авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


С.Н.Иллариошкин, Г.Е.Руденская,

И.А.Иванова Смоленская, Е.Д.Маркова,

С.А.Клюшников

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ

АТАКСИИ И ПАРАПЛЕГИИ

Москва

«МЕДпресс информ»

2006

УДК 616 009.26/.11 031.58

ББК 56.12

И44

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспро

изведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения вла

дельцев авторских прав.

Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз ле карств. Однако эти сведения могут изменяться.

Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств.

Иллариошкин С.Н.

И44 Наследственные атаксии и параплегии / С.Н.Иллариош кин, Г.Е.Руденская, И.А.Иванова Смоленская, Е.Д.Маркова, С.А.Клюшников. – М. : МЕДпресс информ, 2006. – 416 с. : ил.

ISBN 5 98322 196 Настоящая книга представляет собой первую в отечественной литерату ре монографию, посвященную чрезвычайно гетерогенной группе наслед ственных заболеваний центральной и периферической нервной системы – наследственным атаксиям и параплегиям. Авторами обобщен большой соб ственный опыт в данной области нейрогенетики в сопоставлении с результа тами работ ведущих зарубежных исследователей. Представлены сведения об истории изучения вопроса, эпидемиологии, принципах систематизации, клинической картине, современных методах диагностики и лечения наслед ственных атаксий и параплегий. Особое внимание уделено новейшей геном ной классификации этих заболеваний, методам ДНК тестирования, профи лактике повторных случаев болезни в отягощенных семьях на основе меди ко генетического консультирования и использования молекулярных мето дов диагностики (в том числе пресимптоматической и пренатальной).

Монография предназначена для неврологов, генетиков, а также врачей других специальностей, интересующихся достижениями в области молеку лярной медицины.

УДК 616 009.26/.11 031. ББК 56. ISBN 5 98322 196 5 © Оформление, оригинал макет.

Издательство «МЕДпресс информ», ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ................................................ РАЗДЕЛ I. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ................. Глава 1.1. Классификация и эпидемиология наследственных атаксий.......................................... Глава 1.2. Врожденные наследственные мозжечковые атаксии.......................................... 1.2.1. Общие сведения. Классификация................... 1.2.2. Общая клиническая и морфологическая характеристика врожденных наследственных мозжечковых атаксий.............................. 1.2.3. Характеристика отдельных генетических форм врожденных наследственных мозжечковых атаксий... 1.2.3.1. Изолированные формы врожденных наследственных мозжечковых атаксий........ 1.2.3.2. Осложненные формы врожденных наследственных мозжечковых атаксий........ 1.2.3.3. Ранние формы прогрессирующих мозжечковых дегенеративных атаксий..................... 1.2.4. Диагноз. Методы ДНК тестирования................ 1.2.5. Лечение и профилактика. Принципы медико генетического консультирования................... Глава 1.3. Атаксия Фридрейха (С.Н.Иллариошкин, М.В.Ершова)...................................... 1.3.1. Общие сведения.................................. 1.3.2. Генетика и молекулярная биология.................. 1.3.2.1. Генетика атаксии Фридрейха................. 1.3.2.2. Молекулярная биология и патогенез.......... 1.3.2.3. Оценка митохондриальных нарушений при атаксии Фридрейха..................... 1.3.2.4. Трансгенные модели........................ 1.3.3. Клиническая и морфологическая картина........... 1.3.3.1. Клиническая характеристика атаксии Фридрейха................................. 1.3.3.2. Патоморфология атаксии Фридрейха......... 1.3.4. Данные дополнительных лабораторно инструментальных методов исследования............ 1.3.5. Диагноз. Методы ДНК тестирования............... 4 Оглавление 1.3.6. Лечение и профилактика. Принципы медико генетического консультирования.................. 1.3.7. Атаксия Фридрейха 2............................. Глава 1.4. Другие аутосомно рецессивные атаксии раннего возраста................................. 1.4.1. Атаксии с нарушенной репарацией ДНК............ 1.4.1.1. Атаксия телеангиэктазия................... 1.4.1.2. Пигментная ксеродерма.................... 1.4.1.3. Синдром Коккейна........................ 1.4.1.4. Спиноцеребеллярная атаксия с аксональной невропатией (синдром SCAN1).............. 1.4.2. Атаксии с окуломоторной апраксией............... 1.4.3. Спастическая атаксия Шарлевуа–Сагенэ........... 1.4.4. Другие формы аутосомно рецессивных идиопатических атаксий.......................... Глава 1.5. Х сцепленные рецессивные атаксии............... 1.5.1. Общие сведения. Классификация.................. 1.5.2. Синдром FXTAS................................. 1.5.3. Другие формы Х сцепленных рецессивных атаксий......................................... Глава 1.6. Аутосомно доминантные атаксии.................. 1.6.1. Прогрессирующие аутосомно доминантные спиноцеребеллярные атаксии...................... 1.6.1.1. Общие сведения. Классификация........... 1.6.1.2. Генетика и молекулярная биология.......... 1.6.1.3. Общая клиническая и морфологическая характеристика прогрессирующих аутосомно доминантных спиноцеребеллярных атаксий.. 1.6.1.4. Данные нейровизуализации и других дополнительных методов исследования...... 1.6.1.5. Характеристика отдельных генетических форм прогрессирующих аутосомно доминантных спиноцеребеллярных атаксий............... 1.6.1.6. Диагноз. Методы ДНК тестирования........ 1.6.1.7. Лечение и профилактика. Принципы медико генетического консультирования..... 1.6.2. Эпизодические атаксии........................... 1.6.3. Другие формы аутосомно доминантных атактических синдромов.......................... Глава 1.7. Метаболические наследственные атаксии........... 1.7.1. Общие сведения. Классификация.................. 1.7.2. Митохондриальные атаксии....................... 1.7.2.1. Атаксии, обусловленные мутациями митохондриальной ДНК.................... Оглавление 1.7.2.2. Атаксии, обусловленные мутациями ядерной ДНК............................. 1.7.3. Атаксии при липидозах........................... 1.7.4. Атаксии при лизосомных болезнях................. 1.7.5. Атаксии при наследственных аминоацидуриях и органических ацидуриях........................ 1.7.6. Атаксии при других формах наследственных болезней обмена................................. Глава 1.8. Идиопатическая (спорадическая) поздняя мозжечковая атаксия............................. 1.8.1. Общие сведения. Классификация.................. 1.8.2. Клиническая и морфологическая картина........... 1.8.3. Диагноз......................................... 1.8.4. Лечение и профилактика. Медико генетическое консультирование................................ РАЗДЕЛ II. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СПАСТИЧЕСКИЕ ПАРАПЛЕГИИ................................ Глава 2.1. Классификация и эпидемиология наследственных спастических параплегий (НСП)................... Глава 2.2. Общая клинико морфологическая характеристика наследственных спастических параплегий (НСП).... 2.2.1. Клиническая картина неосложненной наследственной спастической параплегии.......... 2.2.2. Сопутствующие признаки при осложненных формах наследственной спастической параплегии.......... 2.2.3. Патоморфология................................. 2.2.4. Данные лабораторно инструментальных методов исследования.................................... 2.2.5. Дифференциальный диагноз...................... Глава 2.3. Характеристика отдельных генетических форм наследственных спастических параплегий (НСП).... 2.3.1. Аутосомно доминантные спастические параплегии.. 2.3.1.1. Спастическая параплегия 3 го типа (SPG или SPG3A)............................... 2.3.1.2. Спастическая параплегия 4 го типа (SPG4)... 2.3.1.3. Спастическая параплегия 6 го типа (SPG6)... 2.3.1.4. Спастическая параплегия 8 го типа (SPG8)... 2.3.1.5. Спастическая параплегия 9 го типа (SPG9;

