Полифункциональные серо-, азот-, фосфорсодержащие антиоксиданты на основе алкилированных фенолов: синтез, свойства, перспективы применения
На правах рукописи
Просенко Александр Евгеньевич ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СЕРО-, АЗОТ-, ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ АНТИОКСИДАНТЫ НА ОСНОВЕ АЛКИЛИРОВАННЫХ ФЕНОЛОВ:
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ 02.00.03 – органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Новосибирск – 2010
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Новосибирский государственный педагогический университет»
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Горностаев Л.М.
член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор Нифантьев Э.Е.
доктор химических наук, профессор Филимонов В.Д.
Ведущая организация: ФГУП «ГНЦ «НИОПИК»
Защита состоится «18» июня 2010 года в 9 ч 15 мин на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, проспект академика Лаврентьева, 9.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.
Автореферат разослан «» 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Петрова Т.Д.
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Среди современных ингибиторов свободно радикального окисления органических и биоорганических субстратов ведущие позиции занимают антиоксиданты фенольного типа: в последние годы на их долю приходится более 50 % мирового рынка стабилизаторов для пластмасс и ~30 % – для резин и каучуков, большинство пищевых антиокислителей и лекар ственных препаратов антиоксидантного действия также являются фенольными соединениями.
Обширные исследования в области химии фенольных антиоксидантов (ФАО) были проведены в ХХ веке, в итоге к концу 80-х гг. эффективность лучших из известных ингибиторов класса алкилированных фенолов достигла теоретического предела и возможности синтеза более эффективных ФАО, ра ботающих по «классическому» механизму (посредством инактивации свобод ных радикалов), были исчерпаны. В последние 20-30 лет принципиально новых структур на рынке стабилизаторов не появлялось, основной тенденцией миро вого производства антиоксидантных добавок явилось расширение ассортимента за счет получения смесей нескольких продуктов.
К несомненным достоинствам смесевых композиций следует отнести отсут ствие дополнительных расходов на организацию производства компонентов и выигрыш в эффективности за счет синергических эффектов, вместе с тем мно гокомпонентные смеси добавок в силу специфичности действия не могут ис пользоваться многими потребителями, в частности, они мало подходят для ста билизации липидсодержащих продуктов.
Значительные резервы дальнейшего повышения эффективности ФАО свя заны с созданием полифункциональных (гибридных) антиоксидантов, молеку лы которых содержат несколько реакционных центров, способных ингибиро вать окислительные процессы по различным механизмам и проявлять внутри молекулярный синергический эффект, который может значительно превосхо дить межмолекулярный синергический эффект смесевых композиций. Однако эти резервы до настоящего времени не реализованы в полной мере.
Среди полифункциональных ФАО подробно изучены и используются на практике преимущественно тио(амино)производные 3,5-ди-трет-бутил-4 гидроксибензильного ряда и серосодержащие эфиры 3-(3,5-ди-трет-бутил-4 гидроксифенил)пропионовой кислоты. Данные ингибиторы имеют недостаточ ную термическую и (или) гидролитическую устойчивость, изменяют окраску стабилизируемых материалов в процессе их переработки.
Фактическое отсутствие на рынке полифункциональных ФАО других структур обусловлено двумя группами проблем:
Во-первых, – отсутствием соответствующих синтетических подходов. Опи санные в литературе способы синтеза соединений, в структуре которых тио(амино)группа отделена от ароматического ядра двумя и более метилено выми звеньями, многостадийны, затратны и малоприемлемы для промышлен ной реализации;
Во-вторых, – недостаточностью данных о зависимости противоокислитель ной активности полифункциональных ФАО от их структуры для осуществле ния направленного синтеза ингибиторов, превосходящих по эффективности существующие аналоги.
Решение данных проблем является, несомненно, актуальной и практически значимой задачей.
Другой важный аспект практического значения ФАО связан с их биологи ческой активностью. Фенольные соединения (токоферолы, флавоноиды, коэн зимы, кумарины и пр.) играют ключевую роль в системе естественной антиок сидантной защиты живых организмов и используются в качестве средств про филактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.
Многочисленные медико-биологические исследования последних лет убе дительно показали, что активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ) яв ляется универсальным патогенетическим фактором, ответственным за возник новение и развитие широкого спектра (более 200) заболеваний и патологиче ских состояний. Это свидетельствует о широких возможностях использования антиоксидантов в качестве профилактических и лекарственных препаратов.
Вместе с тем, список ФАО, применяемых в современной медицинской практи ке, включает менее 10 препаратов и давно не претерпевал изменений.
Проблема расширения перечня антиоксидантных препаратов на фармацев тическом рынке решается главным образом за счет создания биологически ак тивных добавок, содержащих комплексы флавоноидов, витаминов (А, Е, С) и минералов-“антиоксидантов” (Se, Zn). Низкая результативность использования таких комплексов в значительной степени связана с инверсией действия при родных антиоксидантов: в низких дозах они проявляют противоокислительную активность, в высоких – выступают в роли прооксидантов. Как следствие, по пытки ингибировать ПОЛ посредством использования повышенных доз при родных антиоксидантов не только не дают желаемого эффекта, но зачастую и усугубляют пероксидацию. С другой стороны, важной отличительной особен ностью ПОЛ является быстрое накопление гидропероксидов, соответственно, эффективное ингибирование процесса путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические ФАО по существу являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют про тивопероксидной активности.
В этой связи, не вызывает сомнений целесообразность создания лекарст венных препаратов на основе нетоксичных полифункциональных ФАО, соче тающих антирадикальную активность с противопероксидной и проявляющих выраженное противоокислительное действие в широком диапазоне концентра ций.
Целью настоящей работы явилось создание нового поколения полифунк циональных фенольных антиоксидантов, обладающих полным набором жела тельных качеств для использования в различных областях техники и техноло гии, а также в биологии и медицине.
Для достижения поставленной цели представлялось необходимым ре шить следующие задачи:
1. Разработать технологичные пути получения серо-, азот-, фосфорсо держащих производных алкилированных фенолов на основе доступного сырья и реагентов.
2. Осуществить синтез структурно-взаимосвязанных рядов полифункцио нальных ФАО различных классов.
3. Провести сравнительное исследование ингибирующих свойств синтези рованных соединений в различных модельных условиях, создать банк данных, характеризующих ингибирующие свойства синтезированных соединений в раз личных модельных условиях;
выявить зависимости «структура – антиокисли тельная активность», позволяющие осуществлять молекулярный дизайн и на правленный синтез новых гибридных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.
4. Предложить высокоэффективные ингибиторы для практического исполь зования в качестве термостабилизаторов полимерных материалов, противо окислителей липидсодержащих продуктов, биологически активных веществ.
Научная новизна. Предложены и апробированы альтернативные пути син теза алкилфенолов различного строения с галоген-, серо-, фосфор-, азот- со держащими функциональными группами в пара-(орто-)алкильных заместите лях, исходя из доступных синтонов – фенола, 2-метил-, 2,6-диметил-, 2-трет бутил-4-метил- и 2,6(2,4)-ди-трет-бутилфенолов.
Впервые показан универсальный характер влияния добавок ДМФА на се лективность протекания процесса галоидирования -(4-гидроксиарил) алканолов галогенангидридами неорганических кислот (SOCl2, COCl2, POCl3, PCl3, PCl5, PBr3) и решена научная проблема селективного замещения алифати ческой спиртовой группы на атом галогена в молекулах -(3,5-ди-трет-бутил 4-гидроксифенил)алканолов, содержащих чувствительные к кислотному ката лизу трет-бутильные фрагменты и фенольную группу, склонную к образова нию эфиров с галогенангидридами.
Выявлено влияние добавок воды и щелочи на интенсивность и селектив ность протекания взаимодействия 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1 хлорпропана с Na2S, найдены условия, позволяющие достигать степени конвер сии названного хлорпропана в целевой бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси фенил)пропил]сульфид до 98-99 %, а также получать бис-[-(4-гидроксиарил) алкил]сульфиды из соответствующих хлоралканов с выходами до 82 %.
Изучено взаимодействие производных 4-алкил-2,6-ди-трет-бутил-фенолов, содержащих в пара-заместителе группы OH, SH, COOH, COOМе, NMe2, с хло роводородом и галогеноводородными кислотами. Показано, что при нагревании -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алканолов с галогеноводородными ки слотами параллельно протекают процессы де-трет-бутилирования и замеще ния алифатической ОН-группы на атом галогена. На основе данного взаимо действия предложены одностадийные способы получения ранее труднодоступ ных -(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)- и -(4-гидроксифенил)галоген алканов.
Впервые установлено, что концентрированная бромоводородная кислота является эффективным катализатором нуклеофильного замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную. Выявлено, что 3-(4-гидроксифенил)пропан тиол-1, образующийся при нагревании 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси фенил)пропантиола-1 с конц. HBr, в условиях реакции подвергается конденса ции, основным продуктом которой является 3-(4-[3-(4-гидроксифенил) пропилтио]фенил)пропантиол-1. Показано, что под действием конц. HBr -(4-гидроксифенил)алкантиолы активно вступают друг с другом, а также с одно- и двухатомными фенолами в реакцию замещения ароматической ОН группы на алкилтиильную.
Впервые проведено алкилирование 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6 циклогексилфенолов аллиловым спиртом и 3-хлорпропеном с последующей перегруппировкой по Клайзену, а также 3-(4-гидроксифенил)-1-галоген пропанов – циклогексеном и циклогексанолом. Выделены и охарактеризованы основные продукты этих взаимодействий. Установлено, что эффективным ка тализатором алкилирования пара-алкилфенолов циклогексеном является хлор ная кислота (10-57 масс. %).
Предложены эффективные одностадийные способы превращения -(4 гидроксиарил)галогеналканов в соответствующие S-, N- и алкантиолов в S-, P замещнные производные, содержащие гетероатом в составе различных функ циональных групп (-S-, -SS-, -SH, -SC(O)-, -S(CH2)nS-, (-S)3P, (-S)3PО, S+I–, NHnAlkm, -NHnAlkmHlg, -SC(NH2)2Hlg, -SnO3Na).
В молекулах производных 2,6-ди-трет-бутилфенола осуществлено селек тивное окисление S-, N-, P-содержащих функциональных групп гидроперокси дами, выделены и охарактеризованы продукты, содержащие в пара-алкильном заместителе группы -S(O)-, -S(O2)-, - SS(O) -, - SS(O2) -, N(O)Alk2, (-S3)PO.
