, при этом у 30% собак отмечен объективный эффект, включавший полную регрессию в 10% и частичную регрессию в 20% случаев.
Стабилизация роста опухоли сроком не менее 4 недель наблюдалась у 40% собак. Прогрессирование заболевания констатировано у 30% животных.
Медиана продолжительности жизни и медиана времени до прогрессирования в группе схожи и составили 3,9 месяцев, при этом 6 месяцев прожили 31% собак и 1 год – 15,6% (табл. 8).
Таблица 8.
Показатели выживаемости собак с диссеминированным раком молочной железы, получавших лечение комбинированной химиотерапией таксотером и доксорубицином Срок наблюдений, % животных месяцы МВП МПЖ 1 100 3 63,5 ± 17 63,5 ± 6 31 ± 17 31 ± 12 15,6 ± 14 15,6 ± Таким образом, исследования показали умеренную эффективность комбинированной химиотерапии таксотером и доксорубицином при диссеминированном раке молочной железы у собак. Несмотря на то, что контроль роста опухоли достигнут в 70% случаев при объективном эффекте 30%, продолжительность жизни животных увеличивается только в 2 раза (3, месяца) и только 15,6% собак переживают 1 год.
Кошки с диссеминированным раком молочной железы, получавшие лечение таксотером (n=11). Контроль роста опухоли достигнут у 82,2% кошек, при этом объективный эффект частичной регрессии опухоли отмечен у 36,4%.
Стабилизация опухоли сроком не менее 4 недель наблюдалась в 45,8% случаев, прогрессирование заболевания отмечено у 18,1% кошек. Медиана продолжительности жизни в группе составила 6,5 месяцев, при этом 55,5% кошек прожили 6 месяцев и 27,8% – 1 год. Медиана времени до прогрессирования составила 5,8 месяцев, 41,2% кошек не имели признаков прогрессирования в течение первых 6 месяцев, а 27,7% 1 год (табл. 9).
Таблица 9.
Показатели выживаемости кошек с диссеминированным раком молочной железы, получавших лечение таксотером Срок наблюдений, % животных месяцы МВП МПЖ 1 100 3 66,6 ± 15 66,6 ± 6 41,7 ± 17 55,5 ± 12 27,7 ± 16 27,7 ± Таким образом, проведенные исследования показали высокую эффективность химиотерапии таксотером при диссеминированном раке молочной железы у кошек. В литературе имеется лишь одно исследование эффективности доксорубицина при аналогичной патологии у двух кошек, результаты которого по выживаемости согласуются c полученными нами данными: средняя продолжительность жизни животных пролонгирована до семи месяцев [Jeglum K.A., de Guzman E., Young K.M. 1985: 157-160].
Б. Животные с опухолевым плевритом (n=23).
Диагноз опухолевый плеврит во всех случаях был поставлен на основании рентгенологического исследования и верифицирован цитологически. Всем животным перед началом лечения эвакуировали плевральный выпот, в случае повторного накопления плеврального выпота торакоцентез выполняли по клиническим показаниям.
Кошки, получавшие циклофосфан внутриплеврально (n=6). Объективный эффект не отмечен, во всех случаях наступило прогрессирование болезни.
Медиана времени до прогрессирования сравнима с медианой продолжительности жизни и составила 0,6 месяца, при этом 1 месяц прожили 20% кошек, а 1,5-месячная выживаемость не была достигнута.
Кошки, получавшие системную химиотерапию с таксотером (n=13).
Суммарно в группе из 13 животных, получавших системную химиотерапию с таксотером, объективный эффект отмечен в 84,6% случаев, при этом частичная регрессия регистрирована у 30,8% кошек и полная регрессия у 53,8% (7 кошек) (p0,05). Прогрессирование отмечено у 15,4% пациентов (табл. 10).
Таблица 10.
Показатели выживаемости кошек с раком молочной железы, осложненным опухолевым плевритом, получавших лечение таксотером Срок наблюдения, % животных месяцы МВП МПЖ 1 100 3 50 ± 14 54 ± 6 20 ± 12 31,5 ± 12 0 9 ± 0, Медиана времени до прогрессирования составила 2,9 месяца, 50% кошек не имели признаков прогрессирования 3 месяца, а 20% кошек – 6 месяцев.
