Поражение гастродуоденальной системы при бронхиальной астме (клинические и патоморфологические аспекты)
На правах рукописи
Чернявская Галина Михайловна ПОРАЖЕНИЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ (КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ) 14.00.05 – внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Томск – 2004.
2
Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете МЗ РФ, в ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Белобородова Э.И.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Тепляков А.Т.
доктор медицинских наук, профессор Зеневич М.В.
доктор медицинских наук Бородулина Е.В.
Ведущая организация – Новосибирская государственная медицинская академия (г. Новосибирск)
Защита состоится «_» 2004г. в час. на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 в Сибирском государственном медицинском университете (634050, г. Томск, Московский тракт, 2).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (пр. Ленина, 107).
Автореферат разослан «_» 2003г.
Ученый секретарь диссертационного совета, профессор Тюкалова Л.И.
Актуальность. В последнее десятилетие рост заболеваемости бронхиальной астмой и тяжесть ее течения выделили данную патологию в проблему мирового масштаба (Чучалин А.Г., 2002). Отмечена высокая распространенность сочетанного поражения нескольких органов и систем при БА. Заболевания гастродуоденальной зоны диагностируются у 40-90% больных БА и являются наиболее часто встречающейся внелегочной висцеральной патологией, вносящей существенный вклад в формирование ситуации взаимоотягощения (Бирг Н.А., 1985, 1991;
Краснова Л.В. и соавт., 1992;
Петрова М.А. и соавт., 1998;
Калинина Е.П. и соавт., 1994;
Колганова Н.А. и соавт., 1996;
Кириллов С.М, 1997;
Ломоносов А.В., 1998;
Чучалин А.Г., Бейтуганова И.М., 1999;
Эрдес С.И., 2001).
В последние годы интерес к этой проблеме существенно повысился, однако, до настоящего времени особенности поражения ГДЗ при БА недостаточно исследованы как пульмонологами, так и гастроэнтерологами и единый взгляд на механизмы развития и подходы к лечению отсутствуют (Гембицкий Е.В. и соавторы, 2000). Доминирует мнение о том, что в большинстве случаев патология гастродуоденальной системы патогенетически не связана и лишь 25% заболеваний имеют патогенетическую связь с БА (Ломоносов А.В., 1998 г.;
Бейтуганова И.М., 1999). Такой подход не учитывает тесное взаимоотношение слизистых дыхательной системы и верхнего этажа желудочно-кишечного тракта, объединенных общностью эмбрионального развития, кровоснабжения, нейрогуморального обеспечения, имеющих единую иммунологическую основу, филогенетически обусловленное морфологическое сходство и универсальность строения и реакций (Непомнящих Г.И., 1996;
Кононов А.В. и соавт., 1993;
Wallaert B.,1998, Caffarellia C., 2000). В большинстве работ рассматриваются, как правило, отдельные аспекты проблемы, а работ по комплексному изучению клинико-функционально-морфологического состояния гастродуоденальной системы с позиции течения общего патологического процесса во взаимосвязи с течением БА в доступной литературе мы не нашли.
Малочисленны работы по изучению патоморфологических особенностей поражения ЭГДЗ у больных БА (Краснова Л.В. и соавторы, 1992г;
Петрова М.А. и соавторы, 1992, 1998;
Чучалин А.Г. и соавторы, 1998;
Колганова Н.А.
и соавторы, 1997;
Калинина Е.П., 1996). Сообщения о характере гастродуоденальной патологии при БА носят преимущественно констатационный, описательный характер и базируются на данных клинических и эндоскопических методов исследования. Вместе с тем, гастроинтестинальные поражения при БА не имеют специфических клинических и эндоскопических особенностей и для решения вопроса о характере и механизмах формирования требуются специальные морфологические и иммунологические методы изучения. Требует дальнейшего уточнения вопрос о роли H. pylori в развитии патологии гастродуоденальной системы при БА.
Одним из наиболее интересных вопросов, касающихся терапии сочетанной патологии, является проблема обоснования использования системных глюкокортикостероидов. Она обусловлена тем, что, с одной стороны, существует общепринятое представление об ульцерогенном действии СГК и связанное с этим противопоказание к назначению данной группы препаратов при эрозивно-язвенных поражений ГДЗ, а, с другой – высокой частотой эрозивно-язвенных поражений ГДЗ при БА. Несмотря на важность проблемы, данные литературы о влиянии СГК-терапии на формирование и течение гастродуоденальной патологии у больных БА малочисленны и противоречивы (Кирилов С.М., 1997, Ломоносов А.В., 1998, Филоретова Л.П., 2001, Fitzsimons R., 1988, Jacqz – Aigrrain E., 1999).
Не изучены многие частные вопросы гастродуоденальной патологии при БА, касающиеся патогенетических механизмов формирования и особенностей течения, что не позволяет максимально индивидуализировать лечение и повысить его эффективность.
Цель работы: изучить клинико-функционально-морфологическое состояние и возможные механизмы поражения гастродуоденальной системы при экзогенной бронхиальной астме, а также разработать эффективные диагностические и лечебные мероприятия с учетом полученных данных.
Задачи:
1. Изучить особенности клинических проявлений патологии эзофагогастродуденальной зоны у больных экзогенной формой бронхиальной астмы;
2. Изучить структуру патологии эзофагогастродуоденальной системы у больных экзогенной формой бронхиальной астмы с учетом степени тяжести заболевания и принимаемой системной стероидной терапии;
3. Исследовать функциональное состояние слизистой оболочки желудка и оценить роль кислотно-пептического фактора и нарушений механизмов местной системы защиты (изменения биохимического состава желудочной слизи, местных гуморальных факторов) в формировании гастродуоденальной патологии при БА;
4. Изучить морфологическое состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных экзогенной БА разной степени тяжести;
5. Определить морфофункциональные особенности течения Helicobacter pylori-ассоциированного инфекционного процесса и оценить динамику воспалительных изменений слизистой оболочки желудка при проведении антихеликобактерной терапии у больных бронхиальной астмой;
6. Изучить влияние терапии системными глюкокортикостероидами на морфологическое состояние, местные факторы защиты слизистой оболочки желудка, а также на формирование и течение эзофагогастродуоденальной патологии при бронхиальной астме;
7. Выяснить возможные патогенетические механизмы формирования, особенности клинических проявлений и течения гастродуоденальной патологии (язвенная болезнь, эрозивные поражения) при экзогенной бронхиальной астме в условиях их сочетания и взаимовлияния, а также разработать эффективные диагностические и лечебные мероприятия с учетом полученных данных;
Научная новизна Разработана концепция формирования гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме. Применен комплексный подход к оценке клинико функционально-морфологического состояния гастродуоденальной системы с позиций общего патологического процесса во взаимосвязи с течением бронхиальной астмы.
Впервые дана комплексная оценка функционального состояния желудка при БА. Изучена и оценена роль усиления кислото-пептического фактора, нарушений в системе местной гуморальной защиты желудка в формировании гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме. Изучена слизеобразующая функция желудка при данной патологии.
Изучено морфологическое состояние органов гастродуоденальной системы при БА и выделен комплекс стереотипных структурных изменений слизистой оболочки.
Впервые установлены особенности течения Helicobacter pylori ассоциированного инфекционного процесса и оценена динамика воспалительных изменений слизистой оболочки желудка при проведении антихеликобактерной терапии у больных бронхиальной астмой.
Впервые изучено влияние терапии системными глюкокортикостероидами в физиологических дозах на морфологическое состояние, местные факторы защиты слизистой оболочки желудка, а также на формирование и течение эзофагогастродуоденальной патологии при БА.
Обоснована концепция гастропротективного, противоэрозийного влияния лечения системными кортикостероидами в физиологических дозах при БА.
Выявлены патогенетические механизмы формирования, особенности клинических проявлений и течения эрозивных и язвенных поражений гастродуоденальной системы при экзогенной БА и предложены эффективные диагностические и лечебные программы.
Практическая значимость Проведенное исследование позволило разработать концепцию формирования гастродуоденальной патологии при БА, что имеет существенное значение для целостного понимания патогенеза и трактовки заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки при бронхиальной астме.
Выявленная высокая частота, закономерности развития патологических процессов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны и малосимптомность их течения у больных БА обуславливают необходимость гастроэнтерологического исследования с включением в план обследования ЭГДС и проведения своевременной коррекции патологии желудка и ДПК.
Новые знания о патогенетических механизмах формирования гастродуоденальной патологии при БА позволяют индивидуализировать подход к лечению заболеваний желудка и ДПК у данной категории больных и повысить его эффективность.
Установленная роль персистирования H.pylori в развитии изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки обосновывает целесообразность проведения эрадикационной терапии у пациентов с активным хеликобактерным гастритом.
Выявленные особенности формирования и клинических проявлений гастродуоденальной патологии позволили разработать эффективные диагностические и лечебные программы при язвенной болезни и эрозивных поражениях гастродуоденальной зоны у больных экзогенной БА.
Новое знание о противоэрозийном действии СГК в физиологических дозах позволило разработать тактику лечения эрозивных поражений гастродуоденальной зоны при БА.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных бронхиальной астмой имеет место высокая частота поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, характер и выраженность которого зависит от тяжести заболевания и принимаемой стероидной терапии;
в структуре гастродуоденальной патологии преобладают эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки.
2. У больных бронхиальной астмой имеют место клинические признаки нарушения функционального состояния гастродуоденальной системы, а также структурные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, которые характеризуются как мультифакторный воспалительно-дистрофический процесс, являющийся следствием в том числе системного вовлечения слизистых в общепатологический процесс при бронхиальной астме.
3. Выраженность клинических проявлений и функционально морфологических изменений гастродуоденальной системы зависит от степени тяжести бронхиальной астмы и принимаемой стероидной терапии.