спастический парапарез с катарактой, амиотрофией и желудочно пищеводным рефлюксом)............................... 2.3.1.6. Спастическая параплегия 10 го типа (SPG10).................................. 6 Оглавление 2.3.1.7. Спастическая параплегия 12 го типа (SPG12).................................. 2.3.1.8. Спастическая параплегия 13 го типа (SPG13).................................. 2.3.1.9. Спастическая параплегия 17 го типа (SPG17;

синдром Сильвера)........................ 2.3.1.10. Спастическая параплегия 19 го типа (SPG19)................................. 2.3.1.11. Спастическая параплегия 29 го типа (SPG29)................................. 2.3.2. Аутосомно рецессивные спастические параплегии... 2.3.2.1. Спастическая параплегия 5А типа (SPG5A)... 2.3.2.2. Спастическая параплегия 7 го типа (SPG7)... 2.3.2.3. Спастическая параплегия 11 го типа (SPG11).................................. 2.3.2.4. Спастическая параплегия 14 го типа (SPG14).................................. 2.3.2.5. Спастическая параплегия 15 го типа (SPG15;

синдром Къеллина)........................ 2.3.2.6. Спастическая параплегия 20 го типа (SPG20;

синдром Тройер).......................... 2.3.2.7. Спастическая параплегия 21 го типа (SPG21;

синдром Мэст)............................ 2.3.2.8. Спастическая параплегия 23 го типа (SPG23;

НСП с диспигментацией).................. 2.3.2.9. Спастическая параплегия 24 го типа (SPG24).................................. 2.3.2.10. Спастическая параплегия 25 го типа (SPG25)................................. 2.3.2.11. Спастическая параплегия 26 го типа (SPG26)................................. 2.3.2.12. Спастическая параплегия 27 го типа (SPG27)................................. 2.3.2.13. Спастическая параплегия 28 го типа (SPG28)................................. 2.3.2.14. Врожденная непрогрессирующая НСП...... 2.3.3. Х сцепленные рецессивные спастические параплегии...................................... 2.3.3.1. Спастическая параплегия 1 го типа (SPG1)... 2.3.3.2. Спастическая параплегия 2 го типа (SPG2)... 2.3.3.3. Спастическая параплегия 16 го типа (SPG16).................................. 2.3.4. Наследственные болезни, близкие к наследственным спастическим параплегиям........................ 2.3.4.1. Синдром Шегрена–Ларссона............... Оглавление 2.3.4.2. Спастическая атаксия типа Шарлевуа–Сагенэ......................... 2.3.4.3. Ранний восходящий спастический паралич и ювенильный первичный боковой склероз... 2.3.5. Наследственные спастические параплегии как молекулярная модель для изучения патологии пирамидного тракта и патофизиологии спастичности (Г.Е.Руденская, А.В.Поляков, С.Н.Иллариошкин)...... 2.3.5.1. Нарушение распознавания клеток и клеточных сигналов: L1 CAM.............................. 2.3.5.2. Нарушение процессов миелинизации:

протеолипидный белок и его изоформы........... 2.3.5.3. Нарушения в системе митохондриальных молекулярных шаперонов: параплегин и HSP60.... 2.3.5.4. Дефекты молекулярного транспорта в нейронах:

KIF5A, спастин, атластин, спартин и др............ Глава 2.4. Разнообразие осложненных спастических параплегий с неустановленными локусами.......... 2.4.1. Аутосомно доминантные спастические параплегии.. 2.4.1.1. Спастическая параплегия с эпилепсией...... 2.4.1.2. Спастическая параплегия с экстрапирамидными расстройствами....... 2.4.1.3. Спастическая параплегия, нейросенсорная глухота, умственная отсталость и прогрессирующая нефропатия............. 2.4.1.4. Другие редкие формы доминантных НСП.... 2.4.2. Аутосомно рецессивные спастические параплегии... 2.4.3. Х сцепленные спастические параплегии............ Глава 2.5. Лечение и профилактика. Принципы медико генетического консультирования.................. Основная литература....................................... ВВЕДЕНИЕ Наследственные атаксии и параплегии – наиболее гетерогенная с клинико генетической точки зрения группа наследственных забо леваний нервной системы. История изучения этих заболеваний, на считывающая уже почти полтора столетия, представляет собой один из сложнейших и интереснейших разделов клинической невроло гии, освященный именами таких выдающихся исследователей, как Николаус Фридрейх, Пьер Мари, Гордон Холмс, Эрнст Адольф Гус тав Готфрид фон Штрюмпель, Сергей Николаевич Давиденков, Джеймс Гудвин Гринфельд, Анита Хардинг и др. Именно на приме ре данных «модельных» форм патологии нервной системы весьма поучительно прослеживается логика поступательного развития ней рогенетики на протяжении многих десятилетий – от классического клинико морфологического анализа к современным методам моле кулярно генетического тестирования и геномной классификации.

Термин «атаксия» в буквальном смысле слова означает «беспоря док», «замешательство», «путаница», «неразбериха»;

в этом значе нии он использовался еще со времен Гиппократа на протяжении весьма длительного периода времени. Хотя в наши дни значение по нятия «атаксия» существенно изменилось, первоначальный смысл этого термина удивительным образом оказался справедливым как раз по отношению к рассматриваемой в настоящей монографии группе наследственных атаксий – в силу исключительной сложнос ти проблемы, запутанности классификации и значительного фено типического полиморфизма, свойственного гередоатаксиям. В нача ле XIX в. для обозначения расстройств координации движений ши рокое хождение получил предложенный G.Duchenne термин «локо моторная атаксия», который, однако, в те годы имел преимущест венно нозологическую направленность и использовался в основном при описании спинной сухотки.

Лишь во второй половине XIX в. крупнейший немецкий невро лог Н.Фридрейх (N.Friedreich) в серии статей (1863, 1876, 1877) впервые описал пациентов с наследственной формой атаксии, сде лав четкое различие между этими пациентами и остальной группой больных с «локомоторной атаксией». Утверждение Фридрейха о но зологической самостоятельности описанной им клинико морфоло гической формы первоначально отнюдь не было поддержано невро логической общественностью и, более того, встретило решительные возражения, поддержанные непререкаемым авторитетом Ж.М.Шар ко (J.M.Charcot). В 1868 г. Шарко предположил, что описанные Введение Фридрейхом пациенты страдали рассеянным склерозом;

аналогич ные высказывания о возможном сосуществовании у фридрейхов ских пациентов двух патологий – прогрессирующей локомоторной атаксии и рассеянного склероза – были сделаны Эрбом, Мебиусом, Штрюмпелем, Бурневиллем и другими корифеями. В 1876 г. Фрид рейх писал: «…непостижимо, что кто то все еще может говорить о диссеминированном склерозе, когда я представил результаты трех тщательно выполненных аутопсий… Я надеюсь, что Шарко среди обширного числа наблюдений в ведомой им клинике рано или позд но выявит случай болезни, аналогичный таковым в моем описании»

(цит. по A.Harding, 1984). Эта надежда сбылась спустя 8 лет (но при этом, к сожалению, уже спустя 2 года после смерти Фридрейха), ко гда Шарко в одной из своих лекций в парижской клинике Сальпет риер во время демонстрации соответствующего пациента произнес:

«Эта болезнь по своим симптомам одновременно приближается к собственно локомоторной атаксии и диссеминированному склеро зу, в то же время совершенно отличаясь от них в некоторых отноше ниях;

она должна называться наследственной атаксией, или болез нью Фридрейха» (цит. по P.Ladam, 1890).

