авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Гинекология

Handbook of

Gynaecology Management

SYLVIA K. ROSEVEAR

MD, FRCOG

Consultant Obstetrician and Gynaecologist

b

Blackwell

Science

СИЛЬВИЯ К. РОУЗВИА

Гинекология

Справочник практического врача

Перевод с английского

Под общей редакцией

акад. РАМН Э.К.Айламазяна

2 е издание

Москва

«МЕДпресс информ»

2007

УДК 618.1

ББК 57.1

Р79

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, ре комендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться.

Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовите ля по применению лекарственных средств.

Перевод с английского: Р.В.Парменов Роузвиа С.К.

Гинекология / Сильвия К.Роузвиа ;

Пер. с англ. ;

Под общей ред.

Р акад. РАМН Э.К.Айламазяна. – 2 е изд. – М. : МЕДпресс информ, 2007. – 520 с. : ил.

ISBN 5 98322 275 Справочник освещает широкий круг проблем (от гормональной контра цепции и стерилизации до гинекологической онкологии), многообразие па тологических состояний, с которыми сталкивается в своей практической де ятельности врач гинеколог, методов их диагностики и лечения. Наряду с этим, информационная насыщенность книги предполагает, что в ней смогут получить полноценную справку и тематические рекомендации врачи других специальностей.

УДК 618. ББК 57. ISBN 0 632 05588 X (англ.) © 2002 by Blackwell Science Ltd.

