Технологические и фармакологические исследования минерала бишофит как источника магнийсодержащих лекарственных средств
На правах рукописи
СЫСУЕВ БОРИС БОРИСОВИЧ
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ МИНЕРАЛА БИШОФИТ КАК ИСТОЧНИКА
МАГНИЙСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
14.04.01 – Технология получения лекарств
14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора фармацевтических наук
Пятигорск – 2012 1 Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации доктор фармацевтических наук, профессор Научные консультанты:
Степанова Элеонора Федоровна член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Спасов Александр Алексеевич доктор фармацевтических наук
Официальные оппоненты:
Чучалин Владимир Сергеевич доктор фармацевтических наук Петров Александр Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Василенко Юрий Киприанович ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский
Ведущая организация:
университет» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «_14_»_февраля_ 2012 г. в _ часов на заседании диссертационного со вета Д 208.069.01 при ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Став ропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцраз вития России.
Автореферат разослан «_»_ 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Е.В. Компанцева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время объем потребления лекарственных средств, производимых в Российской Федерации, составляет не более 20% фармацевти ческого рынка в денежном выражении и не более 65% - в натуральном. Такая ситуация требует кардинальных решений во многих направлениях. Основными из них являются поиск новых сырьевых источников, разработка современных методов технологии, фар макологическое обоснование их использования и, наконец, экономическое обоснование целесообразности и возможности переработки нового лекарственного сырья. Следует сказать, что наша страна располагает большинством необходимых растительных и мине ральных ресурсов.
К таким уникальным природным ресурсам следует отнести минерал бишофит, за пасы которого на территории Волгоградской области практически неограничены. Бишо фит содержит 80-90% солей магния и целый ряд других элементов, так что его можно рассматривать как источник получения лекарственных препаратов магния, среди кото рых в настоящее время превалируют импортные.
Магний является важнейшим макроэлементом, универсальным регулятором био химических и физиологических процессов, что определяется, прежде всего, его кофак торной ролью в ферментах и модулирующей функцией в ионных каналах. Являясь вто рым по распространенности катионом внутри клетки, магний участвует в энергетиче ском, пластическом и электролитном обмене. Различные аспекты биохимической, фи зиологической и патогенетической роли магния описаны в многочисленных работах Ту тельяна В.А., Скального А.В., Durlach J., Altura B.M., Seelig M, Rayssiguier Y, Mazur A, Wolf F.I., Weglicki W.B., Vink R., Vormann J., Quamme G.A., Schlingmann K.P.
По современным представлениям дефицит магния приводит к изменениям, кото рые являются ключевыми в развитии целого ряда патологических состояний: дефициту функционально-активных ферментов;
развитию генерализованного воспаления с после дующей системной дисплазией соединительной ткани;
критическому изменению соот ношения Ca:Mg и, как следствие, нарушению электролитного обмена, основных биохи мических и физиологических процессов, такие заболевания как пролапс митрального клапана, увеличение диаметра аорты и легочной артерии, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи могут быть следствием уменьшения содержания отдельных ви дов коллагена или нарушения их соотношения при магний-дефицитном генерализован ном воспалении. Дисбаланс соотношения кальция - магния в сторону избытка кальция и дефицита магния способствует кальцификации сосудов, является ведущим в реализации избыточного тромбообразования, атерогенеза, аритмогенности миокарда, в развитии уролитиаза и повышенной судорожной готовности.
Однако, в отечественной номенклатуре лекарственных препаратов данная группа представлена недостаточно. Т.е. отечественная фармацевтическая промышленность про игрывает в рыночной конкуренции не только крупнейшим мировым фармацевтическим корпорациям, разрабатывающим новейшие инновационные препараты, но и производи телям воспроизведенных лекарственных препаратов, получаемых преимущественно из Китая и Индии.
В течение последних лет в связи с ростом экономики России и реализацией при оритетного национального проекта "Здоровье" наблюдается существенный рост потреб ления населением Российской Федерации фармацевтической продукции.
Федеральные целевые программы "Предупреждение и борьба с социально значи мыми заболеваниями (2007 - 2011 г.г.)", "Национальная система химической и биологи ческой безопасности Российской Федерации (2009 - 2013 г.г.)", "Исследования и разра ботки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 - 2012 годы", "Национальная технологическая база" на 2007 - 2011 годы, «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на пе риод до 2020 года», а также академические программы "Молекулярная и клеточная био логия" и "Фундаментальные науки - медицине" в рамках, которых решаются проблемы развития фармацевтической и медицинской промышленности, направленные на увели чение количества отечественных препаратов.
Таким образом, проблема создания новых лекарственных препаратов на основе минерала бишофит позволит решить задачу обеспечения населения РФ лекарственными препаратами магния. Однако при наличии неограниченных запасов минерала бишофит до настоящего времени технологических разработок было явно недостаточно и практи чески отсутствовало фармакологическое обоснование использования препаратов на ос нове бишофита. В частности не было исследований по очистке природного раствора ми нерала бишофит и технологии бишофита, пригодного для получения лекарственных препаратов, не были также проведены токсикологические и фармакологические исследо вания природного и очищенного раствора минерала бишофит и его лекарственных пре паратов. Т.е. до настоящего времени не было достаточного технологического обоснова ния для использования бишофита в фармацевтической и медицинской практике.
Поэтому разработка технологии лекарственных препаратов на основе минерала бишофит, проведение токсикологических и фармакологических его исследований, явля ется актуальной проблемой для современной фармацевтической науки и практики.
Цель исследования: Разработка технологии очистки раствора природного мине рала бишофит и получения лекарственного препарата для фармацевтических целей, раз работка технологии получения лекарственных препаратов для наружного и внутреннего применения, проведение токсикологических и фармакологических исследований бишо фита и лекарственных препаратов на его основе. Обоснование возможности создания экономически выгодного и экологически безопасного производства по переработке и выпуску лекарственных препаратов бишофита.
Для реализации данной цели следовало решить следующие задачи:
Разработать оптимальные способы очистки раствора природного минерала бишо 1.
фит с целью обеспечения безопасности его применения в медицинской практике.
Провести стандартизацию очищенного раствора минерала бишофит.
2.
Провести токсикологические исследования раствора природного минерала бишо 3.
фит и очищенного от техногенных примесей.
Основываясь на методах математического планирования эксперимента, выполнить 4.
биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимального состава для мягких лекарственных форм с минералом бишофит с учетом последующего использования этих лекарственных форм в дерматологической и стоматологической практике.
Провести оптимизацию состава жидких лекарственных форм, соответствующих 5.
требованиям предъявляемых к лекарственным формам для внутреннего применения и для применения в офтальмологии (органолептические свойства, изотоничность и др.).
Изучить противовоспалительную, регенерирующую и противоожоговую актив 6.
ность мягких лекарственных форм раствора минерала бишофит;
эффективность приме нения при контактном аллергическом дерматите.
Изучить острую и хроническую токсичность жидких лекарственных форм раство 7.
ра минерала бишофит («Бишоф Плюс» и «Бишоф В6») и эффективность их применения при алиментарном дефиците магния.
Осуществить анализ перспектив создания на территории Волгоградской области 8.
фармацевтического предприятия по выпуску продукции на основе раствора минерала бишофит с последующим прогнозом экологической составляющей.
Предложить обобщающую методологическую блок-схему исследования и произ 9.
водства мягких лекарственных форм с природными минеральными компонентами по принципу оптимизации технологии по типу «контроль в ходе процесса».
Разработать необходимую нормативную документацию для предложенных мягких 10.
и жидких лекарственных препаратов бишофита и провести работу по их внедрению.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
Проведено исследование физико-химических, технологических и фармакологиче ских свойств природного минерала бишофит, позволившее создать единую концепцию получения и исследования магнийсодержащих лекарственных препаратов из бишофита, имеющего огромные запасы в Волгоградской области.
Обоснована технология очистки раствора природного (технического) бишофита, позволяющая получить лекарственный препарат, удовлетворяющий требования меди цинской и фармацевтической практики в том числе для использования в офтальмологи ческих формах и для применения в стоматологии.
На основании изучения реологических и биофармацевтических свойств с помо щью математических методов планирования эксперимента обоснован выбор мазевых композиций для получения мягких лекарственных форм с бишофитом.
Установлены оптимальные технологические параметры производства мягких и жидких лекарственных форм с раствором минерала бишофит. Сделан практический рас чет изотонических концентраций и предложена схема их реализации.
Проведены токсикологические исследования пероральных лекарственных форм с бишофитом, изготовленных на основе очищенного раствора и доказана безопасность их применения.
Для мягких лекарственных форм с раствором минерала бишофит доказана проти вовоспалительная и регенерирующая активность при лечении гнойных раневых инфек ций и тканевого дефекта кожи при отморожении и эффективность лечения при контакт ном аллергическом дерматите и ожогах.
Изучено влияние жидких лекарственных форм, содержащих раствор минерала би шофит на скорость компенсации алиментарного дефицита магния.
Проведен анализ перспектив создания на территории Волгоградской области фар мацевтического предприятия по выпуску фармацевтической продукции и выполнена оценка факторов, влияющих на экологическую обстановку региона. Показаны возмож ности снижения уровня отрицательного воздействия на экологию.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований.
Впервые внесены практически значимые коррективы в известные способы очистки при родного бишофита с учётом фактора ресурсосбережения, эффективности и безопасности.
Теоретически обоснована и экспериментально доказана возможность получения новых лекарственных средств: бишофит энтеральный (очищенный), мазь бишофитная, гель по ликатана. Доказана эффективность разработанных композиций путем проведенных ток сикологических и фармакологических исследований.