В своем великолепном историческом эссе о наследственных атаксиях Анита Хардинг (Harding A., 1984) сделала изящное предпо ложение: «Когда в 1884 г. Шарко во время лекции в Сальпетриер признал, в конце концов, существование болезни Фридрейха, впол не возможно, что среди его слушателей в аудитории находился один из его студентов – Пьер Мари (P.Marie), впоследствии знаменитый французский невролог, принявший еще при жизни Шарко руковод ство его клиникой и лабораторией». Именно П.Мари в 1893 г. дал раз вернутый анализ группы семей, сведения о которых были опублико ваны ранее в литературе (Fraser D., 1980;

Menzel P., 1891;

Brown S., 1892), и представлявших особую форму наследственной атаксии, клинически отличной от атаксии Фридрейха. Выделенная таким об разом «наследственная мозжечковая атаксия Пьера Мари» оказалась весьма неоднородной с клинических, морфологических и генетиче ских позиций и не могла считаться единой нозологической формой, что было почти сразу отмечено рядом исследователей. Тем не менее, именно П.Мари принадлежит историческая заслуга закладки фунда мента самостоятельного учения об обширной и гетерогенной группе наследственных атаксий.

Примерно в одно время с утверждением нозологической самос тоятельности наследственных атаксий была описана еще одна фор ма гередонейродегенераций – наследственная спастическая пара плегия. В 1880 г. А.Штрюмпель (A.Str mpell) детально описал двух братьев с клинической картиной нижнего спастического парапареза и вероятным аутосомно доминантным наследованием болезни, а спустя 24 года он же представил наблюдение еще одной семьи с практически аналогичной клинической картиной у больных род ственников. Как отмечал в 1967 г. Р.Пратт (R.Pratt), концепция бо 10 Введение лезни в оригинальном описании была ясной и четкой, так что «…эти наблюдения обозначили идеальную картину, которой более поздние примеры в целом, к сожалению, уже не соответствовали». Речь здесь идет о появившихся в литературе в ХХ в. многообразных описаниях синдромов «наследственной спастической параплегии плюс» – т.е.

осложненных форм наследственной спастической параплегии, внесших значительную путаницу в клиническую классификацию данной патологии.

На протяжении более 100 лет изучение наследственных атаксий и наследственных спастических параплегий проходило «параллель ным курсом» – и не только в историко хронологическом смысле, но и с точки зрения выявления общих закономерностей, свойствен ных данному типу нейродегенерации. Так, было установлено, что по ряду клинических и морфологических характеристик наследствен ные атаксии и параплегии являются достаточно близкими: при забо леваниях, относящимся к обеим группам, может наблюдаться ком бинированная дегенерация пирамидных и спиноцеребеллярных пу тей, а синдром пирамидной спастичности нередко сочетается с моз жечковой дисфункцией и другими дополнительными неврологичес кими симптомами (наиболее яркий пример – спастическая атаксия, находящаяся непосредственно на стыке обеих форм патологии).

Приводимые в литературе описания все новых и новых случаев на следственных атаксий и параплегий, отличающихся теми или ины ми особенностями фенотипа, постепенно приводили к усложнению их систематизации и выделению в использовавшихся классифика ционных схемах неуклонно растущего числа самостоятельных форм данных заболеваний. Одновременно с этим, многими авторами предлагалась и принципиально иная, «объединительная» концеп ция, согласно которой все синдромы в каждой из групп заболеваний могут рассматриваться как вариабельные клинические проявления всего лишь одной двух «универсальных» форм наследственных атаксий либо наследственных спастических параплегий. Более того, иногда наследственные атаксии и параплегии полностью объединя лись и рассматривались как крайние проявления фенотипического спектра одного и того же заболевания.

Время расставило все по своим местам. Проблема классифика ции наследственных атаксий и параплегий была решена в последнее десятилетие благодаря достижениям молекулярной генетики, со здавшим строгую научную основу для диагностики отдельных гене тических вариантов этих болезней с помощью современных методов ДНК анализа. Было показано, что рассматриваемые заболевания могут быть связаны с мутациями нескольких десятков различных ге нов, что и определяет чрезвычайный фенотипический полиморфизм наследственных атаксий и параплегий. Современный «постгеном ный» этап изучения данных заболеваний характеризуется использо ванием наиболее совершенных молекулярно биологических и им муноцитохимических технологий, тонким анализом структуры Введение и функции белковых продуктов соответствующих мутантных генов, а также созданием адекватных трансгенных моделей, воспроизводя щих ключевые механизмы нейродегенеративного процесса у лабора торных животных и на клеточных культурах.

В нашей стране активное изучение наследственных атаксий и па раплегий началось в первой половине ХХ в. В эти годы наиболее значительный вклад в данную проблему внесли труды основополож ника отечественной медицинской генетики и нейрогенетики, клас сика неврологии С.Н.Давиденкова. Им была предложена одна из первых клинических классификаций наследственных атаксий, а также отмечена и подчеркнута близость между этой группой забо леваний и наследственными спастическими параплегиями. Именно С.Н.Давиденков разработал концепцию клинического полиморфиз ма и генетической гетерогенности наследственных болезней и пока зал ее значение для анализа ряда наследственных неврологических заболеваний, в том числе атаксий и параплегий. В частности, тонко уловив гетерогенность аутосомно доминантных атаксий и преобла дание межсемейных фенотипических вариаций над внутрисемейны ми, С.Н.Давиденков еще в 1932 г. утверждал: «…вся доминантная группа семейных атаксий состоит не из одной, а из нескольких сход ных мутаций». С.Н.Давиденкову принадлежит поразительное по точности предвидение того, что при составлении будущих класси фикаций наследственных болезней неизбежен переход от «каталога фенотипов» к «каталогу генов». Это предвидение, пожалуй, в наибо лее ярком виде подтвердилось именно на примере наследственных атаксий и параплегий.

Еще одной важной вехой в изучении данной проблемы стала классическая монография выдающегося отечественного невролога Николая Васильевича Коновалова «Патология и патофизиология мозжечка» (1939), в которой на основании детального анализа кли нико морфологических корреляций при оливопонтоцеребеллярной атрофии был сделан ряд важных выводов о механизмах функциони рования мозжечка и закономерностях развития нейродегенератив ного процесса в мозжечковых системах.

