Изучение механизмов дифференцированных нервных влияний и координации различных показателей деятельности сердца при воздействиях, меняющих естественную нервную эфферентацию

На правах рукописи

Алипов Николай Николаевич Изучение механизмов дифференцированных нервных влияний и координации различных показателей деятельности сердца при воздействиях, меняющих естественную нервную эфферентацию 03.00.13. физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2009

Работа выполнена на кафедре нормальной физиологии ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор Смирнов Виктор Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Баевский Роман Маркович, Государственный научный центр РФ Институт медико-биологических проблем РАН доктор медицинских наук, профессор Урываев Юрий Викторович, ГУ НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН доктор медицинских наук Северин Александр Евгеньевич, ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Ведущая организация:

Кубанская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «»2009 г. в часов на засе дании диссертационного совета Д 212.203.10 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского универ ситета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. Автореферат разослан «» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Н.В. Ермакова Сокращения АВ — атриовентрикулярный (-ая, -ое) АД — артериальное давление в/в — внутривенно (-нный, -нная, -нное) ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Проблема нервной регуляции деятельности сердца — одна из самых акту альных в современной кардиологии. В то же время основные направления работ в данной области связаны с углублением в молекулярные механизмы, а пред ставления о сердце как объекте регуляции, организации регуляторных систем и общих принципах нервного управления сердцем остаются прежними. Сердце рассматривается как простой мышечный насос, единственная цель работы кото рого — обеспечивать минутный объем крови, соответствующий потребностям тканей. Соответственно, нервная регуляция сердца сводится к стимулирующим (симпатическим) или тормозным (парасимпатическим) влияниям.

Такие представления противоречат множеству фактов, свидетельствующих о сложной организации как самого сердца, так и экстраорганной и интраорган ной систем его нервной регуляции. С одной стороны, с развитием новых методов диагностики и лечения заболеваний сердца (электрокардиостимуляции, кардио пластических операций, неинвазивных методов визуализации и др.) появляется все больше данных о том, что сердце представляет собой комплексную систему, для оптимальной работы которой необходима точная координация активности отдельных элементов — частоты и силы сердечных сокращений, скорости АВ проведения, силы и времени сокращения различных слоев и фрагментов миокар да, скорости диастолического расслабления и пр. [Robinson T.F. et al., 1986;

Дем бо А.Г., Земцовский Э.В., 1989;

Ishikawa T. et al, 2001;

Sengupta P.P. et al, 2006].

С другой стороны, существует множество данных о сложнейшей организации систем нервной регуляции сердца. Показано, что внутрисердечная нервная сис тема представляет собой колоссальный нервный аппарат из 100 000 и более (у человека) нейронов, образующих внутрисердечные контуры, выделяющих раз ные медиаторы и оказывающих как тормозные, так и стимулирующие эффекты на разные структуры сердца [Косицкий Г.И., 1975;

Удельнов М.Г., 1975;

Хабаро ва А.Я., 1975;

Pauza D.H. et al., 2000;

Armour J.A., 2004]. Такой же сложной ока залась и экстракардиальная иннервация сердца: обнаружены избирательная ин нервация сегментов миокарда отдельными веточками экстракардиальных нервов [Randall W.C., 1977], наличие в продолговатом мозге “хронотропных, дромо тропных и инотропных нейронов” [Massari V.J. et al., 1995, 1996], избирательная активация разных внутрисердечных нейронов при разных рефлексогенных воз действиях [Armour J.A. et al., 1998]. Иными словами, имеется как сложный объ ект регуляции, так и не менее сложная регулирующая система. Естественно предположить, что нервная регуляция сердца должна включать не только стиму лирующие и тормозные, но и координирующие влияния, направленные на согла сование разных показателей деятельности этого органа. Такие влияния возмож ны только при наличии дифференцированной, независимой нервной регуляции этих показателей.

Возможность дифференцированных нервных влияний на разные показате ли деятельности сердца исследовалась во многих работах. В подавляющем большинстве из них [Cohn A.E., 1912;

Gaskell W.H. 1883;

Павлов И.П., 1883;

Randall W.C., 1977] изучались различия в эффектах раздражения разных эффе рентных нервов — от крупных стволов до мелких веточек. Так были обнаруже ны ускоряющие и усиливающие нервы, различия во влияниях правых и левых кардиальных нервов и избирательная иннервация небольших сегментов миокар да ветвями симпатических нервов. Такие данные доказывают раздельность ин нервации разных структур сердца, но не позволяют судить о том, осуществляется ли дифференцированная регуляция активности этих структур в естественных ус ловиях. Более определенные данные о возможности такой регуляции получены в работах, в которых раздражение блуждающих нервов вызывало разнонаправлен ные реакции разных структур сердца, например усиление сокращений предсер дий и ослабление — желудочков. Такой феномен наблюдал еще И.П. Павлов [1883] и был подробно изучен В.А. Шидловским [1965, 1975] и Д.З. Афанасье вым [1981]. Однако и в этих работах изучались реакции на раздражение эффе рентных нервов — воздействие, которое никогда не воспроизводится в естест венных условиях и позволяет лишь оценить возможности влияний этих нервов.

Очевидно, что изучать естественную дифференцированную нервную регу ляцию разных показателей деятельности сердца можно только при соблюдении двух методических условий: 1) одновременной регистрации разных показателей деятельности сердца;

2) использовании воздействий, меняющих естественную эфферентацию к сердцу. Таким воздействием является стимуляция рефлексоген ных зон. Однако в подавляющем большинстве работ, посвященных исследова нию кардиальных рефлексов, изучались только влияния на ЧСС, и лишь в не большом количестве — на силу сердечных сокращений, скорость АВ проведе ния, скорость диастолического расслабления и т. д. Сопоставление реакций раз ных показателей деятельности сердца проводилось лишь в единичных работах [Орлова Ц.Р., 1967;

Opitz H. et al., 1985, 1986, 1990;

Scheufler K. et al., 1980, 1986, 1989]. Более того, недостаточно разработаны сами методы исследования рефлек торных нервных влияний на различные показатели деятельности сердца: так, при исследовании инотропных влияний используется индекс сократимости (dP/dt)max, применение которого чревато артефактами и ошибками интерпретации. Поэтому даже в том небольшом числе работ, в которых пытались исследовать естествен ные дифференцированные влияния на сердце, как правило, использовали показа тели, не позволяющие достоверно судить об изучаемых эффектах.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования: изучение дифференцированных нервных влияний на различные показатели деятельности сердца при воздействиях, меняющих естест венную нервную эфферентацию к сердцу.

Задачи исследования:

1. Поиск методических условий и показателей, позволяющих судить о реф лекторных хроно-, дромо-, ино- и лузитропных влияниях.

2. Изучение дифференцированных нервных влияний на ЧСС и скорость АВ проведения и нервной координации этих показателей.

3. Изучение дифференцированных нервных влияний на частоту и силу сер дечных сокращений и нервной координации этих показателей.

4. Изучение дифференцированных нервных влияний на силу сердечных сокращений и скорость диастолического расслабления и нервной координации этих показателей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Впервые с помощью специально подобранных достоверных показателей сравнивались разные компоненты кардиальных рефлексов при воздействиях, ме няющих естественную нервную эфферентацию к сердцу.

2. Впервые проведен спектральный анализ волновых колебаний АВ интер вала у животных. Показано, что эти колебания характеризуются теми же компо нентами, что и колебания интервала RR высокочастотным (дыхательным) HF, низкочастотным LF и сверхнизкочастотным VLF, и что во всех частотных диапа зонах колебания интервалов RR и АВ параллельны и однонаправлены. Обнару жено, что в случае интервала RR все эти колебания имеют холинергическую природу, но в колебаниях VLF интервала АВ существенную роль играют адре нергические влияния.

3. Обнаружен высоко воспроизводимый эффект фазовой инверсии дыха тельных колебаний интервалов АВ и RR: у бодрствующих животных эти колеба ния происходили строго в одинаковой фазе, а на фоне пентобарбиталового нар коза — в противофазе.

4. У бодрствующих кроликов дыхательные колебания интервалов RR и АВ часто отсутствуют, так как частота дыханий примерно равна ЧСС. В то же время наблюдаются выраженные регулярные колебания в более низкочастотном диапа зоне, внешне чрезвычайно похожие на дыхательные. Следовательно, при иссле довании волновых колебаний ритма сердца у кроликов обязательна регистрация дыхания. На фоне пентобарбиталового наркоза частота дыханий резко снижает ся, что приводит к появлению выраженных дыхательных колебаний.

5. Показано, что разные рефлексогенные воздействия (в/в вливание крови, пережатие брюшной аорты, внутриартериальное вливание крови, рефлекс Ашне ра, пережатие сонных артерий, пульсирующее повышение давления в сонной ар терии, электростимуляция депрессоров) как у кошек, так и у кроликов вызывают кардиальные рефлексы с разным соотношением хронотропного и дромотропного компонентов, в том числе с их разнонаправленными изменениями.

6. Сформулированы методические требования, предъявляемые к изучению рефлекторных инотропных и лузитропных влияний. Показано, что для сигнала внутрижелудочкового давления кошки характерны чрезвычайно высокочастот ные компоненты, существенно превышающие частотные характеристики обыч ных измерительных систем, и определены принципы подбора адекватной изме рительной системы. Исследованы многие, в том числе оригинальные индексы сократимости и релаксации. Показано, что для изучения рефлекторных инотроп ных и лузитропных влияний необходимы индексы с наибольшей специфично стью даже за счет сниженной чувствительности (в отличие от клинических ис следований, в которых оптимальны индексы с наибольшим отношением чувст вительности к специфичности), иначе оказывается недопустимо высоким про цент ложноположительных реакций. Применение с этой целью распространен ных индексов сократимости (dP/dt)max и релаксации (-dP/dt)max оказалось непра вомочным. Оптимальными оказались индекс сократимости (dP/dt)max/*HR/MSAP и индекс релаксации (-dP/dt)45/.