Предложен методологический подход к созданию мягких лекарственных форм, содержащих природный минеральный комплекс, а также изотонических лекарственных форм раствора бишофита.
Данные результаты позволяют обосновать перспективность создания на основе бишофита лекарственных форм для наружного и перорального применения в качестве средств коррекции дефицита магния, противовоспалительных и регенерирующих средств.
Показана возможность создания фармацевтического предприятия на территории Волгоградской области с учетом соблюдения требований экологии.
По результатам комплексных опытно-промышленных исследований разработана и утверждена нормативная документация для организации промышленного производства мяг ких лекарственных форм «Мазь бишофитная», «Гель Поликатана» - проекты ФСП (ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск, Свердловской области), утверждены опытно промышленные регламенты на выпуск данной продукции ОПР 52317999-14-2010 «Мазь бишофитная», ОПР 52317999-13-2010 «Гель Поликатана» (рассмотрено технологической комиссией ФГУП «Уральский Научно-Исследовательский институт технологии медицин ских препаратов») и на производство раствора минерала бишофит - проект ФСП на «Би шофит энтеральный (очищенный)» (ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск, Свердлов ской области), утвержден опытно-промышленный регламент ОПР 52317999-15-2010 на вы пуск «Бишофита энтерального (очищенный)» (рассмотрено технологической комиссией ФГУП «Уральский Научно-Исследовательский институт технологии медицинских препара тов»). Предложенные лекарственные средства включены в перспективный план к про мышленному освоению в 2011-2013 г.г.
Разработаны и утверждены ТУ на «Раствор бишофита профилактический» (ТУ 9318-008-01896777-05), «Бальнеологическое средство – раствор минерала бишофит (очищенный от техногенных примесей)» (ТУ 9318-006-01896777-2004), «Пастообразный волгоградский бишофит «Бишолин» (ТУ 9318-005-01896777-2004), «Раствор Бишоф В6»
(ТУ 9318-012-01896777-2007), ТУ на «Раствор Бишофит Плюс» (ТУ 9318-013-01896777 2007). Получен акт внедрения от аптеки №241 гор. Волгограда о возможности внедрения раствора бишофита для офтальмологического применения.
Экспериментальные данные, полученные по итогам исследований технологии мяг ких и жидких лекарственных форм и изложенные в информационных письмах: «Экспе риментальное обоснование состава мягких лекарственных форм содержащих минераль ные комплексы», «Направленный поиск оптимальных технологий жидких лекарствен ных форм, содержащих сложные солевые компоненты и принципы корригирования ор ганолептических свойств», «Методика изготовления мягких лекарственных форм с при родными компонентами. Особенности технологии и хранения», «Методика очистки при родного минерала бишофит от техногенных примесей методом адсорбции», «Методоло гические подходы к прогнозированию структуры фармацевтического предприятия с уче том конкурентоспособности на рынке. Оценка влияния на экологию региона», «Приме нение мягких лекарственных форм с бишофитом в лечении воспалительных заболева ний, при гнойных раневых инфекциях и дерматитах», «Глазные капли с бишофитом – средство для стимуляции регенераторно-репаративных процессов», «Новая офтальмоло гическая лекарственная форма бишофита и кислоты глицирризиновой» используются в научно-исследовательской работе ГУ «Волгоградский научный медицинский центр» г.
Волгоград, включены в лекционные материалы кафедр фармацевтической технологии и биотехнологии Волгоградского государственного медицинского университета, Ураль ской государственной медицинской академии, Сибирского государственного медицин ского университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
Метод очистки минерал бишофит от техногенных примесей с целью использова ния его для перорального применения.
Разработка методологических подходов и разработка блок-схемы исследования и производства мягких лекарственных форм с природными минеральными компонентами в т.ч. бишофитом с использованием технологических и биофармацевтических исследо ваний.
Выявление закономерности корригирования органолептических свойств жидких лекарственных форм, содержащих минеральные комплексы.
Результаты исследований по установлению изотонического интервала в зависимо сти от концентрации раствора минерала бишофит.
Результаты исследования острой и хронической токсичности раствора минерала бишофит, очищенного от техногенных примесей.
Острая и хроническая токсичность препаратов «Бишоф В6» и «Бишоф Плюс», раз работанных с использованием очищенного раствора минерала бишофит.
Результаты фармакологических исследований мягких лекарственных форм с би шофитом по изучению противовоспалительной и регенерирующей активности при ле чении гнойной раневой инфекции и тканевого дефекта кожи при отморожении;
влияния на течение контактного аллергического дерматита;
противоожоговой активности.
Доказательство эффективности применения жидких лекарственных форм для компенсации алиментарного дефицита магния.
Результаты анализа перспектив создания на территории Волгоградской области фармацевтического предприятия по выпуску продукции на основе минерала бишофит.
Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертаци онная работа выполнена в рамках инициативной комплексной программы «Российский магний» Волгоградского государственного медицинского университета, регионального гранта администрации Волгоградской области «Разработка лекарственных средств на основе природного сырья Волгоградской области минерала «Бишофит» по договору № 05-2000, региональных грантов администрации Волгоградской области: «Разработка нормативной документации для организации внедрения комплексного лекарственного средства на основе минерала бишофит и витамина В6» (2006 г.);
«Создание инновацион ного лекарственного средства на основе минерала бишофит для использования в стома тологической практике». (Постановление Областной Думы от 22.10.2009 г. №11/395), научно-исследовательской программы администрации Волгоградской области: «Фунда ментальные исследования и научное обоснование создания и использования лекарствен ных препаратов на основе природного бишофита в медицине, гигиене и санитарии», а также в соответствии с научным планом НИР ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразви тия России (номер государственной регистрации 01.20.02 15607).
Апробация и публикация результатов исследования. Материалы работы пред ставлены на 62-ой, 63-ой, 65-ой и 68-ой конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров ВолгГМУ;
на VIII региональной конференция молодых исследовате лей Волгоградской области (2003 г.);
на научно-практической конференции «Молодые ученые – здравоохранению региона» (Саратов, 2003 г.);
на международной научно практической конференции, посвященной 200-летию Кавказских Минеральных Вод (Пя тигорск, 2003 г.);
на научно-практической конференции «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань-Москва, 2004 г.);
на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006 г., г.);
на всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008 г.);
на XI международный конгресс “Здоровье и образование в XXI веке” «Научные и при кладные аспекты здоровья и здорового образа жизни» (Москва, 2010 г.).
По результатам исследований опубликованы 36 работ, из них 15 научных статей, входящих в перечень, рекомендуемых ВАК. Получен 1 патент РФ (заявка № 2007140096, решение о выдаче патента от 27.09.2011 г.) Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 333 страницах ма шинописного текста, иллюстрирована 54 рисунками, содержит 76 таблиц, и 1 приложе ния. Состоит из "Введения", "Обзора литературы" (глава 1), материалов и методов ис следований (глава 2) и 6-ти глав собственных исследований (главы 3-8), общих выводов и списка литературы, включающего 260 отечественных и 137 зарубежных источников.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы исследований В работе были использованы лекарственные и вспомо гательные вещества, отвечающие требованиям нормативной документации, а также ле карственные препараты, применяемые в качестве препаратов сравнения.
Исследования проводились с помощью современных физико-химических, химиче ских и технологических методов, определения биофармацевтических и реологических показателей;
математические методы планирования эксперимента на основе интеграль ных критериев оценки качества;
в работе были использованы фармакологические мето ды исследований: изучение общетоксических свойств по методу Литчфилда и Уилкоксо на, противовоспалительного действия при каррагениновом, гистаминовом и серотонино вом отеках, влияния на течение контактного аллергического дерматита путем сенсиби лизации по методу П.М. Залкан и Е.А. Иевлевой, изучение противоожоговой активности по методике И.Г. Ясногородского с соавт., изучение скорости компенсации алиментар ного дефицита магния путем моделирования гипомагнезиемии, с помощью специальную магнийдефицитной диеты. Статистическая обработка данных исследования проводилась с использованием встроенных функций программы Excel из пакета Office XP (Microsoft, США) (среднее арифметическое значение, стандартная ошибка средней арифметиче ской) и программы Stastitica 6.0 (StatSoft). Использовался параметрический t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферони (p0,05), либо непараметрический критерий Манна Уитни.
Разработка методов очистки природного раствора минерала бишофит Волго градский бишофит это минерал, который в ископаемом состоянии обычно встречается в виде зернисто-кристаллической соли. Однако, этот уникальный минерал содержит ряд примесей, что существенно ограничивает его применение в медицинской практике в том числе по показателям высокой токсичности. Одной из основных примесей является же лезо, которое содержится как в самом минерале, так и возникающее в результате корро зии металла трубопровода при его добыче. Принимая во внимание данные особенности природного минерала, являющиеся серьезным препятствием в деле создания из него ле карственных средств для приема внутрь был предложен метод очистки. Сущность разра ботанного метода заключается в повышении эффективности очистки бишофита магния оксидом за счет дополнительного использования окислителей – магния пероксида или водорода пероксида при интенсивной аэрации воздухом.
В таблице 1 представлены результаты анализа образцов исходного и очищенного бишофита с использованием различных окислителей и режимов очистки. Для определе ния химического состава примесей в неочищенном и очищенном растворе минерала би шофит был использован масс-спектральный анализ с индуктивно-связанной плазмой (исследования проводились на квадрупольном масс-спектрометре с ICP «Plasma-Quard»
(Великобритания). Количественное содержание ионов магния и хлора определяли тит риметрически.