Традиции изучения дегенеративных и наследственных заболева ний, заложенные Н.В.Коноваловым в Институте неврологии АМН СССР (ныне НИИ неврологии РАМН), были продолжены его уче никами и соратниками в нейрогенетическом отделении Института, созданном в 1964 г., под руководством проф. Романа Александрови ча Ткачева. На протяжении всей 40 летней истории отделения од ним из приоритетных направлений его научных исследований были наследственные атаксии и параплегии. На основании многолетних детальных наблюдений более чем 500 семей, отягощенных атаксией Фридрейха, аутосомно доминантными спиноцеребеллярными атак сиями, врожденными гипоплазиями мозжечка и различными кли нико генетическими вариантами наследственных спастических па раплегий, сотрудниками отделения был описан ряд новых форм дан 12 Введение ных заболеваний, детально изучены вопросы фенотипического по лиморфизма и биохимических звеньев патогенеза и на этой основе разработаны новые методы диагностики и лечения этих тяжелых болезней. С 1994 г., после создания при нейрогенетическом отделе нии специализированной ДНК лаборатории, анализ гетерогенной группы наследственных атаксий и параплегий вышел на качествен но новый уровень. Его отличительная особенность – использование наиболее современных молекулярно генетических технологий, по зволяющих: а) изучать генетическую структуру наследственных атаксий и параплегий в российской популяции;

б) разрабатывать принципы их геномной классификации на основе установления де тальных клинико генетических корреляций;

в) картировать гены из учаемых заболеваний;

г) осуществлять прямую ДНК диагностику и молекулярную профилактику болезни в консультируемых семьях.

Все титульные авторы настоящей монографии – представители школы нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН.

В этой книге, не имеющей аналогов в отечественной медицинской литературе, авторами обобщен уникальный собственный многолет ний опыт изучения наследственных атаксий и параплегий, а также представлено современное состояние данной проблемы в мире.

На протяжении последних лет часть исследований была проведена в тесном сотрудничестве с лабораторией молекулярной диагностики Медико генетического научного центра РАМН (руководитель лабо ратории – доктор биол. наук, проф. А.В.Поляков) и отделом молеку лярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН (руководитель отдела – лауреат Государственной премии РФ, доктор биол. наук, проф. С.А.Лимборская, ведущий научный со трудник – канд. биол. наук П.А.Сломинский). Мы выражаем также благодарность ведущему научному сотруднику лаборатории клини ческой электрофизиологии НИИ неврологии РАМН, канд. мед. на ук П.А.Федину, руководителю отделения лучевой диагностики НИИ неврологии РАМН канд. мед. наук М.В.Кротенковой и научному со труднику отделения Р.Н.Коновалову за помощь в подготовке этой книги.

Авторы надеются, что монография будет полезной для широкого круга неврологов, генетиков, врачей общей практики и студентов медицинских вузов, проявляющих интерес к обозначенной сложной проблеме.

РАЗДЕЛ I. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ Глава 1.1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ АТАКСИЙ В наиболее общем виде наследственные атаксии могут быть оп ределены как группа генетически обусловленных заболеваний двига тельной сферы, ведущей клинической характеристикой которых явля ется эпизодическое или постоянное нарушение координации движений, возникающее в результате поражения мозжечка, его связей и/или со ответствующих сенсорных систем.

Уже в самом этом определении заложена очевидная гетероген ность данных заболеваний, чрезвычайно затрудняющая создание единой общепринятой классификации наследственных атаксий.

Действительно, к категории наследственных атаксий относятся та кие различные по своим патогенетическим механизмам состояния, как врожденные нарушения закладки структур задней черепной ям ки, прогрессирующие нейродегенерации, разнообразные пароксиз мальные атактические синдромы с патологией ионных каналов и другие формы. При разных формах атаксий в процесс в различной комбинации могут вовлекаться клетки Пуркинье, глубокие ядра мозжечка, ядра ствола мозга, спинальные сенсорные и спиноцере беллярные тракты;

дополнительный вклад в нарушение равновесия и координации может вносить поражение периферических нервов, спинальных ядер и других структур нервной системы. Более того, этим заболеваниям свойственны все основные типы наследования (аутосомно доминантный, аутосомно рецессивный, Х сцепленный, митохондриальный), в рамках каждого из которых также установле но чрезвычайное разнообразие клинических вариантов атаксий.

Помимо выраженной генетической гетерогенности на протяже нии многих лет еще одной серьезной проблемой была явная недо статочность знаний о первичных молекулярных дефектах данных за болеваний (генах, белках, специфических биохимических марке рах). В результате доминирующим при построении классификацион ных схем наследственных атаксий оставался клинико морфологиче ский принцип со всеми присущими ему ограничениями и недостат ками. Среди многочисленных факторов, осложнявших такой подход к классификации, можно назвать следующие (Subramony S.H., Cur rier R.D., 1991):

1) Характерный для наследственных атаксий широкий феноти пический полиморфизм – как меж, так и внутрисемейный, боль шое число так называемых «переходных», «смешанных» форм 14 Раздел I. Наследственные атаксии и вариантов с различными атипичными и абортивными проявлени ями заболевания, иногда даже в пределах одной семьи (Давиден ков С.Н., 1932, 1934;

Басис В.Ю., 1972;

Калмыкова Л.Г., 1976;

Har ding A.E., 1984);

это обстоятельство в сочетании с нередким отсут ствием полного описания клинических симптомов в каждом кон кретном случае весьма затрудняет установление точных нозологиче ских границ между отдельными формами.

2) Частое отсутствие морфологического исследования в описы ваемых семьях – основного критерия объективизации того или ино го синдрома.

3) Отсутствие «взаимопонимания» между клиницистами, описы вающими один и тот же синдром, но использующими различную терминологию и исследующими различные составляющие синдрома на разных этапах течения болезни, что приводило к путанице в ре зультате неодинакового наименования одной и той же формы атак сии.

4) Возможность манифестации единого фенотипа атаксии у но сителей разных генотипов (такая тенденция к «унификации» клини ческих проявлений различных генетических дефектов особенно ха рактерна для данных заболеваний на поздней стадии течения нейро дегенеративного процесса).

5) Возможность развития сходной морфологической картины у носителей разных генотипов (это также чаще имеет место на позд них стадиях болезни).

Учение о систематизации наследственных атаксий имеет более чем 100 летнюю историю. «Исходной точкой» здесь явилось в нача ле ХХ в. подразделение данных заболеваний на атаксию Фридрейха и наследственную мозжечковую атаксию Пьера Мари – две формы, четко отличавшиеся друг от друга типом наследования болезни и то пикой дегенеративных изменений в пределах ЦНС (соответственно, спинальный и супраспинальный уровень поражения). Очень скоро, однако, число описанных в литературе синдромов наследственных атаксий начало стремительно расти. Первым исследователем, сде лавшим серьезную попытку классифицировать дегенеративные атаксии по анатомическому признаку, был G.Holmes (1907). Анало гичные, преимущественно анатомические, классификации наслед ственных атаксий были предложены позднее K.Zulch (1948) и J.Greenfield (1954), но они не нашли широкого распространения ввиду неудобства их использования в клинической практике для це лей прижизненной диагностики.

Следующим важным этапом в разработке классификации на следственных атаксий стала классическая работа B.Konigsmark и L.Weiner (1970);

эти авторы на примере оливопонтоцеребеллярной атрофии впервые предложили использовать в качестве значимых классифицирующих признаков, помимо морфологии, особенности клинической картины и типа наследования болезни. Такой подход оказался весьма продуктивным не только потому, что он приблизил Глава 1.1. Классификация и эпидемиология наследственных атаксий классификацию наследственных атаксий к клинической практике.

Не менее важным здесь явился учет характера наследования болез ни, поскольку, с позиций современного понимания проблемы, раз личные паттерны наследования предполагают различия в биохими ческих основах патогенеза болезни.