7. Показано, что для разных рефлексов характерны разное соотношение хроно- и инотропного и ино- и лузитропного компонентов и высокая частота их разнонаправленных изменений. Доказано существование независимых лузи тропных рефлекторных влияний, что позволяет сделать предположение о нали чии лузитропного состояния сердца по аналогии с инотропным состоянием.

8. Показана возможность существования выраженного инотропного сим патического тонического компонента без хронотропного, то есть “скрытого” инотропного симпатического тонуса, о котором нельзя судить традиционным способом — по изменению ЧСС в ответ на устранение симпатических влияний.

9. Полученные данные свидетельствуют о нервной координации различ ных структур и функций сердца, в основе которой лежат дифференцированные нервные влияния на эти структуры и функции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ 1. Методические рекомендации по изучению нервных дромо-, ино- и лузи тропных влияний позволят оптимизировать экспериментальные работы в облас ти регуляции сердца и свести к минимуму артефакты и ошибки интерпретации.

2. Данные о волновых колебаниях интервалов АВ и RR и их медиаторных механизмах могут иметь важное практическое значение, особенно с учетом вы сокой актуальности вопроса о вариабельности ритма сердца. В частности, эти данные указывают на то, что основную, если не единственную роль в генезе ко лебаний HF и LF как ритма сердца, так и скорости АВ проведения играют пара симпатические влияния.

3. Соотношение между волновыми колебаниями интервалов АВ и RR и изменениями этих интервалов при различных кардиальных рефлексах может быть использовано для разработки диагностических и прогностических показа телей, так как известно, что некоторые нарушения ритма сердца могут быть обу словлены рассогласованием нервной регуляции синусного и АВ узлов. Эффект инверсии фазового соотношения между дыхательными колебаниями интервалов RR и АВ может использоваться для оценки состояния вегетативной нервной сис темы и регуляции сердца при общей анестезии.

4. Обнаружение дифференцированных, порой разнонаправленных хроно тропных и инотропных нервных влияний может помочь в интерпретации изме нений ЧСС и сократимости в клинике и более тонко подходить к применению препаратов с хронотропным и инотропным действием. Возможность “скрытого” инотропного симпатического тонуса без хронотропного компонента (на основа нии последнего традиционно судят о нервных тонических влияниях) позволит снять некоторые противоречия в интерпретации роли симпатической нервной системы в патогенезе сердечной недостаточности и ряда других расстройств.

5. Обнаружение независимых лузитропных влияний может быть особенно важным в связи с возрастающим признанием роли нарушений диастолической функции сердца в кардиологической клинике.

6. Полученные данные расширяют представления о деятельности и регуля ции сердца, устраняя противоречия между сложностью иннервации сердца и ка жущейся примитивностью его регуляции, сводимой только к количественным положительным и отрицательным влияниям, и помогая тем самым более логич ному преподаванию физиологии сердца и вегетативной нервной системы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Разработаны методы, позволяющие достоверно судить о рефлекторных дромотропных, инотропных и лузитропных эффектах.

2. С помощью этих методов показано, что для разных видов естественных влияний на сердце характерно разное соотношение между хроно-, дромо-, ино- и лузитропным компонентами. В частности, при волновых колебаниях интервалов RR и АВ хроно- и дромотропные влияния строго однонаправлены и параллель ны, но при разных кардиальных рефлексах соотношение между хроно- и дромо тропным компонентами различно, при этом нередко встречаются разнонаправ ленные изменения этих компонентов. То же касается и соотношения между хро но- и инотропным и ино- и лузитропным компонентами кардиальных рефлексов.

3. Полученные данные позволяют утверждать, что нервная регуляция сердца включает не только стимулирующие и тормозные, но также координи рующие влияния, направленные на согласование разных показателей деятельно сти сердца. Обобщение результатов работы и данных литературы позволяет рас сматривать сердце как комплексную систему, в которой: 1) полезным результа том является не только создание должного выброса, но также достижение наи высшего коэффициента полезного действия, оптимальное соотношение между выбрасывающей и засасывающей функцией, перераспределение крови между ар териальными и венозными отделами большого и малого кругов кровообращения и пр.;

2) эти цели достигаются за счет нервной координации различных показа телей деятельности сердца;

3) вероятным кандидатом на роль координирующего центра сердца является внутрисердечная нервная система.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации доложены на XV, XVII, XVIII и XX съездах фи зиологического общества им. И.П. Павлова, конференции “Центральные и пери ферические механизмы регуляции физиологических функций” (Москва, 1990), III симпозиуме стран СНГ (Киев, 1992), III съезде физиологов Сибири и Дальне го Востока (1997), международной конференции, посвященной 150-летию И. П.

Павлова (Санкт-Петербург, 1999), XXVII международном конгрессе по электро кардиологии (Милан, 2000), конференции “Опыт интеграции научных исследо ваний НИИВУЗклиника” (Москва, 2001), международной конференции “Цен тральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы” (До нецк, 2003), VI симпозиуме по сравнительной кардиологии (Сыктывкар, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 38 научных статей, из них 20 в центральной печати в журналах “Физиологический журнал им. И.М. Сеченова”, “Успехи физиологических наук” и “Бюллетень экспериментальной биологии и медицины”.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы “Материал и методы”, трех глав собственных исследований (каждая из которых содержит об суждение полученных результатов), заключения, выводов, практических реко мендаций и указателя литературы, включающего 790 источников. Объем диссер тации составляет 373 стр. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 70 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы Объем работы Поставлено 58 хронических и 94 острых опытов на кошках, 21 хрониче ский и 61 острый опыт на кроликах (табл. 1).

Таблица 1. Количество экспериментов в разных разделах работы Раздел Хронические Острые опыты опыты Анализ волновой структуры ритма сердца у кошек 58 Анализ волновой структуры ритма сердца у кроликов 21 Соотношение между хроно- и дромотропным компо- нентами кардиальных рефлексов у кошек Соотношение между хроно- и дромотропным компо- нентами кардиальных рефлексов у кроликов Соотношение между хроно- и инотропным и ино- и лузитропным компонентами кардиальных рефлексов у кошек Регистрация Регистрировали ЭКГ, электрограммы предсердий и желудочков, давление в левом желудочке, АД и пневмограмму.

Для регистрации ЭКГ в хронических опытах на грудную клетку животного надевали два резиновых пояса, в каждый из которых были встроены два круглых стальных электрода. В острых опытах применяли подкожные игольчатые элек троды. С помощью полиграфа П4Ч-02 регистрировали ЭКГ и ее первую произ водную, по которой в большинстве случаев определяли точки, соответствующие моментам возникновения исследуемых зубцов P и R (для первой производной ЭКГ, в отличие от исходной кривой, не характерны дрейф и зашкаливание, за трудняющие регистрацию, особенно у бодрствующих животных).

Электрограммы предсердий и желудочков регистрировали с помощью танталовых электродов-крючков.

Давление в полости левого желудочка регистрировали с помощью датчика Statham P34XL и катетера Cournand 12F длиной 13 см, введенного через верхуш ку сердца и фиксированного кисетным швом. АД регистрировали с помощью датчика Elema-Shonander EMT-34 и катетера Cournand 7F длиной до 25 см либо полиэтиленовой канюли, введенных в подключичную, плечевую либо (у кроли ков) бедренную артерию. Собственная частота измерительной системы для лево го желудочка составляла не менее 300 Гц и тестировалась до и после каждого эксперимента методом “поп-теста” [Guntheroth W.G. et al., 1979].

Для записи пневмограммы использовали стандартный датчик — резино вую трубку, заполненную графитом и соединенную с источником постоянного тока. Датчик надевали на грудную клетку животного.

Сигналы записывали на компьютер с частотой дискретизации 300 Гц.

После записи осуществляли полуавтоматическое распознавание зубцов ЭКГ и реперных точек сердечного цикла, рассчитывали интервалы ЭКГ, индексы со кратимости и релаксации и гемодинамические показатели.

Методика экспериментов Основной целью хронических опытов на кошках был анализ соотноше ния между волновой структурой ЧСС и АВ проведения и исследование влияния на эту структуру парасимпатической и симпатической систем. В соответствии с этой целью у бодрствующих кошек регистрировали ЭКГ, а для блокады холи нергических и адренергических влияний применяли соответственно атропина сульфат (0,5 мг/кг подкожно) и -адреноблокаторы пропранолол (0,5 мг/кг внут римышечно) и атенолол (2 мг/кг внутримышечно). Последний почти не проника ет через гематоэнцефалический барьер, не обладает хинидиноподобным дейст вием и не оказывает прямого отрицательного хронотропного и инотропного дей ствия [Kaumann A.J., Blinks J.R., 1980;

Hoffman B.B., 2001]. Животных помещали в экранированную камеру, в которой они могли свободно менять позу. В течение часа с интервалами в 10 мин регистрировали ЭКГ (в ряде опытов также пневмо грамму), затем вводили тот или иной препарат и снова в течение часа с интерва лами в 10 мин регистрировали ЭКГ. Интервалы между опытами на одном жи вотном составляли не менее 3 суток;

за это время препараты полностью элими нировались [Brown J.H., Taylor P., 2001;

Hoffman B.B., 2001].

Основной целью хронических опытов на кроликах также был анализ со отношения между волновой структурой ЧСС и АВ проведения у бодрствующих животных. Фармакологический анализ не проводили в связи с наличием у кро ликов фермента атропиназы, разрушающего атропин и другие M холиноблокаторы [Liebenberg S.P., Linn J.M., 1980;

Olson M.E. et al., 1994;

Harrison P.K. et al., 2006]. Поскольку у бодрствующих кроликов отсутствовали дыхательные колебания ритма сердца из-за высокой частоты дыханий, сравни мой с ЧСС, в части опытов для урежения дыхания применяли поверхностный пентобарбиталовый наркоз. Регистрировали ЭКГ и пневмограмму. Животное помещали в экранированную камеру, в которой оно могло свободно менять позу, а записи проводили с интервалами в 10 мин в течение 2 ч для адаптации живот ного к условиям опыта. В ряде опытов после этого внутримышечно вводили пен тобарбитал (20 мг/кг) и снова с интервалами в 10 мин проводили записи.