4. Воспалительные изменения слизистой желудка у больных бронхиальной астмой характеризуются выраженной клеточной, преимущественно лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, повышенным количеством эозинофилов и дегрануляцией тучных клеток и зависят не только от степени контаминации слизистой Helicobacter pylori, но и от степени тяжести бронхиальной астмы, принимаемой стероидной терапии, а также определяются уровнем общей сенсибилизации организма.
5. В механизмах развития гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме имеют значение структурные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, связанные с течением мультифакторного воспалительно-дистрофического процесса, а также изменения функционального состояния, обусловленные усилением, в большинстве случаев, кислотно-пептического фактора, нарушением механизмов местной гуморальной системы защиты, моторно эвакуаторными нарушениями.
6. Применение системных глюкокортикостероидов в дозах менее 15мг/сутки (в пересчете на преднизолон) в качестве базисной терапии уменьшает выраженность воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка, снижает частоту эрозивных поражений гастродуоденальной зоны. Поддерживающая терапия системными кортикостероидами в таких дозах не повышает риск развития язвенных поражений гастродуоденальной зоны при БА и не оказывает отрицательного влияния на клинико-морфологическую картину этой гастроэнтерологической патологии.
Внедрение в клиническую практику Реализация результатов исследования проводилась путем их внедрения в практику работы пульмонологического и аллергологического отделений Областной клинической больницы г. Томска и областного Астма-центра.
Основные положения работы используются в преподавании на кафедре терапии ФПК и ППС СибГМУ.
По результатам работы издана монография «Бронхиальная астма:
поражения гастродуоденальной системы (клинические, функциональные и патоморфологические аспекты)», получен патент на изобретение «Способ лечения эрозивных поражений гастродуоденальной зоны, резистентных к обычной терапии, у больных бронхиальной астмой» RU №2215530 С1 от 10.10.03.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены на: Всероссийской конференции «Актуальные вопросы патологии дыхания» (Куйбышев, 1988);
научно-практической конференции «Научно-технический прогресс в медицине и биологии» (Томск, 1988);
научно-практической конференции врачей-пульмонологов (Барнаул, 1989);
6-й, 7-й, 8-й, 9-й, 10-й, 11-й научно практических конференциях «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Томск, 1998-2002);
5-й, 9-й гастроэнтерологических неделях (Москва, 1999, 2003);
9-й, 11-й, 12-й Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (1999,2001,2002);
выездном пленуме Национального общества гастроэнтерологов «Новые медицинские технологии в гастроэнтерологии» (Пермь, 1999);
конференции «Физиологические науки – клинической гастроэнтерологии» (Есентуки, 2001);
4-Российском научном форуме «Санкт Петербург – Гастро – 2002» (Санкт-Петербург, 2002);
конференции «Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии» (Смоленск, 2002);
конференции «Современные аспекты биологии и медицины» (Томск, 2002);
5 международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori» (Новосибирск, 2002);
конференции «Актуальные вопросы эксперементальной и клинической морфологии» (Томск, 2002);
3-й Восточносибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003);
заседании экспертной комиссии Сибирского государственного медицинского университета (2003).
Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, который включает 212 отечественных и 175 иностранных источников.
Диссертация изложена на 351 страницах, иллюстрирована таблицами, 51 рисунком.
Публикации По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ.
Содержание работы Работа выполнялась на кафедре терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов (заведующая – профессор Э.И. Белобородова), кафедре морфологии и общей патологии медико-биологического факультета (заведующая – профессор И.В. Суходоло), центральной научно-исследовательской лаборатории (заведующий – профессор А.Н. Байков) Сибирского государственного медицинского университета (ректор – член-корр. РАМН, профессор В.В. Новицкий), на базе пульмонологического и аллергологического отделений областной клинической больницы (главный врач – заслуженный врач РФ Б.Т. Серых), на базе ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (директор – заслуженный деятель науки РФ, профессор Л.М. Непомнящих), на базе лаборатории пищеварения НИИ биологии и биофизики Томского государственного университета (директор – доктор биологических наук – Н.А. Кривова).
Клиническая характеристика В настоящей работе приведены данные, полученные при обследовании 242 больных экзогенной БА (92 мужчины и 150 женщин) разной степени тяжести. Все больные БА находились на обследовании и лечении в пульмонологическом и аллергологическом отделениях Областной клинической больницы г. Томска в течении 1998-2002 гг. Диагноз БА, ее форма, степень тяжести верифицировался согласно критериям проекта Gina (1995, 2002 гг.) и в соответствии с положениями Международной классификации болезней Х пересмотра. Основанием для включения в группы было наличие у больных анамнеза, характерного для астмы, типичных клинических симптомов заболевания, подтвержденных оценкой функции легких, определением аллергологического статуса.
В группы не включали лиц с тяжелой сопутствующей соматической патологией, которая могла бы повлиять на формирование и клинико морфологические особенности поражения ЭГДЗ при БА, другими бронхолегочными заболеваниями, а также больных с сопутствующей паразитарной инвазией.
В соответствии с поставленными задачами и учитывая возможность влияние глюкокортикостероидов при пероральном их применении на состояние гастродуоденальной системы, все больные БА в зависимости от степени тяжести заболевания и применения стероидной терапии разделены на группы: 1 группу (негормонозависимая БА) составили 163 больных ЛБА, СБА, Т4БА – пациенты этой группы не получали постоянно системные кортикостероиды или принимали короткие курсы СГК эпизодически в период обострения БА;
во 2 группу – Т5БА (тяжелая гормонозависимая БА) вошли больных, которые длительно (более года) получали поддерживающие дозы пероральных СГК в качестве базисной терапии. 2 группа в зависимости от принимаемой суточной дозы СГК была разбита на две подгруппы: 2а (n=53) – больные получали СГК в дозах менее 15 мг/сут (в пересчете на преднизолон) (в литературе для их обозначения используют термин «физиологические дозы») и 2б (n=26) – пациенты получали СГК в более высоких дозах («супрафизиологические дозы») (Таблица 1). Длительность СГК-терапии в 2а группе составила 5,2+2,3 года, средняя доза 8,8+2,1 мг/сутки;
в 2б – 4,9+3, года и 20,5+3,4 мг/сутки, соответственно;
3 группу (контроль) составили больных с гастродуоденальной патологией без БА, аллергических заболеваний и паразитарных инвазий.
Таблица Клиническая характеристика обследованных больных бронхиальной астмой 1 группа 2 группа Признак 2а 2б Всего ЛБА СБА Т4БА Всего группа группа Количество 163 37 94 32 79 53 больных (67,4%) (15,2%) (38,8%) (13,2%) (32,6%) (21,9%) (10,7%) (n=242) Средний возраст 40,6± 34,3± 41,8± 46,3± 45,9± 46,2± 45,8± больных 8,3 10,2 8,7 7,1 12,1 13,3 14, (в годах) Средняя продолжитель- 10,2± 10,6± 13,2± 14,2± 15,7± 11,2± 6,2± 5, ность БА 8,3 8,2 9,1 8,9 8,7 9, (в годах) Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей исследовано 20 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу, тщательное обследование которых позволило исключить патологию внутренних органов.
При изучении анамнестических данных у больных БА выявлена высокая частота отягощенной наследственности по атопическим заболеваниям (56%) и, в частности, по БА (36%). Эти данные соответствуют современным представлениям о БА, как о заболевании, в реализации которого важная роль отведена генетическим факторам. Наиболее часто больные БА в качестве триггера обострения БА называли физическую нагрузку (78,5%). Затем в порядке убывания следуют холодный воздух, пыль, респираторная инфекция.
Обращает внимание тот факт, что возникновение симптомов астмы (или усиление клинических симптомов бронхиальной обструкции) почти у трети больных ассоциировано с приемом пищи на ночь и горизонтальным положением тела, что в определенной степени может быть связано с наличием ГЭРБ.
При аллергологическом обследовании у наблюдавшихся больных БА выявлены признаки сенсибилизации преимущественно к пылевым (62%) и пыльцевым (26%) аллергенам. Почти половина больных в качестве причины обострения называли респираторную инфекцию. Высокий уровень IgE в крови также подтверждает атопическую природу БА у обследованных больных. Так, увеличение IgE в сыворотке крови наблюдалось у 60,9% пациентов, при этом уровень IgE в сыворотке крови у больных 1 группы составил 334,82+88,29 МЕ/мл, что достоверно выше, чем в 3 группе (65,2+4, МЕ/мл, р=0,0000) и у больных 2 группы (236,50+69,77 МЕ/мл, р=0,0339).
Проведен анализ уровня гемической эозинофилии и количества эозинофилов в индуцированной мокроте у больных 1 и 2 группы. В периферической крови повышение уровня эозинофилов выявлено у 26% больных 1 группы и средний уровень эозинофилов в лейкоцитарной формуле в этой группе составил 3,30+0,44%. У пациентов 2 группы этот показатель был более чем в 2 раза ниже. В индуцированной мокроте у большинства больных выявлено увеличение числа эозинофилов, что является маркером аллергического воспаления в бронхах. Причем, уровень эозинофилов в мокроте у больных 1 группы был несколько выше, чем у больных 2 группы (8,51+2,71 в сравнении с 5,35+2,60%, р=0,1256).
Уровень утреннего кортизола в сыворотке крови у больных 2а группы составил 270,2+23,8 нмоль/л, что не отличается от показателя в 1 и 3 группах (263,8+25,2 и 274,0+23,3 нмоль/л, соответственно);
в то время, как концентрация кортизола у больных 2б группы составила 95,0+13,8 нмоль/л, что почти в три раза ниже показателей в 1, 2а и 3 группах. Эти данные подтверждают депрессивное влияние супрафизиологических доз СГК на функцию надпочечников.