Все позднейшие и наиболее значимые классификации наслед ственных атаксий «догеномной» эпохи (т.е. вплоть до начала 1990 х годов) так или иначе базировались именно на вышеуказанном соче тании особенностей генетики, клиники и нейроморфологии;

к этим ключевым признакам классификации различными авторами добав лялись такие важные дополнительные критерии, как возраст начала болезни или отдельные установленные биохимические звенья пато генеза (число которых, впрочем, было весьма невелико) (Har ding A.E., 1983;

Barbeau A. et al., 1984;

Currier R.D., 1984).

Типичным примером классификации, основанной на особенно стях фенотипа, является классификация наследственных атаксий, предложенная ВОЗ в 1989 г. в рамках Международной статистичес кой классификации болезней 10 го пересмотра (МКБ 10). Она представлена в таблице 1. Как видно из данной таблицы, классифи кация МКБ 10 чрезвычайно упрощена и берет за основу главным Таблица Классификация наследственных атаксий согласно МКБ G11 Наследственная атаксия и параплегия Исключены: наследственная и идиопатическая невропатия (G60.–) детский церебральный паралич (G80.–) нарушения обмена веществ (Е70–Е90) G11.0 Врожденная непрогрессирующая атаксия Исключены: детский церебральный паралич (G80.–) G11.1 Ранняя мозжечковая атаксия Примечание: начинается обычно у лиц моложе 20 лет Ранняя мозжечковая атаксия с:

• эссенциальным тремором • миоклонусом (атаксия Ханта) • с сохраненными сухожильными рефлексами Атаксия Фридрейха (аутосомно рецессивная) Х связанная рецессивная спиноцеребеллярная атаксия G11.2 Поздняя мозжечковая атаксия Примечание: начинается обычно у лиц старше 20 лет G11.3 Мозжечковая атаксия с нарушением репарации ДНК Атаксия телеангиэктазия (синдром Луи Бар) G11.4 Наследственная спастическая параплегия G11.8 Другие наследственные атаксии G11.9 Наследственная атаксия неуточненная Наследственная (ый) мозжечковая (ый):

• атаксия БДУ • дегенерация • болезнь • синдром 16 Раздел I. Наследственные атаксии образом возраст начала болезни и характер течения атаксии (про грессирующая или непрогрессирующая). Такой подход является до статочно удобным для статистических целей, но совершенно непри емлем с позиций современных знаний о генетике и разнообразии форм наследственных атаксий. Совершенно очевидно, что приве денные в классификации МКБ 10 группы атаксий являются сбор ными, а разделение атаксий по возрасту появления первых симпто мов – достаточно условным. Это хорошо видно на примере атаксии Фридрейха – формы, традиционно рассматривавшейся в группе ранних атаксий, для которой, однако, в последние годы была пока зана возможность манифестации симптомов болезни после 30 и да же 40 лет (см. гл. 1.3). Следует отметить, что, несмотря на несовер шенство классификации наследственных атаксий по версии МКБ 10, отдельные ее элементы были использованы и в более поздних классификационных схемах данных заболеваний.

За последние полвека в литературе появилось большое число со общений о редких наследственных атактических синдромах, неред ко наблюдавшихся буквально в 1–2 семьях и отличавшихся от дру гих гередоатаксий лишь тем или иным своеобразным клиническим (морфологическим) признаком. В связи с этим при разработке клас сификаций отчетливо проявилась еще одна тенденция – стремление выделить все известные разновидности атаксий (включая их «пере ходные» и атипичные формы) в отдельные нозологические группы.

Естественно, это привело на определенном этапе к неоправданному усложнению предлагавшихся классификаций. Так, если A.Harding выделяла 27 основных групп наследственных атаксий, то в класси фикации A.Barbeau и соавт. их уже было свыше 50, а в систематизи рованном обзоре Л.Г.Калмыковой (1976) перечислено около 80 опи саний тех или иных разновидностей наследственных атаксий. Ха рактерно сделанное по этому поводу остроумное замечание S.Refsum и H.Skre (1978), отметивших, что «…существует столько же классификаций наследственных атаксий, сколько и авторов, зани мающихся данной проблемой».

Возникшее противоречие между субъективизмом отдельных ав торов в оценке нозологической значимости конкретных симптомов и необходимостью создания универсальной и объективной класси фикации наследственных атаксий было успешно разрешено в по следнее десятилетие, ознаменовавшееся открытием большого числа генов и хромосомных локусов этих заболеваний. Тем самым в клас сификацию был привнесен геномный принцип, предполагающий ус тановление четкой взаимосвязи между конкретной клинической формой и мутацией в определенном гене (Rosenberg R.N., 1995;

Stevanin G. et al., 2000;

Pulst S. M., 2003). В результате разработки ге номной классификации наследственных атаксий стало возможным, в рамках каждого типа наследования или каждого «общего» феноти па, выделять самостоятельные генетические формы с помощью ДНК анализа. Наиболее ярко геномный принцип классификации Глава 1.1. Классификация и эпидемиология наследственных атаксий может быть представлен на примере прогрессирующих аутосомно доминантных спиноцеребеллярных атаксий (см. гл. 1.6).

Внедрение в практику методов ДНК диагностики для анализа наследственных атаксий подвело историческую черту под использо ванием такого распространенного в прошлом понятия, как «переход ные формы» (т.е. формы, клинические проявления которых являются «промежуточными» между различными четко очерченными вариан тами нейродегенераций – например, между атаксией Фридрейха и поздними рецессивными атаксиями или между атаксией Фридрей ха и болезнью Шарко–Мари–Тута и т.д.). С генетической точки зре ния «переходных форм» не существует: каждый генетический вари ант наследственных атаксий является дискретной нозологической единицей, обусловленной мутацией в конкретном гене. Характер ным примером в этом отношении является эволюция представлений о синдроме Русси–Леви – наследственном нейродегенеративном за болевании, проявляющемся легкой атаксией, арефлексией, мотор но сенсорной невропатией, амиотрофиями, деформацией стоп, ки фосколиозом. Ввиду особенностей клинической картины синдром Русси–Леви длительное время рассматривался как «промежуточная»

форма между спинальной атаксией Фридрейха и невральной амиот рофией Шарко–Мари–Тута. Однако после внедрения прямой ДНК диагностики стало очевидным, что синдром Русси–Леви должен считаться фенотипическим проявлением болезни Шарко–Ма ри–Тута, поскольку у этих пациентов выявляются типичные для бо лезни Шарко–Мари–Тута мутации в генах Р0 и РМР22 (Plantе Bordeneuve V. et al., 1999). Другим аналогичным примером уточнения классификации является отнесение некоторых «промежуточных», атипичных и поздних вариантов аутосомно рецессивных атаксий к единой категории атаксии Фридрейха – на основании выявления различной по степени тяжести, но единой по своей сути мутации в виде экспансии тринуклеотидных GAA повторов в гене FRDA на хромосоме 9q13 (Иллариошкин С.Н. и др., 1999).