В зависимости от целей исследования проводили три типа острых опытов на кошках, различающихся по обширности препаровки.

1. В основных сериях с исследованием соотношения между дромо- и хро нотропными эффектами осуществляли препаровку нервов и сосудов, необходи мую для регистрации АД, введения растворов и препаратов и нанесения воздей ствий, однако торакотомию не проводили.

2. В ряде опытов для контроля дромотропных эффектов регистрировали электрограммы предсердий и желудочков и проводили электрокардиостимуля цию. При этом проводили торакотомию, на сердце накладывали раздражающие и регистрирующие электроды, но левый желудочек не катетеризировали.

3. Для исследования инотропных и лузитропных эффектов проводили ка тетеризацию левого желудочка.

Для наркоза использовали пентобарбитал. Насыщающая доза составляла 60 мг/кг внутрибрюшинно, поддерживающая — 20 мг/кг/ч путем непрерывной инфузии через катетер в бедренной вене с помощью насоса Infusomat (B/Braun, Германия) либо дробного ежечасного вливания. По достижении наркоза катете ризировали обе бедренные вены (один катетер для введения поддерживающей дозы пентобарбитала, второй — для капельного введения инфузионного раство ра и фармакологических агентов, а также для изменения преднагрузки). В конеч ности подкожно вводили игольчатые электроды для регистрации ЭКГ. Катетери зировали артерию (подключичную или плечевую) и начинали регистрацию АД.

В зависимости от планируемых воздействий осуществляли выделение трахеи, блуждающих нервов и сонных артерий в области шеи;

наложение петли на брюшную аорту через разрез брюшной стенки;

введение в сонную артерию дву рогой канюли для создания регулируемого пульсирующего давления;

наложение охлаждающей системы на блуждающие нервы.

Если планировалась торакотомия, то непосредственно перед ней начинали капельное вливание инфузионного раствора (на 500 мл дистиллированной воды 5 таблеток стандартного раствора Рингера—Локка, 250 мл реополиглюкина и 1000 ед гепарина). Вводили трахеостомическую трубку и начинали искусствен ную вентиляцию легких с помощью респиратора “Фаза”. Проводили срединную торакотомию, перикардиотомию, на предсердия и желудочки накладывали элек троды для регистрации электрограмм. Для электрокардиостимуляции аналогич ный электрод накладывали на правое предсердие. По окончании препаровки ста билизировали АД путем регуляции скорости капельной инфузии. Для изучения ино- и лузитропных эффектов в левый желудочек через верхушку вводили кате тер, фиксируемый кисетным швом.

В разных сериях работы осуществляли следующие воздействия: 1) струй ное вливание 5—10 мл крови с инфузионным раствором в соотношении 1:1 че рез в/в катетер либо забор аналогичного объема крови через тот же катетер;

2) пережатие брюшной аорты посредством наложенной на нее петли, при этом среднее систолическое давление в аорте возрастало в среднем в 1,5 раза;

3) пе режатие сонных артерий в области шеи путем затягивания на 30—60 с предвари тельно наложенных лигатур;

4) одностороннее воздействие на синокаротидную барорецепторную зону регулируемым пульсирующим давлением по оригиналь ной методике через введенную в сонную артерию двурогую канюлю;

5) надавли вание на глазные яблоки в течение 30—60 с;

6) охлаждение блуждающих нервов до 00 в шейном отделе дистальнее узловатого ганглия (температура в области ох лаждения контролировалась с помощью оригинальных термисторов);

6) перерез ку блуждающих нервов в той же области;

7) электростимуляцию интактных блуждающих нервов и их центральных концов после перерезки в той же области с помощью биполярных стальных электродов и стимулятора ST-21 (Medicor, Венгрия);

частота стимулов составляла 10 Гц, длительность — 2 мс, а амплитуда подбиралась в зависимости от реакций сердца;

8) навязывание ритма с частотой, незначительно превышающей собственную, с помощью стимулятора ST-21 через электрод на правом предсердии;

9) в/в введение ганглиоблокатора триметафана камсилата в инфузионном растворе с помощью насоса “Infusomat” со скоростью 15 мг/кг/ч до и 5 мг/кг/ч после насыщения (контролем ганглионарной блокады служило отсутствие реакции ЧСС на раздражение периферического конца пра вого блуждающего нерва);

10) в/в введение адреналина в инфузионном растворе с помощью насоса “Infusomat” со скоростью 3 мкг/кг/мин.

В острых опытах на кроликах для наркоза использовали пентобарбитал (насыщающая доза 20—30 мг/кг в/в, поддерживающая 10—20 мг/кг/ч в/в). Реги стрировали АД в бедренной артерии, ЭКГ и ее первую производную. В 10 опы тах проводили торакотомию и с помощью электродов-крючков регистрировали электрограммы левого желудочка и одного из предсердий. Применяли воздейст вия: 1) струйное в/в вливание 5—10 мл крови с инфузионным раствором в соот ношении 1:1;

2) струйное внутриартериальное вливание 10—20 мл крови с инфу зионным раствором в соотношении 1:1;

3) пережатие сонных артерий;

4) надав ливание на глазные яблоки в течение 30—60 с;

5) электростимуляцию левого ли бо правого депрессора с помощью биполярных стальных электродов и стимуля тора ST-21 (частота стимулов — 10 Гц, длительность — 2 мс, а амплитуда под биралась в зависимости от характерного снижения АД).

Статистическая обработка При оценке рефлекторных влияний применяли непараметрический анализ, параметрический анализ и корреляционный анализ. В первых двух случаях ис пользовали метод парного сравнения. Единицей статистической обработки была пара фон-воздействие (например, средние значения ЧСС до и после воздейст вия). При непараметрическом анализе для каждой такой пары определяли досто верность разности средних, подсчитывали долю положительных, отрицательных и недостоверных эффектов, затем долю однонаправленных, разнонаправленных и изолированных эффектов. При параметрическом анализе рассчитывали изме нения каждого из сравниваемых показателей деятельности сердца (например, на сколько изменяются при данном воздействии средние значения ЧСС и индекса сократимости), затем — отношение этих изменений (дромохронотропное, ино хронотропное, инолузитропное). При корреляционном анализе рассчитывали ко эффициент корреляции Пирсона между кривыми изменения двух показателей.

При оценке волновых колебаний использовали спектральный анализ мето дом быстрого преобразования Фурье с предварительным вычитанием средней, устранением тренда и с применением окна Хемминга шириной 5 точек. Приме няли также расчет коэффициента корреляции Пирсона и уравнения прямолиней ной регрессии.

Для всех показателей определяли ошибку средней и стандартное отклоне ние. Для оценки достоверности применяли критерий Стьюдента.

Результаты и их обсуждение Дифференцированные влияния на частоту сердечных сокращений и ско рость атриовентрикулярного проведения Были проведены хронические и острые опыты на кошках и кроликах. В хронических опытах изучали соотношение между волновыми колебаниями ин тервалов RR и АВ, в острых — соотношение между хроно- и дромотропным компонентами кардиальных рефлексов.

В хронических опытах на кошках проводили спектральный анализ RR- и АВ-интервалограмм. При спектральном анализе волновой структуры ритма сердца выделяют три компонента: высокочастотный, или дыхательный HF (high frequency), низкочастотный LF (low frequency) и сверхнизкочастотный VLF (very low frequency). В связи с этим мы предварительно определили диапазон частоты дыханий у кошек в наших экспериментальных условиях, затем на основании по лученных и литературных данных установили границы компонентов HF, LF и VLF равными соответственно 0,22—1,2, 0,04—0,22 и 0,04 Гц. После этого был проведен спектральный анализ волновой структуры колебаний интервалов RR и АВ. В колебаниях обоих интервалов были выявлены все три компонента, самым постоянным и мощным был HF. Между RR- и АВ-интервалограммами была вы явлена положительная корреляция (r = 0,61). Построение кросс-корреляционной функции между RR- и АВ-интервалограммами показало, что в 98% случаев ды хательные колебания этих двух интервалов происходят строго в одной фазе. Для оценки соотношения между недыхательными колебаниями (LF и VLF) RR- и АВ-интервалограммы усредняли окном на 10 точек и рассчитывали корреляцию между такими усредненными интервалограммами. Средняя величина коэффици ента корреляции составила 0,6, однако распределение значений коэффициента корреляции характеризовалось смещением вправо, и в 72,5% случаев он превы шал 0,6. Это говорит о высокой степени синхронности между недыхательными колебаниями интервалов RR и АВ.

Атропин вызывал рост ЧСС и резкое снижение всех волновых компонен тов интервала RR — в наибольшей степени HFRR, затем LFRR и меньше всего VLFRR (соответственно до 6,4, 9,6 и 21,2% от исходного значения). Волновые компоненты интервала АВ также уменьшались, хотя и не столь резко;

при этом, напротив, больше всего снижался VLFАВ, затем LFАВ и меньше всего — HFАВ (соответственно до 38,2, 46,6 и 49,8%). Пропранолол (табл. 2) вызывал уменьше ние ЧСС, но ни один из волновых компонентов интервала RR не снижался. Бо лее того, HFRR достоверно увеличивался, LFRR и VLFRR также возрастали, хотя недостоверно. На фоне пропранолола несколько возрастал и HFАВ, однако VLFАВ Таблица 2. Влияние -адреноблокаторов на параметры волновой структуры ин тервалов RR и АВ у кошек RR VLF LF HF RR RR RR АВ АВ АВ 120,0 ± 106,2 ± 88,9 ± 100,2 ± 97,3 ± 117,4 ± 108,3 ± Пропрано лол 13,8 28,0 18,2 21,3 25,1 37,6 32, 133,5 ± 130,4 ± 62,5 ± 133,0 ± 96,6 ± 172,7 ± 145,2 ± Атенолол 10, 24,7 96,6 11,4 81,7 97,2 34, Приведены процентные значения показателей по сравнению с фоновыми ± стан дартное отклонение достоверно, хотя и умеренно, снижался. При использовании атенолола эти тен денции стали более резко выраженными (табл. 2): в большей степени, чем под действием пропранолола, снизилась ЧСС и повысились все показатели волновой структуры, особенно HFRR и HFАВ. VLFАВ на фоне атенолола снизился больше, чем на фоне пропранолола.