При анализе клинической картины БА у обследованных больных обращает внимание частое сочетание с симптомами аллергического поражения слизистых верхних дыхательных путей, глаз и кожи:
аллергический риносинусит диагностирован в 65%, конъюнктивит – в 46%, аллергические поражения кожи (дерматит, экзема, крапивница) – в 13% случаев.
Проведенный анализ показателей, характеризующих функцию внешнего дыхания, в обследованных группах выявил отсутствие значительных нарушений вентиляционной функции легких на начальных стадиях и их прогрессирование с утяжелением бронхиальной астмы. В целом, вентиляционные показатели у обследованных больных характеризовали обструктивный тип нарушения вентиляционной функции легких.
Анализ медикаментозной терапии (объема, режима и дозировки) больных БА показал высокий уровень применения препаратов, обладающих побочными эффектами на СО ЭГДЗ и миопатическим действием, что может быть одним из факторов возникновения эзофагогастродуоденальной патологии при БА. С утяжелением БА увеличивался объем принимаемых препаратов. Следует обратить внимание на высокую частоту применения больными теофиллинов короткого и пролонгированного действия. Так, при ЛБА, СБА, Т4БА и Т5БА теофилины короткого и пролонгированного действия использовали 22;
55;
54;
и 65% больных, соответственно. Анализ показал, что более 85% больных ингалировали препараты без спейсоров, что также способствует поступлению большей части препарата в желудок.
Методы исследования Обследование больных проводилось по клиническим показателям дифференциально-диагностического плана. В соответствии с поставленной целью и задачами исследования был проведен комплекс целенаправленных клинических и лабораторно-инструментальных методов изучения эзофагогастродуоденальной системы.
Клиническое обследование проводилось с использованием специально разработанного опросника, позволяющего целенаправленно выявлять жалобы, характерные для патологии ЭГДЗ.
Исследование кислото- и пепсинообразующей функции желудка проводилось методом фракционного исследования желудочной секреции в обе фазы с применением в качестве стимулятора эуфиллина. С помощью комплекса «Гастроскан 5» (производство «Исток-система», г. Фрязино, Московская обл.) проводили пристеночную рН-метрию в трех отделах пищеварительного тракта (пищевод, тело, кардия) с компьютерной обработкой и графической регистрацией получаемых данных. Определение пепсина в пристеночной желудочной слизи из антрального отдела проводили методом Энсона и Мирского в модификации А.М. Уголева (1961).
При эндоскопическом исследовании желудка делали аспирационный забор образцов желудочной слизи из антрального отдела желудка для последующего их биохимического и иммунологического исследования. Для исследования биохимического состава желудочной слизи использовался комплекс методов, основанных на ступенчатом кислотном гидролизе гликопротеинов слизи с определением концентрации отдельных моносахаридов и их суммарной концентрации, а также белкового компонента, являющегося протеиновой частью структурных и деградированных гликопротеинов. Условия исследования были выбраны на основании литературных данных и собственных исследований Кривовой Н.А.(1994). Для определения концентрации белковой части гликопротеинов использовался метод осаждения полипептидов амино-черным (1979). В полученых гидролизатах определяли концентрацию гексозаминов методом G. Blix (1948), галактозы методом D.V. Hanadel, W.Kittlak (1963), фукозы методом Z. Dische, L.B. Shettles (1948), ацетилнейраминовой (сиаловой) кислоты методом L.
Warren (1959). Состояние местного гуморального иммунитета оценивали по содержанию в желудочной слизи sIgA, IgG, ЦИК и активности лизоцима. Для определения концентрации в желудочной слизи sIgA, IgG, ЦИК и лизоцима образцы слизи сразу после забора центрифугировали и супернатант замораживали при температуре -20°С. Определение sIgА, IgG в желудочной слизи проводили по Manchini (1965), ЦИК – полиэтиленгликолевым методом, активность лизоцима определяли по методу В.Г. Дорофейчук (1968).
Всем пациентам по показаниям диагностического плана проводили ЭГДС после купирования обострения БА по общепринятой методике панэндоскопом фирмы «Olympus». Изменения слизистых оболочек эзофагогастродуоденальной зоны трактовались в соответствии с традиционными эндоскопическими критериями.
Для оценки морфологического состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки выполнялась прицельная биопсия из фундального, пилорического отделов желудка и луковицы дпвенадцатиперстной кишки. Для световой микроскопии материал фиксировали в 10%-ном растворе нейтрального формалина. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в комбинации с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию. В работе использовали руководство по патогистологической технике под редакцией Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова (1996). Образцы, предназначенные для заливки в эпоксидные смолы, после фиксации в охлажденном до 4оС 4%-ном растворе параформальдегида дофиксировали в 1% растворе OsO4 по стандартной методике. Полутонкие срезы готовили на ультрамикротоме Tesla, окрашивали реактивом Шиффа и азуром II. Ультратонкие срезы получали на ультрамикротоме LKB III, контрастировали насыщенным спиртовым раствором уранилацетата и цитратом свинца в парах щелочи натрия и исследовали в электронном микроскопе «JEM 1010».
Выявление Нр в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки проводили двумя методами: гистологическим и с помощью уреазного «Campi test» с биоптатами СО перечисленных отделов пищеварительного тракта по Григорьеву П.Я. Для гистологической диагностики Нр срезы окрашивали по Папенгейму готовым красителем Романовского-Гимзы.
Характер гистологических изменений в слизистой оболочке желудка оценивали в соответствии с положениями Сиднейской системы в Хьюстенской модификации (1996). Оценивались следующие параметры:
обсеменение H. pylori;
активность гастрита;
атрофия;
кишечная метаплазия.
Оценка выраженности морфологических изменений осуществлялась полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы по 3 бальной системе.
На окрашенных гематоксилином-эозином срезах биоптатов из антрального и фундального отделов желудка проводился подсчет суммарной плотности воспалительного инфильтрата (в 1 мм2) и отдельных, составляющих его, клеточных элементов (плазмоцитов, лимфоцитов, гистиомакрофагальных элементов, полиморфноядерных клеток). Плотность инфильтрации слизистой оболочки желудка (в 1 мм2) эозинофилами и тканевыми базофилами исследовали в гистологических препаратах, окрашенных основным коричневым и прочным зеленым по методу В.Ю.
Голофеевского, С.Г. Щербака (1987).
Для исключения описторхозной инвазии проводилась микроскопия дуоденального содержимого, копроовоскопия, а также использовались серологические методы.
Математические рассчеты проводились с помощью пакета программ Statistica 5.0 for Windows. Данные представлены в виде M+m, где М – среднее арифметическое, m – ошибка среднего. При анализе полученных данных использовали критерий 2, для исследования взаимосвязей показателей использовали метод корреляционного анализа Кендалла, для оценки различий средних применяли U-критерий Манна-Уитни для независимых выборок.
Нулевые гипотезы отвергались при достижении статистического критерия P0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
1. Особенности клинических проявлений поражения эзофагогастродуоденальной системы у больных БА.
У больных БА проведено целенаправленное изучение анамнеза, жалоб, указывающих на поражение эзофагогастродуоденальной системы, по специально разработанным опросникам. Анализ клинической картины в исследуемых группах показал, что больные, поступающие в отделение по поводу обострения БА, как правило, не акцентируют внимание на гастроэнтерологических проблемах, не имеющих, на их взгляд, отношение к БА. Следствием этого явилось то, что патология ЭГДЗ диагностирована нами впервые у 63% пациентов БА.
Наличие отягощенного анамнеза по гастродуоденальной патологии выявлено у 34%, в том числе по язвенной болезни –у 19% больных, что может говорить о наличии общих предпосылок формирования патологии ГДЗ и БА.
О наличии возможных общих доклинических дефектов и патогенетических механизмах развития патологического процесса в СО ГДЗ и бронхах говорит и тот факт, что у 29% обследованных больных клинические проявления поражения эзофагогастродуоденальной системы предшествовали развитию БА;
у 43% – совпадало время начала респираторных и эзофагогастродуоденальных клинических проявлений и лишь у 28% больных симптомы поражения ЭГДЗ возникли позже, на фоне БА. Часто (56%) больными отмечалось усиление гастроэнтерологических симптомов во время обострений БА.
Проведенный анализ показал наличие высокой частоты выявления клинических проявлений, указывающих на вовлечение в патологический процесс органов ЭГДЗ. В клинической картине ведущее место занимает диспепсический симптомокомплекс, основные проявления которого, согласно современным представлениям, ассоциированы с нарушением моторно эвакуаторной функции верхнего этажа пищеварительного тракта. Так, жалобы на изжогу чаще 2 раз в неделю (клинический маркер ГЭРБ) предъявляли 62%, отрыжку – 45%, метеоризм – 44% больных. Диспепсические явления нарастали с утяжелением БА и наиболее часто встречались (84%) у больных гормонозависимой БА, что свидетельствует о высокой частоте моторно эвакуаторной дисфункции верхнего этажа пищеварительного тракта у этой категории больных.
% * ** * * * ЛБА СБА Т4БА Т5БА изжога отрыжка метеоризм Рисунок 1. Частота жалоб диспепсического характера у больных БА разной степени тяжести Примечание: * - различия достоверны по сравнению с Т5БА (р0,05).
Болевой абдоминальный синдром не был ведущим в клинике и его наличие выявлено преимущественно при целенаправленном сборе жалоб и анамнеза. Боли в животе с локализацией в эпигастрии и пилородуоденальной области беспокоили 44% больных БА и носили непостоянный характер, без связи с приемом пищи. Интенсивность боли в большинстве случаев была слабая и умеренная.