Разумеется, геномный принцип классификации наследственных атаксий нельзя противопоставлять клиническому подходу. В ряде случаев задача идентификации конкретной мутации в определенном гене может быть трудновыполнимой (особенно в короткие сроки) или даже невозможной – в силу технических, материальных или иных проблем. При этом отнюдь не отменяется необходимость ква лифицировать определенным образом тот или иной синдром в об щем ряду наследственных атаксий. Таким образом, интересы широ кого круга неврологов и клиническая практика требуют при созда нии удобной и информативной классификации наследственных атаксий найти такое рациональное сочетание фенотипических, ге нетических и молекулярных признаков, которое позволило бы четко дифференцировать эти заболевания на самостоятельные подтипы и, по возможности, на отдельные нозологические формы либо группы близких форм. При этом тип наследования и особенности фенотипа 18 Раздел I. Наследственные атаксии Таблица Современная классификация наследственных атаксий Врожденные (непрогрессирующие) мозжечковые атаксии (синдром Жубера, различные варианты аплазии и гипоплазии полушарий и червя мозжечка, гипо плазия гранулярного слоя коры мозжечка и др.) Аутосомно рецессивные атаксии раннего возраста • Атаксия Фридрейха • Атаксии с нарушенной репарацией ДНК (атаксия телеангиэктазия, синдром Коккейна, пигментная ксеродерма и др.) • Атаксии с окуломоторной апраксией (1 го и 2 го типов) • Другие формы аутосомно рецессивных атаксий раннего возраста (спас тическая атаксия Шарлевуа–Сагенэ, синдром Маринеско–Шегрена и др.) Х сцепленные рецессивные атаксии (синдром FXTAS и др.) Аутосомно доминантные атаксии позднего возраста • Прогрессирующие аутосомно доминантные спиноцеребеллярные атак сии (спиноцеребеллярные атаксии типов 1–28) • Эпизодические атаксии (1 го, 2 го, 3 го типов и др.) • Другие редкие формы аутосомно доминантных атактических синдромов (синдром Герстманна–Штреуслера–Шейнкера и др.) Метаболические атаксии • Митохондриальные атаксии (синдромы NARP, MERRF и др.) • Атаксии при липидозах (абеталипопротеинемия, болезнь Ниманна–Пика и др.) • Атаксии при лизосомных болезнях (болезнь Тея–Сакса, дефицит нейра минидазы и др.) • Атаксии при наследственных аминоацидуриях и органических ацидуриях • Другие формы наследственных метаболических атаксий атаксии могут рассматриваться как ведущие признаки, позволяю щие группировать атаксии в достаточно крупные классы, тогда как более тонкое дробление атаксий на отдельные генетические вариан ты осуществляется с помощью ДНК диагностики.

В таблице 2 представлена наиболее общепринятая на сегодняш ний день классификация наследственных атаксий, которая исполь зует указанный выше комбинированный подход и которая, на наш взгляд, является наиболее полной, удобной и понятной как для ис следователей, так и для практических врачей. Несомненно, эта клас сификация будет еще неоднократно уточняться, однако ее основа, по видимому, останется неизменной на протяжении ряда ближай ших лет.

Завершая раздел, посвященный классификации наследственных атаксий, нельзя не остановиться еще на одном принципиально но вом подходе к систематизации данных заболеваний – функциональ ном. Он зарождается сегодня буквально на наших глазах и становит ся возможным в связи с идентификацией первичных продуктов му тантных генов и раскрытием эффекта тех или иных мутаций на бел ковом уровне. Функциональный подход к классификации наслед Глава 1.1. Классификация и эпидемиология наследственных атаксий ственных атаксий раскрывает патогенетическую сущность болезни и «точку приложения» патологического процесса при конкретных нозологических формах. Именно по функциональному принципу ряд форм аутосомно доминантных атаксий могут быть объединены в группу полиглутаминовых болезней (см. гл. 1.6) – нейродегенератив ных заболеваний, характеризующихся удлинением CAG повтора в кодирующей части гена и гибелью нейронов в результате наруше ния процессинга мутантного белка c полиглутаминовой цепью (Ил лариошкин С.Н., 2003;

Paulson H.L., 1999). По этому же принципу такие внешне различные формы наследственных атаксий, как атак сия Фридрейха и Х сцепленная атаксия с сидеробластической ане мией (синдром ASAT), могут рассматриваться в единой группе забо леваний с нарушением митохондриального гомеостаза железа (см.

гл. 1.3 и 1.5).

Предварительный вариант функциональной классификации на следственных атаксий, который, несомненно, будет уточняться и расширяться в ближайшие годы, представлен в таблице 3. Особая значимость функционального подхода при разработке классифика ции наследственных атаксий заключается в том, что именно такой подход, предполагающий анализ непосредственных «молекулярных мишеней» болезни, служит основой для разработки целенаправлен ных патогенетических методов лечения отдельных вариантов и це лых групп атаксий, сходных по механизмам развития.

Оценка популяционной распространенности наследственных атак сий является достаточно сложной задачей, поскольку до 1990 х го дов четкая дифференциация генетически детерминированных и спорадических дегенеративных атактических синдромов была не возможной в связи с отсутствием доступных методов идентифика ции мутаций в каузативных генах. В одном из первых в литературе систематических обзоров, посвященных эпидемиологии нейродеге неративных заболеваний, A.Bobowick и J.Brody (1975) привели в от ношении наследственных атаксий значения распространенности от 1,1 до 23,7 на 100 000 (в зависимости от региона), однако эти цифры могут рассматриваться лишь как ориентировочные и достаточно ус ловные.

Большинство значимых и убедительных эпидемиологических исследований наследственных атаксий были проведены в сравни тельно ограниченных популяциях, в которых оказалась возможной максимально полная регистрация соответствующих случаев болезни среди населения, проживающего в определенном регионе. Так, в ис следовании на территории Исландии в 1969 г. K.Gudmunsson оценил распространенность наследственных атаксий как 1 случай на 100 000 населения;

в более позднем исследовании в Нидерландах распространенность атаксий составила 3 случая на 100 000 населе ния (van de Warrenburg B.P. et al., 2002). Следует отметить, однако, что эти цифры относились преимущественно к аутосомно доминант ным атаксиям, тогда как распространенность других форм данных 20 Раздел I. Наследственные атаксии Таблица Функциональная классификация наследственных атаксий Функциональ Номер по ная группа Форма атаксии каталогу Белок атаксий MIM Полиглутами Спиноцеребеллярная 164400 Атаксин новые болез атаксия 1 го типа ни Спиноцеребеллярная 183090 Атаксин атаксия 2 го типа Спиноцеребеллярная 109150 Атаксин атаксия 3 го типа 1А субъединица каль Спиноцеребеллярная атаксия 6 го типа циевого канала Спиноцеребеллярная 164500 Атаксин атаксия 7 го типа Спиноцеребеллярная 600075 Фактор транскрипции атаксия 17 го типа ТВР Дентаторубро паллидо 125370 Атрофин люисова атрофия Заболевания Атаксия Фридрейха 229300 Фратаксин с нарушением Х сцепленная сидероблас 301310 АТФ связывающий бе митохондри тическая анемия со спи лок АВС ального гомео ноцеребеллярной атак стаза железа сией (синдром ASAT) Заболевания Эпизодическая атаксия 160120 Субъединица калиево с патологией 1 го типа го канала 1А субъединица каль нейрональных Эпизодическая атаксия ионных кана 2 го типа циевого канала 1А субъединица каль лов – канало Спиноцеребеллярная патии атаксия 6 го типа циевого канала Заболевания Атаксия телеангиэктазия 208900 Белок семейства фо с нарушенной сфатидил инозитол репарацией киназ АТМ ДНК Пигментная ксеродерма, 278700 Белки репарации ДНК типы A, B и D и др. (геликазы и др.) Синдром Коккейна, ти 216400 Компоненты РНК по пы A и B и др. лимеразы II Спиноцеребеллярная 607250 Тирозил ДНК фосфо атаксия с аксональной диэстераза невропатией (синдром SCAN1) Заболевания Синдром FXTAS – Белок FMR с недостаточ Спиноцеребеллярная 603680 Белок SCA ностью регу атаксия 8 го типа ляторных бел Спиноцеребеллярная 603516 Белок SCA ков вслед атаксия 10 го типа ствие токси Спиноцеребеллярная 604326 Регуляторная субъеди ческого эф атаксия 12 го типа ница белковой фо фекта мРНК сфатазы РР2А Глава 1.1. Классификация и эпидемиология наследственных атаксий заболеваний осталась недооцененной. В провинции Молизе на тер ритории Италии общая распространенность всех форм наследствен ных атаксий составила 7,5 на 100 000 (Filla A. et al., 1992), в Велико британии (г. Карлайл) – 7,1 на 100 000 (Brewis M. et al., 1966). Близ кие значения распространенности – от 7,2 до 8 случаев на 100 000 населения – характерны для популяций США (Kurtzke J., 1982) и западной Норвегии (Skre H., 1974, 1975). Несколько более высокие цифры – 10 случаев на 100 000 – были получены при прове дении тотального регистра атаксий в Кантабрии на севере Испании в 1974–1986 гг. (Polo J.M. et al., 1991), а также в Нигерии (Osuntokun B. et al., 1987). Наиболее высокая общая распространен ность наследственных атаксий была установлена в Северной Ирлан дии – 13,0 на 100 000 (Stevenson A., 1959) и в популяции японской префектуры Тоттори – 17,8 на 100 000 (Mori M. et al., 2001).