Меньшее влияние атропина на колебания интервала АВ в диапазонах HF и LF по сравнению с соответствующими колебаниями интервала RR могло быть связано с тем, что в HFАВ и LFАВ вносят вклад артефакты поверхностной ЭКГ;

на эти артефакты, разумеется, фармакологические агенты не влияют. В то же время меньшее влияние атропина на VLFАВ, видимо, не может быть этим объяснено, так как случайные сдвиги реперных точек зубца P вряд ли могут претерпевать медленноволновые колебания. Эти предположения подтвердились при исключе нии артефактов поверхностной ЭКГ. В качестве количественного показателя та ких артефактов мы использовали разброс значений АВ (SD АВ) — разности ме жду величинами интервала АВ, измеренными с использованием двух разных ре перных точек зубца P. Мы исходили из того, что при идеальной записи, в отсут ствие артефактов поверхностной ЭКГ, эта разность должна быть постоянной;

колебания же АВ могут быть обусловлены только неточностью в определении реперных точек, связанной с неизбежными для поверхностной ЭКГ шумами.

Среднее значение SD АВ составило 3,5 мс. Была выявлена достаточно сильная от рицательная корреляция (r=-0,64) между SD АВ и экспертной оценкой качества кривых ЭКГ в баллах, таким образом, SD АВ действительно отражал влияние ар тефактов поверхностной ЭКГ. При спектральном анализе 20 случайно отобран ных АВ-интервалограмм лишь в 2 случаях наблюдались умеренные колебания в диапазоне VLF, в остальных случаях практически вся спектральная мощность пришлась на LF и HF. Это означает, что артефакты поверхностной ЭКГ влияют преимущественно на компоненты LF и HF. В 20 записях, в которых снижение LF и HF на фоне атропина не превышало 60%, из LFАВ и HFАВ вычитали LF АВ и HF АВ. При этом компоненты LFАВ и HFАВ уменьшились почти до нуля. Таким образом: 1) средняя величина ошибки в оценке интервала АВ, обусловленной ар тефактами поверхностной ЭКГ, составляет 3,5 мс;

2) эта ошибка касается коле баний интервала АВ в диапазонах HF и LF, для более медленных колебаний эта ошибка не существенна;

3) в диапазонах LF и HF атропин столь же эффективно подавляет колебания интервала АВ, как и интервала RR.

Под действием пентобарбитала снизились средние значения интервалов RR и АВ и их колебания во всех трех диапазонах — VLF, LF и HF: интервала RR — соответственно до 9,0%, 4,9% и 7,7% от исходного значения, интервала АВ — до 21,5%, 46,0% и 71,8%. Кроме того, происходила инверсия фазового соотно шения между дыхательными колебаниями интервалов RR и АВ: до введения пентобарбитала в 98% случаев эти колебания происходили строго в одной фазе, а на фоне пентобарбитала в 76% случаев — в противофазе. При регистрации электрограмм предсердия и желудочка, когда артефакты поверхностной ЭКГ были исключены, дыхательные колебания интервалов RR и АВ на фоне пенто барбитала во всех случаях также происходили в противофазе.

Для того чтобы выяснить, не связаны ли дыхательные колебания интервала АВ на фоне пентобарбитала с миогенной хронодромотропной зависимостью, при которой интервал АВ обратно пропорционален интервалу RR (что могло бы обу словить колебания этих двух интервалов в противофазе), в 5 опытах проводили регистрацию на фоне естественного ритма сердца, а затем — навязанного ритма.

Во всех случаях дыхательные колебания интервала АВ в условиях навязанного ритма сохранялись. Таким образом, эти колебания были обусловлены не хроно дромотропной зависимостью, а нервными дромотропными влияниями.

В острых опытах на кошках исследовали соотношение между хроно- и дромотропным компонентами рефлексов на в/в вливание крови, пережатие сон ных артерий, пульсирующее повышение давления в сонной артерии, пережатие брюшной аорты и надавливание на глазные яблоки (рефлекс Ашнера). Результа ты приведены на рис. 1 и рис. 2. При регистрации электрограмм предсердия и желудочка были получены такие же данные, как при регистрации поверхностной ЭКГ, что позволяет исключить артефакты последней. На фоне навязанного рит ма дромотропные эффекты были такими же, как при естественном ритме.

Из рис. 2 видно, что соотношение между хроно- и дромотропным компо нентами при разных рефлексах оказалось различным. Эти компоненты могли быть преимущественно однонаправленными (в/в вливание крови, пережатие сонных артерий), одно- и разнонаправленными (пережатие брюшной аорты) или изолированными (рефлекс Ашнера). Доля разнонаправленных реакций (от 18, до 34,3%) и изолированного хронотропного эффекта (до 52,6%) была значитель ной, что не соответствует принятым представлениям о синхронной регуляции Рис. 1. Хронотропный и дромотропный компоненты кардиальных рефлексов у кошки.

Вверху (“Хр”): относительная частота (в % от всех реакций) отрицательного (черный сектор), положительного (белый сектор) и недостоверного (серый сектор) хронотропного эффекта. В центре (“Др”): то же для дромотропного эффекта. Внизу: изменения (в мс) интервалов RR (бе лые столбики) и АВ (серые столбики) при рефлексогенных воздействиях;

в каждой группе из трех столбиков первый — для всех реакций, второй — для реакций с отрицательным эффек том, третий — для реакций с положительным эффектом. А — в/в вливание крови;

Б — пере жатие сонных артерий;

В — пульсирующее повышение давления в сонной артерии;

Г — пере жатие брюшной аорты;

Д — рефлекс Ашнера.

5, 5,6 11, 1,9 21, 2,8 30, 32, 18, 34, 19, 52, 60,0 21, 66, 74,1 10, 26, 5, 1,0 1,0 1,0 1,0 1, 0,5 0,5 0,5 0,5 0, 0,0 0,0 0,0 0,0 0, -0,5 -0,5 -0,5 -0,5 -0, 1,0 1,0 1,0 1,0 1, 0,5 0,5 0,5 0,5 0, 0,0 0,0 0,0 0,0 0, В Д А Г Б Рис. 2. Соотношение между хронотропным и дромотропным компонентами при разных кардиальных рефлексах у кошки. Вверху: относительная частота (в %) од нонаправленных хроно- и дромотропных (черный сектор), разнонаправленных хроно и дромотропных (белый сектор), изолированных хронотропных (заштрихованный сектор) и изолированных дромотропных (серый сектор) эффектов. В центре: дромо хронотропное отношение, пунктирная линия соответствует нулю. Внизу: абсолютное значение коэффициента корреляции между RR- и АВ-интервалограммами (коэффици ента корреляции RR-АВ). А — в/в вливание крови;

Б — пережатие сонных артерий;

В — пульсирующее повышение давления в сонной артерии;

Г — пережатие брюшной аорты;

Д — рефлекс Ашнера.

синусного и АВ узлов. Даже в тех случаях, когда разные рефлексы характеризо вались сходным процентом однонаправленных реакций, количественное соот ношение между хроно- и дромотропным эффектом (дромохронотропное отно шение) и временными динамиками этих эффектов (коэффициентом корреляции между RR- и АВ-интервалограммами) могли существенно отличаться.

В хронических опытах на кроликах, как и в хронических опытах на кошках, изучали соотношение между волновыми колебаниями интервалов RR и АВ путем спектрального анализ RR- и АВ-интервалограмм. Однако между ис следованиями на этих двух видах животных были два существенных различия.

Во-первых, фармакологический анализ у кроликов не проводился в связи с нали чием у них атропиназы. Во-вторых, у кроликов отсутствовали дыхательные (HF) колебания ритма сердца, так как у этих животных период дыханий, рассчитан ный на основании пневмограммы, оказался примерно равным интервалу RR (в 90% случаев отношение периода дыханий к интервалу RR было меньше 2:1). В связи с этим мы изучали соотношение только недыхательных (LF и VLF) компо нентов колебаний интервалов RR и АВ.

Во всех опытах были выявлены выраженные пики спектральных мощно стей интервала RR в диапазонах VLF и LF. Пики спектральной мощности интер вала АВ в диапазоне LF наблюдались, но реже, чем для интервала RR (50% опы тов), пики в диапазоне VLF наблюдались в 90% опытов. Пики в диапазоне HF не наблюдались ни в одном опыте ни для интервала RR, ни для интервала АВ. Как и в опытах на кошках, для оценки соотношения между недыхательными (LF и VLF ) колебаниями RR- и АВ-интервалов интервалограммы усредняли окном на точек и рассчитывали корреляцию между такими усредненными интервалограм мами. Средняя величина коэффициента корреляции составила 0,54. Таким обра зом, между недыхательными колебаниями интервалов АВ и RR у кроликов была выявлена положительная корреляция, близкая к таковой у кошек.

Отсутствие дыхательных колебаний интервалов RR и АВ оказалось не ожиданным: кролики — классический объект для изучения дыхательных коле баний АД, которые, разумеется, тоже не могут возникать, если ЧСС не превыша ет частоту дыханий хотя бы в 2 раза. Поскольку же дыхательные колебания АД исследуют на наркотизированных животных, в частности — на фоне барбиту ратного наркоза, мы предположили, что в условиях такого наркоза наступает снижение частоты дыханий, на фоне которого и появляются дыхательные коле бания. Для проверки этого предположения мы регистрировали ЭКГ и пневмо грамму до и на фоне введения пентобарбитала. Этот препарат вызывал резкое снижение частоты дыханий, и отношение периода дыханий к интервалу RR воз растало в среднем до 3,8. На этом фоне появились высокочастотные колебания интервалов RR (100% опытов) и АВ (83% опытов), соответствующие частоте дыханий, они наблюдались ив опытах с регистрацией электрограмм предсердия и желудочка. Колебания в диапазоне LF снизились, но незначительно. Колебания интервала RR в диапазоне VLF не изменились, но колебания в этом диапазоне интервала АВ резко снизились: у бодрствующих кроликов они наблюдались в 90% опытов, а на фоне пентобарбитала — лишь в 25%.