При объективном исследовании у 47,5% больных БА отмечалась обложенность языка. Болезненность живота (преимущественно в эпигастральной и пилородуоденальной областях) наблюдалась у 47,1% больных. Явления метеоризма кишечника определялись почти у половины больных БА. Причем, отмечалась тенденция к нарастанию частоты выявления этого симптома с утяжелением БА. Так, при ЛБА, СБА, Т4БА и Т5БА явления метеоризма присутствовали в 27,0;
37,2;
50,0 и 53,1% случаев, соответственно.
2. Эндоскопическая характеристика слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных БА.
Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки проведено у 242 больных бронхиальной астмой.
Визуально не выявлено патологических изменений слизистой у 9 (4%) пациентов. У 203 (84%) больных имело место содружественное поражение слизистой желудка и ДПК. Эндоскопические признаки РЭ обнаружены у (47,1%) пациентов БА, что достоверно ниже, чем встречаемость изжоги (р=0,0010). В 35% (40/114) случаев на фоне гиперемии наблюдалcя белый налет в дистальной части пищевода;
в 32,4% (37/114) – недостаточность кардии;
в 8,8% (10/114) – выявлена грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.
Имела место преимущественно (74%) катаральная форма поражения пищевода. Частота РЭ нарастает с утяжелением БА (Рисунок 2). Самая высокая частота и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода обнаружены у больных Т5БА (Таблица 2).
% * * * ЛБА СБА Т4БА Т5БА Рисунок 2. Частота рефлюкс-эзофагита в зависимости от степени тяжести БА Примечание: *– р 0,05 в сравнении с Т5БА.
Полученные данные позволили определить структуру ГЭРБ у больных БА. Так, из 148 (100%) больных БА с наличием клинических проявлений ГЭРБ эндоскопическая картина катарального РЭ выявлена у 84 (56%), эрозивные изменения слизистой пищевода (РЭ II, III степени) обнаружены у 30 (20%). Патологических изменений пищевода не было выявлено у 36 (24%) пациентов, однако жалобы на изжогу (чаще 2 раз в неделю) позволяет предполагать наличие у них эндоскопически «негативной» ГЭРБ.
Таблица Распределение больных БА по степени тяжести РЭ Степень 1 группа Всего 2 группа тяжести Всего ЛБА СБА Т4БА n(%) n(%) РЭ n(%) n(%) n(%) n(%) Всего 114(100) 61(100) 11(100) 36(100) 14(100) 53(100) I 84(73,7) 48(78,7) 10(90,9) 28(77,8) 10(71,4) 36(67,9) II 25(21,9) 10(16,4) 1(9,1) 6(16,7) 3(21,4) 15(28,3) III 5(4,4) 3(4,9) 0(0) 2(5,6) 1(7,1) 2(3,7) 4% 22% РЭ I степени РЭ II степени РЭ III степени 74% Таким образом, проведенное исследование показало, что ГЭРБ встречается у 2/3 больных БА, причем в случаев имеет место эндоскопически «негативная» форма. Полученные данные свидетельствуют о важности выявления и оценки клинических проявлений ГРЭБ у больных БА особенно в случаях, когда на фоне адекватной базисной противоастматической терапии сохраняются ночные приступы удушья.
Особое внимание следует уделять больным гормонозависимой БА, среди которых не только повышен риск развития ГЭРБ, но и встречаемость тяжелых эрозивных поражений пищевода. Высокая встречаемость ГЭРБ (эндоскопические негативной и позитивной) и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода у больных тяжелой гормонозависимой астмой могут быть связаны с тяжелым течением БА и более высокой медикаментозной нагрузкой, однако не исключено и то, что ГЭРБ способствует более тяжелому течению БА и приводит к гормональной зависимости.
Характер эндоскопической картины слизистой желудка и ДПК у большинства обследованных пациентов был однотипен: преобладали изменения слизистой в виде отека, гиперсекреции слизи (иногда в большом количестве, пенистого характера), гиперемии слизистой, полнокровия диффузного (преимущественно) или очагового характера, то есть изменения, свидетельствующие о преимущественно воспалительном характере поражения СО ГДЗ (Таблица 3,4).
Эти изменения могут быть также проявлением нарушения гемодинамики «нестабильных» микрососудов в условиях проводимого инструментального воздействия. Наряду с гиперемией у некоторых больных встречались очаги атрофии СО ГДЗ.
Таблица Эндоскопическая характеристика патологических изменений слизистой оболочки желудка у больных БА Больные БА (n=242) Эндоскопическая картина n % Отсутствие патологических изменений в 9 3, СО желудка Воспалительные изменения СО желудка:
- в антральном отделе 227 93, - в теле 208 86, Атрофические изменения СО желудка:
16 6, - в антральном отделе 15 6, - в теле Эрозии в СО желудка, из них: 51 21, - в антральном отделе 47 19, - в теле 4 1, Язвенные поражения СО желудка 8 3, Полипы СО желудка 2 0, Лимфофолликулярная гиперплазия 20 8, слизистой ДГР 58 24, Таблица Эндоскопическая характеристика патологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных БА Больные БА (n=242) Эндоскопическая картина n % 1. Отсутствуют изменения СО ДПК 44 18, 2. Дуоденит из них: 174 71, диффузный (тотальный) 90 37, проксимальный (бульбит) 76 31, дистальный (постбульбарный) 5 2, локальный (папиллит) 3 1, 3. Активность дуоденита (степень воспалительных изменений СО ДПК) 121 50, I 39 16, II 14 5, III 4. Язвенные и рубцовые изменения ДПК 50 20, 5. Атрофический дуоденит 24 9, 6. Лимфофолликулярная гиперплазия слизистой 16 6, Почти у каждого десятого обследуемого имела место лимфофолликулярная гиперплазия слизистой (мелкие нодулярные образования СО ГДЗ). Мы предполагаем, что эти изменения связаны с выявленными тенденциями к формированию лимфоидных образований (агрегатов и фолликулов) в СО ГДЗ, обнаруженных при морфологическом исследовании, и отражают напряженность местного иммунного ответа при БА. Эти изменения можно, вероятно, отнести к эндоскопическим особенностям СО ГДЗ при БА. Выявлена высокая частота эрозивных поражений СО ГДЗ с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка и рубцово-язвенных поражений с преимущественной локализацией в ДПК.
3. Функциональное состояние желудка при БА.
3.1. Кислото-пепсинообразующая функция желудка.
Проведено комплексное исследование секреторной функции желудка у больных БА, которое позволило объективно оценить состояние секреторной функции желудка.
Изучение желудочной секреции методом фракционного исследования у 57 больных БА выявило увеличение часового напряжения секреции на ранних стадиях БА (при ЛБА и СБА), преимущественно в базальную фазу (Рисунок 3). За счет увеличения объема желудочной секреции, концентрация соляной кислоты оказалась значительно сниженной у всех обследованных больных БА и в базальную, и в стимулированную фазы желудочной секреции. При этом, дебит соляной кислоты, характеризующий суммарную мощность кислотообразования, оказался сниженным только при тяжелой БА. Получена обратная корреляционная зависимость мощности кислотообразования от степени тяжести БА. Учитывая современные данные о том, что метод фракционного исследования желудочного сока не всегда правильно отражает состояние кислотообразования, что связано со свойственной этому методу неточностями, была проведена внутрижелудочная рН-метрия. Она показала, что у половины больных БА рН в базальную фазу была ниже 1,5 (в стимулированную – ниже 1,2), что свидетельствует об усилении кислотной продукции;
в 36,4% случаев показатели рН базальной и стимулированной секреции соответствовали нормоцидному состоянию и лишь в 14,5% случаев (преимущественно у больных тяжелой БА) имела место гипоацидность (Рисунок 4) При изучении концентрации пепсина в пристеночной желудочной слизи нами выявлено ее увеличение, прямо коррелирующее с тяжестью БА (r=0,372, р=0,00913). Как видно из рисунка 5, самый высокий показатель концентрации пепсина обнаружен у больных 2а группы. При обсуждении этих данных необходимо иметь ввиду потенцирующее влияние глюкокортикостероидов на пепсинообразование, на которое указывают некоторые исследователи. Выявленные изменения уровня пепсина указывают на усиление агрессивности желудочного сока при БА, поскольку в условиях низких значений рН, найденных нами у больных БА, повышенная концентрация пепсина может потенцировать «агрессивные» свойства сока.
мл ммоль/ А (ммоль/ 130 * час ** л) * ** ** ** 50 ** 30 5 ** ** 3, 3,98 3,11 2,5 1, 3 группа ЛБА СБА Т4БА Т5БА мл 160 ммоль/ * (ммоль/л) час Б *5 ** ** 60 ** 5 ** ** 20 4, 4, 5,3 3,0 2, 3 группа ЛБА СБА Т4БА Т5БА объем максимальная концентрация соляной кислоты дебит соляной кислоты Рис.3. Показатели секреторной функции желудка при бронхиальной астме разной степени тяжести в базальную (А) и стимулированную (Б) фазы желудочной секреции. На оси ординат – объем (мл), максимальная концентрация соляной кислоты (ммоль/л), дебит соляной кислоты (ммоль/час).
Примечание: различия с 3 группой достоверны (* - р0,05, ** - p0,01), различия с Т5БА достоверны (5 - р0,05).
% Гиперацидность Нормоцидность Гипоацидность ЛБА СБА Т4БА Т5БА (n=13) (n=19) (n=8) (n=15) Рисунок 4. Качественный анализ кислотообразующей функции желудка по данным рН метрии тела желудка у больных бронхиальной астмой.
* мг/мл * здоровые лица 1 группа (n=37) 2a группа (n=9) (n=6) Рис. 5. Концентрация пепсина в желудочной слизи у больных бронхиальной астмой Примечание: * – р0,05 в сравнении с группой здоровых лиц 3.2 Состояние системы местной защиты слизистой оболочки желудка у больных бронхиальной астмой.