Если говорить об отдельных формах наследственных атаксий, то на сегодняшний день твердо установлен следующий факт: основ ные, наиболее изученные генетические варианты наследственных атаксий встречаются на всех континентах, хотя и с весьма различной частотой. Согласно данным большинства авторов, среди лиц белой расы от трети до половины всех случаев наследственных атаксий приходятся на атаксию Фридрейха (Polo J.M. et al., 1991;

Filla A. et al., 1992;

Pulst S. M., 2003). Соотношение других форм наследствен ных атаксий чрезвычайно вариабельно в различных популяциях, что особенно характерно для группы аутосомно доминантных атаксий;

эта вариабельность имеет четкую молекулярную основу и определя ется особенностями распределения в популяциях нормальных алле лей с определенным числом тринуклеотидных повторов, служащих источником мутаций в генах аутосомно доминантных атаксий (по дробнее см. гл. 1.6).

В России и странах бывшего Союза распространенность наслед ственных атаксий оценивалась в ходе нескольких обширных эпиде миологических исследований наследственных болезней нервной си стемы, проведенных в различных популяциях. Согласно нашим соб ственным данным, в выборке из 6 обследованных российских попу ляций (Архангельская, Брянская, Кировская, Костромская области, Краснодарский край и Республика Марий Эл) общая распростра ненность наследственных атаксий составила 2,31 на 100 000 населе ния (Руденская Г.Е., 1998). Достаточно близкие цифры были получе ны в популяции Владимирской области – 2,1 на 100 000 (Барышни кова Н.В. и др., 2002), Волгограде – 1,51 на 100 000 (Кириленко Н.Б., 2004), Башкирии – около 1,0 на 100 000 (Магжанов Р.В., 1988), не сколько меньше составила распространенность наследственных атаксий в Мордовии – 0,53 на 100 000 (Перепелов А.В., 1997). Осо бая ситуация характерна для Якутии: чрезвычайно высокая распро страненность наследственных атаксий в данном регионе, достиг шая 32,1 на 100 000 населения, связана исключительно с аутосомно доминантной спиноцеребеллярной атаксией 1 го типа (СЦА1) 22 Раздел I. Наследственные атаксии и обусловлена распространением среди якутов на протяжении мно гих поколений давней «предковой» мутации в гене ATXN1 (Зуб ри Г.Л., Гольдфарб Л.Г., 1975;

Платонов Ф.А. и др., 2004).

В среднеазиатских популяциях (Казахстан, Таджикистан, Турк мения, Узбекистан) общая распространенность наследственных атаксий, по данным различных авторов, составляет от 0,4 до 3,1 слу чаев на 100 000 населения (Ханнанова Ф.К., 1984;

Мамиев А.К. и др., 1987;

Лепесова М.М., 1990;

Руденская Г.Е. и др., 1996;

Руден ская Г.Е., 1998;

Багыева Г.Х., 1999;

Рахмонов Р.А., 2004). Эти значе ния в целом соответствуют приведенным выше российским показа телям.

Обобщенные сведения о генетической эпидемиологии наслед ственных атаксий представлены в таблице 4.

Несомненно, приведенные выше оценки распространенности наследственных атаксий, установленные для конкретных регионов, лишь с большой осторожностью можно экстраполировать на другие популяции мира. Дело заключается в том, что во многих проведен ных эпидемиологических исследованиях в силу особенностей обсле дованных выборок населения могли действовать те или иные попу ляционно генетические факторы, способствующие накоплению конкретных форм патологии. К таким факторам относятся:

а) эффект основателя (повышающий частоту определенной му тации в популяции);

б) повторная регистрация больных из одной и той же семьи в многодетных популяциях;

в) возможность псевдодоминантного наследования аутосомно рецессивных форм атаксий в инбредных популяциях и др. Классиче ским примером эффекта основателя является драматическое накоп ление на Кубе одной из форм аутосомно доминантных атаксий – спиноцеребеллярной атаксии 2 го типа (СЦА2) – вследствие дли тельного распространения в сравнительно изолированной популя ции острова мутантной хромосомы, исторически унаследованной от единого предшественника (Pulst S. M., 2003). То же самое можно сказать и о высокой распространенности СЦА1 в Якутии (см. выше), а также о накоплении в некоторых изолятах на северо востоке Кве бека в Канаде особой формы аутосомно рецессивной атаксии – спа стической атаксии Шарлевуа–Сагенэ (De Braekeleer M. et al., 1993).

Следует добавить, что в большинстве эпидемиологических ра бот исследователями, по видимому, принимались во внимание не все формы наследственных атаксий. Так, во многих сообщениях отсутствуют сведения о врожденных непрогрессирующих формах наследственных гипоплазий мозжечка, которые часто протекают под маской «атактической формы детского церебрального парали ча» и остаются нераспознанными (Harding A.E., 1984);

несомненно, что до сих пор явно недооценена и частота недавно описанного синдрома FXTAS (см. гл. 1.5) и ряда других форм наследственных атаксий.