На основе синтезированных фенольных соединений, содержащих в па ра(орто)-положении -галоген-, -гидрокси-, -тиоалкильные и аллильные заместители, впервые осуществлен направленный синтез значительного числа структурно-связанных рядов новых серо-, азот-, фосфорсодержащих производ ных алкилфенолов, в пределах которых соединения различаются степенью про странственной экранированности фенольной ОН-группы;
строением S,N,P содержащей функциональной группы, а также длиной и строением углеводо родной цепи, отделяющей последнюю от ароматического ядра.
Всего синтезировано ~350 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.
Впервые проведено системное исследование антирадикальной, противопе роксидной и брутто-ингибирующей активности серо-, азот-, фосфор содержащих производных -(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со строением в различных модельных системах.
Для тио(амино)алкилфенолов созданы банки кинетических параметров ан тирадикальной активности (констант скоростей взаимодействия с пероксидны ми радикалами стирола, кумола, метилолеата k7 и стехиометрических коэффи циентов ингибирования f), потенциалов окисления Е, показателей кислотности рК.
Установлено, что присутствие в молекуле ФАО серо-, фосфор-, азотсодер жащего фрагмента, отделенного от ароматического кольца двумя и более мети леновыми звеньями, не отражается на антирадикальной активности ингибито ров, вследствие чего, реакционная способность в рядах nара-алкил- и nара функционально-алкилзамещнных фенолов в отношении пероксидных радика лов изменяется единообразно в зависимости от числа и строения орто заместителей.
Для отдельных серий соединений найдены корреляционные зависимости между величинами Е и lgk7, Е и рК.
Изучена кинетика разложения пероксидных соединений под действием тио алкилфенолов, содержащих в пара-заместителе различные серосодержащие функциональные группы (-S-, -S(CH2)2S-, -SS-, -SC(O)-, -SH). Установлено, что реакции 3,5-диалкил-4-гидроксибензилсульфидов, а также 3-(3,5-ди-трет бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 и соответствующих ему дисульфида и алкантиоата с гидропероксидом кумола носят автокаталитический характер, вместе с тем 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил-сульфиды реаги руют с гидропероксидами в стехиометрических отношениях.
Показано, что высокая противоокислительная активность синтезированных серо-, азот-, фосфор- содержащих ФАО в отношении автоокисления различных субстратов обусловлена как бифункциональным механизмом их антиокисли тельного действия, так и проявлением выраженного эффекта внутримолекуляр ного синергизма. Впервые выявлены закономерности изменения антиоксидант ной активности серо-, азот-, фосфор- содержащих производных -(4 гидроксиарил)алкильного типа в зависимости от структуры (числа и строения орто-алкильных заместителей, строения S,N,P-содержащей группы и е уда лнности от ароматического ядра), свойств субстрата и условий окисления.
На основе полученных зависимостей и разработанных синтетических мето дов успешно осуществлены молекулярный дизайн и направленный синтез но вых гибридных ФАО с высокой противоокислительной активностью.
Практическая значимость. Предложены эффективные пути синтеза серо-, азот-, фосфор- содержащих гибридных ФАО, основанные на использовании доступных синтонов и пригодные для реализации в промышленных масштабах.
Найдены условия, позволяющие осуществлять отдельные стадии таких пре вращений с высокими выходами.
Разработаны эффективные методики получения орто-алкилзамещнных -(4-гидроксифенил)галогеналканов и -алкантиолов – ключевых полупродук тов синтеза полифункциональных фенольных соединений. Предложены спосо бы одностадийного превращения -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) алканолов в соответствующие -(4-гидроксифенил)галогеналканы – ценные полупродукты для синтеза биологически активных веществ, -(3,5-ди-трет бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и е эфиров – в флоретиновую кислоту.
Создан лабораторный регламент на производство 3-(3,5-ди-трет-бутил-4 гидроксифенил)-1-хлорпропана, который был успешно апробирован на опытно промышленной установке Новочебоксарского ПО «Химпром» и в условиях Опытно-химического производства НИОХ СО РАН. Хорошую воспроизводи мость в условиях ОХП НИОХ СО РАН показали также предложенные лабора торные методики получения N,N-диметил-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси фенил)пропиламина, додецил-3,5-диметил-4-гидроксибензилсульфида, стаби лизаторов СО-3 и СО-4, а также 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропантиола-1 с использованием NH4HS и SC(NH2)2.
Работа по разработке способа получения термостабилизатора полимерных материалов СО-3 была отмечена бронзовой медалью на ВДНХ СССР (1987 г.), дипломом I степени в области прикладной химии СО АН СССР (1988 г.).
Разработана эффективная методика синтеза алкил-(3,5-диалкил-4 гидроксибензил)сульфидов, основанная на конденсации 2,6-диалкилфенолов с формальдегидом и алкантиолами в присутствии каталитических добавок KOH (NaOH).
Предложены одностадийные способы синтеза алкил--(4-гидроксиарил) алкилсульфидов из соответствующих галогеналканов, аллилфенолов и 2,6-диалкилфенолов, которые отличаются высокой эффективностью, простым технологическим оформлением и могут быть положены в основу промышлен ных способов получения названных сульфидов.
Найдены закономерности изменения антиоксидантной активности поли функциональных ФАО в зависимости от строения, которые могут быть исполь зованы при моделировании структур новых высокоэффективных ингибиторов.
Созданы полифункциональные ФАО, которые по противоокислительному действию существенно превосходят используемые в промышленности аналоги и могут быть рекомендованы к практическому применению в качестве термо стабилизаторов минеральных масел, полимеров и других синтетических мате риалов, антиоксидантов для липидсодержащих продуктов, а также как биоло гически активные вещества.
Высокая термостабилизирующая эффективность вновь синтезированных гибридных ФАО в отношении полиолефинов, полистирола и его сополимеров, фторопластов подтверждена авторскими свидетельствами СССР и патентами РФ.
По результатам исследований, проведенных совместно с НИИ клинической иммунологии СО РАМН, НИИ терапии СО РАМН, НЦ клинической и экспе риментальной медицины СО РАМН, НИИ фармакологии Томского НЦ СО РАМН, лабораторией фармакологических исследований НИОХ им. Н.Н. Во рожцова СО РАН, Институтом химической биологии и фундаментальной ме дицины СО РАН, Институтом цитологии и генетики СО РАН, Новосибирским государственным аграрным университетом ряд синтезированных соединений проявляют выраженную биологическую активность и перспективны для прак тического использования в качестве антиатерогенных, гепато- и гемопротек торных, а также противоопухолевых препаратов.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 32 конфе ренциях различного уровня, в том числе на III Всесоюзной конференции «Био антиоксидант» (Москва, 1989), Международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), II, IV, V Национальных научно-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск 2001, 2005, 2007), In ternation conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Smolensk, 2003), VI, VII Международных конференциях «Биоантиокси дант» (Москва, 2002, 2006), IV Международном симпозиуме по химии и приме нению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийской конференции «Компенсатор но-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клиниче ские аспекты» (Новосибирск, 2004), Всероссийской научной конференции «Со временные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XV Междуна родной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биоло гии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2007).
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано работы, в том числе 1 монография, 23 авторских свидетельств и патентов на изобретения, 40 статей в журналах перечня ВАК.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, девяти глав основного содержания, выводов, списка цитируемой литературы (490 наимено ваний) и приложений. Общий объем диссертации без приложений 451 страни ца, она иллюстрирована 83 таблицами и 35 рисунками.
Диссертационная работа выполнялась в рамках комплексной университет ской темы «Синтез и исследование полифункциональных фенольных антиокси дантов» (№ гос. рег. 01.200.209186). Исследования структуры и биологической активности новых соединений проводились при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 01-04-49306) и Международного центра дифракционных данных (International Centre for Diffraction Data, USA) – гранты «Organic substances and oxides» (№ 03-01, 2003-2004 гг.) и «Antioxidants and oth er substances» (№ 03-01, 2004-2005 гг.).
Автор выражает искреннюю благодарность всем соавторам научных работ, коллегам по НИИ химии антиоксидантов ГОУ ВПО НГПУ;
руководству НИОХ СО РАН и лично Григорьеву И.А. и Толстикову Г.А., сотрудникам НИОХ СО РАН Крысину А.П. Шакирову М.М., Покровскому Л.М., Родионову В.И., Гати лову Ю.В., Фадеевой В.П., Зибаревой И.В., Филатовой Л.С., Толстиковой Т.Г., Сорокиной И.В., Щукину Г.И., а также Душкину М.И. (НИИ клинической им мунологии СО РАМН), Меньщиковой Е.Б. и Зенкову Н.К. (НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН) и Российскому фонду фундамен тальных исследований за доступ к базам данных STN International (грант 00-03 32721) через Новосибирский центр STN в НИОХ СО РАН.
Основное содержание работы
Во введении обосновывается актуальность темы, показаны е научная и практическая значимость, определены цель и задачи исследования, основные пути их реализации.
Первая глава представляет собой литературный обзор, в ней представлены общие сведения о ФАО и их синергистах (механизм ингибирующего действия, зависимость антиоксидантной активности от структуры), рассмотрены способы синтеза, особенности окислительных превращений и области практического применения серо-, азотсодержащих алкилфенолов.
В главах 2-5 представлены результаты собственных исследований в области синтеза функционально-замещнных алкилфенолов. В них обсуждается полу чение ключевых полупродуктов для серо-, азот-, фосфорсодержащих ФАО (ал лил-, аминометил-, гидроксиалкил- и галоидалкилзамещнных производных на основе 2,4- и 2,6-диалкилфенолов);
введение в молекулы названных синтонов S-функций (-S-, -S2-4-, -SH, -SCN, -SC(NH2)2Hlg, -S2O3Na) и их превращения под действием различных агентов, приводящие к расширению спектра серосодер жащих алкилфенолов и получению фосфорсодержащих производных;
а также получение и некоторые превращения азотсодержащих фенольных соединений.
Шестая глава посвящена рассмотрению отдельных аспектов реакционной способности синтезированных соединений, в том числе их антирадикальной, электрохимической и противопероксидной активностей, кислотных свойств и устойчивости к термическому разложению.
В седьмой главе приводятся сведения об эффективности ингибирующего действия синтезированных соединений в отношении термического автоокисле ния предельных углеводородных и липидных субстратов.
В восьмой главе представлены результаты испытаний синтезированных со единений в качестве термостабилизаторов полимерных материалов и биологи чески активных веществ.
Девятая глава – экспериментальная часть. В ней представлены данные по использованным материалам и оборудованию, приведены методики синтеза со единений, их спектральные характеристики, температуры плавления и данные элементного анализа, а также методы исследования антиоксидантной активно сти и физико-химических свойств.