3.2.1. Биохимический состав желудочной слизи Проведен анализ количественного и качественного состава гликопротеинов желудочной слизи у 38 больных 1 группы и у 9 – 2а группы.
Выявлены существенные различия с группой здоровых лиц как в сумме моносахаридов, так и в процентном соотношении отдельных моносахаридов в составе гликопротеинов желудочной слизи.
Сумма моносахаридов у больных 1 группы более чем в 2 раза превышала значение показателя в группе здоровых (124,1+15,8 в сравнении с 57,2+1, мкмоль/мл, p0,05). Увеличение суммы моносахаридов произошло преимущественно за счет увеличения галактозы, входящей в состав основного региона и терминальных моносахаридов: фукозы и сиаловой кислоты. В результате изменилось процентное соотношение моносахаридов в гликопротеинах желудочной слизи. Так, соотношение гексозамины: галактоза:
фукоза: ацетилнейроминовая кислота в группе здоровых составила 72:21:7:0, а у больных 1 группы 27:25:46:1. Обращает внимание значительное увеличение доли фукозы в составе гликопротеинов (более чем в 6 раз по сравнению со здоровыми и в 1,5 раза – в сравнении с 3 группой) и содержания сиаловой кислоты, определяющих гелеобразующие свойства слизи. Их концентрация увеличивалась с ростом тяжести заболевания (r=0,35, p=0,0140 и r=0,29, p=0,0420, соответственно), что может являться адаптивно-компенсаторной реакцией, которая, обеспечивая формирование устойчивой структуры геля, повышает барьерную функцию слизистой желудка, особенно в условиях повышения кислотно-пептической активности желудочного сока.
Мы не нашли существенных различий в количественном и качественном составе гликопротеинов желудочной слизи между 1 и 2а группами. Эти данные свидетельствуют о том, что длительная СГК-терапия в физиологических дозах не оказывает существенного отрицательного влияния на защитные свойства слизистого барьера желудка при БА.
Уровень нуклеиновых кислот в желудочной слизи исследован у пациентов БА (21 больных 1 группы и 8 – 2а группы). Согласно современным представлениям, общее количество нуклеиновых кислот в желудочной слизи отражает скорость обмена эпителиальных клеток (клеточное обновление) и состояние слизистой оболочки (отек, гиперплазия, атрофия). Анализ показал, что общее количество нуклеиновых кислот в желудочной слизи у больных группы составило 9,60±1,67 мг/мл, что значительно превышает показатель у здоровых лиц 0,71±0,27, р=0,0018 и сопоставим с показателем в 3 группе – 9,68±0,35мг/мл, р=0,8903. Уровень нуклеиновых кислот в желудочной слизи у больных 2а группы не отличался от показателя в 1 группе и составил 9,00±1,30мг/мл, р=0,8153. Полученные данные являются отражением морфологических изменений, выявленных в СОЖ у больных БА и косвенно указывают на повышение степени эксфолиации клеток СО.
3.2.2 Состояние местного гуморального иммунитета желудка.
Положение слизистой оболочки желудка как пограничной ткани, контактирующей с различными веществами, многие из которых антигены, обусловило развитие эффективных защитных механизмов, главный из которых местная иммунная система.
Проведен анализ показателей местного гуморального иммунитета СОЖ у 40 больных 1 группы и 25 больных 2 группы, который выявил изменения, свидетельствующие о нарушении механизмов местной гуморальной защиты СОЖ, и показал зависимость большинства изучаемых показателей от тяжести БА и приема СГК.
У больных 1 группы показатели sIgA в ЖС были неоднородными, колебались в пределах от 0 до 4 мг/мл и в среднем составили 0,824+0, мг/мл, что на 67,3% ниже, чем в 3 группе. Следует отметить, что у каждого третьего пациента БА sIgA в пристеночной желудочной слизи не определялся, у пациентов 3 группы sIgA ЖС отсутствовал лишь у 10% больных (р=0,0552).
У 17,5% больных этой группы уровень sIgA превышал средние значения показателя в 3 группе. Обнаружено, что снижение уровня sIgA в желудочной слизи обратно коррелировало с тяжестью БА (r=-0,21, p=0,0500). Наибольшее снижение этого показателя мы наблюдали у больных Т4БА, у больных ЛБА и СБА уровень sIgA в желудочной слизи в среднем имел только тенденцию к снижению, но достоверно не отличался от показателя в 3 группе. Уровень IgG в желудочной слизи у больных 1 группы был увеличен по сравнению с показателем в 3 группе (2,25+0,17, в сравнении с 1,66+0,27 мг/мл, р=0,0053), что может свидетельствовать о нарушении типичного гуморального ответа.
Полученные данные позволяют предполагать, что при БА нарушен типичный гуморальный ответ, в котором доминирует sIgA, что связано, вероятно, с подключением наиболее эффективного (выработке антител типа IgG), но «излишне агрессивного» гуморального иммунного ответа (Рисунок 6).
ед опт пл * мг/м мг/мл * 1, 2, 1, * 1 * 0, 1, 0, 0, 0,2 0, 0 sIgA IgG ЦИК 3 группа ЛБА СБА Т4БА Рисунок 6. Показатели местного гуморального иммунитета желудочной слизи у больных 1 группы.
Примечание: * - p 0,05 по сравнению с 3 группой.
Увеличение роли IgG в местной системе защиты свидетельствует о вовлечении иммунных механизмов в процесс повреждения эпителия СОЖ при БА. Значение этого фактора увеличивается с утяжелением БА, что подтверждается прямой корреляционной зависимостью уровня IgG в желудочной слизи от степени тяжести БА (r=+0,31, p=0,0510). Избыточное накопление IgG-содержащих ЦИК с участием комплемента может повреждать эпителиоциты, на которых фиксируются. Присоединяясь к макрофагам, IgG содержащие комплексы способны вызывать высвобождение лизосомальных ферментов, повреждающих ткани с выделением медиаторов воспаления, патогенетическая роль которых описана. Создается «порочный круг», способствующий персистированию воспалительного процесса. С этих позиций одновременное снижение содержания ЦИК и IgG при тенденции к увеличению уровня sIgA ЖС у больных 2а группы следует расценить как позитивный эффект стероидной терапии в физиологических дозах, что находит выражение в низкой частоте эрозивных поражений СО желудка у больных БА, принимающих СГК в физиологических дозах (Рисунок 7).
* мг/мл ед.опт.пл.
# 2мг/мл 2,5 1,8 1,6 1,4 # *# *# 1, 1,2 *# 1 0,8 1 0,6 0,4 0,5 0,2 0 0 sIgA IgG 2а группа ЦИК 3 группа 1 группа 2б группа Рисунок 7. Показатели местного гуморального иммунитета желудочной слизи у больных бронхиальной астмой.
Примечание: * - (p 0,05) различия достоверны по сравнению с 3 группой, # - (p 0,05) различия достоверны по сравнению с 1 группой.
Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что одним из механизмов, обнаруженного противоэрозийного эффекта физиологических доз СГК у больных БА, является их способность уменьшать выраженность воспалительных изменений и иммунокомплексные реакции в СО ГДЗ.
У больных 2б группы, получающих супрафизиологические дозы СГК, отмечена тенденция к дальнейшему снижению уровней IgG и ЦИК в желудочной слизи при значительном росте содержания sIgA. Это, вероятно, является показателем срыва специфических факторов защиты СО желудка, в результате, на первый план выходит неспецифическое звено защиты СО желудка.
Выявленный нами дозозависимый характер в действии на местный гуморальный иммунитет желудка физиологических и супрафизиологических доз СГК подтверждает данные литературы о их влиянии на общий иммунитет и поднимает проблему целесообразности длительного назначения больших доз кортикостероидов (в том числе, вероятно, и топических) при лечении больных БА, а также диктует необходимость поиска других методов лечения в качестве альтернативы применению кортикостероидов в супердозах.
Активность лизоцима у больных 1 группы была повышена по сравнению с контролем (56,25+2,49, в сравнении с 48,4+1,82%, соответственно, р=0,0010), что может быть обусловлено несколькими факторами. При БА в СОЖ, согласно данным литературы и нашим наблюдениям, повышено содержание дегранулированных тучных клеток, являющихся одним из источников продукции лизоцима. Есть мнение, что общебиологическая функция лизоцима заключается в обеспечении естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам путем участия его в регуляции иммунных метаболических процессов. С одной стороны, лизоцим лимитирует антигенную нагрузку, с другой – нейтрализует избыточное накопление повреждающих компонентов иммунного ответа и токсических метаболитов, так как доказано участие лизоцима в дезинтеграции иммунных комплексов, инактивации изоантигенов (Дорофейчук В.Г., 2003).
Обобщая полученные данные, можно сделать предположение, что изменение функционального состояния желудка при БА обусловлено компенсаторно-приспособительной перестройкой деятельности СОЖ, связанной с осуществлением барьерной функции и направленной на ее усиление, однако в ситуации превышения «меры физиологической достаточности» происходит нарушение динамического равновесия агресивно протективных факторов СОЖ. И в результате создаются условия для формирования гастродуоденальной патологии при БА. Важную роль имеет усиление кислотно-пептического фактора, значение которого возрастает в условиях доминирования местного IgG-гуморального ответа и вовлечения иммунных механизмов. Ведущая роль указанных (кислотно-пептического и иммунного) факторов определяет особенности изменения СО и структуру гастродуоденальной патологии при БА.
Длительная гормональная терапия в физиологических дозах при БА вызывает уменьшение концентрации ЦИК и IgG в желудочной слизи, что косвенно указывает на снижение роли местных иммунных механизмов в процессе повреждения эпителия.