ISBN 5 98322 275 9 (рус.) © Издание на русском языке, перевод на русский язык, оформление. Издательство «МЕДпресс информ», ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие............................................ Список сокращений...................................... Глава 1. Гормональная контрацепция и стерилизация.......... Оральные контрацептивы.............................. Типы инъекционных контрацептивов.................... Внутриматочные средства.............................. Барьерные методы контрацепции....................... Стерилизация......................................... Вазэктомия........................................... Прекращение контрацепции............................ Заместительная гормональная терапия и контрацепция.... Предменструальный синдром........................... Глава 2. Беременность ранних сроков....................... Диагностика беременности............................. Кровотечение при беременности малого срока (угрожающий выкидыш или неразвивающаяся беременность)........................................ Самопроизвольный выкидыш в I триместре беременности....................................... Самопроизвольный выкидыш во II триместре беременности....................................... Эктопическая беременность............................ Прерывание беременности............................. Трофобластическая болезнь............................ Глава 3. Скрининговая диагностика предраковых заболеваний шейки матки..................................... Профилактика........................................ Скрининг рака шейки матки............................ Диагностика.......................................... Глава 4. Гинекологическая эндокринология................. Синдром поликистозных яичников..................... Гирсутизм........................................... Индукция овуляции при ановуляторных менструальных циклах на фоне СПКЯ.............................. Аменорея............................................ Преждевременная яичниковая недостаточность.......... Нервно психическая анорексия........................ Гиперпролактинемия................................. 6 Оглавление Глава 5. Бесплодие и вспомогательные репродуктивные технологии............................................ Фертильность........................................ Лечение мужского бесплодия.......................... Нарушения овуляции и индукция овуляции............. Экстракорпоральное оплодотворение................... Операции на маточных трубах......................... Глава 6. Ультразвуковое исследование и использование методов диагностической визуализации в гинекологии........ Ультразвуковое исследование органов малого таза........ Беременность малого срока – ультразвуковое исследование в I триместре беременности............. Патология матки..................................... Ультразвуковая оценка эндометрия..................... Тубоовариальные образования......................... Поликистозные яичники.............................. Заболевания придатков матки.......................... Патология маточных труб............................. Тазовые боли........................................ Заболевания, имитирующие патологию женских половых органов................................... Заболевания органов малого таза у детей................ Фертильность........................................ Патология шейки матки............................... Ультразвуковое исследование в урогинекологии.......... Ультразвуковое исследование при диагностике заболеваний молочных желез........................ Заключение.......................................... Глава 7. Меноррагия.................................... Дисфункциональные маточные кровотечения........... Медикаментозное лечение меноррагии................. Хирургическое лечение меноррагии.................... Глава 8. Менопауза и заместительная гормональная терапия... Менопауза........................................... Проявления дефицита эстрогенов...................... Сбор анамнеза перед началом ЗГТ...................... Действие эстрогенов.................................. Типы оральных эстрогенов............................ Парентеральное введение эстрогенов................... Прогестагены........................................ Схемы приема эстрогенов и прогестагенов.............. Побочные эффекты ЗГТ.............................. Связь заместительной гормональной терапии с эндогенной активностью яичников.................. Теоретические преимущества ЗГТ...................... Оглавление Остеопороз.......................................... Механизм защитного действия заместительной терапии эстрогенами при сердечно сосудистых заболеваниях.... ЗГТ и риск рака молочных желез....................... ЗГТ при раке молочных желез......................... Заместительная терапия эстрогенами и венозная тромбоэмболия..................................... Заместительная терапия эстрогенами и летальные формы колоректального рака........................ Деменция........................................... Заместительная терапия андрогенами................... Прочие эффекты эстрогенов........................... Эстрогены и диета.................................... ЗГТ и сахарный диабет................................ Гиперлипидемия..................................... ЗГТ и рак эндометрия................................. Заключительные рекомендации по ЗГТ................. Глава 9. Урогинекология................................. Недержание мочи.................................... Анамнез............................................. Качество жизни...................................... Обследование........................................ Исследования........................................ Истинное стрессовое недержание мочи................. Нестабильность детрузора мочевого пузыря............. Недержание мочи при переполнении мочевого пузыря и затруднение мочеиспускания....................... Заключение.......................................... Глава 10. Сексуальное здоровье и инфекции, передающиеся половым путем................................. Сексуальное здоровье................................. Инфекции, передающиеся половым путем.............. Бактериальные инфекции нижних половых путей........ Передающиеся половым путем бактериальные инфекции верхних половых путей – воспалительные заболевания органов малого таза................................. ИППП и сексуальное насилие......................... Сифилис (Treponema pallidum).......................... Генитальный герпес – простой герпес типов 1 и 2........ Генитальные кондиломы – вирус папилломы человека.... Вирусные гепатиты................................... Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ 1 и 2)............ Другие патологические состояния наружных гениталий... Глава 11. Эндометриоз и синдром хронической тазовой боли... Определение эндометриоза............................ Симптомы эндометриоза и его диагностика............. 8 Оглавление Клинические данные................................. Диагностические исследования........................ Основные цели ведения больных эндометриозом........ Лапароскопические признаки очагов эндометриоза...... Классификация эндометриоза......................... Лечение............................................. Медикаментозная терапия эндометриоза................ Хирургическое лечение............................... Тазовые боли – синдром раздраженного кишечника...... Боли при патологии мочевого пузыря................... Мышечно скелетная боль............................. Неврологические болевые синдромы................... Глава 12. Заболевания вульвы и гинекологическая дерматология........................................... Заболевания вульвы.................................. Дерматологические заболевания вульвы................. Местное применение глюкокортикоидов при заболеваниях вульвы............................ Кремы и смягчающие вещества........................ Лечебная тактика при увеличении бартолиновой железы.. Экстрамамиллярная форма болезни Педжета............ Плоскоклеточная гиперплазия......................... Интраэпителиальная неоплазия вульвы................. Карцинома вульвы................................... Глава 13. Оперативная гинекология........................ Согласие на оперативное вмешательство................ Меры безопасности в операционной.................... Анатомические аспекты оперативной гинекологии....... Принципы лапароскопической хирургии................ Гистерэктомия....................................... Вагинальная гистерэктомия........................... Профилактическая оофорэктомия...................... Лапароскопическая гистерэктомия..................... Лапароскопическая оофорэктомия..................... Надвлагалищная ампутация матки..................... Пролапс гениталий................................... Хирургическое лечение онкологических заболеваний женских половых органов........................... Глава 14. Гинекологическая онкология..................... Злокачественные заболевания шейки матки............. Злокачественные заболевания яичников................ Злокачественные заболевания маточных труб............ Карциномы эндометрия............................... Саркомы матки...................................... Злокачественные заболевания вульвы................... Злокачественные заболевания влагалища................ ГЛАВА 1. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ И СТЕРИЛИЗАЦИЯ Колебания уровней эстрогенов, прогестеронов и соответствую щие изменения уровней фолликулостимулирующего (ФСГ) и лю теинизирующего (ЛГ) гормонов, характерные для нормального овуляторного менструального цикла, представлены на рисун ке 1.1. Естественным методом предотвращения нежелательной беременности является исключение сексуальных контактов в фертильной фазе менструального цикла. Наступление фертиль ной фазы можно определить по появлению таких признаков фер тильности, как повышение вязкости шеечной слизи, увеличение базальной температуры на 1°С и при помощи календарного мето да, ориентирующегося на длительность предыдущих циклов.

ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Действие оральных контрацептивов основано главным образом на подавлении секреции гонадолиберина (ГнРГ) в гипоталамусе.

Рис. 1.1. Средние концентрации ЛГ, ФСГ, прогестерона, эстрадиола и 17 гидроксипрогестерона в сыво ротке крови, ежедневно получае мой от 9 женщин в течение овуля торного менструльного цикла.

На графике объединены значения, полученные у разных женщин.

В качестве точки отсчета (0 день) используется день пика ЛГ в сере дине менструального цикла (с раз решения Thorneycroft L. et al., Am.

J. Obstet. Gynecol., 1971, 111, р. 950).

16 Глава Фармакология 1 Оральные контрацептивы могут представлять собой:

• комбинацию фиксированных доз прогестагенов и эстрогенов (обычно это 30 мкг этинилэстрадиола) – однофазные комби нированные оральные контрацептивы;

• комбинацию прогестагенов и эстрогенов, дозировка которых меняется в зависимости от фазы цикла – многофазные комби нированные оральные контрацептивы. Препарат принимают в течение 3 нед.;

• чистые прогестагены (табл. 1.1).

Маточное кровотечение возникает в течение недели после пре кращения приема гормонально активных таблеток контрацеп тивного препарата. Менструальноподобная реакция длится 3–4 дня, при этом средняя кровопотеря составляет 25 мл (при нормальном овуляторном менструальном цикле теряется в сред нем 35 мл крови).

Многофазные препараты (двух или трехфазные) содержат прогестаген и эстроген в двух или трех различных дозировках.

Считается, что за счет этого снижается общая доза принимаемых гормонов без увеличения риска возникновения «прорывного»

маточного кровотечения. Они обладают тем же числом побочных реакций, что и однофазные комбинированные оральные контра цептивы (КОК). КОК не содержат естественных эстрогенов или прогестагенов. Чистые гестагены следует принимать ежедневно по непрерывной схеме.

Типы прогестагенов Прогестагены могут быть производными следующих веществ:

• 19 нортестостерона, они более близки к тестостерону, чем С21 ацетоксипрогестерон и обуславливают андрогенную ак тивность КОК;

• 17 ацетоксипрогестерона, к ним относятся С21 прогестагены (рис. 1.2);

• DL норгестрела, состоящего из двух изомеров, правомера (D) и левомера (L). Лишь последний из них является биологически активным;

• дезогестрел, гестоден и норгестимат являются производными левоноргестрела и обладают меньшими андрогенными свой ствами.

Таблица 1. Типы чистых гестагенов Фемулен Этинодиол диацетат 500 мкг Микронор/Норидэй Норэтистерон 350 мкг Микровал/Норгестон Левоноргестрел 30 мкг Неогест Норгестрел 75 мкг Гормональная контрацепция и стерилизация CH3 CH OH CO CH CH OCOC5H11 OCOCH CH3 CH O C CH 17 гидроксипрогестерона капроат Медроксипрогестерона ацетат ПРИМОЛЮТ ДЕПО ПРОВЕРА Рис. 1.2. Химическая структура 17 гидроксипрогестеронов.

Первое поколение КОК Все более старые высокодозированные КОК содержат эстроген местранол, который до сих пор входит в состав контрацептивов с 50 мкг эстрогенным компонентом. КОК, содержащие менее 50 мкг эстрогена, имеют в своем составе этинилэстрадиол (рис. 1.3).

Второе поколение КОК Препараты второго поколения содержат 20–35 мкг этинилэстра диола и соответствующую дозу прогестагена, в них не использу ются производные левоноргестрела последнего поколения – де зогестрел, гестоден и норгестимат.

Третье поколение КОК Эти КОК содержат этинилэстрадиол и дезогестрел, гестоден или норгестимат (см. рис. 1.4).

Типы прогестеронов, входящих в состав оральных контрацепти вов, прошли определенную эволюцию. В 60–70 х годах прошлого века прогестероны были представлены производными норэтисте рона. Левоноргестрел начал использоваться во второй половине 1970 х годов. В 1981 г. появился дезогестрел, который был первым OH CH3 OH CH C CH C CH CH3O HO Местранол Этинилэстрадиол Рис. 1.3. Структура двух эстрогенов, содержащихся в КОК.