1. Промежуточные продукты синтеза полифункциональных фенольных антиоксидантов В настоящей работе в качестве исходных синтонов использовали фенол, орто-крезол, 2,6-диметил-, 2,6-, 2,4-ди-трет-бутил- и 2-трет-бутил-4-метил фенолы промышленного производства;
2,6-дициклогексил-, 2-метил-6 циклогексил-, 2-метил-6-трет-бутилфенолы, синтезированные из фенола и орто-крезола известными методами;
а также ряд -(3,5-ди-трет-бутил-4 гидроксифенил)алканолов, синтезированных в НИОХ СО РАН.
S,N,Р-содержащие ФАО получали непосредственно из названных фенолов или через промежуточный синтез гидроксиалкил- и аллилзамещнных произ водных:
R R НО N НО S R1 R R R R R НО S, N, P-содержащие НО НО производные OH Hlg n R1 n R1 R3 R R4 R3 R R R НО НО S R R1 R где R, R1 = Н, Me, t-Bu, cyclo-C6H11;
R2 = Alk;
R3, R4 = Н, Me;
n = 0-8;
Hlg = Cl, Br, J 1.1. Синтез аллилфенолов Синтез 4-аллил-2,6-диалкил- и 2-аллил-4,6-диалкилфенолов осуществляли из соответствующих 2,6- и 2,4-диалкилфенолов с использованием 3-хлор (бром)пропенов-1 через промежуточное получение аллилфениловых эфиров и перегруппировку Кляйзена. Выходы по отдельным стадиям достигали 96 %.
Результаты поиска в базах данных STN International позволяют считать, что при выполнении настоящей работы была впервые осуществлена перегруппи ровка Кляйзена в ряду орто-циклогексилзамещнных фенолов.
1.2. Синтез -(гидроксиарил)алканолов Алкилирование 2,6-ди-трет-бутилфенола 3-гидроксипропеном-1 (С3Н5OH) и диолами в присутствии оснований было описано ранее А.П. Крысиным с со авторами1 и другими2. С использованием данного подхода нами были синтези рованы алканолы 1, а также их структурные аналоги 2,3:
R ОН HO HO ОН OH OH R R n n 1 R R где 1: R, R1 = Н, Me, n = 0-4, 8;
2: R = Me, t-Bu;
3: R, R1 = Me, t-Bu, cyclo-C6H11, n = 2- А.с. 877918 СССР;
А.с. 858306 СССР.
Пат. 2001-64220 Япония По реакции 2,6-ди-трет-бутилфенола с С3Н5OH в присутствии NaOH в ус ловиях автоклавирования при 140-160 оС целевой алканол 1а (1 с R1 = R = Н, n = 1) получали с выходом 75 %3. В то же время взаимодействие менее экраниро ванных 2,6-диалкилфенолов с С3Н5OH в значительной степени осложнялось протеканием побочных реакций, вследствие чего соответствующие алканолы получали с меньшими выходами. Так, при алкилировании 2,6-дициклогексил фенола С3Н5OH в условиях, предложенных для получения алканола 1а1, выход соответствующего пропанола составил лишь 14 %, увеличения выхода до 42 % нам удалось достичь при повышении температуры синтеза до 200 оC.
Аналогичным образом, взаимодействие 2,6-диметилфенола с диолами (С2 С6) протекало при более высокой температуре (240 оC), чем 2,6-ди-трет бутилфенола (160-205 оC).
1.3. Синтез -(гидроксиарил)галогеналканов с использованием галогенангидридов неорганических кислот Алканолы 1-3 обладают полифункциональной структурой, вследствие чего в их реакциях с галоидирующими агентами наряду с замещением алифатиче ской ОН-группы на атом галогена возможно протекание побочных реакций с участием ArO–H и Ar–t-Bu. Так, при нагревании алканола 1а с PCl3, PCl5 и PBr выход соответствующих галогенидов не превышал 50-55 %, при этом в значи тельных количествах образовывались алкилфосфиты (алкилфосфаты) и де трет-бутилированные соединения. Использование SOCl2 в присутствии пири дина позволяло получать хлоралканы на основе алканолов 1 с выходами до 90 %.
На примере пропанола 1а нами было установлено, что независимо от при роды галогенангидрида (PCl3, PОCl3, PCl5, PBr3, SOCl2, СOCl2) селективным ка тализатором галоидирования алканолов 1 является ДМФА. Это, по всей види мости, связано с образованием в реакционной смеси из ДМФА и галогенангид рида высокоэффективного галоидирующего агента – имидоилгалогенида.
Показано, что высокие (до 98 %) выходы галогеналканов из алканолов достигаются в случае SOCl2 и СOCl2 при использовании как стехиометриче ских, так и каталитических количеств ДМФА, в случае галогенангидридов ки слот фосфора – избытка ДМФА. Вместе с тем, для частично экранированных алканолов 2-3 использование PHlgn оказалось малоэффективным (выходы целе вых галогенидов 50 %), основные побочные продукты – фенилфосфиты. С более высокими выходами (до 80 %) галогениды на основе алканолов 2-3 полу чали при использовании SOCl2 и ДМФА. Взаимодействие алканолов 2 с SOCl осложнялось протеканием внутримолекулярной циклизации, о чм свидетель ствовало появление в реакционной массе хроманов, например:
ОН О ОН Cl OH 2а 69 % 16 % Крысин А.П. Промежуточные продукты, стабилизаторы полимеров и биологически активные веще ства на основе пространственно-затрудненных фенолов. Автореф. дис. … докт. хим. наук. – Новоси бирск, 2005. – 49 с.
1.4. Синтез -(гидроксиарил)галогеналканов с использованием HHlg При взаимодействии алканолов 1 с хлороводородом и галогеноводородны ми кислотами наряду с нуклеофильным замещением алифатической ОН-группы протекали процессы дезалкилирования.
Подробно данные превращения были изучены на примере алканола 1а:
HO HO OH OH 3 HO 4 5 HO OH Hlg 3 1а HO HO Hlg Hlg 3 6 где Hlg = Cl (6а-8а), Br (6б-8б), I (6в-8в) Промежуточные продукты превращений были идентифицированы с исполь зованием ГХ/МС и образцов соединений, полученных встречными синтезами.
Изучение динамики изменения состава реакционной массы при нагревании спирта 1а в токе НCl (140 оС) показало первоначальное накопление в ней спир та 4, свидетельствующее о более высокой скорости отщепления первой трет бутильной группы, чем второй. Лимитирующей стадией процесса, по видимому, является замещение спиртовой ОН-группы на атом хлора: через 10 ч суммарное содержание в реакционной смеси моно-орто-замещнных спирта и хлорида 7а составляло 9.3 %, а спиртов 4 и 5 – 21.6 %. Содержание в реакци онной массе конечного продукта 8а после 14 ч достигло 93 %.
Полного превращения спирта 1а в целевой продукт 8а при нагревании с со ляной кислотой в ампулах не наблюдалось из-за побочного образования хлори да 7а, содержание которого в получаемой смеси 7а и 8а варьировало от 55 до 81% в зависимости от температуры и длительности нагревания ампулы. Дан ный результат, очевидно, обусловлен накоплением в реакционной массе трет бутилхлорида, и, соответственно, обратимым превращением 7а в 8a.
Более результативным оказалось использование концентрированных бромо и иодоводородных кислот. Так, после 3 ч кипячения спирта 1а в HBr с азео тропной отгонкой образующегося трет-бутилбромида содержание бромида 8б в органической части реакционной массы достигло 60 %, после 8 ч – 91 %.
В дальнейшем было установлено, что конц. HBr является удобным и эффек тивным агентом де-трет-бутилирования не только алканолов 1, но и других производных 2,6-ди-трет-бутилфенола, содержащих в пара-алкильном замес тителе функциональные группы NR2, SH, COOH, COOМе. Так, нагреванием -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и е метилового эфира с конц. HBr в течении 1.5-2 ч получали -(4-гидроксифенил)пропановую (флоретиновую) кислоту с выходом 91-92 %.
При нагревании алканолов 3 с R, R1 = Me, cyclo-C6H11 в конц. HBr дезалки лирования не наблюдалось, практический выход соответствующих бромидов составлял 70-80 %.
1.5. Производные на основе 3-(4-гидроксиарил)-1-галогенпропанов Полученные с использованием HHlg галогениды 7, 8 использовали не толь ко в качестве непосредственных синтонов для серо-, азотсодержащих соедине ний, но и для расширения ассортимента галогенпроизводных.
Орто-циклогексилзамещнные галогениды 9-11 получали из галогенидов путем алкилирования циклогексеном и циклогексанолом в присутствии раз личных Н-кислот (Н2SO4, Н3РO4, НClO4, НBr). Лучшие результаты были дос тигнуты при использовании 10-57 %-й НClO4 и циклогексена при 120 оС, в этом случае процесс протекал согласно следующей схеме:
HO HO HO HO Hlg Hlg Hlg Hlg 3 3 8 где Hlg = Cl (8а-11а), Br (8б-11б) При мольном отношении 8 : НClO4 : С6Н10 равном 1 : 0,2 : 2,05–4 основными продуктами реакции являлись изомеры 10 и 11, причм в случае 8а относитель ное содержание 10а составляло ~ 87 %, в случае 8б содержание 10б – 95 %.
Синтез галогенидов 9 осуществляли при мольном отношении 8 : НClO4 : С6Н равном 1 : 0,2 : 0,5-1,25;
выходы – 44-50 % (после перегонки под вакуумом).
Конденсацией галогенидов 7, 9 с альдегидами получали соответствующие 2,2’-алкилиденбис-(4-(3-галоидпропил)фенолы) 12 – ключевые полупродукты синтеза серосодержащих аналогов известных промышленных стабилизаторов 2,2’-метиленбис-(4-метил-6-циклогексилфенола) (Vulkanox ZKF) и 2,2’ метиленбис-(4-метил-6-трет-бутилфенола) (Antioxidant 2246):
R R HO HO R 1COH, HCl R1 Hlg Hlg HO Hlg 7, R где R = t-Bu, cyclo-C6H11;
R1 = H, Me;
Hlg = Cl, Br 2. Введение S-функций в молекулы функционально-замещённых фенолов 2.1. Синтез бис-[-(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов и ди(поли)сульфидов Сульфиды 14 получали по реакциям соответствующих галогенидов с Na2S:
R R R HO HO R2 R2 R2 OH R1 R1 R n Hlg nS n R3 R3 R 13 где R, R1 = Н, t-Bu, Me, cyclo-C6H11;
R2 = Н, cyclo-C6H11;
R3 = Н, Ме;
n = 1-5, 9;
Hlg = Cl, Br При использовании обычно применяемого для этих целей кристаллогидрата Na2S 9 H2O сульфиды 14 получали с выходами до 80 %, при этом было зафик сировано образование побочных продуктов – пара-гидрокси- и меркаптопро пил-, а также пара-аллилфенолов. Появление этих продуктов в реакционной HS– + OH–.