Глава 1.1. Классификация и эпидемиология наследственных атаксий Таблица Популяционная распространенность наследственных атаксий Распространен Регион Тип атаксий ность (на 100 000) Россия:

Амурская обл. атаксия Фридрейха 1, другие формы атаксий 3, Архангельская обл. атаксия Фридрейха 1, Башкирия атаксия Фридрейха 0, другие формы атаксий 0, Брянская обл. все формы атаксий 1, Владимирская область атаксия Фридрейха 0, другие формы атаксий 1, Волгоград атаксия Фридрейха 0, другие формы атаксий 1, Вологодская обл. атаксия Фридрейха 3, Кировская обл. атаксия Фридрейха 1, другие формы атаксий 1, Костромская обл. атаксия Фридрейха 1, другие формы атаксий 1, Краснодарский край все формы атаксий 2, Республика Марий Эл все формы атаксий 1, Республика Мордовия все формы атаксий 0, Саратовская обл. атаксия Фридрейха 0, другие формы атаксий 0, Смоленская обл. атаксия Фридрейха 0, Тверская обл. атаксия Фридрейха 1, другие формы атаксий 2, Томская обл. атаксия Фридрейха 0, Республика Чувашия атаксия Фридрейха 0, другие формы атаксий 1, Якутия спиноцеребеллярная 38, атаксия 1 го типа (СЦА1) Выборка из 6 российских атаксия Фридрейха 0, популяций * другие формы атаксий 1, Казахстан, города атаксия Фридрейха 0, другие формы атаксий 0, Таджикистан:

южный регион атаксия Фридрейха 1, другие формы атаксий 0, Гиссарская и Вахшская до все формы атаксий 0, лины Туркменистан:

общая популяция все формы атаксий 2, Ахалский велаят атаксия Фридрейха 2, другие формы атаксий 0, Узбекистан атаксия Фридрейха 0, 24 Раздел I. Наследственные атаксии Таблица 4 (продолжение) Распространен Регион Тип атаксий ность (на 100 000) другие формы атаксий 0, выборка из 3 среднеазиат атаксия Фридрейха 1, ских популяций ** другие формы атаксий 0, Болгария:

Бургасский округ атаксия Фридрейха 2, другие формы атаксий 1, Михайловградский округ атаксия Фридрейха 1, другие формы атаксий 2, Великобритания, Карлайл атаксия Фридрейха 2, другие формы атаксий 4, Ирландия, север все формы атаксий 13, Исландия все формы атаксий 1, Испания:

Валенсия атаксия Фридрейха 3, Кантабрия все формы атаксий 10, Италия:

северо восточная часть атаксия Фридрейха 1, южная часть атаксия Фридрейха 3, провинция Молизе все формы атаксий 7, Ливия, северо восточная часть атаксия Фридрейха 0, другие формы атаксий 2, Нигерия все формы атаксий 10, Нидерланды все формы атаксий 3, Норвегия, западная часть атаксия Фридрейха 1, другие формы атаксий 6, Румыния все формы атаксий 2, США все формы атаксий 8, Тунис атаксия Фридрейха 2, другие формы атаксий 0, Япония:

общая популяция все формы атаксий 4, атаксия Фридрейха 0, префектура Тоттори все формы атаксий 17, * Выборка из 6 российских популяций включала Архангельскую, Брянскую, Кировскую, Костромскую области, Краснодарский край и Республику Ма рий Эл.

** Выборка из 3 среднеазиатских популяций включала Самаркандскую, Хо резмскую области Узбекистана и один район в восточной части Таджикиста на (Руденская Г.Е., 1998).

Таблица составлена на основе обзора Г.Е.Руденской и соавт. (1996) с допол нениями и уточнениями из следующих работ: Г.Х.Багыева (1999), Н.В.Ба рышникова и соавт. (2002), Н.Б.Кириленко (2004), А.В.Перепелов (1997), Ф.А.Платонов (2003), Т.Д.Победимская (1981), Р.А.Рахмонов (2004), Г.Е.Ру денская (1998), A.Filla и соавт. (1992), M.Mori и соавт. (2001), J.M.Polo и со авт. (1991), S. M.Pulst (2003), B.P. van de Warrenburg и соавт. (2002).

Глава 1.1. Классификация и эпидемиология наследственных атаксий Таким образом, с учетом всех вышеуказанных обстоятельств и приводимых в литературе сведений можно ориентировочно заклю чить, что среднее значение распространенности всех форм наслед ственных атаксий в популяциях мира составляет около 3–10 случаев на 100 000 населения. Это позволяет признать наследственные атак сии одной из наиболее распространенных групп среди всех наслед ственных болезней нервной системы, уступающей по своей частоте лишь обширной группе наследственных нервно мышечных заболе ваний.

Если же говорить обо всех атаксиях дегенеративной природы (как наследственных, так и ненаследственных), то их суммарная распространенность, по оценкам National Ataxia Foundation (США), весьма велика и составляет около 1 случая на 2000 населения.

Глава 1.2. ВРОЖДЕННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ МОЗЖЕЧКОВЫЕ АТАКСИИ 1.2.1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ Данная группа наследственных атактических заболеваний ха рактеризуется генетически обусловленным нарушением нормаль ного развития и дифференцировки как различных частей мозжечка, так и отдельных клеточных слоев его коры. Помимо генетических факторов к мозжечковой дизгенезии могут приводить также разно образные экзогенные причины – внутриутробная цитомегалови русная инфекция, авитаминоз, проведение рентгенотерапии у мате ри во время беременности и др. Таким образом, с анатомо физиоло гической точки зрения у данной категории пациентов чаще всего имеет место врожденная аплазия (гипоплазия) мозжечка. В то же вре мя, в некоторых случаях «врожденных атаксий» нельзя исключить раннего развития истинного атрофического процесса мозжечка, т.е.

дегенеративных изменений нормально сформированных в онтоге незе клеточных структур. Наконец, в клинике может иметь место и сочетание обоих состояний – врожденной дизгенезии мозжечка и атрофического процесса. Поэтому большинство авторов для ха рактеристики атактических синдромов, манифестирующих «с мо мента рождения» (т.е. реально на 1 м году жизни ребенка), предпо читает использовать наиболее общий термин «врожденная мозжеч ковая атаксия».

Первое детальное клиническое описание врожденной атаксии было сделано F.Batten в 1905 г. Он подчеркнул, что задержка фор мирования основных физических навыков является важнейшей составной частью клинической картины болезни, а также отметил наличие интенционного тремора, туловищных осцилляций, нис тагма и других симптомов уже у детей первых нескольких месяцев жизни.

Следует помнить, что мозжечковые симптомы у детей раннего возраста в ряде случаев могут оставаться нераспознанными, по скольку они неспецифичны и обычно маскируются картиной за держки двигательного развития. Более того, клиническая оценка мозжечковой функции весьма затруднена у детей, еще не начавших ходить или, по крайней мере, сидеть без поддержки. Все это объяс няет значительные сложности, которые существуют в диагностике врожденных мозжечковых атаксий.

В целом врожденные формы наследственных атаксий являются сравнительно редкими, хотя их распространенность, по видимому, существенно недооценена. С учетом того, что частота спорадичес Сергей Николаевич Иллариошкин, Галина Евгеньевна Руденская, Ирина Анатольевна Иванова Смоленская, Елена Дмитриевна Маркова, Сергей Анатольевич Клюшников НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ И ПАРАПЛЕГИИ Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова Выпускающий редактор: В.Ю.Кульбакин Редактор: М.Н.Ланцман Корректор: Л.Ю.Шанина Компьютерный набор и верстка: С.В.Шацкая Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.

Подписано в печать 14.03.06. Формат 84108/32.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 13 п.л.

Гарнитура Таймс. Тираж 1500 экз. Заказ № Издательство «МЕДпресс информ».

107140, Москва, ул. Краснопрудная, д.1, стр. Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я E mail: office@med press.ru www.med press.ru Отпечатано с готовых диапозитивов в ОАО «Типография «Новости»

105005, Москва, ул. Фр. Энгельса,

 














 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.