Медиана продолжительности жизни была 3,2 месяца, при этом 3 месяца прожили 54%, 6 месяцев 31%, а 1 год – 9% кошек. Из них 8 кошек, получавших таксотер в монорежиме, объективный эффект отмечен у 100% пациентов при полной регрессии в 62,5% и частичной регрессии – у 37,5% кошек.
Прогрессирования болезни не констатировали. У 5 кошек, получавших комбинированную химиотерапию таксотером и доксорубицином, объективный эффект отмечен у 60%, при полной регрессии – у 40% и частичной регрессии – у 20% пациентов. Прогрессирование болезни констатировано у 40% кошек.
Собаки, получавшие лечение таксотером и доксорубицином (n=4). У одной собаки отмечена полная регрессия, продолжительность жизни составила день. У 3 собак лечение не оказало эффекта, продолжительность жизни составила 10, 15 и 19 дней от начала химиотерапии. Гибель животных наступила вследствие прогрессирования болезни. Единичные данные не позволяют проанализировать эффективность системной химиотерапии при лечении опухолевого плеврита у собак.
Таким образом, в результате системного лечения опухолевого плеврита с использованием таксотера в монорежиме получено прекращение накопления плеврального выпота почти у 60% кошек, объективный эффект достиг 84,6%.
Увеличение продолжительности жизни кошек с опухолевым плевритом возросло в 5 раз (медиана продолжительности жизни 3,2 месяца) в сравнении с малоэффективным внутриплевральным введением циклофосфана. Важно, что в случае применения таксотера на этапе послеоперационного лечения повторное его введение при лечении развившегося опухолевого плеврита было эффективно только в комбинации с доксорубицином, при этом объективный эффект составил только 60%, а у животных, не получавших ранее таксотер, использование его в лекарственном режиме привело к объективному эффекту у 100% животных. Это может быть связано с развитием резистентности к таксотеру в метастатических клетках плевральной полости. Таким образом, терапию метастатического опухолевого плеврита таксотером при раке молочной железы у кошек, получавших предшествовавшую химиотерапию доксорубицином, следует рассматривать как вторую линию лечения, а при использовании для неоадьювантного или адьювантного лечения таксотера не применять его в монорежиме при диссеминации процесса. Полученные данные являются оригинальными для кошек с раком молочной железы, вследствие чего не могут быть обсуждены с привлечением данных литературы.
2.2.3. Анализ факторов прогноза эффективности адьювантной химиотерапии рака молочной железы собак и кошек Проведен анализ зависимости медианы продолжительности жизни и медианы времени до прогрессирования от определенных факторов прогноза, таких как размер опухолевого узла, поражение регионарных лимфатических узлов и признаков поражения кожного покрова. Исследование проведено у животных с раком молочной железы III стадии, получавших послеоперационную химиотерапию доксорубицином. Определенные факторы неблагоприятного прогноза химиотерапевтического лечения согласуются с мнением ведущих ветеринарных онкологов: в построении прогноза главную роль играют такие параметры, как размер первичной опухоли, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и наличие феномена деструкции опухоли [Weijer et al., 1983;
MacEwen E.G. et al., 1984;
Hayes et al., 1984;
Голубева В.А., 1976]. У собак к факторам, предопределяющим низкий ответ на лечение, относятся размер опухоли 6 см и поражение регионарного лимфатического узла. Продолжительность жизни у таких животных сокращается до 5 месяцев, что подтверждают и другие исследователи [Simon, 2006;
Голубева В.А., 1976]. Наличие феномена деструкции опухоли можно расценивать как фактор риска развития местного рецидива (табл. 11).
Таблица 11.
Продолжительность жизни собак в зависимости от факторов прогноза МПЖ МВП Фактор прогноза месяцы месяцы 3–6 см 22,7 22, Размер первичной опухоли 6 см 5,2 5, Нет 12,8 Наличие язвенного дефекта Есть 12 Поражение регионарного Нет 20,8 лимфатического узла Есть 13,1 13, У кошек к факторам, определяющим низкий ответ на терапию, можно отнести, в первую очередь, поражение регионарных лимфоузлов, при котором продолжительность жизни животных снижается в 3 раза и составляет только месяцев, а также наличие феномена деструкции опухоли, при котором продолжительность жизни снижается в 2 раза и составляет 9 месяцев. В отличие от других исследователей, нами не определена существенная разница в продолжительности жизни пациентов в зависимости от размера опухоли, которая составила всего 2 месяца. Это можно объяснить тем, что все животные, включенные в исследование, имели размер опухоли от 2,5 до 4 см (табл. 12).