Рис. 3. Хронотропный и дромотропный компоненты кардиальных рефлексов у кролика.

Круговые диаграммы вверху (“Хр”): относительная частота (в % от всех реакций) отрицатель ного (черный сектор), положительного (белый сектор) и недостоверного (серый сектор) хроно тропного эффекта. Круговые диаграммы в центре (“Др”): то же для дромотропного эффекта.

Столбики внизу: изменения (в мс) интервалов RR (белые столбики) и АВ (серые столбики) при рефлексогенных воздействиях;

в каждой группе из трех столбиков первый — для всех реак ций, второй — для реакций с отрицательным эффектом, третий — для реакций с положитель ным эффектом. В случаях, когда количество реакций с положительным хронотропным эффек том было меньше двух, приведен только первый столбик (для всех реакций). А — в/в вливание крови;

Б — внутриартериальное вливание крови;

В — пережатие сонных артерий;

Г — реф лекс Ашнера;

Д — раздражение депрессоров.

Рис. 4. Соотношение между хронотропным и дромотропным компонентами при разных кардиальных рефлексах у кролика. Вверху: относительная частота (в %) однонаправленных хроно- и дромотропных (черный сектор), разнонаправленных хроно- и дромотропных (белый сектор), изолированных хронотропных (заштрихованный сектор) и изолированных дромо тропных (серый сектор) эффектов. Внизу: дромохронотропное отношение. А — в/в вливание крови;

Б — внутриартериальное вливание крови;

В — пережатие сонных артерий;

Г — реф лекс Ашнера;

Д — раздражение депрессоров.

В острых опытах на кроликах исследовали соотношение между хроно- и дромотропным компонентами кардиальных рефлексов на в/в и внутриартериаль ное вливание крови, пережатие сонных артерий, надавливание на глазные яблоки и раздражение депрессоров. Результаты приведены на рис. 3 и рис. 4. При реги страции электрограмм предсердий и желудочков были получены такие же дан ные, что и при регистрации поверхностной ЭКГ. Из приведенных результатов видно, что у кроликов, как и у кошек, соотношение между хроно- и дромотроп ным компонентами при разных кардиальных рефлексах различно. Так, для реф лекса на внутриартериальное вливание крови характерно относительное (по сравнению с другими рефлексами) преобладание дромотропного компонента (рис. 3) с частыми разнонаправленными реакциями (рис. 4), а для рефлекса Аш нера, напротив, резкое преобладание хронотропного компонента. При трех ос тальных рефлексах соотношение выраженности этих компонентов было сход ным, однако для рефлекса на в/в вливание крови были типичны отрицательные однонаправленные эффекты, для раздражения депрессоров — отрицательные, но в значительном проценте случаев разнонаправленные реакции, а для рефлекса на пережатие сонных артерий — отрицательные и положительные, но почти всегда однонаправленные эффекты с различной временной динамикой хроно- и дромо тропного эффектов.

Сопоставление данных, полученных у кошек и кроликов, позволяет сде лать некоторые важные, на наш взгляд, выводы. С одной стороны, соотношение между хронотропным и дромотропным компонентами различается для разных видов регуляторных влияний. Волновые колебания интервалов RR и АВ во всех частотных диапазонах в значительной степени однонаправлены и параллельны, но при кардиальных рефлексах такая параллельность отсутствует, причем для разных рефлексов характерно разное соотношение между хроно- и дромотроп ным компонентами. С другой стороны, у разных животных соотношение между хронотропным и дромотропным компонентами для одинаковых рефлексов сходно. И у кошек, и у кроликов рефлекс на в/в вливание крови характеризовался наибольшим процентом однонаправленных реакций (74% у кошек, 71% у кроли ков), рефлекс на пережатие сонных артерий занимал промежуточное положение (67% у кошек, 60% у кроликов), а для рефлекса Ашнера был характерен низкий процент однонаправленных реакций (21% у кошек, 26% у кроликов), но высокая доля изолированных хронотропных реакций (53% у кошек, 66% у кроликов).

Дромохронотропное отношение у обоих видов животных при рефлексе Ашнера было существенно ниже, чем для рефлексов на в/в вливание крови и пережатие сонных артерий (у кошек — 0,21, 0,33 и 0,44 соответственно, у кроликов — (0,05, 0,19 и 0,15 соответственно).

Все это говорит о наличии хронодромотропной координации — то есть, координации между нервными влияниями на синусный и АВ узел. В случае ды хательных и других регулярных колебаний эта координация проявляется строго параллельными изменениями интервалов RR и АВ. В случае же рефлекторных реакций хронодромотропная координация проявляется тем, что для разных кар диальных рефлексов характерно разное соотношение между хроно- и дромо тропным компонентами. В то же время это соотношение у кошек и кроликов для одинаковых рефлексов сходно. Учитывая же, что кошки и кролики значительно отличаются по механизмам нервной регуляции сердца (у кошек выражен тонус блуждающих нервов, у кроликов он практически отсутствует), можно предполо жить, что хронодромотропная координация является общебиологическим фено меном и как многие такие феномены может достигаться разными механизмами у разных животных.

Дифференцированные влияния на частоту и силу сердечных сокращений Инотропный компонент кардиальных рефлексов изучался в небольшом ко личестве работ, и лишь в единичных работах — с помощью достоверных мето дик. Это связано как с неадекватностью показателей нервных инотропных влия ний, так и с неудовлетворительными характеристиками измерительных систем.

Такие показатели, как систолическое АД и ударный объем зависят не только от инотропных влияний, но и от нагрузочного режима работы сердца и потому в условиях интактной гемодинамики не могут быть использованы для оценки нервной регуляции сократимости. В связи с этим были предложены индексы со кратимости — показатели, в идеальном случае мало зависящие от нагрузки сердца, но реагирующие на инотропные (в частности, нервные) влияния. Самым распространенным индексом стал (dP/dt)max — максимальное значение первой производной внутрижелудочкового давления. Однако и этот показатель доста точно сильно зависит от нагрузочного режима работы сердца, а его адекватность для изучения нервных инотропных влияний исследована недостаточно. Еще ме нее изучены другие индексы сократимости. Для регистрации без искажений (dP/dt)max и большинства других индексов сократимости требуется точное вос произведение сигнала внутрижелудочкового давления, но почти во всех иссле дованиях инотропных компонентов кардиальных рефлексов не изучались ни частотные характеристики применяемых измерительных систем, ни частотные характеристики внутрижелудочкового давления. В то же время есть все основа ния полагать, что частотные характеристики большинства измерительных систем (кроме катетеров-микроманометров) не позволяют регистрировать сигнал внут рижелудочкового давления без искажений, порой весьма грубых [Davidson C.J., Bonow R.O., 2001]. Мы исследовали частотные характеристики внутрижелудоч кового давления и разных измерительных систем, подобрали оптимальный ин декс сократимости, а затем с его помощью изучали соотношение между хроно- и инотропным компонентами рефлекторных и тонических нервных влияний.

Частотные характеристики сигнала внутрижелудочкового давления измеряли методом спектрального анализа в покое, при всех применяемых в на стоящей работе воздействиях и при максимальной инотропной стимуляции (в/в инфузии адреналина со скоростью 3 мкг/кг/мин). За верхнюю границу частотно го диапазона принимали частоту наиболее высокочастотной гармоники, мощ ность которой превышала 100 мм рт. ст.2 (f100);

вклад более высокочастотных гармоник в суммарную мощность был менее 1%. В состоянии покоя f100 варьиро вала от 45 до 60 Гц, а при различных воздействиях, за исключением инфузии ад реналина, достигала 98,4 Гц (этому соответствовала (dP/dt)max = 9840 мм рт. ст.).

При инфузии адреналина f100 достигала 145 Гц, чему соответствовала (dP/dt)max = 12911 мм рт. ст. Эти показатели были значительно выше, чем ранее полученные на сердце собаки [Abel F.L., 1971;

Gersh B.J. et al., 1971;

Barry W.H. et al., 1975];

возможно, это объясняется низкими частотными характеристиками измеритель ных систем либо особенностями сердца кошки. Исследование методом “поп теста” [Guntheroth W.G. et al., 1979] частотных характеристик нескольких стан дартных измерительных систем показало, что ни у одной из них эти характери стики не соответствуют спектру сигнала внутрижелудочкового давления, что приводит к грубым искажениям при расчете (dP/dt)max и других индексов сокра тимости. Для адекватного исследования инотропных влияний оказались необхо димыми специальный подбор всех компонентов измерительной системы.

Было проведено исследование чувствительности (реакции на инотропные воздействия, то есть отношения величины индекса при инотропном воздействии к исходной величине) и специфичности (реакции на нагрузочные воздействия, то есть отношения величины индекса при нагрузочном воздействии к исходной ве личине) 63 индексов сократимости. Опыты проводили на фоне постоянной ин фузии ганглиоблокатора триметафана камсилата для устранения рефлекторных реакций. Преднагрузку меняли путем в/в введения или удаления крови, пост нагрузку — путем пережатия брюшной аорты. Инотропным воздействием слу жила инфузия адреналина. Характеристики индексов с наивысшим отношением чувствительности к специфичности приведены в табл. 3. Видно, что выше всего это отношение у индексов (dP/dt)max/PVPtime и (dP/dt)max/Rtimerel. При этом пер вый характеризуется самым большим отношением чувствительности к специ фичности за счет высокой чувствительности, однако у второго существенно вы ше специфичность. Иными словами, при использовании (dP/dt)max/Rtimerel боль ше вероятность ложноположительных результатов, а при использовании (dP/dt)max/PVPtime — ложноотрицательных. Важно было выяснить, какой из них предпочтительней для оценки нервных инотропных влияний. Для этого регист рировали изменения индексов на воздействия, одновременно стимулирующие рефлексогенные сосудистые зоны и меняющие нагрузочный режим работы сердца (в/в введение крови и пережатие брюшной аорты), и сравнивали резуль таты этих воздействий при интактной иннервации сердца и в условиях ганглио нарной блокады. При интактной иннервации сердца (табл. 4, “Без арфонада”) оба воздействия в большинстве случаев вызывали рост индекса (dP/dt)max/Rtimerel, от куда можно было бы сделать вывод о положительных рефлекторных инотроп ных эффектах. Однако те же воздействия на фоне арфонада вызывали рост ин декса в еще большем числе случаев. Из количественных изменений индекса (рис.