Контроль за процессом очистки вели по содержанию железа, т.к. эта примесь со держится в наибольшем количестве. Как следует их данных таблицы 1, использование для перемешивания реакционной массы струи сжатого воздуха вместо механической ло пастной мешалки обеспечивает более, чем двухкратное уменьшение содержания оста точного железа при прочих равных условиях (примеры №4 и №10).
Таблица 1 - Эффективность очистки раствора минерала бишофит методом адсорбции в присутствии окислителя Кол-во Кол-во Длительность Содержание при Окислитель магния окси- окислителя, перемешивания, железа, мер да, г/л г/л ч мг/л Исходный бишофит 1 - - - 41, Без окислителя * 2 1 0 8 0, Без окислителя * 3 4 0 2 0, Без окислителя * 4 10 0 1 0, Магния пероксид 5 1 1 1 0, Магния пероксид 6 1 0,5 2 0, Водорода пероксид (30%) 7 1 0,1 8 0, Водорода пероксид (30%) 8 4 0,5 8 0, Водорода пероксид (30%) 9 4 1 2 0, Аэрация без окислителя 10 10 0 1 0, * Примечание: механическое перемешивание в ламинарном режиме Дополнительное введение окислителей – магния пероксида или водорода перокси да приводит к уменьшению содержания остаточного железа в 1,5 – 6 раз по сравнению с соответствующими режимами без окислителей. Таким образом, использование магния пероксида или раствора водорода пероксида в количестве 0,1 – 1 г на 1 л исходного би шофита позволяет значительно повысить эффективность удаления соединений железа, а также сократить длительность очистки при существенном упрощении аппаратурного оформления процесса (реактор с барботёром вместо реактора с механическим переме шивающим устройством). Результатом этой работы является заявка на патент РФ № 2007140096 «Способ очистки бишофита» (положительное решение от 27.09.2011 г.).
В отношении очищенного раствора минерала бишофит была выполнена стандар тизация, подтвердившая его соответствие необходимым нормам качества, предъявляе мым к жидким лекарственным формам.
Таблица 2 – Результаты стандартизации раствора минерала бишофит Показатель Методы Нормы Описание Визуально, органолептически Бесцветная прозрачная жид ГФ ХII, ОФС 42-0050-07 кость, без запаха, горько соленого вкуса Подлинность: Химические реакции Белый кристаллический Магний ГФ ХI, вып. 1,с. 159 осадок хлориды Белый творожистый осадок рН Потенциометрически От 5,0 до 7, ГФ ХII, ОФС 42-0048- От 1,29 до 1,33 г/см Плотность ГФ ХII, ОФС 42-0037- Показатель преломления Рефрактометрически От 1,4285 до 1, ГФ ХII, ОФС 42-0040- Посторонние примеси Железо ГФ ХII, ОФС 42-0058-07 не более 0,0003% Мышьяк ГФ ХI, вып. 1,с. 173 не более 0,0002% Органические примеси ГФ ХII, ОФС 42-0050-07, мет. 2 не более эталона В Микробиологическая чисто- ГФ ХII, ОФС 42-0067-07 Категория 3Б та Количественное содержание ГФ ХI, вып. 1,с. 186 От 8,5 до 9,0% магния комплексонометрически Срок годности ГФ ХII, ОФС 42-0075-07 3 года Далее провели сравнительное изучение токсичности неочищенного и очищенного раствора минерала бишофит. При изучении острой токсичности установлено что уровень ЛД50 для крыс- самок оказался равным 3,79 (2,85-4,95) мл/кг, а для крыс-самцов- 3, (3,05-4,59) мл/кг. А при изучении острой токсичности очищенного раствора минерала бишофит оказалось что ЛД50 для самок составил 6,3 (4,95 – 8,65) мл/кг а у самцов – 7, (5,86 – 9,05) мл/кг, что в сравнении с неочищенной формой ниже практически в два раза.
В целях сравнения острой токсичности минерала бишофит и лекарственного пре парата «Полиминерол» (препарат сравнения) в дальнейшем проводили изучение в 5% концентрации раствора минерала бишофит. Полученные данные также свидетельствуют о низком уровне токсичности раствора минерала бишофит в 5% концентрации, так как гибели крыс в данных экспериментах не обнаружено. В этой связи ЛД50 очищенной формы раствора минерала бишофит в 5% концентрации рассчитывался по максимально му введенному объему и он составил для самок и для самцов более 30 мл/кг. По данным «Фармахим» ЛД50 препарата «Полиминерол» (5%) составляет 6 мл/кг, что в 5 раз выше очищенного раствора минерала бишофит в 5% концентрации. Кумулирующих свойств у исследуемых растворов не обнаружено, при этом коэффициент кумуляции оказался бо лее 5. Исследование хронической токсичности раствора минерала бишофит проводили на двух видах лабораторных животных – крысах и собаках (в дозах от 0,2 до 20 мл/кг).
Результаты наблюдений за крысами позволили установить, что динамика массы тела в период месячного введения раствора минерала бишофит была положительной. Через недели после начала введения наиболее выражено увеличивалась масса тела у самцов, получавших раствор минерала бишофит во всем диапазоне доз в среднем на 10-38%.
Прирост массы тела у крыс самок, получавших раствор минерала бишофит, также имел место, но данные изменения у них относительно контроля были не столь значительны, как у самцов.
При проведении гематологических исследований было обнаружено незначитель ное увеличение (дозозависимое) уровня лейкоцитов и эритроцитов в крови. Однако дан ные изменения колебались в пределах физиологической нормы. Функциональными и биохимическими исследованиями плазмы крови гепатотоксических и нефротоксических эффектов не обнаружено. При изучении поведенческой активности обнаружено повы шение активности у животных получавших терапевтическую дозу препарата и угнетение в токсической дозе, что вероятно обусловлено уровнем вводимой концентрации магния.
При проведении гистологических исследований повреждающих эффектов на па ренхиматозные органы при введении раствора минерала бишофит очищенного при вве дении в 5% концентрации внутрижелудочно в дозах от 0,2 до 20 мл/кг у животных не обнаружено. При исследовании хронической токсичности в опытах на собаках раствора минерала бишофит очищенного было установлено, что при месячном ежедневном, перо ральном введении собакам в терапевтической, промежуточной и субтоксической дозах он не оказывал влияния на их поведение и общее состояние. Гематологическими и био химическими исследованиями не было выявлено изменений в морфологическом составе крови под влиянием изучаемого препарата. Колебание количества лейкоцитов не носили патологического характера т.к. не выходили за рамки видовых физиологических норм и были обратимы. На основании морфологических исследований внутренних органов со бак, получавших раствор минерала бишофит в изученных дозах, отрицательного воздей ствия на организм не обнаружено. Таким образом, проведенный комплекс исследований позволил разработать проект ФСП «Бишофит энтеральный (очищенный)», опытно промышленный регламент ОПР 52317999-15-2010 на выпуск «Бишофита энтерального (очищенный). Также разработана и утверждена нормативная документация на выпуск раствора минерала бишофит ТУ 9318-006-01896777-2004 и технологическая инструкция.
Обоснование состава мягких лекарственных форм, содержащих природный минерал бишофит Для всесторонней и объективной оценки мазевых композиций был проведен предварительный скрининг предполагаемых основ.
Основным критерием выбора основы являлось возможность ее стабильности при получении лекарственных форм. Так как исследуемые нами компоненты основ мягких лекарственных форм являются высокомолекулярными, есть вероятность межмолекуляр ных взаимодействий и комплексообразования, в результате чего возможно разрушение структуры основ. Для объективной оценки этого фактора были изучены 33 композиции, содержащие различные компоненты основ и их комбинации. (таблица 3) Предложенные композиции были подвергнуты исследованию по изучению стабильности в условиях ус коренного старения, равному 3 годам при естественном хранении согласно требованиям ОФС 42-0075-07 «Сроки годности лекарственных средств». Для оценки полученных данных была составлена оценочная шкала, на основании данных которой следует, что основы №2-№7, №9, №11-№14, №17, №19, №22, №24 - №29, №32, №33 не стабильны при введении в состав раствора минерала бишофит. В дальнейшей работе были исполь зованы 11 основ различного состава.
В качестве основных критериев биофармацевтической оценки нами были исполь зованы: степень высвобождения ионов магния и осмотическая активность мази in vitro.
В качестве модельных концентраций, на основе литературных данных были ис пользованы концентрации бишофита 20 и 50%. Используя метод диализа через полупро ницаемую мембрану установили сравнительную скорость и полноту высвобождения действующих компонентов из различных мазевых основ-носителей.
В результате оценки фармацевтической доступности образцов мазей (с содержани ем бишофита 20%) установлено следующее: образцы мазей на основах производных целлюлоз (№№1, 10, 15, 16, 23, 31) обеспечивали резкое высвобождение магния в первые 3-60 мин. эксперимента Мази на полиэтиленгликолевых основах (№№8, 19, 20, 30) по казали более пролонгированное высвобождение магния в течение всего периода экспе римента.
Таблица 3- Составы композиций предварительного скрининга Название компонента № Состав 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33.
Микронизированная на- + + + 1.
триевая соль натрий КМЦ Цетиловый спирт + + 2.
ПЭГ-стеарат + + 3.
Масло растительное + + + + 4.
Метилцеллюлоза + + + + 5.
Хитозан + + 6.
Аэросил + + + ++ + 7.
Натрия альгинат ++ + 8.
Альгиновая кислота 9.
Редкосшитый ПЭГ + + + + 10.
Глицерин + + + + + 11.