Таблица 12.
Продолжительность жизни кошек в зависимости от факторов прогноза МПЖ МВП Фактор прогноза месяцы месяцы 2–3 см 11,5 11, Размер первичной опухоли 3 см 7,8 7, Нет 18,3 18, Наличие язвенного дефекта Есть 9,4 9, Поражение регионарного Нет 22,1 15, лимфатического узла Есть 7,7 7, Анализ собственных результатов в сравнении с опубликованными данными позволил заключить, что помимо подтверждения известных фактов и постулатов, лежащих в основе развития, клинического течения и ответа на лекарственное лечение рака молочной железы собак и кошек, удалось выявить неизвестные ранее системные и локальные феномены, которые можно положить в основу клинической методологии лекарственного лечения этой патологии.
2.4. Переносимость химиотерапии с таксотером у собак и кошек Проведенный анализ побочных эффектов химиотерапии таксотером в монорежиме и комбинации с доксорубицином при раке молочной железы животных показал, что непосредственные и отдаленные побочные реакции связаны в основном с таксотером, и возникают чаще у собак, чем у кошек.
Кратковременная непосредственная аллергическая реакция на введение таксотера, купировавшаяся применением антигистаминных и кортикостероидных препаратов, наблюдалась у собак в 3 раза чаще, чем у кошек (77,2% против 24,2%). Отдаленные побочные эффекты также отмечены в бльшем числе случаев у собак, чем у кошек: рвота в 2 раза чаще (22,7% против 12%), нейтропения – в 1,5 раза чаще (13,6% против 9%), диарея отмечена преимущественно у собак (45,6% против 3%). Наиболее тяжело протекали гематологические и гастроинтестинальные осложнения, которые привели к гибели в 4,5-13,6% и 3% случаев, соответственно. Гибель от гастроинтестинальной токсичности наступила у тех пациентов, которые получали ранее нестероидные противовоспалительные препараты, что связано, по-видимому, с суммарной токсичностью. Гепатотоксические изменения носили транзиторный характер и не приводили к отмене курса лечения, как при хронической гепатопатии в анамнезе, так и у здоровых пациентов.
Таблица 13.
Частота побочных эффектов химиотерапии с таксотером у кошек и собак при раке молочных желез Вид животных Вид осложнения Кошки Собаки Непосредственные Отдаленные Непосредственные Отдаленные Аллергическая 24,2% 0% 77,2% 0% реакция I-II 0% 6% 0% 9% Нейтро- стадии пения III-IV 0% 3% 0% 4,5% стадии Рвота 0% 12% 9% 22,7% Диарея 0% 3% 0% 45,6% Всего 24,2% 24,0% 86,2% 81,8% В доступной литературе описан лишь единственный случай применения таксанов у собак в дозах, рекомендованных для медицинской практики, однако и в этом исследовании авторы отмечают высокий процент непосредственных и отдаленных токсических осложнений [Poirier et al., 2004]. Высокий риск осложнений является основанием для редукции дозы таксотера не менее чем на 1/3.
Для коррекции лимитирующих осложнений таксотера в схеме лечения рака молочной железы у животных необходимо проведение следующих мероприятий:
мониторинг состояния гематологических показателей крови на 3, 5 и 7 сутки после каждой инфузии;
применение стимуляторов гемопоэза при первых признаках нейтропении III–IV степени;
коррекцию гастроинтестинальной токсичности при появлении первых признаков нарушения пищеварения;
проведение премедикации супрастином и преднизолоном за 1-2 дня до каждого цикла лечения и непосредственно перед введением таксотера для предупреждения и уменьшения тяжести аллергизирующего действия;
купирование рвоты введением метоклопрамида в премедикации.
3. ВЫВОДЫ 1. К раку молочной железы предрасположены 84,9% кошек и 65% собак старше 10 лет. У кошек преобладает узловая форма (92,5%), а у собак выделяют и диффузную форму (33,4%) рака молочной железы.