5) видно, что на фоне арфонада оба воздействия вызывали больший рост индек са, чем без него. Если же учесть, что на фоне арфонада реакция индекса включа ет только миогенный компонент, а без арфонада — и миогенный, и нейрогенный (рефлекторные реакции с волюморецепторной и барорецепторной зон), то мож но сделать вывод, что этот нейрогенный компонент отрицателен. Иными слова ми, при интактной иннервации за повышением индекса сократимости скрывают ся отрицательные нервные инотропные влияния. При использовании индекса Таблица 3. Характеристики индексов сократимости миокарда M ± SD Индекс 1,75 ± 0, С PVP/Rtime 3,01 ± 1, Ч Ч/С 1, 1,25 ± 0, С PVP/PVPtime 2,17 ± 0, Ч Ч/С 1, 1,00 ± 0, С PVP/(dP/dt)max 1,97 ± 0, Ч Ч/С 1, 1,35 ± 0, С (dP/dt)max 2,98 ± 1, Ч Ч/С 2, 1,51 ± 0, С (dP/dt)max/DPtime 3,75 ± 2, Ч Ч/С 2, 1,28 ± 0, С (dP/dt)max /MSAP 3,26 ± 2, Ч Ч/С 2, 0,99 ± 0, С (dP/dt)max*HR/MSAP 2,56 ± 0, Ч Ч/С 2, 1,80 ± 0, С (dP/dt)max/Rtime 6,36 ± 4, Ч Ч/С 3, 1,27 ± 0, С (dP/dt)max/PVPtime 4,61 ± 2, Ч Ч/С 3, 1,84 ± 0, С (dP/dt)max/Rtimerel 6,82 ± 4, Ч Ч/С 3, С — реакция индекса на нагрузочные воздействия (показатель, обратный специ фичности);

Ч — чувствительность.

DPtime — время от начала систолы до (dP/dt)max;

HR — ЧСС;

MSAP — среднее систолическое давление в аорте;

Rtime — время нарастания давления в желудоч ке от 25 до 45 мм рт. ст.;

Rtimerel — то же, но давления считаются не от абсолют ного нуля, а от КДД;

PVP — максимальное давление в желудочке;

PVPtime — время от начала систолы до PVP (dP/dt)max/PVPtime (с более высокой специфичностью) была получена иная кар тина: на фоне арфонада реакции этого индекса были, как и в случае индекса (dP/dt)max/Rtimerel, положительными, однако при интактной иннервации — пре имущественно отрицательными (табл. 4), что свидетельствует о преобладании отрицательных инотропных реакций при рефлексах на в/в вливание крови и пе режатие брюшной аорты. Таким образом, для оценки нервных инотропных влияний важна прежде всего высокая специфичность индексов сократимости.

Что же касается (dP/dt)max, у которой не высока ни специфичность, ни чувстви Таблица 4. Реакции индексов сократимости на повышение пред- и постнагрузки сердца Изменения индексов /Д N Воздействие Н/Д Без арфонада Преднагрузка (dP/dt)max/Rtimerel 56±6,88 10±4,16 35±6,61 85±6, (dP/dt)max/PVPtime 27±6,16 33±6,52 40±6,79 45±8, (dP/dt)max 67±6,52 6±3,29 27±6,16 93±4, Постнагрузка (dP/dt)max/Rtimerel 35±5,51 20±4,62 45±5,74 63±7, (dP/dt)max/PVPtime 23±4,86 39±5,63 39±5,63 37±7, (dP/dt)max 37±5,57 23±4,86 40±5,66 62±7, На фоне арфонада Преднагрузка (dP/dt)max/Rtimerel 67±13,57 17±10,84 17±10,84 80±12, (dP/dt)max/PVPtime 67±13,57 17±10,84 17±10,84 80±12, (dP/dt)max 83±10,84 17±10,84 0 83±10, Постнагрузка (dP/dt)max/Rtimerel 62±10,59 0 38±10,59 (dP/dt)max/PVPtime 71±9,9 0 29±9,9 (dP/dt)max 86±7,57 5±4,76 9±6,24 95±5, N — количество реакций, удовлетворяющих условию АДдиаст45 мм рт. ст.;

— повышение индекса;

— понижение индекса;

Н/Д — отсутствие достоверных изменений индекса;

/Д — отношение положительных реакций (повышение ин декса) к общему числу реакций, в которых индексы достоверно изменялись. При ведены M± m, %. Обозначения индексов см. в табл. Рис. 5. Изменения индекса сократимости (dP/dt)max/Rtimerel в ответ на повышение пред- и постнагрузки сердца на фоне арфонада и без него. По вертикальной оси — отношение сред него значения индекса при нагрузочном воздействии к среднему значению в фоне.

тельность (табл. 3), то этот индекс дает больший процент ложноположительных инотропных реакций, чем (dP/dt)max/Rtimerel и (dP/dt)max/PVPtime (табл. 4). Мы использовали индекс (dP/dt)max*HR/MSAP, обладающий умеренной чувствитель ностью, но зато практически не реагирующий на изменения нагрузок (табл. 3).

Было исследовано соотношение между хронотропным и инотропным компо нентами рефлексов на в/в введение крови, пережатие брюшной аорты, надавли вание на глазные яблоки и пережатие сонных артерий. В части опытов вызывали те же рефлексы в условиях навязанного ритма, при этом инотропный эффект был таким же, как на фоне естественного ритма, что исключает существенный вклад хроноинотропной зависимости в изменения индекса сократимости. Результаты представлены на рис. 6 и рис. 7. Основные из них следующие: 1) соотношение между инотропным и хронотропным компонентом разное для разных рефлексов, что касается как выраженности хроно- и инотропного компонентов, так и про цента разнонаправленных хроно- и инотропных реакций;

2) процент разнона правленных реакций довольно велик (примерно четверть всех реакций), что про тиворечит общепринятому, но не доказанному мнению о параллельной регуля ции частоты и силы сердечных сокращений;

3) динамики хроно- и инотроп ного эффектов (r = 0,51—0,65) более сходны, чем хроно- и дромотропного эф фектов (r = 0,28—0,53), хотя синусный и АВ узлы ближе друг к другу, чем к ра бочему миокарду, по гистологическим и физиологическим свойствам и механиз мах регуляции (для синусного и АВ узлов характерна быстрая малоинерционная регуляция, осуществляемая преимущественно парасимпатической системой, а для рабочего миокарда — медленная инерционная регуляция, осуществляемая в основном симпатической системой). Это означает, что характер регуляторной реакции зависит не от того, опосредована ли она симпатической или парасимпа тической системой, а от координации нервных влияний, вовлекающей оба отдела вегетативной нервной системы для формирования оптимального рисунка актив ности сердца.

Мы изучали также соотношение между хронотропным и инотропным компонентами тонических влияний кардиальных нервов. Для устранения тонических влияний применяли перерезку блуждающих нервов, их холодовую блокаду, перерезку симпатических нервов, введение атропина и пропранолола.

Для оценки тонуса симпатических нервов применяли также электростимуляцию центральных концов перерезанных блуждающих нервов, вызывающую рефлек торное подавление симпатической эфферентации. Перерезка блуждающих нер вов вызывала весьма невыраженное повышение ЧСС (в среднем на 2%) и индек са сократимости (на 8%). То же наблюдалось и при холодовой блокаде блуж дающих нервов (повышение ЧСС в среднем на 1%, индекса сократимости — на 7%). Введение атропина также сопровождалось наблюдалось крайне невыражен ным повышением ЧСС (на 1%), а индекс сократимости незначительно снижался (на 7%), что может быть объяснено либо прямым действием атропина на мио кард, либо его влиянием на внутрисердечные катехоламинергические клетки.

Все эти данные свидетельствуют о слабой выраженности хроно- и инотропного Рис. 6. Хронотропный и инотропный компоненты кардиальных рефлексов у кошки.

Вверху (“Хр”): относительная частота (в % от всех реакций) отрицательного (черный сектор), положительного (белый сектор) и недостоверного (серый сектор) хронотропного эффекта. В центре (“Ин”): то же для инотропного эффекта. Внизу: изменения (в % от фонового значения) моментной ЧСС (белые столбики) и индекса сократимости (dP/dt)max*HR/MSAP (серые стол бики) при рефлексогенных воздействиях;

в каждой группе из трех столбиков первый — для всех реакций, второй — для реакций с отрицательным эффектом, третий — для реакций с по ложительным эффектом. А — в/в вливание крови;

Б — пережатие брюшной аорты;

В — реф лекс Ашнера;

Г — пережатие сонных артерий.

16, 13,4 12, 25, 4, 37, 5, 49, 56, 59,2 28, 19, 32, 37, 1,7 1, 1,7 1, 1,5 1, 1,5 1, 1,3 1, 1,3 1, 1,1 1, 1,1 1, 0,9 0, 0,9 0, 1,0 1, 1,0 1, 0,8 0, 0,8 0, 0,6 0, 0,6 0, 0,4 0, 0,4 0, 0,2 0, 0,2 0, 0,0 0, 0,0 0, В Г А Б Рис. 7. Соотношение между хронотропным и инотропным компонентами при разных кардиальных рефлексах у кошки. Вверху: относительная частота (в %) однонаправленных хроно- и инотропных (черный сектор), разнонаправленных хроно- и инотропных (белый сек тор), изолированных хронотропных (заштрихованный сектор) и изолированных инотропных (серый сектор) эффектов. В центре: инохронотропное отношение. Внизу: абсолютное значение коэффициента корреляции между кривыми изменения моментной ЧСС и индекса (dP/dt)max*HR/MSAP. А — в/в вливание крови;

Б — пережатие брюшной аорты;

В — рефлекс Ашнера;

Г — пережатие сонных артерий.