Гель ламинарии + 12.
Метилцеллюлоза-8 ++ 13.
Метилцеллюлоза-16 ++ 14.
Лецитин + + 15.
ПЭГ 400 +++ + 16.
ПЭГ 1500 + + 17.
ПЭГ-стеарат 18.
Коллаген + 19.
Натрий-КМЦ ++ 20.
Казеин + 21.
ДМСО + 22.
Вазелин + 23.
Ланолин + 24.
Метилцеллюлоза-100 + 25.
Полисорб + 26.
При этом к 120 мин. эксперимента высвобождение магния превысило 90% (здесь и далее содержание хлорида магния определялось в каждой серии) (рисунок 1). При оп ределении фармацевтической доступности образцов мазей, содержащих 50% бишофита, установлена зависимость высвобождения магния, как и в предыдущем случае, только за счет увеличения концентрации бишофита значения были несколько выше (рисунок 2).
При анализе мазей на полиэтиленгликолевых основах существенных различий в высво бождении (более 90%), по сравнению с предыдущими образцами не обнаружено, из чего можно сделать вывод об отсутствии влияния основы на скорость высвобождения магния исходя из его концентрации в мазях. (рисунок 2).
150 % высвобождения % высвобождения время высвобождения, мин времы высвобождения, мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин №1 №8 № 30 № 15 21 30 19 31 № 31 № 15 № 21 № 20 8 10 1 16 № 23 № 16 № Рисунок 1 - Кинетика высвобождения ионов маг- Рисунок 2 - Кинетика высвобождения ионов ния в образцах мазей с содержанием бишофита магния в образцах мазей с содержанием бишо фита 50% 20% Далее на основе полученных данных провели вычисление показателей фармацев тической доступности магния хлорида путем определения константы скорости высво бождения и величины полурастворения. На основании данных таблицы 4, составы №15, 16, 30, 31 были исключены из дальнейшего скрининга, как показавшие наихудшие ре зультаты по показателю степень высвобождения и период полувысвобождения магния.
Таблица 4 - Константа высвобождения магния Константа высвобождения (Кв) мин- Образец С содержанием раствора ми- С содержанием раствора минерала нерала бишофит 20% бишофит 50% №1 0,0310±0,0001 0,0230±0, №8 0,0220±0,0005 0,0310±0, № 30 0,0110±0,0005 0,0110±0, № 10 0,0330±0,0001 0,0320±0, № 31 0,0110±0,0004 0,0110±0, № 15 0,0110±0,0003 0,0110±0, № 21 0,0080±0,0005 0,0120±0, № 19 0,0260±0,0001 0,0250±0, № 23 0,0320±0,0006 0,0320±0, № 16 0,0120±0,0002 0,0110±0, № 20 0,0140±0,0001 0,0220±0, В результате определения осмотической активности испытуемых образцов уста новлено, что для образцов мазей на целлюлозных основах осмотическая активность ос новы невелика, введение бишофита в концентрациях 20 и 50% повышает данную актив ность, но при этом в сравнении с мазями на полиэтиленгликолевых основах осмотиче ское давление которых высокое, за счет поглощения жидкости основами введение би шофита вызывает пропорциональное повышение осмотической активности, до значений 500-600% (рис. 3) Таким образом установлено, что наибольшей осмотической активно стью обладает мазь на основе ПЭГ, содержащая 50% минерала бишофит, и в тоже время мазевая основа проявляет самостоятельную высокую осмотическую активность. Для дальнейшей оценки доказательства эффективности образования стабильных структур был выбран метод вискозиметрии, который аппаратурно и технически отработан, но в то же время в качестве критерия оценки качества мягких лекарственных форм пока широко не используется.
основа №19 мазь №19 (20%) основа №8 мазь №8 (20%) % % 500 мазь №8 (50%) время, мин время, мин 0 30 60 120 180 30 60 120 Рисунок 3 - Осмотическая активность мазей и основ С целью объективной оценки процессов высвобождения и последующего всасы вания действующего вещества из мазей проводили изучение структурно-механических свойств. Для исследования выбрали образцы модельных смесей с положительными ре зультатами биофармацевтической оценки – это образцы №1, 8, 10, 19, 20, 21, 23 с со держанием бишофита 20 и 50%. Установлено, что все модельные смеси имеют ненью тоновский тип течения жидкости - псевдопластичные жидкости с обозначенным преде лом текучести (пластичные жидкости). При этом, также характерно, что вязкость образ цов снижается при возрастании скорости сдвига. Степень снижения вязкости при воз растании скорости сдвига псевдопластичных структур непостоянна во всем интервале скоростей сдвига. Т.е. все исследуемые образцы попадают в промежуток между первой и второй ньютоновской областью. Что касается образца №21 с содержанием бишофита 50%, то при повышении скорости сдвига вязкость повышается. Т.е. наблюдается пере ход от псевдопластичного типа (образец №21 с содержанием бишофита 50%) к дила тантному типу течения жидкости, т.е. происходит образование компактной структуры, стабилизированной внутри- и межцепными координационными «сшивками», которые существенно изменяют структуру полилиганда. Полученные данные свидетельствует о том, что напряжение сдвига на всем участке скоростей сдвига возрастает до величин, соответствующих полному разрушению структуры (рисунок 4). В период убывающего напряжения вязкость мазей вновь постепенно возрастает, происходит восстановление исходной структуры, образуя петлю гистерезиса. Для образцов №20 и 21 восстановле ние несколько запаздывает, из чего можно сделать вывод, что увеличение площади пе тель гистерезиса вызывает несколько худшие тиксотропные свойства.
состав №19 - 20% состав №19 - 50% н/м2 н/м 4000 2000 Dc - Dc- 10 30 50 70 90 110 10 30 50 70 90 110 состав №20 - 20% состав №20 - 50% н/м 500 1000 н/м 0 Dc- Dc- 75 95 115 135 155 175 195 75 95 115 135 155 175 195 Рисунок 4 - Реограммы течения мазевых композиций Далее определяли динамический предел текучести (таблица 5) принимая значение напряжения сдвига, при котором было возможно инструментально зафиксировать факт начала течения образца и проводили расчет степени корреляции с помощью линейных, логарифмических, полиномиальных и степенных формул (таблица 6). Установлено, что для модельных составов №8, 10, 19, 23, 21 (содержание бишофита 20%) степень досто верности наиболее высока. У модельных составов с содержанием бишофита 50% уста новлено, что для всех составов степень достоверности наиболее высока, а для составов №19 и №20 значения практически равны 1. Было проведено определение механической стабильности (МС) модельных смесей, которая составила значения от 0,73 до 2,61. Наи лучшие результаты показала мазь на ПЭГ основе (МС 1,03 и 1,04) из чего можно сделать вывод, что данная структура создает каркас, обладающий наибольшей стабильностью и пластичностью, способной к восстановлению после разрушения.
Таблица 5 - Значение динамического предела текучести № образца Динамический предел текучести, Па Содержание №1 №8 №10 №19 №23 №20 № бишофита 20% 18,65 70,32 189,21 863,70 54,515 43,65 35, 50% 76,46 34,83 206,12 123,15 89,285 113,14 4, Таблица 6 - Степень корреляции динамического предела текучести Содержание би- Степень корреляции (R) шофита №1 №8 №10 №19 №23 №20 № Линейная 20% 0,987 0,746 0,974 0,981 0,990 0,999 0, 50% 0,989 0,966 0,979 0,981 0,989 0,999 0, Логарифмическая 20% 0,955 0,944 0,988 0,967 0,983 0,984 0, 50% 0,992 0,907 0,930 0,967 0,983 0,987 0, Полиномиальная 20% 0,999 0,929 0,997 0,999 0,997 0,999 0, 50% 0,998 0,966 0,979 0,999 0,999 0,999 0, Степенная 20% 0,999 0,924 0,999 0,990 0,998 0,999 0, 50% 0,998 0,943 0,975 0,990 0,998 0,999 0, С целью окончательного формирования оптимального состава модельных смесей был использован метод математического прогнозирования с помощью методов плани рования экспериментов в частности дисперсионный анализ, позволяющий исследовать влияние различных параметров на изменчивость наблюдаемых свойств.
Была предпринята попытка разработки обобщенного критерия технологического качества мазей с минералом бишофит на основании наиболее значимых параметров мягких лекарственных форм.
Был разработан способ построения единого обобщённого показателя качества, при котором несколько наиболее значимых откликов объединяется в единый количествен ный признак в области нахождения основных характеристик качества мазей.
В тоже время, представляется значимым проведение корреляции между традици онными методами выбора состава лекарственной формы - биофармацевтическими, рео логическими и методами математического планирования эксперимента. Для этого была проведена комплексная оценка эффективности с помощью сравнительного анализа и от бора составов. Для этого были использованы наиболее значимые отклики, представлен ные в таблице 7: высвобождение действующих веществ, показатель вязкости структуры, показатель прочности структуры и показатель предела текучести у составов, показавших наилучшие результаты. Корреляционная зависимость рассчитывалась с помощью про граммы MS Office Excel 2007. Обобщая полученные данные по первому показателю для дальнейшего рассмотрения в качестве бальной оценки был выбран процент высвобож дения, полученный на 120 мин.