2. Основной морфологический тип рака молочной железы у кошек – карцинома простого типа (98,6%) низкодифференцированная (64%), у собак – карцинома комплексного типа умеренно или (83%) (42%) высокодифференцированная (22%).
3. Диссеминированный рак молочной железы встречается у 25% кошек и 16% собак и характеризуется лимфогенным метастазированием у 58% кошек и у 46,6% собак, опухолевым плевритом у 63,4% кошек и поражением легких у 35,7% собак.
4. Хирургическое лечение рака молочной железы III стадии у кошек и собак не дает значимого продления жизни животных, ожидаемая выживаемость кошек составляет 4,2 месяца, а собак – 7,1 месяца.
5. Предоперационная (неоадьювантная) комбинированная химиотерапия таксотером и доксорубицином при первично-неоперабельном раке молочной железы у собак позволяет получить 67% объективного эффекта при медиане продолжительности жизни 9,8 месяца, а применение одного доксорубицина дает 36% объективного эффекта и медиану продолжительности жизни месяцев.
6. Инфильтративно-отечная форма рака молочной железы собак не отвечает на комбинированную химиотерапию таксотером и доксорубицином, что является признаком неблагоприятного прогноза лечения.
7. У кошек предоперационная химиотерапия с таксотером дает 38,5% объективного эффекта и медиану продолжительности жизни до 6,9 месяцев, а использование доксорубицина дает 18,2% объективного эффекта, при медиане продолжительности жизни в 5 месяцев.
8. Послеоперационная (адьювантная) монохимиотерапия доксорубицином или таксотером при раке молочной железы III стадии у кошек увеличивает выживаемость животных и приводит к медиане продолжительности жизни 10, и 11,9 месяца соответственно, а у собак химиотерапия доксорубицином – к медиане продолжительности жизни 18,6 месяцев.
9. При диссеминированном раке молочной железы IV стадии таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином в лечебном режиме позволяет получить контроль роста опухоли у 70% собак и у 82,2% кошек и увеличить продолжительность жизни животных до 3,9 месяцев и 6,5 месяцев, соответственно.
10. При метастатическом опухолевом плеврите у кошек с раком молочной железы IV стадии монохимиотерапия таксотером или в комбинации с доксорубицином дает 84,6% объективного эффекта при достоверном достижении 58,2% полных ремиссий и медиане продолжительности жизни 3, месяцев, при этом, препаратом выбора в монорежиме является таксотер.
11. Факторами неблагоприятного прогноза лечения рака молочной железы у собак являются размер опухоли 6 см и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, у кошек – наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, феномена деструкции опухоли и размер опухоли 3 см.
12. Эффективная схема химиотерапии при раке молочной железы III стадии предполагает применение таксотера или доксорубицина в монорежиме в дозе 30 мг/м2, а при диссеминированном раке молочной железы таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином в дозе 20 мг/м2.
13. При проведении химиотерапии с таксотером в монорежиме или в комбинации с доксорубицином непосредственным осложнением при лечении рака молочной железы у собак и кошек является аллергическая реакция I-II степени (24,2 % и 77,2 %, соответственно), отдаленными осложнениями – рвота (22,7 % и 12 %, соответственно) и диарея (45,6 % и 3 %, соответственно).
14. Выявленные клинико-морфологические параллели, схожесть биологических характеристик и лекарственной чувствительности рака молочной железы человека и спонтанного рака молочной железы собак и кошек показывают схожесть этой патологии у человека и животных и имеют фундаментальное значение для сравнительной онкологии.
4. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРАКТИЧЕСКОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ 1. Выбор тактики лечения должен быть основан на клинической форме роста опухоли, а прогноз эффективности лечения определен на основании стадии процесса и наличии деструкции кожи над поверхностью опухоли.
2. Лечение спонтанного рака молочной железы III стадии у собак и кошек должно быть комплексным и включать оперативное лечения и лекарственную химиотерапию, при этом препаратом выбора для послеоперационной химиотерапии терапии является доксорубицин.
3. Лечение первично-неоперабельного рака молочной железы включает предоперационную химиотерапию для достижения операбельности первичной опухоли и увеличения продолжительности жизни.