4. Патоморфология желудка и двенадцатиперстной кишки при БА 4.1. Особенности гистологических изменений слизистой оболочки желудка при БА Гистологическое исследование биопсийного материала позволило детализировать изменения гастродуоденальной зоны. Были проанализированы биоптаты слизистой оболочки фундального и антрального отделов желудка у 149 больных БА.
Выявлено, что изменения СО желудка при БА в большинстве случаев сопровождаются Нр инфицированием: гистологически в фундальном отделе желудка Hр выявили 80%, в антральном – в 91% случаев. При этом наблюдали в основном слабую и среднюю степень обсеменения СО. Не выявлено зависимости степени хеликобактериоза в фундальном и антральном отделах желудка от степени тяжести БА, а также от применяемой стероидной терапии.
Гастрит у больных БА представлен преимущественно активными формами как в СО тела (45%), так и антрума (82%) (Рисунок 8). Наличие и степень активности хронического гастрита в фундальном и антральном отделах желудка существенно отличалась и зависела от тяжести БА и принимаемой стероидной терапии. Степень активности воспалительных изменений СО тела и антрума в 1 группе коррелировала как со степенью хеликобактериоза (r=+0,33, p=0,0000 и r=+0,59, p=0,0000, соответственно), так и со степенью тяжести БА (r=+0,14, p=0,0449 и r=0,21, p=0,0017, соответственно).
Баллы Баллы % % * Ф А 45 70 1, * * 1, 60 1 1, 1, 0,8 1, 0,6 0, 30 0, 0,4 0, 5 0, 0,2 0 ЛБА СБА Т4БА Т5БА 0 (n=28) (n=52) (n=20 (n=48) 0 I степень ЛБА СБА Т4БА Т5БА II степень III степень (n=26) (n=47) (n=18) (n=44) Баллы Рисунок 8. Распределение больных бронхиальной астмой по степени активности хронического гастрита в фундальном (Ф) и антральном (А) отделах желудка Примечание: *- p0,05 по сравнению с Т5БА.
У больных Т5БА группы средний показатель активности ХГ в антруме, выраженный в баллах, был достоверно ниже по сравнению с аналогичным показателем у больных СБА (1,13+0,12 и 1,85+0,15 балла, р=0,0003) и Т4БА (1,13+0,12 и 1,70+0,24 балла, р=0,0026), в фундальном – достоверные различия обнаружены только в сравнении с Т4БА (1,00+0,26 в сравнении с 0,45+0,10 балла, р=0,05). Важно отметить, что у больных 2 группы в сравнении с 1 группой в 1,8 раза уменьшилось количество больных с II-III степенью активности гастрита в антральном отделе: с 60,0% (в 1 группе) до 34,4% (во 2 группе). Наиболее значительно (в 6,2 раза) снизилась доля больных с III степенью активности ХГ.
Приведенные данные являются свидетельством того, что в формировании активного воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка играет роль не только хеликобактерная инфекция, но и изменения, обусловленные основной патологией – бронхиальной астмой, которые нарастают с утяжелением заболевания. Поддерживающая терапия СГК способствует снижению активности ХГ преимущественно в антральном отделе, причем в большей степени за счет уменьшения количества выраженных (III степени) активных форм.
При анализе полученных результатов мы обратили внимание на редкость случаев выраженных атрофических изменений СО желудка при БА особенно на ранних этапах развития заболевания. Признаки атрофии СО тела и антрума отсутствовали в 57 и 63%, соответственно, атрофия I степени обнаружена в 32 и 23% случаев и лишь в 11 и 14% случаев, соответственно, обнаружены признаки атрофии II, III степени (Рисунок 9).
Ф Баллы А Баллы % % 80 0.8 100 0. 70 0.7 0. 60 0.6 0. 50 0.5 0. 40 0.4 0. 30 0.3 0. 20 0.2 0. 10 0.1 0. 0 0 0 ЛБА СБА Т4БА Т5БА ЛБА СБА Т4БА Т5БА (n=26) (n=47) (n=18) (n=44) (n=28) (n=52) (n=20) (n=48) 0 I степень II степень III степень Баллы Рисунок 9. Распределение больных бронхиальной астмой по степени тяжести атрофии слизистой оболочки фундального (Ф) и антрального (А) отделов желудка Признаки метаплазии отсутствовали в СО фундального и антрального отделов в 70 и 50% случаев, соответственно, или имела место тонкокишечная метаплазия I степени – в 20 и 30% случаев, соответственно.
Обнаружена связь выраженности атрофии от тяжести течения и длительности БА, что выразилось в прямой корреляционной зависимости степени выраженности атрофии в теле и антруме от степени тяжести БА.:
r=+0,13 (р=0,0514) и r=+0,16 (р=0,0031), соответственно;
и длительности БА r=0,28 (р=0,0000) и r=0,24 (p=0,0000), соответственно (Рисунок 10). Такая же закономерность установлена и для тяжести метаплазии.
А Баллы Ф Баллы % % 80 80 0. 0.8 * * 50 0. 0. * * 0. 0.4 20 0. 0. 0 0 До 5 лет 5-10 лет Более До 5 лет 5-10 лет Более (n=44) (n=54) лет (n=50) (n=40) (n=49) лет (n=46) 0 I степень II степень III степень Баллы Рисунок 10. Распределение больных по выраженности атрофических изменений слизистой оболочки фундального (Ф) и антрального (А) отделов желудка в зависимости от длительности бронхиальной астмы.
Примечание: *- p0,05 по сравнению с группой больных более 10 лет.
Приведенные данные показывают, что тяжелые атрофические изменения СОЖ не характерны для больных БА, однако явления атрофии и метаплазии нарастают с утяжелением и увеличением продолжительности БА.
4.2. Гистологические особенности изменения слизистой оболочки ДПК при БА С целью оценки морфологического состояния СО ДПК были изучены биоптаты у 148 больных БА разной степени тяжести. Характер изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки оценивали по классификации Уайтхеда (1990). Кроме этого оценивали степень активности дуоденита, а также определяли степень обсеменения СО ДПК НР. Активность дуоденита и степень Нр-инвазии оценивали полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы по 3-бальной системе.
Нормальный вариант строения СО ДПК наблюдался у 18 (12,2%) пациентов БА. Дуоденит I степени выявлен у 72 (48,6%), II степени – у (31,1%) и III степени – у 12(8,1%). При анализе полученных данных было отмечено прогрессирование тяжести дуоденита с увеличением тяжести БА (r=0,27;
p=0,0025) (Рисунок 11).
У 116 (78,4%) пациентов БА дуоденит расценивался как активный. У большинства (62,2%) обследуемых этой группы отмечена минимальная степень активности процесса;
II и III степени активности дуоденита наблюдали в 25,7 и 4,0% случаев, соответственно. У больных 1 группы отмечено нарастание степени активности дуоденита с утяжелением БА (r=+0,23, p=0,0003).
Наличие хронического воспалительного процесса в СО ДПК и его активность не были связаны с Нр-инфекцией ДПК, т.к. ее наличие выявлено только у 14,8% (22/148) больных. Причем степень инвазии преимущественно была слабой.
% Баллы 70 1, 1, * 1, 50 норма * 1, I степень 40 II степень 0, 30 III степень 0,6 Баллы 0, 10 0, 0 ЛБА(n=19) СБА(n=24) Т4БА(n=18)Т5БА(n=19) Рисунок 11. Распределение больных бронхиальной астмы по степени тяжести дуоденита Примечание: *- p0,05 по сравнению с Т5БА.
4.3. Ультраструктурные изменения клеточных популяций слизистой оболочки желудка и тонкой кишки прои бронхиальной астме.
Обобщая результаты патоморфологического исследования гастродуоденальной системы у пациентов с БА, необходимо выделить в первую очередь комплекс стереотипных реакций, касающихся тканевого, клеточного и внутриклеточного уровней структурной организации.
При светооптическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных БА выделен комплекс стереотипных реакций: дистрофия и атрофия поверхностного, ямочного, криптального и железистого эпителия, иногда мета- и дисплазия, диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки с формированием лимфоидных агрегатов, системная васкулопатия и диффузный умеренно выраженный фиброз стромы. Специфические структурные реакции зависели преимущественно от степени тяжести БА.
Наименьшая степень структурных изменений отмечена в биоптатах желудка и двенадцатиперстной кишки при легком течении БА. Патология секреторного компартмента ограничивалась нерезко выраженной дистрофией, очаговой атрофией покровного эпителия и желез фундального отдела, а также лимфоплазмоцитарной инфильтрацией стромы. По мере прогрессирования БА углубляются процессы дистрофии, атрофия нарастает, распространяясь на различные структурные компоненты. Возникает атрофия вначале высокоспециализированных эпителиальных клеточных популяций, а затем слизистой оболочки в целом. Тяжелая форма БА (гормонозависимая) характеризовалась наибольшей степенью атрофии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, покровного эпителия и желез, возникновением единичных интраэпителиальных микроабсцессов, а также более диффузными нарушениями клеточной дифференцировки - кишечной метаплазией в желудке и дисплазией в двенадцатиперстной кишке.
К ведущим морфологическим феноменам у больных БА можно отнести значительную диффузную, равномерно распространяющуюся на всю слизистую оболочку, преимущественно лимфоплазмоцитарную, клеточную инфильтрацию слизистой оболочки (иногда с преобладанием плазмоцитов), что отражает напряжение клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и подтверждается формированием нередко многочисленных лимфоидных агрегатов. Выраженная клеточная инфильтрация наблюдалась в исследуемых группах более чем в 80% случаев. Обращает на себя внимание выраженная тенденция к формированию лимфоидных образований (агрегатов и фолликулов) не только в пилорическом, но и в фундальном отделе желудка.