смеси, очевидно, обусловливалось гидролизом: S2– + H2O В этой связи нами было изучено влияние добавок воды и щлочи на интен сивность и селективность превращения 13 в 14 в среде спиртовых растворите лей и ДМФА. В результате предложен эффективный метод синтеза сульфидов 14 с использованием безводного сульфида натрия. Кроме того, на основе разра ботанных способов синтеза хлоридов с использованием PCl3 и ДМФА и суль фидов с использованием Na2S (техн.) была предложена полная лабораторная методика получения стабилизатора СО-3 (14 с R = R1 = t-Bu, R2 = R3 = Н, n = 2) из алканола 1а «в одном сосуде» (без выделения хлорида 6a), отличающаяся высокой эффективностью и экономичностью.
Используя способность Na2S взаимодействовать с элементарной серой с об разованием ди- и полисульфидов натрия, в условиях, предложенных для синте за СО-3 с хорошими выходами (90-98 %) получали и соответствующие ди- и полисульфиды:
HO HO OH N a2 S + (n-1) S Cl Sn 3 6а где n = 2- Данный способ получения дисульфида 15а (15 с n = 2, стабилизатор СО-4) был успешно апробирован в условиях ОХП НИОХ СО PАН, он прост в осуще ствлении, не требует дополнительной очистки целевого продукта и может быть осуществлен в промышленности на тех же установках, что и получение стаби лизатора СО-3.
2.2. Синтез тиолов на основе -(гидроксиарил)галогеналканов Широкие возможности для синтеза тиоалкилфенолов, содержащих атом се ры в составе различных функциональных групп, открывают соответствующие -(гидроксиарил)алкантиолы. В этой связи мы уделили значительное внимание поиску эффективных методов синтеза последних.
Первоначально осуществляли синтез -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси фенил)алкантиолов из соответствующих хлоридов с использованием безводно го NaHS, получаемого непосредственно в реакционном сосуде:
EtOH (безводн.) + Na = EtONa + H EtONa + H2S (г.) = NaHS + EtOH Несмотря на высокую эффективность (выходы целевых тиолов до 94 %), данный способ имел существенные недостатки: сложное технологическое оформление, взрыво- и пожароопасность процесса, токсичные выбросы и сто ки. Кроме того, этот способ оказался малоприемлемым для получения -(гидроксиарил)алкантиолов с орто-замещением, отличным от ди-трет бутильного: в этом случае выход тиолов резко снижался (до 20-40 %) вследст вие протекания побочных реакций, приводящих к образованию конденсирован ных продуктов.
Данные проблемы удалось решить при замене NaHS на NH4НS. Способ син теза названных тиолов с использованием NH4HS отрабатывали на примере взаимодействия хлорида 6а с водным раствором NH4HS с варьированием моль ного отношения реагентов, давления, растворителей, температуры и длительно сти синтеза. В результате были найдены условия, позволяющие получать -(гидроксиарил)алкантиолы различного строения:
R HO R SH R1O HO HO SH n SH 3 SH R R 85-92 % 77-81 % 24-40 % где;
R, R1 = Н, Ме;
R2 = Н, t-Bu;
R3 = t-Bu, cyclo-C6H11;
n = 1- Предложенная методика синтеза тиолов с использованием NH4НS показала хорошую воспроизводимость в условиях автоклавирования на ОХП НИОХ (выход тиола 16а (16 с R = H, n = 2) из соответствующего хлорида 6а составил 92 % после вакуумной перегонки).
Нами были рассмотрены и различные двустадийные способы получения (4-гидроксиарил)алкантиолов из соответствующих галогенидов. В результате проведенных исследований предложены эффективные методики синтеза -(4 гидроксиарил)алкилтиоцианатов и бис-[ -(4-гидроксиарил)алкил]дисульфидов и их восстановления до целевых алкантиолов цинком в кислой среде, а также способы получения названных тиолов с промежуточным синтезом соответст вующих S-алкилтиосульфатов натрия и галогенидов S-алкилизотиурония.
Разработанная методика получения тиолов с использованием тиомочевины без выделения промежуточно образующейся соли изотиурония была успешно апробирована в ОХП НИОХ с наработкой опытной партии тиола 16а для про мышленных испытаний.
2.3. Синтез алкил-[-(гидроксиарил)алкил]сульфидов Как будет показано ниже, алкил-[-(гидроксиарил)алкил]сульфиды являют ся высокоэффективными ингибиторами свободно-радикального окисления. В этой связи нами был осуществлен синтез широкого спектра соединений данно го класса с использованием различных подходов.
В частности, по реакциям выпускаемых промышленностью тиолов с -(гид роксиарил)галогеналканами в присутствии NaOH и с 4-аллил-2,6-диалкилфе нолами в присутствии АИБН были получены сульфиды следующего строения:
R HO R HO HO S R HO S S R1 R R n 3 S R3 R R =Alk (C1-C18), (СН2)2OH, Ph;
R1,R2 = Me, t-Bu, cyclo-C6H11;
n = 2-4;
R3 = t-Bu, cyclo-C6H На примере сульфида 17 рассмотрим сравнительную эффективность раз личных путей синтеза алкил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксиарил)пропил]сульфидов в расчте на использование в качестве исходного синтона соответствующего 2,6-диалкилфенола:
HO HO HO OH Br S C12 H 3 3 10б HO 42 % 70 % 85 % HO O HO S C12 H 96 % 96 % 85 % Выход сульфида 17 в расчете на исходный 2,6-дициклогексилфенол по пути синтеза через бромид 10б составил 25 %, через аллилпроизводные – 78 %. Кроме того, с точки зрения выходов, количества технологических стадий, а также коли Особенно с учтом того, что синтез аллилоксибензолов и их перегруппировку в 4-аллил фенолы можно проводить в «одном сосуде» чества и себестоимости расходных реагентов и растворителей, более предпочти тельным представляется путь синтеза названных сульфидов через аллилпроиз водные. По всей видимости, именно этот путь может быть в перспективе реализо ван в промышленном масштабе и позволяет рассматривать алкил-[3-(3,5-диалкил 4-гидроксиарил)пропил]сульфиды как потенциальные практические антиоксидан ты, а 4-аллил-2,6-диалкилфенолы – как ключевые полупродукты их синтеза.
2.4. Синтез гидроксибензилсульфидов Бензилсульфиды 18-20 получали из соответствующих 2,6(2,4)-диалкил фенолов как прямыми синтезами, так и через основания Маниха.
R R1 R HO HO OH OH S S S R2 С12Н R1 R R R 18 19 где R, R1 = Me, t-Bu, cyclo-C6H11;
R2 = C4H9, C8H17, C12H25, t-C12H25, 3,5-Ме-4-НОС6Н2(СН2)3, 3,5-t-Bu-4-НОС6Н2(СН2)3;
R3 = Me, t-Bu Стабилизатор ТБ-3 (18 с R = R1 = t-Bu) с выходом 70 % получали известным способом, посредством конденсации 2,6-ди-трет-бутилфенола с формальдеги дом и Na2S. В аналогичных условиях основным продуктом превращений 2,6-диметилфенола оказался 4,4’-метилен-бис-(2,6-диметилфенол). Вместе с тем, N,N-диметил-3,5-диалкил-4-гидроксибензиламины независимо от характе ра орто-замещения реагировали с Na2S в ДМФА достаточно селективно с обра зованием сульфидов 18 с выходами до 92 %.
Несимметричные сульфиды 19 с сопоставимыми выходами (64-80 %) полу чали как непосредственно из диалкилфенолов (конденсацией с Н2СО и R2SH), так и из бензиламинов (кипячением с додекантиолом в орто-ксилоле).
Несмотря на то, что среди описанных в литературе тиоалкилфенолов преоб ладают соединения бензильного типа, согласно результатам поиска в базах данных STN International значительная часть синтезированных нами сульфидов 18-20 являются новыми соединениями.
3. Химические превращения S-функций в молекулах тиоалкилфенолов 3.1. Взаимодействие -(гидроксиарил)алкантиолов и солей изотиурония с галогеналканами По реакциям -(4-гидроксиарил)алкилтиолов с моно- и дигалогензамещн ными алканами различного строения нами был осуществлен синтез широкого спектра соответствующих сульфидов 21-23. Взаимодействие названных тиолов с первичными и вторичными галогеналканами, а также бензил- и аллилхлори дами осуществляли в среде спиртовых растворителей при 20-80 оС в присутст вии щелочи, это обеспечивало хорошие (до 88 %) выходы целевых сульфидов:
R1 R2 R R1 О HO HO OR4 OH S S S S R R R2 R n 3 3 3 n 21 22 где 21: R, R1 = Н, t-Bu, Me, cyclo-C6H11;
R2 = Alk(C1-C18), All, (СН2)2OH, (СН2)2Cl, СН2Ph;
n = 2-10;
22: R, R2, R3, R4 = Н, t-Bu, cyclo-C6H11;
R1, R4 = H, Me;
23: n = 1-5, Осуществить аналогичное превращение с участием 2-хлор- и 2-бром-2 метилпропанов в указанных условиях нам не удалось, вследствие протекания конкурентного процесса отщепления HHlg и образования изобутилена. При взаимодействии тиола 16а с 2-бром-2-метилпропаном в отсутствие щелочи (ампулы, 150 С) наблюдалось последовательное образование сульфидов 24 и 25:
HO HO HO M e3CBr SH S S 3 16а 24 Протекание де-трет-бутилирования, по всей видимости, связано с обрати мым термическим разложением 2-бром-2-метилпропана на метилпропен и HBr.
Среди рассмотренных выше способов синтеза -(гидроксиарил)алкантиолов одним из наиболее эффективных и удобных является двустадийный синтез, ос нованный на использовании SC(NН2)2. Нами было показано, что несимметрич ные сульфиды с хорошими выходами могут быть получены, минуя стадию вы деления тиолов, непосредственно из солей изотиурония, взаимодействием по следних с соответствующими галогенидами в присутствии щелочи, например:
OH OH OH BuBr, OH SC(NH 2) NH S Cl S C4 H 3 3 Сl NH 95 % 74 % 3.2. Взаимодействие -(гидроксиарил)алкантиолов с ангидридами и галогенангидридами органических и минеральных кислот В ряду серосодержащих ФАО наряду с соединениями сульфидного типа не сомненный интерес в качестве термостабилизаторов полимерных материалов представляют сложные тиоэфиры.