18 Глава OH O COCH OH 1 CH3 CH CH C CH C CH C CH O O O НОРЭСТИСТЕРОН НОРЭТИНОДРЕЛ НОРЭТИСТЕРОНА (17 этинил 19 нор (17 этинил 5(10) эстрон АЦЕТАТ тестостерон) 17 ол 3 он) Примолют N Норэтиндрон CH CO OH O CH CH C CH C CH CH3CO O ЭТИНОДИОЛА ДИАЦЕТАТ ЛИНОЭСТРЕНОЛ (17 этинил 4 эстрон 3,17 диацетат) (17 этинил 4 эстрон 17 oл) CH OH CH C CH O НОРГЕСТРЕЛ (DL 13 этил 17 этинил 17 гидрокси гон 4 ен 3 oн) OH OH CH2 CH C CH C CH O ДЕЗОГЕСТРЕЛ активен в виде 3 КЕТО МЕТАБОЛИТА Рис. 1.4. Химическая структура прогестагенов – производных 19 нортестос терона.

Гормональная контрацепция и стерилизация представителем новой серии прогестагенов. В отличие от норэти стерона и левоноргестрела, он сочетает в себе высокую прогеста генную и низкую андрогенную активность. КОК, содержащие де зогестрел, обладают малым числом побочных андрогенных эф фектов, таких как гирсутизм и акне. Это частично связано с тем, что эти прогестагены не способны противостоять повышению гормонсвязывающего глобулина, вызванному эстрогенным ком понентом контрацептива. Высокий уровень этого глобулина сни жает содержание свободного тестостерона. Также повышается со держание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Гестоден и норгестимат имеют схожие свойства. Они активно продвигаются на рынке современных КОК, как способствующие профилактике атеросклероза. Это их свойство основано на том, что при приеме содержащих их КОК происходит увеличение на 10–15% содержания ЛПВП в сыворотке крови, что в свою оче редь связано с малой способностью этих прогестагенов противо стоять эстрогениндуцированному повышению ЛПВП. Благодаря антиатерогенным свойствам этих липопротеинов женщины, имеющие в крови высокий уровень ЛПВП, подвержены меньше му риску развития инфаркта миокарда, чем те, у которых содер жание ЛПВП в крови понижено.

Все синтетические эстрогены и прогестагены, входящие в со став КОК, имеют этиниловую группу в 17 м положении. Это препятствует быстрому метаболизму препарата в слизистой обо лочке кишечника и печени при прохождении его через систему портальной вены. Благодаря этому синтетический этинилэстра диол примерно в 100 раз активнее эквивалентного количества конъюгированного эстрогена или сульфата эстрона в отношении стимуляции синтеза различных печеночных глобулинов. Важной составляющей эффективности КОК является не только количес тво гормона, содержащегося в крови, но и его биологическая ак тивность. Норгестрел более активен, чем норэтиндрон. Норэ тиндрона ацетат и этинодиола диацетат метаболизируются до но рэтиндрона. Левоноргестрел в 10–20 раз активнее производных норэтистерона (табл. 1.2).

Таблица 1. Примеры комбинированных оральных контрацептивов и их составляющих Микрогинон/Овранет/Ригевидон 30 мкг этинилэстрадиола + 150 мкг Овисмен/Бревинор левоноргестрела 35 мкг этинилэстрадиола + 500 мкг норэтистерона 20 Глава Из этих двух препаратов, комбинации с левоноргестеролом дают лучший 1 контроль менструального цикла, но обладают более значительной прогес тагенной активностью и соответственно большей вероятностью возникно вения проблем с акне или повышенным оволосением. Овисмен/Бревинор обладает значительно меньшей прогестагенной активностью и поэтому бо лее предпочтителен при акне, но при его приеме выше риск возникнове ния прорывных кровотечений. В этом случае следует попробовать приме нить Норимин или Триновум.