4. Основной схемой для предоперационной химиотерапии является таксотер (доцетаксел) в монорежиме у кошек и комбинация таксотер+доксорубицин у собак, исключение таксотера при развитии осложнений ведет к снижению эффективности в 1,5–2 раза.
5. Лечение диссеминированного рака молочной железы IV стадии включает таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином, что позволяет увеличить продолжительность жизни животных в 3-4 раза.
6. Лечение диссеминированного рака молочной железы кошек, осложненного опухолевым плевритом, должно включать проведение системной химиотерапии с применением торакоцентеза и симптоматической терапии.
Препаратом выбора является таксотер.
7. Химиотерапию рекомендуется проводить на фоне премедикации, предупреждающей наиболее серьезные осложнения химиотерапии аллергизирующее действие (антигистаминные препараты, кортикостероиды) и рвоту (метоклопрамид) в рекомендованных дозах. Коррекция гематологической токсичности проводится по показаниям при контроле за состоянием пациента и показателями периферической крови на 3, 5, и 10 сутки после очередного курса химиотерапии.
Список опубликованных работ по теме диссертации Монография 1. Якунина М.Н., Голубева В.А., Гаранин Д.В. Рак молочной желез у собак и кошек. Коллективная монография. – М.: Изд. «Колосс», 2010. – 79 с.
Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ 2. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека. Подходы к неоадьювантной химиотерапии. Часть 1 // Российский ветеринарный журнал.
Мелкие домашние животные. 2009, №2. – С.41-44.
3. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека. Подходы к неоадьювантной химиотерапии. Часть 2 // Российский ветеринарный журнал.
Мелкие домашние животные. 2009, №3. – С.42-43.
4. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Анализ эффективности адьювантной химиотерапии доксорубицином спонтанного рака молочной железы собак и кошек // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2009, №4. – С. 23-27.
5. Якунина М.Н., Семченкова М.Л., Шимширт А.А., Кривова Ю.В. Редкие клинические случаи метастазирования рака молочной железы собак: плоские кости, мозг, отдаленное лимфогенное метастазирование // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, №1. – С.6-9.
6. Якунина М.Н, Трещалина Е.М., Шимширт А.А. Эффективность и переносимость послеоперационной (адьювантной) химиотерапии доксорубицином или таксотером рака молочной железы у кошек // Ветеринарная медицина. 2010, №1. – С.26-29.
7. Якунина М.Н., Вишневская Я.В., Трещалина Е.М. Таксотер и доксорубицин в неоадьювантной химиотерапии диффузного и инфильтративно-отечного рака молочной железы собак. Предварительные результаты Российский // биотерапевтический журнал. 2010, № 3, т.9. – С.61-63.
8. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Системная химиотерапия таксотером метастатического опухолевого плеврита у кошек со спонтанным раком молочной железы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010, т.150, №11. – С.574-582.
9. Якунина М.Н., Трещалина Е.М., Шимширт А.А. Анализ эффективности адьювантной химиотерапии доксорубицином спонтанного рака молочной железы собак и кошек // Российский биотерапевтический журнал. 2010, №3. – С.101.
10. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Системная химиотерапия с таксотером против внутриплевральной химиотерапии циклофосфамидом при опухолевом плеврите у кошек // Российский биотерапевтический журнал. 2010, №2. – С.85.
11. Якунина М.Н, Трещалина Е.М., Шимширт А.А. Переносимость собаками и кошками химиотерапии с таксотером при раке молочной железы // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, №2. – С. 12-15.
12. Якунина М.Н., Трещалина Е.М., Шимширт А.А. Анализ заболеваемости и клинико-морфологической характеристики рака молочной железы у собак и кошек // Ветеринарная медицина. 2010, №3-4. – С.21–23.
13. Якунина М.Н. Эффективность таксотера в монорежиме и в комбинации с доксорубицином при лечении диссеминированного рака молочной железы животных // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, № 4. – С. 10-12.
14. Якунина М.Н. Инфильтративно-отечный рак молочной железы у собак. Опыт лечения комбинированной химиотерапией доксорубицином и таксотером // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, № 4. – С. 47-48.