На примере тиола 16а нами были апробированы различные методы синтеза сложных тиоэфиров, включая взаимодействие 16а с карбоновыми кислотами (без катализаторов, c H2SO4, c H3PO4 и CaCl2), ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот (без активаторов и с различными акцепторами хлороводо рода), а также реакции переэтерификации. Наиболее результативным оказалось использование (хлор)ангидридов в присутствии триэтиламина. С использова нием данного подхода на основе тиолов 16 были получены тиоэфиры 26, 27, а также тиофосфиты 28 (по реакциям 16 с PCl3):
HO HO HO O O S R R1 nS nS mP R R 27 где R = Н, Ме;
R1 = Alk(C1-C15), Ph, 3,5-(t-Bu)2-4-НО-C6H2(CH2)2;
R2 = (CH2CH2)2S, 1,2-C6H4, 1,3-C6H4, 1,4-C6H4;
n = 1-3;
т = 2- В аналогичных условиях взаимодействие алканола 1а с PCl3 (мольное отно шение 3:1) приводило к образованию фосфоната 29 (выход 64 %), вместе с тем, реакции алканола 1а и тиола 16а с PОCl3 протекали сходным образом с образо ванием соответственно фосфата 30 (выход 55 %) и тиофосфата 31 (выход 74 %):
HO HO HO О PО ОPО О S P Н 29 Показано, что синтезированные эфиры обладают достаточной гидролитиче ской устойчивостью при рН7, но гидролизуются при нагревании со щелочами.
Так, после 3 ч кипячения тиофосфита 28а (28 с m = 3) с КОН (1:0.1) в водно спиртовом растворе содержание тиола 16а в реакционной массе составило 20 %, а полный гидролиз 28а до 16а происходил после 6 ч кипячения с 3-кратным из бытком щелочи.
3.3. Кислотно-катализируемое де-трет-бутилирование тиоалкилфенолов Нами было изучено де-трет-бутилирование тиола 16а под действием хло роводорода, галогеноводородных и хлорной кислот, а также кислот Льюиса (ZnCl2, AlCl3). Во всех случаях превращения тиола 16а протекали сходным об разом согласно следующей схеме превращений:
HO HO HO Н+ Н+ SH SH SH 3 16а С 4Н 8, Н + С 4Н 8, Н + С 4Н 8, Н + HO HO HO Н+ Н+ S S S 3 Конечным продуктом превращений являлся тиол 32, лучших выходов которого достигали при использовании конц. HBr (56 % после вакуумной перегонки).
Кроме того, при нагревании тиола 16а с HBr, в отличие от других кислот, наблюдалось образование конденсированных продуктов 33 и 34:
HO HO HO SH S S Н Н 3 3 2 32 33 Под действием HBr активно протекало и дезалкилирование СО-3, приводя щее с выходами 80 % к образованию сульфида 38:
HO HO HO OH OH OH S S S 3 3 3 35 СО- HO HO OH OH S S 3 37 Показано, что данное взаимодействие не может быть использовано для по лучения индивидуальных сульфидов 35-37, однако таким способом нами была получена смесь, содержащая СО-3 (41 %), 35 (34 %) и 36 (21 %), которая инги бировала окисление вазелинового масла эффективнее СО-3. Это свидетельству ет о возможности использования данного превращения для получения на осно ве СО-3 смесевых композиций с бльшей антиоксидантной активностью.
3.4. Конденсация -(4-гидроксиарил)алкантиолов под действием HBr Обнаружено, что конц. HBr является эффективным катализатором реакций замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную, протекающих с участием -(4-гидроксиарил)алкантиолов. Нагреванием последних с HBr, а также с HBr и моно- и двухатомными фенолами были получены соответствующие продукты:
HO HO R S S Н n m где n = 2-4;
m = 2,3;
R = Н, Ме, OH Установлено, что в ряду -(4-гидроксифенил)алкантиолов с увеличением числа метиленовых звеньев, разделяющих ароматическое ядро и тиольную группу, от двух до четырех способность к конденсации под действием HBr уменьшается, при этом этан- и пропантиолы незначительно различаются по ак тивности, а бутантиол характеризуется существенно меньшей реакционной способностью. Резорцин и гидрохинон вступают в реакцию с названными тио лами более активно, нежели одноатомные фенолы и пирокатехин.
3.5. Окисление тиоалкилфенолов гидропероксидами Зависимость противоокислителной эффективности полифункциональных антиоксидантов от строения носит сложный и зачастую неоднозначный харак тер, поскольку определяется активностью нескольких функциональных групп.
Это обуславливает интерес к изучению противоокислительных свойств произ водных тиоалкилфенолов, у которых одна из антиоксидантно-активных групп частично или полностью инактивирована.
В этой связи с использованием гидропероксидов водорода и кумола нами было проведено селективное окисление серо(фосфор)содержащих фрагментов ряда тиоалкилфенолов, содержащих атом серы в составе различных функцио нальных групп. Показано, что окисление сульфидов различного строения про текает единообразно через последовательное образование сульфоксидов и сульфонов, дисульфида – через тиолсульфинат в тиолсульфонат, первичным продуктом окисления тиола является дисульфид, а тиофосфита – тиофосфат:
RSH RSSR RSS(O)R RSS(O)2R R1SR2 R1S(O)R2 R1S(O)2R (RS)3P (RS)3PO где R = 3,5-(t-Bu)2-4-НО-C6H2(CH2)3;
R1 = R или 3,5-Me2-4-НО-C6H2-CH2;
R2 = R, Alk(C1-C15), Ph 4. Азотсодержащие производные алкилфенолов 4.1. Синтез вторичных и третичных аминов на основе -(4-гидроксиарил)галогеналканов Нами было изучено влияние мольных отношений реагентов, типов раство рителей, добавок различных оснований и температуры на выход N,N-диметил 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропиламина (39а) в реакции соответ ствующего хлоралкана 6а с Mе2NН. В результате была предложена эффектив ная методика синтеза амина 39а, которая показала хорошую воспроизводи мость в условиях ОХП НИОХ (выход 85% после вакуумной перегонки).
С использованием данной методики нами был осуществлен синтез струк турно-связанных рядов третичных аминов 39 (выходы 73-90 %) и вторичных аминов 40 (выходы 64-85 %):
R HO HO R H N N R2 R R n n 39 где R,R = Н, t-Bu, Me, cyclo-C6H11;
n = 2-5;
R2=Me, Et, Pr При взаимодействии хлоралкана 6a с Mе2NН зафиксировано образование в качестве побочного продукта четвертичной соли 41 (~ 10 %):
HO HO HO OH 6а M e2N H Cl Cl N N 3 3 6а 39а В аналогичных условиях при взаимодействии хлоралкана 6а с диэтил- и дипро пиламинами образования четвертичных солей не наблюдалось.
При взаимодействии хлоралкана 42 с MеNН2 наряду с целевым амином (выход 60 %) выделяли побочный продукт 44 (выход 25 %):
HO HO HO OH M eNH 2 H Cl N N 2 2 42 43 Нами также был осуществлен синтез гидроксиарилалкиламинов, содержа щих в п-заместителе дополнительные функциональные группы – сульфидную (45) и гидроксильные (46, 47):
HO HO HO H 2 OH N N N S OH OH 2 3 3 45 С привлечением спектральных методов исследования показано, что в пара заместителе амина 47 образуются внутримолекулярные водородные связи двух типов: N HO– и –NH O.
4.2. Синтез фталимидов и первичных аминов Для получения первичных аминов использовали фталимидный путь синте за, при котором исключено образование вторичных и третичных аминов как побочных продуктов. По реакциям -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) бромалканов с фталимидом калия с выходом до 70% получали соответствую щие фталимиды, разложение последних гидразингидратом приводило к целе вым аминам 48 с выходом до 92 %:
O HO HO HO C6H 4(CO)2NK NH2NH Br NH N n n n O где n = 2- 4.3. Синтез солей -(4-гидроксиарил)алкиламинов По реакциям -(4-гидроксиарил)алкиламинов различного строения с хло ро(бромо)водородом, осуществлнным при 25 оС в среде неполярных раствори телей, нами были синтезированы соответствующие галогениды аммония 49:
R2 R RO RO H Hlg R3 R S S N NН R1 R1 Hlg т n т n R3 R где R=Н, Ме;
R1, R2=Н, Ме, t-Bu, cyclo-C6H11;
R3, R4=Н, Ме, Et, Pr;
n=1-4;
m=0-1;
Hlg= Cl,Br Кипячение амина 39а с HBr сопровождалось де-трет-бутилированием:
HO HO H Br Br N NН 3 75 % Данное превращение может использоваться как дополнительный путь получе ния орто-незамещенных аммонийных солей и из них – и соответствующих аминов – структурных аналогов тирамина.
По реакциям ряда триалкиламинов с йодэтаном осуществляли синтез чет вертичных солей 50:
R1 R HO HO R2 R EtI R N N R R R 3 3 I где R, R1 = Н, t-Bu;
R2 = Ме, Et Выходы соединений 50 составили 60-87 %. Отмечено, что процесс кватер низации аминов с R2 = Ме протекал быстрее, чем с R2 = Et.
Это, очевидно, связано со стериче скими трудностями, создаваемыми более объемными этильными заместителями.
Состав и строение всех синтезирован ных соединений, подтверждены элемент ным анализом, спектрами ИК, ЯМР 1Н, а в ряде случаев – и РСА (рис.1).
Рис.1. Строение хлорида N,N-диэтил--[3-(3,5-ди-трет-бутил 4-гидроксифенил)пропилтио]этиламмония в кристалле 4.4. Окисление N,N-диалкил--(4-гидроксиарил)алкиламинов гидропероксидами Нами было установлено, что при окислении триалкиламинов 39 пероксидом водорода и гидропероксидом кумола при 20-60оС образуются соответствующие N-оксиды. В аналогичных условиях основным продуктом окисления серосо держащего амина 45 является соответствующий сульфинилэтиламин 51:
О HO HO Н 2О N N S S 60 оС 2 3 45 Таким образом, показано, что триалкиламинный фрагмент более устойчив к окислению гидропероксидами, чем сульфидная группа.
5. Исследование некоторых аспектов реакционной способности синтезированных соединений 5.1. Антирадикальная активность Для значительного числа (~100) синтезированных соединений в модельных реакциях инициированного окисления кумола, стирола и метилолеата были из мерены основные количественные параметры антирадикальной активности – константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами k7 и стехио метрические коэффициенты ингибирования f, численно равные среднему коли честву цепей окисления обрываемых одной молекулой ингибитора.
Показано (табл. 1), что основным структурным фактором, влияющим на ве личину k7 в рядах синтезированных тио(амино)алкилфенолов, является число и строение орто-алкильных заместителей. Во всех модельных системах наи большими значениями k7 характеризовались фенолы с диметильным, дицикло гексильным, а также метил-циклогексильным и метил-трет-бутильным орто замещением, т.е. с частичной пространственной экранированностью фенольной ОН-группы, для более экранированных орто-ди-трет-бутилзамещенных и ме нее экранированных моно- и ди-орто-незамещнных фенолов константы k7.