Таблица 7 – Обобщенный критерий на основе бальных оценок Мазевая композиция, № 1 8 10 19 23 20 50 20 %* 20% 50% 20% 50% 20% 20% 50% 20% 50% 20% 50% % % Процент высво 91 99 91 100 97 93 97 89 99 89 67 85 25 бождения Показатель вяз 6,72/ 34,80 26,4 8,96/ 4,17/ 50,3 50,3 2,74/ 3,80/ кости структу- 4,80/9 3,38/6 2,48/4 5,92/11 0,66/ 13 /68 0/51 17 8 6/99 3/99 5 ры/оценка Показатель прочности 1,03/ 2,61/ 2,02/ 2,05/ 1,63/ 1,03/ 1,04/ 1,35/ 2,4/ 1,41/59 1,4/60 2,26/26 2,26/26 2,4/ структу- 97 61 2 5 37 97 96 65 ры/оценка Показатель 189, 206, 123, 113, 18,65/4 76,4 70,32 34,8 86,3/ 54,51/7 89,2 43,64/6 35,83/ предела теку- 21/4 13/3 14/9 14/9 4,27/ 8 6/92 /80 2/58 90 0 8/84 5 5 5 3 чести/оценка *- концентрация бишофита в модельных смесях.
Далее провели на основе балльных оценок провели анализ (таблица 9) по показа телям - вязкость мазей, механическая стабильность и динамический предел текучести.
Были определены числовые значения в зависимости от достигнутого значения. При этом в качестве интегральной оценки качества использовали: простое среднее значение всех показателей;
взвешенное среднее всех показателей;
последовательное применение к отобранным объектов методов Парето, Борда, БОФа (таблицы 8-11, рисунок 5). При этом на каждой стадии применения методов последовательно снижали мощности ис ходного множества объектов с последующим применением критерия оптимальности для выбора лучшего объекта. При этом на этапе оптимизации по методу Парето и ранжиро вание по методу Борда участвовали 8 составов, в то время как суммирование рангов по БОФу проводилось уже на 6 составах. Используя критерий наибольшего результата был выбран лидер - состав №19 (П 19.2.), содержащий 50% бишофита. Далее в убывающем ряду был состав № 1, содержащая 50% бишофита (рисунок 5).
Таким образом, разработанный состав мази на основе ПЭГ 400 и 1500 с включе нием 50% раствора минерала бишофит оказался наиболее эффективным. Для этого со става был разработан проект ФСП и опытно-промышленный регламент производства «Мази бишофитной». Также по результатам данного исследования был разработан со став мази «Пастообразный волгоградский бишофит Бишолин» (ТУ 9318-005-01896777 2004).
Таблица 8 - Оптимизация по методу Парето Показатели качества (баллы) Мазевая % содер композиция, жание би- Скорость высвобождения Эффективная Величина механиче- Предел № шофита действующего вещества вязкость ской стабильности текучести 1 50 99 13 97 20 91 68 61 50 99 51 2 20 97 99 97 50 89 99 96 20 99 6 60 50 89 5 65 20 50 85 7 40 Таблица 9 -Ранжирование по методу Борда Объект Показатель П1.2* П8.1 П8.2 П19.1 П19.2 П23.1 П23.2 П20. Скорость высвобождения действую 6 4 7 5 2 7 3 щего вещества Эффективная вязкость 4 6 5 8 7 2 1 Величина механической стабильности 7 4 1 8 6 3 5 Предел текучести 6 3 1 5 8 2 4 Сумма рангов 23 17 14 26 23 14 13 *-Сокращения: П1.2. – пропись №1, концентрация бишофита 20% (1) или 50% (2).
Таблица 10 - Сумма рангов по методу БОФа Объект Показатель П1.2 П8.1 П8.2 П19.1 П19.2 П23. Скорость высвобождения действующего вещества 6 4 7 5 2 Эффективная вязкость 4 6 5 7 7 Величина механической стабильности 7 4 1 8 6 Предел текучести 4 3 1 6 5 Сумма рангов 21 17 14 26 20 Таблица 11 - Весовые коэффициенты рангов Объект Показатель П1.2 П8.1 П8.2 П19.1 П19.2 П23. Скорость высвобождения действующе 0,22 0,13 0,22 0,16 0,06 0, го вещества Эффективная вязкость 0,13 0,19 0,16 0,25 0,22 0, Величина механической стабильности 0,24 0,14 0,03 0,28 0,21 0, Предел текучести 0,24 0,12 0,04 0,20 0,32 0, П 1.2.
П 23.1. П 8.1.
5 Рисунок 5 - Критерий наибольшего результата П19.2. П8.2.
П 19.1.
Далее используя полученные практические результаты с помощью интуитивно логического анализа проблемы создания мягких лекарственных форм с качественной и количественной оценкой суждений и формальной обработкой результатов была разра ботана мягкая лекарственная форма с лекарственным препаратом Поликатан (препарат бишофита для лечения стоматологических заболеваний). В результате установлено, что «Гель Поликатана» это однофазная дисперсная система представляет собой неньюто новскую жидкость, имеющую предел текучести. Установлено, резкое, но плавное снижение вязкости в интервалах скоростей до 25с-1. При более высоких скоростях сдвига вязкость практически не снижалась (рисунок 6).
Состав № вязкость, ра/с 1,5 51,5 101,5 151,5 201,5 251, скорость сдвига, Dc- Рисунок 6 - Кривая вязкости «геля Поликатана»
При изучении тиксотропных свойств, установлено что «Гель Поликатана» облада ет стабильностью во всех интервалах скоростей сдвига т.е. восстанавливает структуру за минимально короткое время. Определение предела текучести проводили путем опреде ления динамического предела текучести т.е. определение значения напряжения сдвига при котором было возможно инструментально зафиксировать факт начала течения об разца. Одновременно проводили расчет степени корреляции динамического предела те кучести. Для «Геля Поликатана» данные значения составили 158 Па, при степени корре ляции 0,9877 (характер зависимости – степенной). При изучении механической стабиль ности установлено, что структура имеет коагуляционные связи, которые способны обеспечивают обратимость деформаций после снятия напряжения за счет создания кар касов, обладающих высокой стабильностью и пластичностью, и способных к восста новлению после разрушения. «Гель Поликатана», разработанный с учетом полученных выше данных с использованием полиэтиленгликолевых основ, подтвердил полученные данные, что позволило предложить его в качестве новой лекарственной формы лекарст венного препарата «Поликатан» в качестве препарата для использования в стоматологи ческой практике. «Гель Поликатана» является иммобилизованным препаратом «Полика тан» на высокомолекулярном носителе увеличивающие эффективность применения. Это обеспечивает его более пролонгированное действие и эффективность применения в сто матологии. По результатам высвобождения магния «гель Поликатана» показал макси мальные результаты – 76% (2 часа). При оценке степени осмотической активности также была установлена максимальная активность в изучаемом ряду: 212,9% (1 час экспери мента), 405,89% (4 час). В то время как основа показала результаты – 182,93 и 385,5% соответственно. На основании представленных данных по изучению мягких лекарствен ных форм бишофита и соответствующего анализа этих результатов была сконструиро вана методологическая схема подходов к их созданию (рисунок 7).
Методология создания жидких лекарственных композиций на основе мине рала бишофит В настоящее время для компенсации недостатка ионов магния в орга низме используют различные магнийсодержащие растворы для приёма внутрь, напри мер -«Капли Береш Плюс» фирмы «Beres» (Венгрия), в состав которого входят различ ные макро- и микроэлементы. Ранее, проведенными исследованиями (Пятигорск), была доказана возможность разработки аналогичных составов. Однако, дополнительное вве дение в состав железа, может привести к проявлению периферической гиперинсулине мии. Поэтому был разработан состав, не содержащий железа. Из данных, представлен ных в таблице 12, следует, что минерал бишофит содержит те же макро- и микроэлемен ты, что и «Капли Береш Плюс», но содержание магния, цинка и меди в бишофите не сколько ниже суточных потребностей. Для дальнейших исследований был выбран сле дующий модельный состав раствора для приёма содержащий бишофит – 57,16%, цинка сульфат – 0,66%, меди сульфат -0,06%, воды очищенной до 100%. Однако, раствор ми нерала бишофит, ввиду высокого содержания макро- и микроэлементов, обладает отри цательными органолептическими свойствами - горьким вкусом.
Таблица 12 - Сравнительная характеристика содержания макро- и микроэлементов в растворе бишофита, лекарственного препарата «Капли Береш Плюс» относительно суточ ной потребности организма «Капли Береш Плюс» Суточная Элемент Раствор бишофита (мг/мл) (мг/мл) потребность, мг Магний 113,1 0,40 Хлор 0,323 0,03 Натрий 1,19 0,64 Калий 0,63 0,28 Марганец 0,00027 0,31 6, Никель 0,00053 0,11 0, Медь 0,0001 0,25 3, Цинк 0,00049 1,1 15, Железо 0,0031 2,0 14, АНАЛИЗ РЫНКА МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Социальная на Блок правленность Экономический блок Наличие оригинальных отечест Изучение литературных данных по венных препаратов вопросу создания мягких лек. форм Маркетинговые исследования Патентные исследования Экономическая Сырьевая база эффективность Выбор объекта исследования Блок Технологичность и воспроизводи мость процессов Технологические аспекты:
Разработка теоретической платформы 1.Технологичность;
и методологии исследования с учетом Аттестация методов производства 2. Воспроизводимость;
методов математического планирова- 3. Экономическая составляющая;
ния эксперимента 4. Экологичность процессов.