15. Якунина М.Н. Таксотер и доксорубицин в предоперационной (неоадьювантной) химиотерапии первично-неоперабельного рака молочной железы кошек // Ветеринарная медицина. 2010, №5. – С. 43- 16. Якунина М.Н. Комплексное лечение при спонтанном раке молочной железы III стадии у собак // Ветеринария. 2011, №3.-С. 52-54.
17. Якунина М.Н. Предварительные результаты изучения эффективности гемцитабина (гемзара) при диссеминированном раке молочной железы у животных // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2011, № 1. – С. 23-24.
Публикации в других научных изданиях 18. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Опыт лечения метастатического опухолевого плеврита у кошке со спонтанным раком молочно железы. В книге «Опухолевые серозиты» (Под редакцией Сельчука Ю.В.) // Практическая медицина. 2010. – С. 103-108.
19. Якунина М.Н., Шимширт А.А., Трещалина Е.М. Возможности адъювантной послеоперационной химиотерапии доксорубицином у сук со спонтанным раком молочной железы // Ветеринарный доктор. Июль, 2010. – С.17-18.
20. Якунина М.Н. Рак молочной железы кошек. Современное представление о послеоперационной химиотерапии // Ветеринарный доктор. Январь, 2011 – С. 2-5.
21. Якунина М.Н. Таксотер в лечении местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы // Тезисы шестой Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных.
2009. – С. 22-23.
22. Якунина М.Н. Адьювантная химиотерапия в лечении спонтанного рака молочной железы животных // Тезисы шестой Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 2010. – С.6-8.
23. Якунина М.Н. Неоадьювантная химиотерапии при лечении инфильтративно отечного и диффузно-распространенного рака молочной железы собак // Тезисы Всероссийской межвузовской конференции по ветеринарной хирургии. 2009. – С. 24. Yakunina M. Preoperative neoadjuvant treatment of diffuse mammary adenocarcinoma in dogs with doxorubicin and docetaxel. Scivacvimini. it // Archive. – 2010. - Abstract. – Р.326-327.
Якунина Марина Николаевна (Россия) Клинические и морфологические аспекты течения и лекарственной чувствительности рака молочной железы собак и кошек В работе систематизированы и разработаны подходы и показания к лекарственному лечению спонтанного рака молочной железы с различными биологическими характеристиками у животных в качестве самостоятельного метода и в дополнение к хирургическому лечению. Показана возможность лекарственной терапии морфологически верифицированного рака молочной железы собак и кошек в предоперационном (неоадьювантном) и послеоперационном (адьювантном) режимах применения. Доказана целесообразность и оценена эффективность схем лекарственного лечения с использованием таксотера и доксорубицина.
Охарактеризованы по эффективности и переносимости оптимальные схемы химиотерапии первой и второй линии лечения рака молочной железы у собак и кошек. Впервые у собак и кошек с раком молочной железы апробирован и рекомендован к применению таксотер, определены дозы для комбинированной химиотерапии и монохимиотерапии, проанализирована и описана переносимость химиотерапии с таксотером, определена лимитирующая токсичность и разработаны рекомендации по применению для данной патологии. Проанализированы прогностические факторы эффективности лечения собак и кошек с раком молочной железы и определены показания для противоопухолевого лекарственного лечения.
Yakunina Marina N. (Russia) Clinical and morphological aspects of course and chemotherapy sensitivity of mammary cancer in dogs and cats In the dissertation work approaches and indications to treatment of spontaneous mammary cancer with various biological behavior in animals as independent and additional to surgery methods are presented. There is shown the possibility of chemotherapeutics treatment of morphologically variable mammary cancer in dogs and cats in preoperative (neoadjuvant) and postoperative (adjuvant) periods. In the work the efficiency and tolerance of different schedules of chemotherapy by Taxoter, or/and Doxorubicin or Cyclophosphamide are proved. Optimal schemes of chemotherapy of the first and second line of breast cancer treatment in dogs and cats are completely characterized. For the treatment choice Taxoter was approved and recommended to application. Doses for all tested drugs in mono- or combined chemotherapy were defined. Limiting toxicity of Taxoter in mono- or combined chemotherapy was defined, which was used for correction recommendation of this pathology. Prognostic factors of clinical course and treatment efficiency in mammary cancer of dogs and cats were analyzed and indications for anticancer treatment were identified.