имели меньшие значения. Фенолы с одинаковым орто-замещением, содержа щие в пара-положении метильные, аминоалкильные и тиоалкильные замести тели различного строения характеризовались сходными значениями k7.
Производные 2,6-ди-трет-бутилфенола во всех модельных системах харак теризовались близкими величинами k7, в то же время для орто-метил- и цикло гексилфенолов константы k7 при окислении кумола и стирола принимали бльшие значения, чем при окислении метилолеата. Возможной причиной та кого снижения величин k7 является образование водородных связей между мо лекулами ингибитора и эфира ArOH•••OC(OМе)R’.
Для всех исследованных 2,4,6-триалкилфенолов и их серо(азот)содержащих производных коэффициент f принимал значение ~2, что согласуется с принци пом сохранения свободной валентности. Вместе с тем, моно-трет-бутил- и Таблица Значения констант скорости k7 для тио(амино)замещнных алкилфенолов k7•10–4, М–1•с– Заместители Кумол, Стирол, Метилолеат Орто- Пара 60°С 50°С в С6Н5Сl, 60°С Ме t-Bu t-Bu 2.4 2.6 2. СН2SC12H t-Bu t-Bu 2.0 2. (СН2)3SН t-Bu t-Bu 2.3 2. (СН2)3SC12H t-Bu t-Bu 2.2 2.2 1. (СН2)3SCH2Ph t-Bu t-Bu 2.7 2. (СН2)3SCOPr t-Bu t-Bu 2.1 2. (СН2)3S(СН2)3R t-Bu t-Bu 2.2 2.9 2. СH2NMe t-Bu t-Bu 2.0 3.0 2. (СН2)3NMe t-Bu t-Bu 2.5 3.3 3. СН2SC12H t-Bu Me 16.5 15. (СН2)3SBu t-Bu Me 14.4 13. СH2NMe t-Bu Me 11.6 16.3 4. Ме Ме Ме 10.4 15.5 3. Ме Ме СН2SC12H25 16.8 12. Ме Ме (СН2)3SC12H25 15.2 13.7 3. Ме Ме СH2NMe2 14.6 13.6 3. Ме Ме (СН2)3NMe2 15.3 13.2 3. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 Ме 16.0 17.0 4. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 СН2SC12H25 11.8 15. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 (СН2)3SBu 19.1 15.0 4. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 (СН2)3SC12H25 19.5 15.2 3. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 СH2NMe2 18.1 13.6 5. cyclo-C6Н11 (СН2)3SBu Me 19.4 16 2. cyclo-C6Н11 Ме СH2NMe2 14.6 3. Н Ме t-Bu 5.5 7.7 2. Н (СН2)3SBu t-Bu 7.6 6.3 2. (СН2)3S(СН2)3R Н t-Bu 7.3 7.0 1. R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил;
R1 = 3-трет-бутил-4-гидроксифенил 2,5-дициклогексилзамещенные 4-тиоалкилфенолы обрывали до трех цепей окисления, что может объясняться димеризацией образующихся при их окис лении феноксильных радикалов.
В целом результаты исследования антирадикальной активности синтезиро ванных производных свидетельствуют о том, что присутствие в их структуре серо(азот)содержащих функциональных групп не оказывает существенного влияния на антирадикальные свойства соединений, и закономерности измене ния параметров k7 и f в зависимости от строения в рядах пара тио(амино)алкилфенолов повторяют закономерности, выявленные ранее для соответствующих пара-алкилфенолов.
5.2. Электрохимическая активность Электрохимическую активность синтезированных соединений изучали на стеклоуглеродном электроде относительно хлорсеребряного с использованием вольтамперометрического комплекса СТА. По экспериментально полученным вольтамперным кривым определяли величины потенциалов электроокисления фенолов Е, из зависимости величины Е от рН раствора фонового электролита значения показателей кислотности рК.
Установлено (табл. 2), что в рядах 4-метил- и 4-(тио(амино)алкил)-фенолов величины потенциалов электроокисления Е изменяются в зависимости от числа и строения орто-заместителей сходным образом: увеличение числа и степени разветвленности орто-заместителей сопровождалось уменьшением величин Е.
Замена метильного пара-заместителя на додецилтиометильный или тиопро пильный, содержащий атом серы в составе различных функциональных групп, не изменяло электрохимическую активность соединений. Вместе с тем, наличие в пара-заместителе аминоксидной и алкиламинных групп приводило к увели чению значений Е.
Показано, что все исследованные алкил- и тиоалкилфенолы могут быть раз биты на две группы, в пределах которых наблюдается достоверная корреляция между величинами Е и lnk7, одна из этих групп включает 2,6-ди-трет-бутил фенол и его производные, другая – соединения с прочими вариантами орто замещения (рис. 2).
Аналогичным образом, различия в величинах рК для исследованных соеди нений также определялись преимущественно различиями в числе и строении орто-заместителей у фенольной ОН-группы. При переходе от орто-незаме щнных соединений к их моно- и ди-орто-алкилированным аналогам наблюда лось увеличение значений рК, наименьшей кислотностью обладали производ -1 - ln k7, М с рК алкилфенолы алкилфенолы В тиоалкилфенолы тиоалкилфенолы 12, А 11, рК=12.4-2.6*Е, R=0. ln k7 = 13.6 - 8.3*Е, R = 0. 11, В А 10, рК=11.6-2.7*Е, R=0. ln k7 = 11.0 - 8.7*Е, R = 0. 10, 0,6 Е, В 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,1 0,2 0,3 0,4 0, Е, В 1 Рис.2. Взаимосвязь величин Е и lnk7 в рядах 2,6-незамещенных, 2-алкил- и 2,6 диалкилфенолов (А) и 2,6-ди-трет-бутилфенолов (В) при окислении кумо ла (1), величин Е и рК для алкилфенолов и бис-(3-(4-гидроксиарил) пропил)сульфидов (2) Таблица Кислотные свойства и электрохимическая активность замещенных фенолов Заместители Е, В рК Орто- Пара Ме t-Bu t-Bu 0.10 12. СН2N(Me) t-Bu t-Bu 0. СН2SC12H t-Bu t-Bu 0. (СН2)3NH t-Bu t-Bu 0. (СН2)3NHMe t-Bu t-Bu 0. (СН2)3N(Me) t-Bu t-Bu 0.15 11. (СН2)3NО(Me) t-Bu t-Bu 0. (СН2)3SH t-Bu t-Bu 0. (СН2)3SCOMe t-Bu t-Bu 0. (СН2)3SBu t-Bu t-Bu 0. (СН2)3S(СН2)3R t-Bu t-Bu 0.10 12. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 Ме 0.18 12. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 СН2N(Me)2 0. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 (СН2)3N(Me)2 0.19 12. cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 (СН2)3SBu 0. Ме Ме Ме 0.23 11. Ме Ме (СН2)3N(Me)2 0.29 10. Ме Ме (СН2)3SBu 0. Ме СН2N(Me) t-Bu 0. Ме (СН2)3N(Me) t-Bu 0.26 12. Ме (СН2)3SBu t-Bu 0. Н Ме t-Bu 0.30 11. Н (СН2)3N(Me) t-Bu 0.34 11. Н (СН2)3SBu t-Bu 0. (СН2)3S(СН2)3R Н t-Bu 0.29 11. Н Н Ме 0.46 10. Н Н (СН2)3N(Me)2 0.53 10. Н Н (СН2)3SBu 0. ные 2,6-дициклогексил- и 2,6-ди-трет-бутилфенолов. Присутствие в молеку лах исследованных соединений сульфидных, а также алкиламинных групп не оказывало влияния на их кислотные свойства.
При сопоставлении величин Е и рК для исследованных алкилфенолов и бис (3-(4-гидроксиарил)пропил)сульфидов было выделено две корреляционные за висимости: одна из которых описывает взаимосвязь данных величин для орто незамещнных и метилзамещнных соединений, другая – для соединений с трет-бутильными и дициклогексильными орто-заместителями.
Вместе с тем, корреляций между значениями Е и lnk7, а также Е и рК в рядах исследованных -(4-гидроксиарил)алкиламинов не наблюдалось.
5.3. Противопероксидная активность Сравнительную оценку противопероксидной активности синтезированных соединений проводили при окислении гидропероксида кумола (ГПК) в среде ук сусной кислоты. О реакционной способности тиалкилфенолов судили по на чальной скорости разложения ГПК (0) и величине стехиометрического коэффи циента v, численно равного среднему количеству молекул ГПК, прореагировав ших с одной молекулой серосодержащего соединения (табл. 3).
Наибольшая начальная скорость взаимодействия с ГПК зафиксирована для тиола 16а, который разлагал ГПК в мольном отношении 2:1 практически в мо мент смешения реагентов. Различия в величинах 0 для соединений, содержа щих атом серы в составе сульфидных групп, свидетельствуют о том, что их ре акционная способность в отношении ГПК возрастает с увеличением донорных свойств S-заместителей. Так, в ряду алкил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфи дов скорость разложения ГПК возрастала при замене фенильного S-заместителя на бензильный и далее на метильный и этильный. Сульфоксиды по величинам уступали соответствующим сульфидам.
Для сульфидов 3-(4-гидроксиарил)пропильного типа коэффициент v прини мал значение, равное 2, что соответствует их последовательному превращению в соответствующие сульфоксиды и сульфоны. Вместе с тем, в случае бензилсуль Таблица Параметры реакционной способности тиоалкилфенолов (ТАФ) в отношении ГПК 0 •105, М•с–1 ** Антиоксидант* v Серия 1 Серия 2 Серия R(CH2)3S(CH2)3R (CO-3) 0.35 1.93 0.83 R(CH2)3SО(CH2)3R 0.28 RCH2SCH2R (ТБ-3) 0.30 1.68 0. R(CH2)3SS(CH2)3R (15а) 0. R(CH2)3SH (16а) 1. R(CH2)3SМе 1.78 R(CH2)3SEt 1.82 R(CH2)3SC12H25 0.32 0.98 R(CH2)3SCH2Ph 1.61 R(CH2)3SPh 0.30 R(CH2)3SCOPr (26а) 0. R’(CH2)3SC12H25 0.32 R’CH2SC12H25 (19а) 0.30 0. R’CH2S(O)C12H25 0. *R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил-;
R1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил-;
**0 – средняя скорость снижения концентрации ГПК за 0.5 ч от начала реакции;
серия 1: [АО]=[ГПК]=10мМ, 40оС;
серия 2: [АО]=[ГПК]=40мМ, 40оС;
о серия 3: [АО]=10мМ, [ГПК]=60мМ, 60 С фидов ТБ-3 и 19а, а также тиола 16а, дисульфида 15а и тиоэфира 26а наблюда лось количественное расходование ГПК даже при использовании его 100 кратного избытка. Кинетические кривые разложения ГПК при этом носили S-образный характер, что свидетельствует о протекании автокаталитической ре акции. По всей видимости, в процессе окисления названных соединений обра зуются продукты, способные эффективно катализировать разложение ГПК.