Силест 35 мкг этинилэстрадиола (эстроген) + 250 мкг норгестимата Минулет/Фемоден/Линдинет 30 мкг этинилэстрадиола + 75 мкг гестодена Марвелон/Регулон 30 мкг этинилэстрадиола + 150 мкг дезоге стрела Мерсилон/Новинет 20 мкг этинилэстрадиола + 150 мкг дезоге стрела Второе поколение КОК: с доминирующим эстрогенным компонентом Овисмен/Бревинор 35 мкг этинилэстрадиола + 500 мкг нор Норимин этистерона 35 мкг этинилэстрадиола + 1 мг норэтисте рона Второе поколение КОК: с доминирующим прогестагеновым компонентом Лоэстрин 30 30 мкг этинилэстрадиола + 1,5 мг норэтис терона Микрогинон/Овранет/Риге 30 мкг этинилэстрадиола + 150 мкг лево видон норгестрела Лоэстрин 20 20 мкг этинилэстрадиола + 1 мг норэтисте рона ацетата Трехфазные препараты с преобладающим эстрогенным компонентом Триновум 21 табл. по 35 мкг этинилэстрадиола + 500 мкг, 750 мкг и 1 мг норэтистерона (по 7 табл. каждого) Трехфазные препараты с преобладающим прогестагеновым компонентом Тринордиол/Логинон/Три 6 табл., содержащих 30 мкг этинилэстради Регол ола + 50 мкг левоноргестрела, 5 табл., со держащих 40 мкг этинилэстрадиола + 75 мкг левоноргестрела и 10 табл., со держащих 30 мкг этинилэстрадиола + 125 мкг левоноргестрела Гормональная контрацепция и стерилизация Таблица 1.2 (продолжение) Третье поколение трехфазных препаратов Три Минулет/Триаден 6 табл., содержащих 50 мкг гестодена + 30 мкг этинилэстрадиола, 70 мкг гесто дена + 40 мкг этинилэстрадиола и 10 табл., содержащих 100 мкг гестодена + 30 мкг этинилэстрадиола Среди самых новых КОК ни один не обладает истинными прогестаге новыми побочными эффектами, все они различаются по содержанию эстрогенов и качеству контроля кровотечения. По содержанию эстроге нов их можно расположить следующим образом (в нисходящем поряд ке):

• Силест/Марвелон /Регулон • Минулет/ Фемоден • Мерсилон/Новинет/Линдинет Наилучший контроль цикла достигается при применении Минулета/Фе модена;

далее следует Силест и затем Марвелон/Регулон и Мерсилон/Но винет.

Механизм действия оральных контрацептивов КОК ингибируют выброс гонадотропинов (ЛГ) в середине мен струального цикла, что препятствует овуляции. Чистые гестаге ны не дают надежного подавления овуляции.

Кроме того, зачатию препятствуют следующие эффекты КОК:

• изменение качества шеечной слизи;

она становится густой, вязкой, ее количество уменьшается, что затрудняет прохожде ние сперматозоидов;

• изменения слизистой оболочки матки и маточных труб, нару шающие перемещение сперматозоида и яйцеклетки;

• снижение продукции гликогена в эндометрии, что создает в полости матки условия, неблагоприятные для выживания бластоцисты;

• изменение восприимчивости яичников к гонадотропной сти муляции. Продукция гонадотропинов и стероидогенез в яич никах значительно уменьшаются.

Значительной разницы между клинической эффективностью различных КОК нет. Частота наступления беременности на фоне приема препарата составляет менее 0,2% в год при усло вии, что он принимался без пропуска. Во избежание снижения содержания прогестерона в крови ниже уровня, необходимого для контрацепции, чистые гестагены следует постоянно при нимать в одно и то же время суток. Пропущенным прием счи тается тогда, когда таблетка принята более чем на 3 ч позднее, чем в предыдущий день (см. в табл. 1.3 правила начала приема КОК [2]).

22 Глава Таблица 1. Правила начала приема КОК 1 Требуется ли дополни Когда начинать тельная контрацепция?

КОК принимается С 1 го по 3 й день ме Нет впервые или после сячных Да, в течение 7 дней перерыва На 4 й день месячных или после него Смена КОК на содер После обычного 7 днев Нет жащий те же дозы ного интервала гормонов или более высокодозированный Смена КОК на низко Сразу после окончания Нет дозированный приема предыдущего препарата, т.е. без 7 дневного перерыва Переход с ЧГ на КОК После обычного 7 днев Да, в течение 7 дней ного интервала С первого дня месячных Нет (без перерыва) Переход с ЧГ на КОК В любое время (без пере при отсутствии ме рыва) Нет сячных на ЧГ После прерывания бе В тот же день или на сле Нет ременности или вы дующий день кидыша После родов (если мать На 21 й день после родов Нет не кормит грудью) После 21 го дня Да, в течение 7 дней ЧГ – чистые гестагены.

Метаболические эффекты КОК Эстрогены • Тошнота (воздействие на ЦНС).

• Болезненность молочных желез.