компонентов тонических парасимпатических влияний у кошки в условиях пен тобарбиталового наркоза. Перерезка симпатических нервов приводила к незна чительному (на 3%) снижению ЧСС, но существенному (на 17%) снижению ин декса сократимости. Введение пропранолола приводило к резкому снижению ЧСС (на 49%) и индекса сократимости (на 57%). Такие значительные различия в реакции на перерезку симпатических нервов и введение пропранолола обуслов лены тем, что последний устраняет эффекты не только симпатических нервов, но и катехоламинов крови. Наконец, электростимуляция центральных концов пере резанных блуждающих нервов приводила в незначительному снижению ЧСС (в среднем на 2%) и заметному снижению индекса сократимости (на 12%). Эти ре зультаты говорят о том, что по крайней мере в определенных условиях возможно наличие выраженных тонических симпатических инотропных влияний в отсут ствие хронотропных. Следовательно, по изменениям ЧСС не всегда можно су дить о выраженности тонуса кардиальных нервов — симпатический тонус может быть “скрытым”, проявляясь только инотропным компонентом. Нам представля ется, что само понятие “тонические влияния парасимпатических или симпатиче ских нервов” неправомочно без уточнения — хронотропные либо инотропные.

Дифференцированные влияния на силу сердечных сокращений и ско рость диастолического расслабления Для исследования нервных лузитропных влияний (то есть, влияний на ско рость диастолического расслабления) прежде всего подбирали оптимальные индексы релаксации. Были исследованы 15 описанных в литературе и ориги нальных индексов;

оценивали их чувствительность и специфичность по такой же методике, как и для индексов сократимости. Характеристики лучших индексов приведены в табл. 5. В последующих сериях мы использовали индекс (-dP/dt)45/, так как он обладает высоким отношением чувствительности к специфичности, высокой специфичностью и, что особенно важно для сравнения инотропных и лузитропных влияний, по чувствительности и специфичности он близок к ис пользуемому нами индексу сократимости (dP/dt)max*HR/MSAP.

С помощью указанных индексов сократимости и релаксации было иссле довано соотношение между инотропным и лузитропным компонентами реф лексов на в/в введение крови, пережатие брюшной аорты, надавливание на глаз ные яблоки и пережатие сонных артерий. Результаты приведены на рис. 8 и рис.

9. Соотношение между лузи- и инотропным компонентами, как и в случае соот ношения между другими компонентами, оказалось разным для разных рефлек сов. Более того, различия между лузи- и инотропным компонентами разных реф лексов оказались большими, чем между какими-либо другими компонентами.

Это проявлялось как самым высоким процентом разнонаправленных реакций (от 26,7% до 66,7%), так и самым низким коэффициентом корреляции между изме нениями индексов сократимости и релаксации, свидетельствующем о сущест венных различиях в динамике развития инотропного и лузитропного эффектов.

С учетом того, что инотропная и лузитропная функции сердца наиболее тесно связаны друг с другом и по морфологическому субстрату, и по механизмам, что Таблица 5. Характеристики индексов релаксации миокарда M ± SD Индекс С 1,03±0, Ч 1,57±0, Ч/С 1, С (-dP/dt)max 1,40±0, Ч 2,17±0, Ч/С 1, С Vср 1,36±0, Ч 2,22±0, Ч/С 1, С (-dP/dt)45,rel/45,rel 1,29±0, Ч 2,69±1, Ч/С 2, С (-dP/dt)45,rel/ 1,22±0, Ч 2,74±1, Ч/С 2, С (-dP/dt)45/ 1,02±0, Ч 2,49±1, Ч/С 2, (-dP/dt)45,relVср С 1,62±0, Ч 3,98±2, Ч/С 2, С — миогенная реакция индекса на нагрузочные воздействия (показатель, обратный специфичности);

Ч — чувствительность Vср — средняя скорость снижения Pлж;

(-dP/dt)45 — значение первой производной дав ления при Pлж = 45 мм рт.ст.;

(-dP/dt)45,rel — то же при Pлж = КДД + 45 мм рт. ст.;

45,rel —, рассчитываемая за период от Pлж = КДД + 45 мм рт. ст. до Pлж = КДД + 5 мм рт. ст.

обусловливает выраженную инолузитропную зависимость (прямую зависимость между силой сокращения и скоростью расслабления), можно предположить, что преодоление этой зависимости с развитием разнонаправленных ино- и лузитроп ных эффектов может объясняться столь же выраженными разнонаправленными нервными влияниями на сократимость и скорость расслабления миокарда. Высо кий процент разнонаправленных инотропных и лузитропных влияний и тот факт, что при разных кардиальных рефлексах соотношение между лузитропным и инотропным компонентами различно, позволяет говорить о независимых лузи тропных влияниях и о инолузитропной координации, накладывающейся на ино лузитропную зависимость, а порой преодолевающей ее.

Сходные работы по изучению соотношения между лузитропным и инотропным компонентами кардиальных рефлексов были проведены Ц.Р. Орловой [1967] и К.Н. Емешиным [1971], однако в этих работах были получены противоположные результаты: по данным Ц.Р. Орловой это соотношение для разных рефлексов различно, но по данным К.Н. Емешина изменения сократимости и скорости диа столической релаксации всегда параллельны друг другу. Можно предположить, что такие противоречия обусловлены методическими особенностями, в частно Рис. 8. Инотропный и лузитропный компоненты кардиальных рефлексов у кошки. Вер ху: относительная частота (в % от всех реакций) отрицательного (черный сектор) и положи тельного (белый сектор) инотропного и лузитропного эффектов. Внизу: изменения (в % от ис ходного значения) индекса сократимости (1) и индекса релаксации (2) при рефлексогенных воздействиях;

в каждой группе из трех столбиков первый — для всех реакций, второй — для реакций с отрицательным эффектом, третий — для реакций с положительным эффектом. А — в/в вливание крови;

Б — пережатие брюшной аорты;

В — рефлекс Ашнера;

Г — пережатие сонных артерий.

26, 33, 39,0 41, 58, 61, 66, 73, 1,50 1,50 1,50 1, 1,25 1,25 1,25 1, 1,00 1,00 1,00 1, 0,75 0,75 0,75 0, 1,00 1,00 1,00 1, 0,75 0,75 0,75 0, 0,50 0,50 0,50 0, 0,25 0,25 0,25 0, 0,00 0,00 0,00 0, Г А Б В Рис. 9. Соотношение между инотропным и лузитропным компонентами при разных кар диальных рефлексах у кошки. Вверху: относительная частота (в %) однонаправленных (бе лый сектор) и разнонаправленных (черный сектор) ино- и лузитропных эффектов. В центре:

инолузитропное отношение. Внизу: абсолютное значение коэффициента корреляции между изменениями индексов (dP/dt)max*HR/MSAP и -(dP/dt)45/. А — в/в вливание крови;

Б — пере жатие брюшной аорты;

В — рефлекс Ашнера;

Г — пережатие сонных артерий.

сти тем, что в обеих работах об инотропных и лузитропных влияниях судили со ответственно по (dP/dt)max и (-dP/dt)max. В настоящей работе было показано, что применение этих индексов для исследования кардиальных рефлексов чревато ошибками. В связи с этим мы сопоставили данные, получаемые при исследова нии инотропного и лузитропного компонентов кардиальных рефлексов с исполь зованием (dP/dt)max и (-dP/dt)max, с одной стороны, и оптимальных индексов, дос товерно отражающих нервные лузитропные и инотропные влияния — с другой (табл. 4). Оказалось, что эти данные существенно различаются: при использова нии (dP/dt)max и (-dP/dt)max резко увеличивается доля однонаправленных измене ний. Возможно, именно этим объясняется вывод К.Н. Емешина о том, что ино тропные и лузитропные влияния всегда однонаправлены и параллельны. Полу ченные нами данные согласуются с точкой зрения Ц.Р. Орловой о независимой регуляции сократимости и скорости расслабления миокарда.

Общее обсуждение Множество клинических и экспериментальных данных указывает на то, что: а) сердце представляет собой сложную систему, для оптимальной деятель ности которой необходима координация активности разных показателей, а сле довательно и возможность дифференцированных влияний на эти показатели;

б) регуляторный аппарат сердца не менее сложен, в частности, имеется как морфо логический субстрат для дифференцированных экстракардиальных влияний на сердце, так и интегративный центр, способный обеспечивать координацию ак тивности сердца — внутрисердечная нервная система. Однако эксперименталь ных данных о наличии естественных дифференцированных нервных влияний на сердце, мы не нашли: обилие фактов о раздельной эфферентной иннервации раз ных структур сердца говорит лишь о наличии субстрата для таких влияний, но не об их существовании в естественных условиях. Полученные в настоящей работе данные ликвидируют этот пробел. Нам представляется, что обобщение получен ных и литературных данных позволяет объединить многие разрозненные факты в единую модель многокомпонентной системы сердца, в которой: 1) целью дея тельности сердца является не только обеспечение должного сердечного выброса при должном АД, но также достижение максимального коэффициента полезного действия, перераспределение крови между кругами кровообращения, обеспече ние адекватного наполнения и пр.;

2) эти цели достигаются благодаря тому, что сердце представляет собой многокомпонентную систему, для оптимальной дея тельности которой необходима координация активности отдельных компонен тов;

3) общий принцип регуляции не сводится только к стимулирующим или тормозным влияниям, но включает нервную координацию сердца, обязательным условием которой служат дифференцированные нервные влияния на разные по казатели его деятельности;

4) основным координатором активности сердца мо жет быть внутрисердечная нервная система.

ВЫВОДЫ 1. В результате комплексных экспериментальных исследований, в том чис ле сравнительных исследований на разных животных, выявлены дифференциро ванные нервные влияния и координация различных показателей деятельности сердца при воздействиях, меняющих естественную нервную эфферентацию.