5.4. Термостабильность Наряду с противоокислительными свойствами, важной характеристикой ан тиоксиданта-термостабилизатора полимеров и минеральных масел является его собственная термическая стабильность (ТС).
Установлено, что термическая устойчивость серо-, азотсодержащих произ водных -(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)алкильного ряда определяется глав ным образом строением S, N-содержащей группы и е удалнностью от арома тического ядра. Так, удаление атома серы от ароматического ядра при переходе от ТБ-3 к СО-3 сопровождалось увеличением начальной температуры разложе ния от 215 до 270 оС. Замена сульфидной группы на дисульфидную или на сульфоксидную приводила к снижению термостабильности на 25 и 80 оС, соот ветственно, а трет-бутильных орто-заместителей на циклогексильные – е увеличением на 10 оС.
Тиопроизводные характеризовались более высокими начальными темпера турами разложения (180-280 оС), чем соответствующие алкиламины (155 170 оС). Показано, что соединения, предлагаемые нами в качестве термостаби лизаторов полимеров, в частности СО-3 (ТС = 270 оС) и тиофосфит 28а (ТС = 250 оС), по термоустойчивости не уступают прототипам, используемым в про мышленном производстве (ТС = 215-280 оС).
6. Исследование суммарной антиоксидантной активности синтезированных соединений Под антиоксидантной активностью (АОА), называемой также суммарной, общей или брутто-ингибирующей активностью, принято понимать способность ингибитора тормозить цепное окисление органических веществ в реальных ус ловиях их производства, эксплуатации, хранения и т.п.
Молекулярный дизайн синтезированных нами соединений предполагает, что их АОА определяется тремя составляющими: антирадикальной активно стью фенольного фрагмента, противопероксидной активностью S-,N-,P-содер жащих групп и синергической компонентой, обусловленной одновременным присутствием нескольких антиоксидантно-активных групп в одной молекуле.
АОА синтезированных соединений изучали в модельных реакциях термиче ского автоокисления предельных углеводородных (полиэтилен,192 оС;
вазели новое масло,180 оС;
гексадекан,190 оС) и липидных (лярд, 130 оС;
метилолеат, 60 оС) субстратов. Об эффективности ингибиторов судили по величине периода индукции ингибированного окисления ().
Согласно полученным данным, синтезированные нами полифункциональ ные ФАО проявляют высокую ингибирующую активность в отношении авто окисления всех перечисленных субстратов и превосходят по противоокисли тельным свойствам как монофункциональные ФАО, так и их композиции с ди алкилсульфидами и триалкиламинами (табл. 4). Значимость вклада S-,N-,P содержащих групп в АОА синтезированных соединений подтверждает и тот факт, что окисление их молекул по S-,N-,P-содержащим группам снижает АОА соединений соответственно глубине окисления вплоть до уровня монофунк циональных ФАО (табл. 5). Таким образом, предлагаемые нами антиоксиданты характеризуются полифункциональным механизмом противоокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма.
Наличие внутреннего синергизма у рассматриваемых полифункциональных ФАО, по всей видимости, связано с благоприятным пространственным взаимо расположением функциональных групп в молекуле, вследствие которого моле кула гидропероксида, образовавшаяся на фенольной ОН-группе ингибитора без выхода в объем субстрата восстанавливается атомом серы (фосфора, азота).
Такая “тандемная реакция” предотвращает возможность распада ROOH на сво Таблица Синергизм в композициях ингибиторов и у серо(азот)содержащих ФАО Период индукции**, мин Лярд Полиэтилен, Вазелиновое Ингибитор* масло, 1.5 2. 4 мкмоль/г 2.5 мкмоль/г мкмоль/г мкмоль/г RMe (ионол) 95 33 Ионол + (С12Н25)2S (1:0.5) 158 79 R(СН2)3S(СН2)3R (CO-3) 260 113 Ионол + (С12Н25)2S (1:1) 235 172 R(СН2)3SBu 390 198 Ионол + С12Н25NMe2 (1:1) RNMe2 R Me 32 78 R Me + (С12Н25)2S (1:0.5) 168 1 R (СН2)3S(СН2)3R 238 R Me + PhCH2SС12Н25 (1:1) R СН2SС12Н25 Без ингибитора (0) 5 5 20 *R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил;
R1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил;
**здесь и далее концентрации приводятся по ArOH, т.е. для моноядерных фенолов мо лярные концентрации веществ соответствуют указанным в шапке таблицы, а для бия дерных (в частности СО-3) – вдвое меньшим;
различия в величинах 0 и используемых концентрациях ФАО для лярда, а также вазелинового масла связаны с проведением экспериментов в разные годы с использованием различных партий субстратов Таблица Периоды индукции () окисления различных субстратов в присутствии серо(фосфор, азот)содержащих ФАО и продуктов их окисления ФАО*, мин ФАО*, мин ФАО*, мин Вазелиновое масло, 2 мкмоль/г RSR (CO-3) 60 RS(О)R 46 RS(О)2R RSEt 155 RS(О)Et 65 RS(О)2Et RSSR 92 RSS(О)R 44 RSS(О)2R (RS)3P 118 (RS)3PO 84 (RO)3PO Ионол Полиэтилен, 2 мкмоль/г RSR (CO-3) 75 RS(О)R 67 RS(О)2R Ионол Лярд, 1.5 мкмоль/г Ионол RNMe2 334 RN(О)Me2 170 * R = 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил бодные радикалы. В случае же бинарных композиций (межмолекулярный си нергизм) молекула гидропероксида, образовавшаяся в реакции фенола с перок сорадикалом, для восстановления на диалкилсульфиде (триалкиламине) должна мигрировать до него через окисляющийся субстрат. В течение этого пути со храняется вероятность распада гидропероксида на свободные радикалы с заро ждением новых цепей окисления.
Синтез структурно-связанных рядов полифункциональных ФАО позволил выявить закономерности изменения их АОА в зависимости от строения моле кулы ингибитора и природы окисляемого субстрата.
6.1. Ингибирующая активность синтезированных соединений в отношении предельных углеводородов При окислении предельных углеводородов (гексадекана, вазелинового мас ла, полиэтилена) в рядах синтезированных соединений наиболее высокой АОА характеризовались несимметричные алкил-[-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды и соответствующие им тиофосфиты. Другие классы S-содержащих соединений были менее эффективны (табл. 6).
-(4-Гидроксиарил)алкиламины при окислении названных субстратов су щественно уступали по АОА соответствующим -(4-гидроксиарил)алкил сульфидам, что, по всей видимости, связано с температурным фактором: окис ление предельных углеводородов проводили при 180-192 оС, вместе с тем, тер мостабильность названных аминов не превышает 170 оС, а первичные продукты их перекисного окисления – соответствующие N-оксиды подвергаются разло жению по Коупу уже при 130 оС (установлено на примере N-оксида амина 39а).
Таблица Влияние производных 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропильного ряда на окисление вазелинового масла (ВМ, 2 мкмоль/г), полиэтилена (ПЭ, 4 мкмоль/г), лярда и метилолеата (МО, 2.5 мM) Лярд,, мин ВМ, ПЭ, МО Антиоксидант*, мин, мин, суток 1 мкмоль/г 1.5 мкмоль/г RSН 23 168 19. RSR 60 260 290 278 23. RSSR 92 260 255 16. RS(CH2)2SR 93 338 275 21. RSPr 150 RSBu 282 277 19. RSC(O)Bu 30 269 14. (RS)3P 118 390 280 25. RNMe2 175 334 28. RNEt2 146 307 29. R(CH2)3S(CH2)2NMe2 Ионол 34 95 169 165 12. Без ингибитора 5 5 34 20 1. * R = 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил Снижение пространственного экранирования фенольной ОН-группы при переходе от ди-трет-бутильного к иным вариантам орто-замещения приво дило к возрастанию АОА симметричных и несимметричных -(4-гидрокси арил)алкилсульфидов. Вместе с тем, орто-незамещнные сульфиды в исполь зуемых концентрациях не ингибировали окисления (табл. 7).
В рядах названных сульфидов АОА существенно изменялась в зависимости от числа метиленовых звеньев (п), разделяющих ароматическое ядро и атом серы. Соединения с n=1 характеризовались, более низкой АОА, а удаление сульфидной группы от ароматического ядра способствовало повышению ин гибирующей эффективности. Данный фактор имел особую значимость для орто-ди-трет-бутилзамещнных соединений (табл. 7-8). Крайне низкая АОА 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилсульфидов при окислении вазелинового масла и гексадекана, по всей видимости, связана с недостаточной термоста бильностью первичных продуктов их окисления (термостабильность ТБ-3 – 215 оС), при более низких температурах 130 оС (лярд), 160 оС (полиэтилен) различия в ингибирующей активности ТБ-3 и его пропильного аналога СО- были менее выраженными (табл. 9, 12).
АОА несимметричных алкил-[-(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов зависе ла и от характера S-заместителя (табл. 8): соединения, содержащие у атома се ры метильную, фенильную или бензильную группы значительно уступали по ингибирующей активности своим аналогам с S–Alk (C2-C12).