Фармакотехнологические исследования Разработка состава и технологии лекарственной формы Аттестация про Стандартизация Фармацевтическая экспертиза изводства Разработка НД, технологическая апробация Рисунок Принципиальная методологическая схема подходов к созданию мягких лекарственных форм Поэтому основной целью корригирования в нашем исследовании стало обеспече ние комфортности приёма посредством оптимизации вкуса и запаха. Был выбран ком плекс корригентов состоящий из: кислоты лимонной, ванилина и сахарина. Оценку ор ганолептических свойств проводят по шкале, предложенной И.Н. Андреевой. В основу данной системы оценки были положены 3 критерия: 1) внешний вид;
2) цветовая гамма;
3) вкус и запах в полной гармонии. Результаты определений показывают, что корриги рованные лекарственные формы имеют более высокий балл органолептических свойств в соответствии с предложенной оценочной методикой, в то время как раствор сравнения – бишофит, имеет довольно низкий балл. Таким образом, предложенная методика по зволяет объективно оценить качество корригирования жидких лекарственных форм и может быть рекомендована для органолептической оценки лекарственных форм, как в процессе их разработки, так и в аналитических исследованиях. В результате разработана и утверждена нормативная документация на «Раствор Бишоф Плюс» (ТУ 9318-013 01896777-2007) и технологическая инструкция изготовления.
Следующим этапом наших исследований явилось создание модельной смеси «Бишоф В6» для коррекции дефицита магния в организме человека, профилактики и комплексной терапии психических и неврологических состояний на основе минерала бишофит, являющегося природным источником магния.
Для обоснования состава прописи были использованы нормы суточного потреб ления организмом магния и витамина В6. В результате этого был предложен следующий состав: бишофита 22%, пиридоксина гидрохлорида 0,66%. В качестве комплекса корри гентов был использован комплекс, использованный при разработке состава модельной смеси «Бишоф Плюс», как показавший хорошие результаты. Предложенная жидкая ле карственная форма с бишофитом «Бишоф В6» была подвергнута оценке по органолепти ческим свойствам. Проведенный анализ показывает, что модельная смесь «Бишоф В6»
имеет высокий балл органолептических свойств в соответствии с предложенной оце ночной методикой, в то время как раствор бишофита имеет довольно низкий балл. В ре зультате разработана и утверждена нормативная документация на «Раствор Бишоф В6»
(ТУ 9318-012-01896777-2007) и технологическая инструкция изготовления.
Таким образом, использованная методика, позволяет объективно оценить качест во корригирования жидких лекарственных форм и может быть рекомендована для орга нолептической оценки жидких лекарственных форм на основе минерала бишофит.
Разработанная технологическая схема традиционна: технологический акцент сде лан на операции растворения действующих и вспомогательных веществ Обоснование создания изотонических лекарственных форм на основе при родных компонентов Жидкие лекарственные формы на основе солевых компонентов обладающие изотоничностью можно применять при лечении различных заболеваний (по международному классификатору болезней МКБ-10) класс VII «Болезни глаза и его придаточного аппарата»: Н16, Н18, Н59;
класс Х «Болезни органов дыхания»: J01, J30;
и класс XXI «Факторы, влияющие на состояние здоровья и обращения в учреждения здра воохранения»: Z58.8, Z98.8). Они оказывают противоотечное действие, способствуют механическому удалению слизи, уменьшают выделения и отечность слизистых оболо чек, а также восстанавливают проходимость носовых ходов и улучшают дыхание, эф фективны при кератитах и других болезнях роговицы, а также при различных пораже ниях глаз и его придаточного аппарата. В качестве такого активного солевого компонен та возможно использования раствора минерала бишофит в разбавленных концентрациях т.е. в изотонических концентрациях что позволяет расширить спектр его применения.
Изотонический раствор минерала бишофит можно использовать в офтальмологической практике в форме глазных капель. Раствор бишофита имеет высокие значения осмоляр ности, превышающий высший предел определения. Поэтому дальнейшим этапом иссле дований явился подбор адекватных разбавлений от теоретически расчетных значений с использованием многокритериальной модели, где учитывали такие параметры как кон центрация магния и осмотическое давление.
Расчет теоретической осмолярности проводился в соответствии с ОФС 42-0047 07. В результате проведенных расчетов получили получен интервал концентраций рас твора бишофита в пределах 10,35-11,53 г раствора бишофита на 1 литр раствора (при значениях осмолярности 280-310 мосм/л).
Для уточнения теоретических расчетов определили практическую осмолярности криоскопическим методом. Однако, не удалось зафиксировать значения осмолярности, по причине высоких значений осмолярности, и как следствие, превышающих пределе обнаружения. Поэтому дальнейшим этапом исследований явился подбор адекватных разбавлений от теоретически расчетных значений. В результате был выбран интервал разбавления - 0,075-0,416%. Из приведенных данных в таблице 13 следует, что раство ры бишофита в концентрации 0,292%-0,416% имеют осмотическое давление, входящее в интервал изотоничности регламентированные ГФ РФ XII изд. (239-376 мосм/л).
Таблица 13 - Результаты определения осмотического давления № Разведение бишофита Раствор NaCl п/п (0,9000% ) 0,075% 0,092% 0,292% 0,34% 0,416% 1 122 148 280 297 335 2 121 147 281 298 336 3 121 148 280 298 336 4 122 148 281 297 336 5 121 148 281 297 336 среднее 121±1 148±1 280±1 297±1 336±1 287± 400 мосм/л С, % 0,00% 0,10% 0,20% 0,30% 0,40% 0,50% Рисунок 8-График зависимости осмотического давления от концентрации раствора минера ла бишофит В данных пределах концентраций (от 0,075% до 0,416%) зависимость осмотиче ского давления от концентрации раствора минерала бишофит приближается к прямой.
Следовательно методом интерполяции можно рассчитать концентрации раствора мине рала бишофит, близкие к изотонической (по осмотическому давлению) в данном интер вале (рисунок 8). При этом теоретический расчет изотоничности нельзя использовать для расчета изотоничности при использовании минерала бишофит, т.к. он является при ближенным методом и не учитывает все возможные взаимодействия в растворе минера ла бишофит, т.е. электролита. В этом же случае экспериментальный метод показывает истинное (реальное) значение осмотического давления. Таким образом, используя метод «серий разбавления», был установлен интервал концентраций бишофита 0,3-0,4%, обес печивающий осмотическое давление равное осмотическому давлению изотонической концентрации слезной жидкости и плазмы крови, что позволило предложить методику создания офтальмологических форм с раствором минерала бишофит для стимуляции ре генераторно-репаративных процессов. Технологическая схема получения офтальмоло гической формы (глазные капли) включает в себя основные стадии и основные кон трольные точки производства на этапах приготовления капель и фасовки. Проведенная стандартизация глазных капель по основным критериям позволила завершить комплекс исследований и разработать и утвердить нормативную документацию - «Раствор бишо фита профилактический» (ТУ 9318-008-01896777-05) и технологическая инструкция по его изготовлению. Стандартизация проведена в соответствии с требованиями ГФ 11 изд.
ст. «Капли глазные». В результате проведенных исследований по разработке комплекса жидких лекарственных форм, была предложена гамма лекарственных препаратов для внутреннего и наружного (офтальмологическая форма) применения (таблица 14).
Таблица 14 – Жидкие лекарственные формы минерала бишофит Лекарственные Применение Группа АТХ препараты «Бишоф В6» Минеральные добавки (А12), А12СС;
А11Е.
витамины (А11) «Бишоф Плюс» Минеральные добавки (А12) А12СС;
А12СВ.
«Раствор бишофита Препараты для лечения заболева- S03D;
S01XA;
S01KX профилактический» ний глаз (S01), препараты для лечения офтальмо логических заболеваний (S02) Фармакологические исследования мягкой лекарственной формы с бишофитом Помимо системного действия, лекарственные препараты магния обладают мест ным эффектом и могут оказывать противовоспалительное, антимикробное и фунгиста тическое действие разной степени выраженности, нормализовывать микроциркуляцию и обмен веществ. В результате проведенных экспериментальных исследований было уста новлено, что мазь бишофитная (на основе ПЭГ 400 и 1500 с добавление 50% бишофита) и мазь «Вулнузан» (препарат сравнения) оказывает противовоспалительное действие при различных моделях отека лапки крыс, выраженное в разной степени (рисунок 9 и 10). Так, мазь бишофитная на модели серотонинового отека достоверно уменьшает отек лапки через 3 часа на 32,5%;
при гистаминовом – на 37,7%, при каррагениновом – на 17,7% по сравнению с группой экспериментальной патологии. В тоже время, под влия нием препарата сравнения мази «Вулнузан» на модели серотонинового отека отек лапки уменьшался на 16,3%, а при каррагениновом отеке – на 7,3%. Таким образом, мазь би шофитная оказывает более выраженное противовоспалительное действие, чем мазь «Вулнузан», при этом наибольшее отличие отмечалось при отеке, вызванном карраге нином (в среднем в 2 раза).
% Контроль 1 час 3 часа изменение объема лапки, % * * * 60 * * 40 Гистамин Гистамин Серотонин Серотонин (контроль) Бишофит (контроль) Бишофит каррагенин время серотонин * - изменения статистически значимы относительно контроля (р0,05) *- изменения статистически значимы относительно контроля (р0,05) Рисунок 9 - Влияние мази бишофитной на вос- Рисунок 10 - Влияние мази бишофитной и паление, вызванное гистамином и серотони- препарата сравнения «Вулнузан» на воспале ном ние, вызванное каррагенином и серотонином Исследования показали, что мазь бишофитная, в зависимости от введенной дозы, увеличивала фагоцитарный индекс (ФИ) нейтрофилов в 1,5-1,8 раза, причем данные изме нения сохранялись дольше 3 суток после отмены ЛС, показатель НСТ-теста возрастал мак симально в 3 раза. Это является свидетельством влияния магния, и мази бишофитной, на процессы фагоцитоза при воспалительных заболеваниях. На основании проведенных иссле дований влияния мази бишофитной на процессы регенерации гнойной раны было установ лено, что при лечении данной мазью края раны были умеренно гиперемированы, с незначи тельным отёком, гнойно-воспалительные явления были менее выражены, чем при лечении мазью «Вулнузан» и в контрольной группе.