Важный аспект интерпретации полученных данных касается нозологической оценки, в связи с существующей тенденцией рассматривать любую клеточную инфильтрацию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта как воспалительную. Это связано с объективными данными, с фактической невозможностью отграничить воспалительный процесс от других реактивных процессов жесткими рамками, то есть определить его нозологические рамки.
В большинстве биоптатов число плазматических клеток чрезвычайно велико. При электронно-микроскопическом исследовании они демонстрировали высокую функциональную активность и содержали множественные расширенные структуры гранулярной цитоплазматической сети, что может быть свидетельством напряженного иммуногенеза.
При анализе ультраструктуры клеточных популяций слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки делали акцент на наиболее распространенных изменениях, выделяя наряду с альтеративной компонентой компенсаторные реакции.
Покровный эпителий фундального отдела желудка отличался полиморфизмом муциновых гранул: при легком течении БА гранулы более гетерогенны и осмиофильны, при умеренной и тяжелой форме заболевания преобладали электронно-прозрачные;
гормонозависимый процесс сопровождался накоплением крупных интраэпителиальных липидных включений. Покровные эпителиоциты пилорического отдела желудка характеризовались присутствием в секреторных гранулах эксцентричных круглых электронно-плотных участков, что могло свидетельствовать о многокомпонентном составе секреторного материала. Следует отметить, что встречаемые вблизи апикальных цитолемм покровно-ямочных клеток Hp не проникали в эпителиальный пласт - ни в межклеточное пространство, ни интрацеллюлярно. Обнаруживались лишь редкие картины адгезии осмиофильных микробных тел к микроворсинкам эпителиоцитов.
Среди эпителиоцитов фундальных желез при умеренной и тяжелой форме БА преобладали микст-клетки, содержащие большое количество крупных муциновых гранул (доминирование слизепродуцирующей функции).
Одновременно в цитоплазме присутствовали зимогеновые секреторные гранулы и/или элементы тубуловезикулярной системы, свойственные париетальным клеткам. Формирование микст-клеток может отражать не только «запаздывание» дифференцировки гландулоцитов фундальных желез, но и угнетение белоксинтезирующей функции вследствие прогрессирующего дистрофического процесса и одновременно аварийную компенсаторную реакцию в виде гиперсекреции слизи.
В большинстве гастробиоптатов пациентов с эрозивными дефектами слизистой оболочки желудка отмечались гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток. Однако в цитоплазме многих из них содержались гетерогенные миелиновые фигуры, что в целом отражало интенсивно идущие процессы пролиферации и деградации популяции париетальных клеток, а также их влияние на развитие эрозивно-некротических изменений.
При гормонозависимой БА во многих фундальных гландулоцитах отсутствовали ультраструктурные признаки клеточной специализации, вместо специфических цитоплазматических органелл эпителиоциты содержали крупные полиморфные липидные включения, ограниченные интенсивно осмиофильными мембранами.
При исследовании гастробиоптатов пилорического отдела желудка боль ных с умеренной степенью тяжести БА обращала на себя внимание гиперплазия и повышенная активность эндокринных клеток (ECL-, G-, D клеток). Они представлены гетерогенной популяцией эпителиоцитов, классифицирующихся по характеру секреторных гранул. За исключением гастринпродуцирующих G-клеток, апикальные отделы которых сообщались с просветом желудка (экзо-эндокриноциты), остальные эндокринные клетки не сообщались с просветом, имея близкую к треугольной форму с расширенным основанием и резко суженным апексом.
Наиболее многочисленны гастринпродуцирующие G-клетки - крупные электронно-светлые эпителиоциты с эухромным ядром. Отличительный признак G-клеток - специфические секреторные гранулы характерной ультраструктуры, между которыми локализовались цитоплазматические органеллы. При рассмотрении патогенеза эрозивных дефектов гастродуоденальной зоны при БА необходимо отметить роль гастринового механизма стимуляции париетальных клеток за счет гиперпродукции гистамина ECL-клетками и мастоцитами (Успенский В.Н., 1986).
Достаточно многочисленны и соматостатинпродуцирующие D-клетки.
Они меньших размеров, с умеренно осмиофильными круглыми секреторными гранулами, концентрирующимися под ядром и нередко контактирующими с базальной цитолеммой. Встречались также другие эндокриноциты с более мелкими и электронно-плотными гранулами круглой или неправильной формы. Эпителиальные эндокринные клетки всех типов отличались высокой прозрачностью цитоплазматического матрикса, в котором определялись элементы гранулярной цитоплазматической сети, комплекс Гольджи и мелкие одиночные митохондрии. В большинстве случаев клетки находились в фазе синтеза секреторного материала, но нередко вблизи базальной цитолеммы наблюдались картины экскреции. Иногда длинные цитоплазматические отростки эндокриноцитов распространялись вдоль эпителиальной базальной мембраны, осуществляя паракринную секрецию с доставкой регуляторных субстанций непосредственно к клеткам-мишеням, изредка проникая через базальную мембрану в подэпителиальное пространство.
При различных вариантах течения БА отмечены нарушения гемодинамики (гиперемия, стаз, геморрагии, аневризмоподобная деформация), касающиеся в большей степени микроциркуляторного русла поверхностной сети - область желудочных валиков и кишечных ворсинок.
Эндотелиоциты этих микрососудов гетерогенны по структуре, преобладали дегенерирующие формы. Микроциркуляторное русло слизистой оболочки желудка хорошо развито и имеет сложную архитектуру, обеспечивающую чрезвычайно динамичное кровообращение. Электронно-микроскопически установлена тесная связь фенестр капилляров с эпителиоцитами поверхностно-ямочного и железистого эпителия. На уровне париетальных клеток, ямочного и поверхностного эпителия капилляры локализуются сразу под эпителиоцитами. С другой стороны, сосудистая система слизистой оболочки гастродуоденальной системы находится под большим влиянием биологически активных веществ. Под действием гистамина раскрываются фенестры, возникают новые поры и каналы. При пролонгированной нагрузке гистамином стенки капилляров могут значительно модулироваться и даже приобретать синусоидальный вид. В этом аспекте заслуживает внимания обнаруженная нами в биоптатах желудка гиперплазия тучных и эндокринных клеток, являющихся продуцентами гистамина.
В подэпителиальной строме слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в основном при умеренной и тяжелой степени БА обнаружено большое число тучных (преобладали дегранулирующие формы). Гиперплазия мастоцитов сопровождалась ультраструктурными признаками их высокой функциональной активности.
Таким образом, ведущими структурными изменениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у пациентов с БА являются прогрессирующие дистрофия и атрофия покровных и железистых эпителиоцитов, эндотелиоцитов микрососудов и диффузный умеренно выраженный фиброз, что в целом отражает развитие дистрофического процесса. Обращают на себя внимание структурные реакции, которые имеют компенсаторно-приспособительный характер - формирование полифункциональных микст-клеток, гиперплазия иммунокомпетентных клеток - плазмоцитов и лимфоцитов. Особого внимания заслуживает гиперплазия эндокринных клеток, как правило, ассоциированная с развитием эрозивных дефектов.
В нейрогуморальной регуляции слизистой оболочки гастродуоденальной зоны важна роль эндокринных клеток (Bach S.P. et al., 2000, Bjerknes M, Cheng H., 1999), обеспечивающих единство нервного и гуморального контроля структурно-функционального состояния слизистых оболочек бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта (Mansfiled L.E., 1989, Sontag S.I. et al., 1990). В функциональном отношении они связаны пептидэргическими нейронами органов чувств, нервной системы и клетками местной иммунной защиты. Весь этот функциональный комплекс выступает в роли единой системы первичного реагирования, оповещения и защиты организма (Маевский А.А., 1992). Высказываются предположения о модулирующем влиянии пептидных гормонов диффузной эндокринной системы в формировании адаптивных клеточных реакций на антигенные стимулы (Корецкая Л.Р., 1989). Диффузные системы эндокринных и тучных клеток, вероятно, являются общим путем, через которые реализуется действие как специфических (иммунных), так и неспецифических механизмов развития изменения слизистых оболочек при БА.
4.4. Характеристика клеточного инфильтрата слизистой оболочки желудка у больных БА.
Для решения вопроса о характере и специфичности воспалительных изменений в СО ГДЗ при БА проведено морфометрическое изучение количественного и качественного состава клеточного воспалительного инфильтрата СО желудка.
Оказалось, что суммарная клеточность воспалительного инфильтрата и отдельных, составляющих его, клеточных элементов в СОЖ у больных группы более чем в 2 раза выше, соответствующих показателей у пациентов в 3 группе, т.е «чистой» Нр-ассоциированной гастродуоденальной патологии без БА. Причем плотность клеточной инфильтрации у больных 1 группы была выше по сравнению с 3 группой, как в фундальном (3311,0± 249,1 в сравнении с 1749± 212,8 в 1мм2 соответственно, р=0,0005), так и в антральном (3971,6± 269,7 и 1535± 67,99 в 1мм2 соответственно, р=0,0004) отделах желудка. Показательно, что воспалительные признаки в СО тела желудка были менее выражены, чем в антруме, о чем свидетельствуют более низкие значения (на 20%) суммарной клеточности, р=0,0290 (Рисунок 12).
5000 к-во в *5 А * Ф5000 к-во в к-во в *5 А * * 1мм 4000 1мм 1мм * * * * * * 2000 1000 0 3 ЛБА СБА Т4БА Т5БА 33 ЛБА СБА Т4БА Т5БА ЛБА Т4БА Т5БА группа (n=8) (n=13) (n=8) (n=13) группа (n=8) группа n=13) (n=8) (n=13) (n=10) (n=10) Рисунок 12. Плотность суммарной клеточной инфильтрации слизистой оболочки фундального (Ф) и антрального отделов желудка при бронхиальной астме разной степени тяжести.