Таблица Влияние -(4-гидроксиарил)алкилсульфидов на окисление вазелинового масла (ВМ, 1.75 мкмоль/г ) и гексадекана (ГД, 1 мкмоль/г) Период индукции, мин R R S S HO HO R1 R2 C12H n n R1 R ВМ ВМ ГД n=1 n=3 n=1 n=3 n=1 n= t-Bu t-Bu 15* 72** 15 126 11 cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 144 184 249 Ме t-Bu 105 199 172 Ме cyclo-C6Н11 121 284 365 Ме Ме 129 141 259 382 151 Н t-Bu 319 Н Н Ионол 43 43 Без ингибитора 6 6 *ТБ-3, **СО- Таблица Влияние -(4-гидроксиарил)алкилсульфидов на окисление вазелинового масла (ВМ, 2 мкмоль ArOH/г) и гексадекана (ГД, 1 мкмоль/г) ВМ, ВМ, ГД, Антиоксидант* Антиоксидант* Антиоксидант*, мин, мин, мин R1CH2SC12H R(CH2)3SMe 42 RCH2SCH2R 18 R1(CH2)2SC12H R(CH2)3SEt 155 R(CH2)2S(CH2)2R 125 R1(CH2)3SC12H R(CH2)3SPr 150 R(CH2)3S(CH2)3R 60 R1(CH2)4SC12H R(CH2)3SBu 140 R(CH2)4S(CH2)4R 72 R1(CH2)5SC12H R(CH2)3SC12H25 119 R(CH2)5S(CH2)5R 67 R1(CH2)6SC12H R(CH2)3SPh 29 R(CH2)6S(CH2)6R 102 R(CH2)3SCH2Ph 37 R(CH2)10S(CH2)10R R(CH2)3S-s-Bu 113 RCH2SBu R(CH2)3S-t-Bu 137 R(CH2)2SBu R(CH2)3SBu Ионол Ионол 34 R(CH2)4SBu 170 Без ингибитора Без ингибитора 5 R(CH2)6SBu 148 * R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил;
R1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил 6.2. Ингибирующая активность синтезированных соединений в отношении липидных субстратов Закономерности изменения АОА в зависимости от структуры в рядах синте зированных соединений при окислении лярда и метилолеата отличались от на блюдаемых при окислении предельных углеводородов. Так, противоокисли тельная активность 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтиопроиз водных при окислении липидных субстратов зависела от особенностей строе ния S-содержащей группы в меньшей степени, чем при окислении предельных углеводородов, а N,N-диалкил-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил амины не уступали по АОА соответствующим сульфидам (табл. 6, 10).
Вариации в строении структурных фрагментов в рядах 3-(4-гидрокси арил)пропил- и 4-гидроксибензилсульфидов неоднозначно отражались на их способности ингибировать окисление липидных субстратов. Так, орто-ди трет-бутилзамещнные гидроксибензилсульфиды уступали по АОА менее эк ранированным аналогам, а симметричные сульфиды, содержащие в молекуле один атом серы на два фенольных фрагмента, были менее эффективны чем не симметричные алкил-(4-гидроксибензил)сульфиды с равным числом феноль ных и сульфидных групп. В случае 3-(4-гидроксиарил)пропилсульфидов, на против, наибольшей эффективностью характеризовались орто-ди-трет бутилзамещнные соединения, а симметричные и несимметричные сульфиды практически не различались по противоокислительным свойствам (табл. 9).
Изменение числа метиленовых звеньев, отделяющих атом серы от аромати ческого ядра, и строения S-алкильного заместителя не оказывало значительного влияния на АОА -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкилсульфидов, но существенно отражалось на противоокислительных свойствах соответствую щих 3,5-диметилзамещнных производных. Так, в случае алкил-(3,5-диметил-4 гидроксибензил)сульфидов удлинение S-алкильного заместителя от С4 до С8– С18 приводило к более, чем двукратному увеличению длительности ингибиро вания окисления лярда, а при переходе к соответствующим алкил-(3,5-диметил 4-гидроксифенил)пропилсульфидам АОА снижалась в 4-8 раз (табл. 10).
Показано, что предлагаемые нами серосодержащие ФАО, в частности СО- и додецил-(3,5-диметил-4-гидроксибензил)сульфид (19а) по способности инги бировать окисление жиров превосходят используемые в промышленности ин гибиторы (табл. 11).
В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в рядах синте зированных производных зависимость суммарной АОА от структуры носит сложный характер. Вариации в строении отдельных структурных фрагментов влияют на АОА соединений не универсальным образом, а в зависимости от строения другой части молекулы и природы окисляемого субстрата. Несмотря на это, выявленные зависимости, без сомнения, могут быть использованы при моделировании структур новых высокоэффективных антиоксидантов.
В частности, было установлено, что 3-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил) пропилсульфиды с орто-замещением, отличным от ди-трет-бутильного, т.е.
характеризующиеся бльшими значениями величины k7, более эффективно ин Таблица Влияние -(4-гидроксиарил)алкилсульфидов на окисление лярда (2.75 мкмоль/г) Период индукции, мин R R R1 R2 S HO S HO n R n R1 2 R n=1 n=3 n=1, R= C12H25 n=3, R= B u t-Bu t-Bu 198 287 272 Ме t-Bu 253 193 593 cyclo-C6Н11 cyclo-C6Н11 232 119 978 Ме cyclo-C6Н11 195 990 Ме Ме 143 110 800 Н t-Bu 100 Н Н 15 Ионол Без ингибитора Таблица Влияние -(4-гидроксиарил)алкилсульфидов(аминов)* на окисление лярда, мин Антиоксидант, мин, мин Антиоксидант Антиоксидант 1 мкмоль/г R(CH2)3SMe 271 [RCH2]2S 209 R(CH2)2SBu R(CH2)3SEt 296 [R(CH2)2]2S 255 R(CH2)3SBu R(CH2)3SPr 290 [R(CH2)3]2S 290 R(CH2)4SBu R(CH2)3SPh 265 [R(CH2)4]2S 322 R(CH2)6SBu R(CH2)3SCH2Ph 266 [R(CH2)5]2S Ионол R(CH2)3S-s-Bu 297 [R(CH2)6]2S 306 Без ингибитора R(CH2)3S-t-Bu 321 [R(CH2)10]2S 300 2.75 мкмоль/г R1CH2SBu R1(CH2)3SBu 383 R CH2SC12H25 777 R1CH2SC8H17 Ионол 802 R CH2S-t-C12H25 143 R1CH2SC18H37 Без ингибитора 838 R (CH2)3SC12H25 98 1.5 мкмоль/г R1CH2NMe RCH2NMe2 110 R(CH2)3NH2 254 R1(CH2)3NMe R(CH2)2NMe2 228 R(CH2)3NHMe 234 Ионол R(CH2)3NMe2 334 R(CH2)3NEt2 307 Без ингибитора R(CH2)5NMe2 470 R(CH2)3NPr2 277 *R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил;
R1 = 3,5-диметил-4-гидроксифенил Таблица Влияние различных добавок ФАО на автоокисление лярда при 60 оС Период индукции, суток Концентрация, масс. % СО-3 Сульфид 19а Ионол БОА -Токоферол 0.001 31 41 30 35 0.0025 45 48 41 48 0.005 67 95 51 68 0.01 90 162 58 92 0.02 150 348 66 104 Без ингибитора гибируют окисление предельных углеводородов. Это позволило нам с учетом известных литературных данных о высоких значениях величин k7 для 2,2’ метилен-бис-(4,6-диалкилфенолов) создать S-содержащие аналоги известных промышленных стабилизаторов Vulkanox ZKF и Antioxidant 2246, существенно превосходящие последние по АОА (табл. 12).
7. Синтезированные соединения в качестве термостабилизаторов полимерных материалов и биологически активных веществ Промышленные испытания синтезированных соединений (серо-, фосфор содержащих производных -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкильного типа), проведнные в НИИ химикатов для полимерных материалов и на пред приятии п/я В-2913, показали, что названные соединения эффективно ингиби руют термоокислительную деструкцию различных полимерных материалов и значительно превосходят по эффективности используемые в промышленности аналоги (табл. 12). Кроме того, введение СО-3 в полиэтилен и полипропилен, а СО-4 – в стеклонаполненный полиамид приводило к заметному улучшению их физико-химических свойств, что позволяет рассматривать СО-3 и СО-4 как до бавки нового типа – термостабилизаторы-модификаторы полимеров.
Таблица о Периоды индукции () окисления гексадекана 190 С, ингибированного 2,2’-метилен-бис-(4,6-диалкилфенолами) (1.75 мкмоль/г) Антиоксидант, мин Общая формула наименование R1 R cyclo-C6Н11 Me ZKF HO HO R1 R cyclo-C6Н11 (CH2)3SC4H9 АО t-Bu Me R2 R t-Bu (CH2)3SC2H5 ионол RMe R(CH2)3SC12H25 Установлено, что синтезированные соединения безопасны в применении и могут быть использованы в производстве полимерных материалов для изготов ления изделий, контактирующих с пищевыми продуктами, детских игрушек и т.п., а также в качестве биоантиоксидантов.
Практически все исследованные серо-, фосфор, азотсодержащие соедине ния, включая соли гидроксиарилалкиламинов, проявляли выраженную гепато протекторную активность. В условиях ССl4-индуцированного гепатита они эф фективно снижали пероксидацию в тканях печени, защищали от повреждения мембраны гепатоцитов, уменьшали воспалительную реакцию, предотвращали развитие жировой дистрофии и некрозов тканей печени.
Обнаружено, что СО-3 (тиофан) является эффективным профилактическим средством, расширяет адаптационные возможности организма и повышает его устойчивость к воздействию негативных факторов окружающей среды. Ис пользование тиофана в условиях промышленного разведения увеличивало вы живаемость поросят, нормализовало состояние их желудочно-кишечного тракта и минерального обмена;
способствовало сохранности поголовья и увеличению среднесуточного привеса цыплят-бройлеров;
увеличивало интенсивность роста и развития эмбрионов и выживаемость мальков зеркального карпа.
Тиофан активизировал активность цитохромов Р450, усиливал пролифера тивную активность мононуклеарных клеток при хроническом вирусном гепати те С;
нормализовал показатели периферической крови, уровень глюкозы и ли пидный обмен при токсическом гепатите;
улучшал гемореологию крови и ока зывал антитромбоцитарное действие у облученных крыс;
проявлял антиканце рогенную и противоопухолевую активность, а также протекторные свойства при проведении химиотерапии опухолей, ишемической болезни сердца, экспе риментальной гипоксии, интоксикации солями тяжелых металлов;
способство вал заживлению ран кожи и регенерации костной ткани.
Показано, что сульфид 19а также проявляет выраженную гемореологиче скую, антиагрегантную, антитромбоцитарную и антитромбогенную активности, обладает противоопухолевым и гепатопротекторным действием, снижает ток сичность цитостатической полихимиотерапии.
Таблица Синтезированные соединения в качестве термостабилизаторов полиэтилена высокого давления, 160 oC, 0.1 масс. % Синтезированные Термоста- Промышленные Термоста соединения* бильность, ч стабилизаторы* бильность, ч R(CH2)3S(CH2)3R (CО-3) 14 RCH2SCH2R (ТБ-3) R1SR1 (сантонокс) R(CH2)3S(CH2)2S(CH2)3R 16 [R(CH2)3ОC(O)(CH2)2]2S [R(CH2)3SC(O)(CH2)2]2S 14 (ирганокс 1035) 1,2-[R(CH2)3ОC(O)]2C6H 1,2-[R(CH2)3SC(O)]2C6H4 18 (фенозан 43) *R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил;
R1 = 2-метил-5-трет-бутил-4-гидроксифенил Выводы Осуществлен синтез широкого круга функционально-замещнных произ 1.