На 4 сутки под воздействием мази бишо сутки фитной площадь ран сократилась на 41,6% 2 4 7 9 % контроль (рисунок 11). Через 7 суток, после начала вулнузан - лечения, отмечали наиболее выраженный мазь - бишофита эффект сокращения площади раневой по - верхности относительно исходного состоя - * * * ния ран, площадь раны сократилась на - * - различия статистически значимы относительно контроля при р0, 85,5%, струпы более тонкие и эластичные.
Рисунок 11- Влияние мази бишофитной и мази «Вулнузан» на сокращение площади кожных ран крыс инфицированных St.aureus (% отно сительно исходного значения).
На 9-11 сутки лечения площадь раневой поверхности сократилась на 91,5-95,5%, что было более выражено, чем в контрольной группе и при лечении мазью Вулнузан.
При лечении мазью бишофитной и мазью Вулнузан скорость сокращения ран была наи более высокой в первые 7 суток, но под влиянием мази бишофитной скорость сокраще ния ран была выше в 1,7-2 раза, чем под влиянием мази Вулнузан. В контрольной груп пе скорость сокращения ран в этот же срок была в 2-3 раза ниже, чем под воздействием мази бишофитной (таблица 15).
Таблица 15 - Влияние мази бишофитной и мази «Вулнузан» на скорость сокращения площади инфицированной раны (V, мм/сут.) Мазь бишофита Мазь «Вулнузан»
Сутки Контроль, % относительно контроля % относительно кон V, V, V, мм/сут.
мм/сут. мм/сут. троля 2 4,33 12,28 183,6 7,32 69, 4 6,89 10,.4 50,94 8,19 18, 7 4,18 12,21 192,1 6,05 44, 9 6,33 10,17 60,66 7,1 12, 11 6,77 8,68 28,21 7,55 11, Результаты бактериологического контроля раны по отпечатку показали, что на сутки после начала лечения произошло резкое снижение бактериальной обсемененности до 105. На 7-9 сутки тенденция к снижению роста колоний золотистого стафилококка сохранялась. На 11 сутки отмечали отсутствие роста колоний золотистого стафилококка.
Анализируя полученные данные можно сделать вывод, что мазь бишофитная ус коряет процессы очищения инфицированных ран от бактериальной обсемененности, оказывает действие на процессы сокращения раневой поверхности, увеличивает ско рость сокращения ран и уменьшает сроки их заживления, превосходя по активности препарат сравнения мазь «Вулнузан».
При изучении влияния на лечение контактного отморожения у крыс моделировали криотравму III-а степени, характеризующуюся частичным некрозом кожи с сохранени ем росткового слоя эпидермиса или придатков кожи и протоков желез.
В контрольной группе животных сокращение площади криотравмы не имело вы раженного характера и на 5 сутки составляло 18,9% относительно исходного состояния, на 10 сутки - 36,84%, на 14 сутки – 64,9% (рисунок 12). Отторжение струпа отмечали на 24 сутки. В опытной группе животных мазь бишофитная ускоряла процесс заживления кожного дефекта. Сокращение площади ран относительно исходного состояния на 5 су тки составляло 29,45%, на 10 сутки – 69,85% (в контрольной группе - на 18,9% и 36,84%) (рисунок 13). Под влиянием мази «Вулнузан» на 10сутки площадь ран сократи лась относительно исходного состояния на 53,9% (контроль на 54,3%;
препарат сравне ния мазь «Вулнузан» на 28,1%). Причем, на 5-16 сутки различия относительно кон трольной группы и препарата сравнения мази «Вулнузан» были статически значимыми.
Следует отметить, что мазь «Вулнузан» по эффективности действия на данной модели патологии уступала мази бишофитной, динамика репарации превышала контрольный уровень, но была замедлена относительно мази бишофитной. Процесс заживления раны заканчивался формированием соединительной (рубцовой) ткани. Отторжение струпа при эпителизации раны под воздействием мази бишофитной наступало на 18 сутки (препарат сравнения на 22 сутки, контроль на 24 сутки).
S, мм2 контроль мазь минерала бишофит мазь "Вулнузан" V, мм/сут * контроль * * 150 мазь минерала * * бишофит 100 сутки * 24 сутки 2 4 5 8 10 12 14 16 18 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 *- различия статистически значимы относительно контроля при р0, Рисунок 13 - Влияние мази бишофитной и мази Рисунок 12 - Влияние мази бишофитной и мази «Вулнузан» на сокращение площади тканевого «Вулнузан» на скорость сокращения площади дефекта кожи крыс при криотравме тканевого дефекта кожи крыс при криотравме Установлено, что при отморожении мазь бишофитная способствует более быст рому уменьшению отечности тканей и ускоряет формирование грануляционной ткани по сравнению с мазью «Вулнузан» и контрольной группой. Репаративные процессы протекали более активно, что подтверждалось большим количеством фибробластов и коллагена в ране. Репаративное действие мази бишофитной более выраженное, чем у мази «Вулнузан». Анализируя эффективность влияния мази бишофитной на бактериаль ную обсемененность раны (таблица 16), следует отметить, что в течение всего срока эксперимента рост бактериальной обсемененности раны снижался, и на 11 сутки рост колоний Staphilocосcus aureus отсутствовал. Наибольший антибактериальный эффект был выявлен у мази бишофитной, особенно в отношении патогенного стафилококка (где сроки выживания патогенного агента в субстрате исчислялись 48 часами) и кишеч ной палочки;
в меньшей степени – для грибов рода Candida и эпидермального стафило кокка (таблица 17). Анализируя полученные данные, можно заключить, что мазь бишо фитная ускоряет заживление и очищение от бактериальной обсемененности инфициро ванной раны кожи крыс, превосходя по активности препарат сравнения мазь «Вулну зан». Мазь бишофитная оказывала положительное влияние на течение контактного ал лергического дерматита вызванного 2,4-динитрохлорбензолом, которое протекало в ме нее выраженной форме, чем при применении мази «Вулнузан».
Таблица 16 - Влияние мази бишофитной и препарата сравнения «Вулнузан» на сроки очищения раны от бактериальной обсемененности Количество микробных тел на 1 г ткани Сроки на контрольная блюдения мазь бишофитная мазь «Вулнузан»
группа отпечаток мазок отпечаток мазок отпечаток мазок начало ле- сплошной сплошной сплошной 107 107 чения рост рост рост сплошной сплошной 106 3*108 105 2 сутки рост рост 105 - 12 колоний 106 4,4*107 4 сутки 200 103 - 280 колоний 105 8*105 103 - 63 колонии 105 – 7 сутки 84 103 3*105 103 - 20 колоний 9 сутки роста нет 102 106 11 сутки роста нет роста нет Таблица 17 - Влияние мази бишофитной на рост условно-патогенной микрофлоры кожи (оценка в баллах) Рост микроорганизмов (количество КОЕ микроорганизмов на 1г мази) Культура микроор- через 6 часов через 24 часа через 48 часов через 7 суток ганизмов 10-1 10-3 10-5 10-1 10-3 10-5 10-1 10-3 10-5 10-1 10-3 10- Staphylococcus +++ +++ +++ +++ +++ + +++ + + ++ 0 epidermalis Candida ablicans +++ +++ 0 ++ + 0 ++ + 0 0 0 E. сoli +++ +++ ++ ++ + 0 + 0 0 0 0 Staphylococcus +++ +++ +++ +++ ++ 0 ++ 0 0 0 0 aureus В первые сутки лечения гиперемия была выражена в меньшей степени и умень шилась локальная отечность кожи. Через 7 дней с начала лечения мазью бишофит у час ти животных начинали расслаиваться некротизированные очаги. Микроскопически на сутки отмечено начало регенерации эпидермиса под струпом (рисунок 14). На 10 сутки применения мази бишофитной частичная эпителизация раны наблюдалась у 40% живот ных, на 12 сутки - у 60% животных. На 14 сутки полную эпителизацию раны отмечали у 100% животных (в то время как у контроля – 18 сут.;
препарата сравнения – 16 сут).
Таким образом мазь бишофитная уменьшала развитие отечности и эритемы пора женного участка кожи, ускоряла отторжение струпа. Полная эпителизация кожного де фекта при применении мази бишофитной наступила быстрее, чем при применении мази «Вулнузан». Мазь бишофитная также ускоряла заживление кожной раны, вызванной ультрафиолетовым облучением. Скорость заживления под влиянием мази бишофитной была выше на 27% по сравнению с контрольной группой.
Рисунок 14 - Влияние мази бишофитной на аллерги ческий контактный дерматит, вызванный ДНХБ ( сутки). Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение Так, на 6 сутки площадь дефекта по сравнению с контрольной группой уменьши лась на 15,9%, через 8 суток на 23,4%, через 10 - на 34,7%, через 12 - на 55,9%, через 14 на 86,6%. Средняя скорость заживления в группе животных, получавших аппликации мази бишофитной, была больше по сравнению с контрольной на 27,0%. Полная эпители зация наступила на 16 сутки (рисунок 15).