2. Установлено, что у кошек имеются волновые колебания интервала АВ в трех диапазонах, описанных для интервала RR — HF, LF и VLF. Колебания обо их интервалов во всех диапазонах однонаправлены и параллельны. Все частот ные компоненты волновых колебаний интервала RR у кошек имеют холинерги ческую природу. Компоненты HF и LF колебаний интервала АВ также имеют холинергическую природу, но в происхождении компонента VLF существенную роль играют и адренергические влияния.

3. У бодрствующих кроликов в стандартных экспериментальных условиях дыхательные колебания интервалов RR и АВ в большинстве случаев отсутству ют в связи с тем, что частота дыханий примерно равна ЧСС. При снижении час тоты дыханий на фоне введения пентобарбитала появляются дыхательные коле бания обоих интервалов. Колебания интервалов RR и АВ в недыхательных диа пазонах (LF и VLF) у кроликов, как и у кошек, однонаправлены и параллельны.

4. Обнаружено, что как у кошек, так и у кроликов различные рефлексоген ные воздействия (в/в и внутриартериальное вливание крови, пережатие брюшной аорты, рефлекс Ашнера, пережатие сонных артерий, пульсирующее повышение давления в сонной артерии, электростимуляция депрессоров) вызывают карди альные рефлексы с разным соотношением хронотропного и дромотропного ком понентов, что свидетельствует о координации нервных влияний на синусный и АВ узел (хронодромотропной координации). При этом для каждого рефлекса это соотношение у данных двух видов животных, отличающихся по механизмам нервной регуляции сердца (выраженности парасимпатического тонуса) одинако во, что говорит об универсальности феномена хронодромотропной координации.

5. Выявлено, что соотношение между хронотропным и инотропным ком понентами различно для разных кардиальных рефлексов. Показано существова ние тонических инотропных симпатических влияний без соответствующих хро нотропных влияний “скрытый” инотропный симпатический тонус.

6. Показано, что соотношение между инотропным и лузитропным компо нентами также различно для разных кардиальных рефлексов, и что лузитропные нервные влияния могут реализовываться независимо от инотропных.

7. Полученные данные свидетельствуют о том, что нервная регуляция сердца включает не только стимулирующие и тормозные, но и координирующие влияния, обеспечивающие согласование разных показателей деятельности этого органа. В основе таких влияний лежат дифференцированные нервные влияния на отдельные структуры и функции сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Полученные результаты могут быть применены в кардиологической клинике. В частности, эффект инверсии фазового соотношения между дыхатель ными колебаниями интервалов RR и АВ на фоне пентобарбитала может исполь зоваться для оценки состояния вегетативной нервной системы и регуляции серд ца при общей анестезии;

возможность “скрытого” инотропного симпатического тонуса без хронотропного компонента позволяет снять некоторые противоречия в интерпретации роли симпатической нервной системы в патогенезе сердечной недостаточности и иных кардиологических расстройств;

наличие независимых лузитропных влияний позволяет углубить представления о диастолической функции сердца и ее нарушениях.

2. При исследовании дромотропных влияний с помощью поверхностной ЭКГ в качестве количественного показателя артефактов последней можно ис пользовать SD АВ — разброс значений разности между величинами интервала АВ, измеренными с использованием двух разных реперных точек зубца P. Эти артефакты искажают компоненты HF и LF (но не VLF) волновых колебаний ин тервала АВ, поэтому вычитание спектральных мощностей HF(SD АВ) и LF(SD АВ) соответственно из HF(АВ) и LF(АВ) позволяет судить об истинном значении мощностей колебаний интервала АВ в диапазонах HF и LF. При исследовании волновой структуры ритма сердца и колебаний интервала АВ у кроликов обяза тельна объективная регистрация дыхания.

3. При разработке систем измерения внутрижелудочкового давления сле дует учитывать, что для этого давления могут быть характерны чрезвычайно вы сокочастотные компоненты (у кошки — до 145 Гц). Для изучения рефлекторных инотропных и лузитропных влияний необходимы индексы с наибольшей специ фичностью даже за счет сниженной чувствительности (у кошки — индекс сокра тимости (dP/dt)max/*HR/MSAP и индекс релаксации (-dP/dt)45/). Применение с этой целью распространенных индексов сократимости (dP/dt)max и релаксации (-dP/dt)max приводит к большому числу ложноположительных реакций.

4. Наличие дифференцированной нервной регуляции разных показателей деятельности сердца и его нервной координации следует учитывать при препо давании физиологии сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Алипов Н.Н., Кузнецова Т.Е., Израильтян И.М. Механизмы положитель ных инотропных и хронотропных влияний блуждающих нервов на сердце // Труды 12 Всесоюзной конференции по физиологии и патологии кортико висцеральных взаимоотношений. — Л., Наука, 1986. — С. 2. Алипов Н.Н., Косицкий Г.И. Медиаторные механизмы стимулирующего влияния блуждающих нервов на сердце // Вестник АМН СССР. — 1987. — №6.

— С. 29— 3. Алипов Н.Н., Игнатова Е.Д., Израильтян И.М. Новые данные о влиянии блуждающих нервов на ритм сердца // Труды XV съезда ВФО им. И.П.Павлова.

— Л., 1987. — Т.1. — С. 199.

4. Кобрин В.И., Алабовский В.В., Алипов Н.Н., Олейников О.Д. Электриче ская активность нервных клеток и сократимость миокарда при изменении вне клеточной концентрации натрия // Физиол. ж. СССР. — 1988. — Т.74, N9. — С.

1257— 5. Израильтян И.М., Лепетюх О.Л., Алипов Н.Н., Михайлова С.Д., Семуш кина Т.М. Подбор оптимальной системы для измерения кровяного давления // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1989. — Т.108, №11. — С.526—528.

6. Михайлова С.Д., Бебякова Н.А., Семушкина Т.М., Израильтян И.М., Али пов Н.Н. О роли миелинизированных и немиелинизированных волокон блуж дающих нервов в развитии ишемической фибрилляции сердца // Бюлл. эксп.

биол. мед. — 1990. — Т.119, №7. — С.12—14.

7. Мурашова И.А., Кузнецова Т.Е., Алипов Н.Н. Исследования школы Г.И.Косицкого в области физиологии внутрисердечной нервной системы: дос тижения и перспективы // Центральные и периферические механизмы регуляции физиологических функций. — М., 1990. — С.18.

8. Алипов Н.Н., Израильтян И.М., Кузнецова Т.Е. Индексы сократимости миокарда как средство исследования регуляторных инотропных влияний на раз личные отделы сердца // Центральные и периферические механизмы регуляции физиологических функций. — М., 1990. — С.80—81.

9. Алипов Н.Н., Израильтян И.М., Кузнецова Т.Е. Лепетюх О.Л. Индексы сократимости миокарда как средство изучения инотропных реакций различных камер сердца в компьютерном эксперименте // Физиол. ж. СССР. — 1991. — Т.77, №1. — С.82—88.

10.Израильтян И.М., Алипов Н.Н., Соколов А.В., Мухтарова Ю.П., Лепе тюх О.Л., Кузнецова Т.Е. Дроханов П.И. Изучение нервных регуляторных влия ний на сократимость желудочков сердца // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1992. — Т.114, №7. — С.8—10.

11.Израильтян И.М., Алипов Н.Н. Лепетюх О.Л., Соколов А.В., Микерина А.Г., Комарова О.В. Организация рефлекторных симпатических влияний на час тоту и силу сокращений сердца // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1992. — Т.114, №7.

— С.3— 12.Алипов Н.Н. Сердце как многокомпонентная система // Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения / Труды III симпозиума стран СНГ. — Киев, 1992. — С.9— 13.Алипов Н.Н., Израильтян И.М., Сергеева О.В., Кузнецова Т.Е., Лепетюх О.Л., Соколов А.В., Сасонко М.Л. Дифференцированные нервные влияния на сердце // Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения / Труды III симпозиума стран СНГ. — Киев, 1992. — С.10— 14.Алипов Н.Н., Израильтян И.М., Лепетюх О.Л., Соколов А.В. Дифферен цированные нервные влияния на частоту и силу сокращений сердца при различ ных рефлекторных реакциях // Физиол. ж. им. И.М.Сеченова. — 1992. — Т.78, №10. — С.63—69.

15.Алипов Н.Н. Пейсмекерные клетки сердца: электрическая активность и влияние вегетативных нейромедиаторов // Успехи физиол. наук. — 1993. — Т.24, №2. — С.37—69.

16.Алипов Н.Н., Израильтян И.М., Кузнецова Т.Е. Хронотропный и ино тропный компоненты тонических влияний вегетативных нервов на сердце // Ус пехи физиол. наук. — 1994. — Т.25, №1. — С.35—36.

17.Сергеева О.В., Алипов Н.Н., Ижогин Д.В. Дыхательные колебания дли тельности атриовентрикулярного интервала // Труды III съезда физиологов Си бири и Дальнего Востока. — Новосибирск, 1997. — С.208—209.

18.Алипов Н.Н. Нервные влияния на сердце — тонические или координи рующие ? // Труды III съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. — Ново сибирск, 1997. — С.6—7.

19.Алипов Н.Н., Кузнецова Т.Е., Сергеева О.В., Соколов А.В., Трубецкая Л.В. Рефлекторные дифференцированные нервные влияния на сердце // Труды XVII съезда физиологов России. — Ростов-на-Дону, 1998. — С.303.

20.Алипов Н.Н., Соколов А.В., Трубецкая Л.В., Кузнецова Т.Е. Рефлектор ные инотропные и лузитропные влияния // Физиология висцеральных систем / Труды международной конференции, посвященной 150-летию И. П. Павлова. — Санкт-Петербург, 1999. — С.20.

21.Алипов Н.Н., Израильтян И.М., Соколов А.В., Трубецкая Л.В., Кузнецова Т.Е. Сравнительная характеристика индексов расслабимости сердца // Бюлл.

эксп. биол. мед. — 2001. — Т.131, №5. — С. 495—500.

22.Алипов Н.Н., Соколов А.В., Трубецкая Л.В., Кузнецова Т.Е. Структура кардиальных рефлексов // Труды XVIII съезда физиологического общества им.

И. П. Павлова. — Казань, 2001. — С.299.