Примечание: * - различия с 3 группой (р0,05), 5 – различия с Т5БА (р0,05).
Объемная плотность клеточного инфильтрата нарастала с утяжелением БА: более низкие значения суммарной клеточности были при легкой БА как в фундальном, так и в антральном отделе желудка (2569,2±380,22 и 3127,1± 451,2 в мм2 соответственно);
более высокие – при тяжелой негормонозависимой БА (4135,0±607,4 и 4988,2±478,4мм2 соответственно).
Эта закономерность подтверждена прямой корреляционной зависимостью показателя плотности суммарной клеточной инфильтрации от степени тяжести БА: для антрального отдела желудка коэффициент корреляции составил – r=+0,355, р=0,0177;
для фундального отдела – r=+0,481, p=0,0017.
Проведен анализ качественного клеточного состава инфильтрата СО. В клеточном инфильтрате СО и тела, и антрума преобладали мононуклеарные клетки (88%), что отражает напряжение клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа.
Не исключено, что нарастание объемной плотности клеточной инфильтрации СОЖ с утяжелением БА, то есть, параллельно нарастанию процесса дистрофии СО связано со снижением барьерной функции функционально несостоятельно эпителиального пласта, в результате облегчается доступ антигенов к антиген-презентирующим клеткам, что приводит к их активации. Косвенным свидетельством этого явления можно считать выявленную активацию тучных клеток в СО ГДЗ, нарастающую при утяжелении БА: при морфометрическом исследовании обнаружено их снижение в СО антрума, по сравнению с 3 группой, обратно коррелирующее со степенью тяжести (r=0,25, p=0,0436) (Рисунок 13). При электронно микроскопическом исследовании обнаружена гиперплазия и активация тучных клеток. В результате дегрануляции мастоцитов происходит высвобождение пререформированных (гистамин, триптаза, гепарин и т.д.), обладающих вазоактивным действием, а также вновь синтезированных (простагландины, лейкотриены) медиаторов, что способствует притоку клеток периферической крови и усиливает клеточную инфильтрацию СО ГДЗ. Таким образом, избыточные разрушения тучных клеток выступает в роли триггера, запускающего неспецифическую и специфическую (аллергическую) реакцию.
Не исключено, что избыточное поступление антигенов в СО также служит пусковым моментом для интенсивной продукции IgG плазмоцитами собственной пластинки, о чем свидетельствует выявленное нами повышение в желудочной слизи концентрации IgG, нарастающая при прогрессировании БА. При фагоцитозе IgG -содержащих ЦИК происходит выброс активных веществ (в том числе провоспалительных цитокинов), привлечение и активация клеток, участвующих в поддержании хронического воспаления и альтерации СО. Подтверждением этого предположения служит выявленная взаимосвязь плотности воспалительного инфильтрата в СО антрума при БА с уровнем в желудочной слизи ЦИК (r=0,286, р=0,049) и Ig G (r=0,311, р=0,038).
Доля полиморфноядерных лейкоцитов в составе клеточного инфильтрата была невелика (10%), но их количество также нарастало по мере утяжеления БА. Особый интерес представляла фракция эозинофильных лейкоцитов. В гастробиоптатах из антрального отдела желудка у больных группы количество эозинофилов колебалось от 0 до 355 в 1 мм2, но в среднем выявлено достоверное увеличение плотности эозинофильной инфильтрации в СО по сравнению с 3 группой (134,17±20,78 в сравнении с 34,4±16,3 в 1 мм р=0,0109). Наименьший показатель плотности эозинофильной инфильтрации СО антрума был у пациентов легкой БА и в среднем не отличался от контроля. С утяжелением БА наблюдалось увеличение количества эозинофилов в СО антрума. Эта взаимосвязь количества эозинофилов СО антрума от степени тяжести БА подтверждается прямой корреляционной зависимостью – r=+0,310, р=0,0312 (Рисунок 13).
Доля эозинофилов в составе воспалительного инфильтрата в СО антрума при СБА составила 4,9+1,2%, при Т4БА – 3,3+0,2%, что выше, чем в 3 группе – 2,1+0,3%, р=0,0386 и р=0,053, соответственно.
кол-во в 1 мм Ф 3 группа ЛБА (n=9) СБА (n=18) Т4БА (n=8) Т5БА (n=12) (n=10) кол-во в 1 мм * * * * * А 3 группа (n=10) ЛБА (n=9) СБА (n=18) Т4БА (n=8) Т5БА (n=12) эозинофилы тучные клетки Рисунок 13. Плотность эозинофильной и тучноклеточной инфильтрации слизистой оболочки (в 1 мм2) фундального (Ф) и антрального (А) отделов желудка при бронхиальной астме разной степени тяжести.
Примечание: * - р0,05 в сравнении с 3 группой, 5 – р0,05 в сравнении с Т5БА.
У больных 1 группы в гастробиоптатах из тела желудка также отмечены значительные колебания количества эозинофилов (от 0 до 555 в 1 мм2) и в среднем их объемная плотность была ниже, чем в антруме (р=0,0242), и несколько выше, чем в 3 группе (87,4+16,1 в сравнении с 41,7+17,0 в 1 мм2, р=0,0910). При этом отмечено нарастание тканевой эозинофилии в СО тела с утяжелением БА (r=+0,29, p=0,0530). Таким образом, у больных БА в СОЖ (преимущественно антрума) выявлено увеличение плотности эозинофильной инфильтрации, что является показателем наличия в ней аллергического воспаления, однако эозинофильный компонент воспаления не является ведущим, т.к. доля эозинофилов в воспалительном инфильтрате не превышает 3-5%.
Выявленному морфологическому феномену – увеличению выраженности клеточной инфильтрации в СОЖ у больных БА – можно найти несколько объяснений.
В первую очередь, необходимо учитывать, что у 92% больных БА выявлена Нр-инфекция СОЖ. Уже 20 лет грамотрицательная бацилла H.
pylori остается в центре внимания гастроэнтерологов. Глобальные исследования, проведенные почти во всех странах мира показали, что инфицированность населения Нр составляет от 30 до 80% в обследованных регионах. Однако распространенность заболеваний, ассоциированных Нр, встречается лишь в 10-15% случаев. Поэтому рассматривая воспалительные и иммунные ответы СО желудка на инфекцию Нр, некоторые исследователи придают большое значение иммунной реакции организма «хозяина». В связи с этим можно предположить, что усиление клеточной инфильтрации отражает более интенсивный местный иммунный ответ СОЖ на Нр-инфекцию при БА.
Считается, что активное привлечение клеток воспаления в СОЖ связано как с выделением хемотоксических факторов нейрофилами и НР, так и индукцией бактериями экспрессии эпителиальными клетками СОЖ провоспалительных цитокинов и антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости.
При этом эпителиальные клетки могут выступать в роли антигенпрезентирующих клеток и участвовать в иммунном ответе против Нр.
В соответствии с этим, не исключено, что при БА СОЖ на Нр инфекцию отвечает более выраженной местной клеточной реакцией. Подтверждением роли Нр инфекции в формировании клеточной воспалительной инфильтрации является выявленная корреляционная зависимость суммарной клеточности инфильтрата в СО антрума со степенью Нр инфицированности слизистой (r=0,41, p=0,0071). Для тела такой связи не обнаружено. С этой позиции также вполне объяснима большая выраженность воспалительных изменений в СО антрума у больных БА (активности ХГ, плотности клеточного инфильтрата).
Для оценки роли контаминации Hр в формировании изменений гастродуоденальной системы у больных БА нами проведена антихеликобактерная терапия. В соответствии с Маастрихтским соглашением применяли 3-х компонентную схему лечения, включающую: кларитромицин, метронидозол и омепрозол (амоксицилин не включен в программу лечения в связи с возможностью аллергической реакции) в течение 7 дней.
Антихеликобактерная терапия проводилась 12 больным (8 женщин и мужчины), средний возраст – 40,3+5,6 лет. У всех установлен диагноз хронического активного гастрита, ассоциированного с Нр, на основании гастродуоденоскопии с биопсией. Инвазия Hp определялась гистологически и с помощью уреазного теста. Повторное исследование проводили через 4- недель после проведения эрадикационной терапии. Эффективность терапии оценивали на основании динамики клинической картины и ЭГДС с биопсией.
Проводили анализ динамики обсеменения слизистой оболочки хеликобактериями.
При контрольном исследовании полного уничтожения хеликобактерий удалось добиться у 9 (75%) пациентов, что несколько ниже, но вполне сопоставимо с данными литературы об эффективности такой схемы эрадикации у больных Hp–ассоциированным гастритом. На фоне проведения эрадикационной терапии при эндоскопическом исследовании у всех больных наблюдали положительную динамику: уменьшение степени воспаления слизистой оболочки желудка, у 2 из 3 пациентов произошла эпителизация эрозивных поражений.
Для оценки изменения воспалительного инфильтрата до и после эрадикации у больных БА была прослежена динамика морфологических изменений в СОЖ тела и антрума: активности ХГ, плотности суммарной клеточной, эозинофильной и тучноклеточной инфильтрации. Как свидетельствуют данные рисунка 14, в теле желудка Нр-эрадикация не оказала существенного влияния на анализируемые показатели.
к-во в мм2 (тыс) баллы 2, 3, * 2, 1,5 до эрадикации * 1 1,5 после 1 эрадикации 0, 0, 0 Ф А Ф А Активность воспаления Суммарная клеточность к-во в мм 120 к-во в мм 80 60 40 Ф А Эозинофилы Ф А Тучные клетки Рисунок 14. Динамика показателей воспалительных изменений слизистой оболочки фундального (Ф) и антрального (А) у больных бронхиальной астмой после проведения эрадикационной терапии.
Примечание: * - различия достоверны со значениями до эрадикации (p0,05).