контроль S, мм мазь минерала бишофит мазь "Вулнузан" Рисунок 15 - Влияние мази бишофитной и препа рата сравнения «Вулнузан» на изменение площади ожоговой раны у крыс, вызванной ультрафиолето вым облучением сутки 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 При патоморфологическом исследовании в группе животных, получавших аппли кации мази бишофитной, на 5 сутки отмечали пролиферацию клеток в базальных слоях эпидермиса. Дерма слабо отечна, воспалительный инфильтрат умеренный, рассеянный, представлен макрофагами, лимфоцитами, фибробластами, единичными полиморфно ядерные лейкоциты сформированием грануляционной ткани. На 10 сутки наблюдалась эпителизация раны. С краевых зон наблюдается наползание слоев эпидермиса, рана чистая, в глубине грануляционная ткань (рисунок 16-17, окраска гематоксилин-эозин, увеличение 180). Таким образом, на основании экспериментальных данных показано положительное влияние мази бишофитной при ожоговом повреждении кожи. Представ ляется целесообразным ее применение в дерматологической практике в качестве средст ва при воспалительных заболеваниях кожи. По эффективности репаративного действия мазь бишофитная превосходила мазь «Вулнузан» («Pharmachim»).
Рисунок 16 - Влияние мази бишофитной на Рисунок 17 - Влияние мази бишофитной на заживление повреждения кожи, вызванного заживление повреждения кожи, вызванного ультрафиолетовым облучением (5 сутки) ультрафиолетовым облучением (10 сутки) Фармакологические и токсикологические исследования жидких лекарствен ных форм с бишофитом При изучении острой токсичности модельных смесей «Бишоф плюс» и «Бишоф В6» установлено, что при внутрижелудочном введении крысам (самки и самцы) уровни летальных доз у модельных смесей составил: «Бишоф плюс»: 7, мл/кг, а у «Бишоф В6» -3,70 мл/кг, что позволяет отнести их к малотоксичным средст вам. При этом для картины острого отравления модельными смесями была характерна картина клиники токсических эффектов магний-содержащих препаратов (наличие седа ции, снижение болевой чувствительности и подвижности, урежение дыхания. Гибели животных сопутствовали боковое положение, клонико-тонические судороги, урежение и остановка дыхания). По результатам изучения хронической токсичности модельных смесей «Бишоф-плюс» и «Бишоф В6» на органы и системы при 6-ти месячном их введе нии крысам было установлено отсутствие необратимых токсических эффектов на ЦНС, гемопоэз, функциональную активность сердца, печени, почек. Отсутствие данных эф фектов зарегистрировано гематологическими, функциональными и патоморфологиче скими исследованиями. В указанных исследованиях модельные смеси испытывались на животных в 3-х дозах: терапевтической (0,007 мл/кг), токсической (0,7 мл/кг) и проме жуточной (0,07 мл/кг).
При этом в поведении у животных, получавших в токсических дозах модельные смеси отмечены элементы седации только в течении первых трех месяцев эксперимента.
В последствии у крыс, получавших модельную смесь «Бишоф-плюс» снижалась двига тельная активность и эмоциональность, а у крыс получавших модельную смесь «Бишоф В6» подвижность и эмоциональность была более высокой. Возможно, наличие витамина В6 в модельной смеси «Бишоф В6» и обусловило наличие у него психоэнергизирующих свойств, которые не зафиксированы были у модельной смеси «Бишоф-плюс».
Выявленные эффекты по поведению у крыс при исследовании модельных смесей нивелировались в период их отмены в течение 1 месяца. Таким образом, из проведенных общетоксических исследований было установлено, что по степени токсичности, иссле дуемые модельные смеси относятся к классу малотоксичных веществ. А в исследовани ях по изучению их хронической токсичности было доказано, что данные модельные смеси являются безопасными. В этой связи на следующем этапе была изучена скорость компенсации алиментарного дефицита магния на модели содержания животных на без магниевой диете. При изучении скорости компенсации алиментарного дефицита магния было установлено, что содержание животных на безмагниевой диете сопровождалось изменением внешнего вида и ряда интегральных показателей. Так, в группе животных, получавших диету, наблюдалось потускнение шерстного покрова, гиперемия открытых участков тела (ушных раковин, хвоста и лап), отмечалась в среднем 22% гибель живот ных. При анализе динамики веса животных, получавших диету, не содержащую магний, было показано статистически значимое снижение массы тела. При этом к 7 неделе на блюдалось максимальное снижение веса в среднем на 27% (р0,05).
В результате введения модельных смесей магния отмечались следующие измене ния. В группе, получавшей модельную смесь «Бишоф В6», уровень магния восстанавли вался максимально быстро, уже на первые сутки после начала введения. На 9 день вве дения, уровень компенсации дефицита магния в плазме у животных, получавших мо дельную смесь «Бишоф В6», был на 124,7%, 67,3%, 58,9% и 89,3% выше, чем в группах, получавших модельную смесь «Бишоф Плюс», раствор бишофита, «Магне В6®» и маг ния сульфат соответственно. Восстановление внутриклеточной концентрации магния в эритроцитах у крыс, получавших модельную смесь «Бишоф В6», на 9 сутки составило 115%, то есть было полным, тогда как в группе животных, получавших модельную смесь «Бишоф Плюс», раствор бишофита очищенного, «Магне В6®» и магния сульфат, степень компенсации дефицита была на 70,1%, 38,4%, 20,2% и 55,8% ниже.
Сроки полной компенсации дефицита магния в эритроцитах, рассчитанные с по мощью регрессионного анализа, для модельной смеси «Бишоф В6» были равны 4-м сут кам, для раствора бишофита – 12-ти суткам, для «Магне В6®» – 8-ми суткам, для магния сульфата – 19-ти суткам, для модельной смеси «Бишоф Плюс» – 33 суткам.
Полученные результаты, говорят о том, что модельная смесь «Бишоф В6» наибо лее быстро восполняет дефицит магния. Предполагается, что это связано с присутствием в составе витамина B6, который способствует транспорту магния внутрь клетки. В то время модельная смесь «Бишоф плюс» приводила к более медленной компенсации маг ниевого дефицита, что может быть связано со способностью цинка снижать всасывание магния в кишечнике.
Методология создания фармацевтического предприятия на территории Волго градской области по выпуску продукции на основе бишофита Проблема создания эф фективного фармацевтического предприятия по выпуску продукции бишофита в Волго градской области всегда была достаточно актуальной. Эта проблема является одной из приоритетных и поддерживаемых администрацией Волгоградской области. В 2000 году в Волгоградском государственном медицинском университете, совместно в Админист рацией Волгоградской области, была разработана инициативная комплексная программа «Российский магний», в соответствии с которой было инициировано комплексное изу чение минерала бишофит и продуктов его переработки. Проведенный анализ показал, что потенциальные конкуренты по производству продукции на основе бишофита на тер ритории России, отсутствуют но в тоже время проблема создания лекарственных средств на основе бишофита требует комплексного подхода в плане обеспечения каче ства продукции, технологичности и экологичности. В настоящее время цикл переработ ки бишофита многостадиен и применим для различных отраслей народного хозяйства, где на выходе можно получить целевой продукт (рисунок 18).
Предлагаемый путь решения проблемы основан на переработке бишофита и полу чение на его основе лекарственных, бальнеологических и космецевтических средств (рисунок 19).
То есть, в настоящее время, используя бишофит в качестве природного источника сырья, можно выпускать различные группы ЛС: жидкие лекарственные формы;
мягкие лекарственные формы;
твердые лекарственные формы;
стерильные (инъекционные) ле карственные формы;
минеральные воды, зубные пасты;
лечебные грязи, растворы для принятия ванн;
косметические средства. С целью оценки перспективности проекта в со временных рыночных условиях было проведено изучение факторов, способных оказать влияние на развитие производства в целом.
Подземная Получение брома, добыча раствора бромосодержащей бишофита продукции Очистка от Кристаллический техногенных магний примесей Технический Оксид магния раствор бишофита Жженая магнезия, магнезит, тяжелая магнезия Медицинский Различные химические раствор минерала соединения и бишофит составы Кристаллический минерал бишофит Рисунок 18 - Принципиальная схема комплексной переработки бишофита Продукты перера Технический Бишофит Фармакопей- Бишофит эн ботки бишофита – очищенный от бишофит ный бишофит теральный органические и техногенных нерганические со примесей ли магния 1. Рассол для баль- 1. Препарат “Поли- 1. Бишофарм Mg L-, D- и DL неотерапии катан” 2. Бишофарм B6 аспарагинат, Mg L- и 2. Кристаллический 2. Мазь Бишофит- 3. Бишофарм плюс DL-глутамат, Mg DL бишофит (соль ная 4. Минеральная пироглутамат, Mg для ванн) 3. Глазные капли глицинат, Mg лактат, вода 3. Линименты би- 4. Ректальные свечи Mg сукцинат, Mg тау шофитные ринат, Mg цитрат, Mg 4. Грязь бишофит- хлорид, Mg нитрат, ная Mg тиосульфат, Mg 5. Средства косме- трисиликат, Mg гид тики рофосфат, Mg карбо 6. Средства гигиены нат, Мg оксид, Mg полости рта сульфат 1. Препараты для инфузий 2. Энтеральные формы 3. Препараты с энганцерами 4. Микронизированные формы Рисунок 19 - Переработка бишофита в медицине При этом были проанализированы риски, возникающие на фармацевтическом производстве. Для того чтобы оценить влияние рисков в полной мере данную проблему рассматривали с точки зрения глобального влияния не только на процесс производства, но и на фармацевтическую отрасль в целом. Однако, несмотря на все указанные риски, основной проблемой современной фармации остается изношенная производственная ба за.