• Задержка жидкости в организме, связанная со снижением экс креции натрия с мочой.

• Хлоазма (повышенная пигментация кожи преимущественно в области скуловых дуг).

Частота возникновения этих побочных эффектов зависит от дозы эстрогенов.

Прогестагены Побочные эффекты выражаются в появлении депрессии, раздра жительности, напряженности и утомляемости.

Благодаря схожести структуры прогестагенов с тестостероном их побочные эффекты носят преимущественно андрогенный харак Гормональная контрацепция и стерилизация тер: снижение веса тела (анаболический эффект), акне, повышен ная раздражительность. Женщины, у которых имеется акне, долж ны получать препарат с меньшим прогестаген/эстрогенным индек сом. Прогестагены угнетают синтез эстрогеновых рецепторов в эн дометрии, что может привести к возникновению аменореи.

Возникновение «кровотечения отмены» с медицинской точки зрения не имеет существенного значения, хотя многие женщины придают ему большое значение как показателю отсутствия бере менности. Появление «прорывного» кровотечения обычно сви детельствует о недостаточности эстрогенного компонента КОК, избытке прогестагенового компонента или о сочетании этих двух причин.

Одной из основных жалоб женщин, принимающих КОК, яв ляется учащение головных болей. Четкий механизм этого явле ния не понятен. Синтетические эстрогены усиливают в печени синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), ко торый, в свою очередь, ингибируется андрогенами. Этинилэст радиол повышает содержание в крови факторов V, VIII и X, уве личивая риск развития тромбоза. Также он может превращать ан гиотензиноген в ангиотензин, вызывая повышение артериально го давления (АД). Увеличение содержания ГСПГ больше всего выражено при приеме КОК, содержащих ципротерона ацетат.

ГСПГ связывает эндогенный тестостерон и препятствует его воз действию на органы мишени. Поэтому препараты, наиболее сильно стимулирующие синтез ГСПГ, обладают меньшим чис лом побочных андрогенных эффектов.

Углеводный обмен В целом можно сказать, что чем больше доза и активность проге стагена, тем сильнее он нарушает метаболизм глюкозы.

У женщин с нормальным углеводным обменом и у перенесших гестационный сахарный диабет КОК с низким содержанием прогестагенов (в том числе левоноргестрела) не вызывают значи тельного изменения уровня глюкозы, инсулина или гликогена в крови после проведения нагрузочной пробы. Многофазные КОК (содержащие норгестрел, но не норэтиндрон) вызывают некоторое снижение толерантности к глюкозе у здоровых жен щин и у женщин, перенесших гестационный диабет. Поэтому при выборе препарата для женщин, имеющих в анамнезе эпизо ды нарушения толерантности к глюкозе, следует остановиться на низкодозированных КОК, содержащих производные норэтинд рона.

Вне зависимости от длительности приема КОК не увеличива ют риск развития сахарного диабета у женщин, принимающих его на данный момент и у принимавших ранее.

24 Глава Жировой обмен 1 Эстрогенный компонент КОК вызывает повышение уровня хо лестерина ЛПВП, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышение уровня общего холесте рина и триглицеридов. Прогестагеновый компонент снижает со держание холестерина ЛПВП, увеличивает содержание холесте рина ЛПНП и снижает содержание общего холестерина и триг лицеридов. Многофазные препараты, содержащие левоноргест рел и норэтиндрон, значительно повышают уровень триглицери дов, но практически не влияют на уровень ЛПВП, ЛПНП и об щего холестерина (3). Три новых прогестагена, обладающих ми нимальным андрогенным воздействием, характеризуются значи тельным повышением уровня холестерина ЛПВП, значительным снижением уровня холестерина ЛПНП, практически неизмен ным уровнем общего холестерина и существенным увеличением содержания триглицеридов. Долгосрочных последствий этих из менений липидного профиля клинически не выявлено.

Система свертывания крови Эстрогенный компонент КОК усиливает синтез некоторых фак торов свертывания, повышая риск развития тромбоза, который увеличивается с повышением дозы эстрогена.

У женщин с наследственными коагулопатиями, дефицитом про теина С, протеина S, антитромбина 3 или фактора Лейдена (V), риск тромбоза возрастает в несколько раз. Поэтому в группах рис ка эти факторы свертывания подлежат скринингу. Ежегодная час тота тромбоза глубоких вен (ТГВ) у женщин репродуктивного воз раста, имеющих резистентность к активированному протеину С, составляет 6 на 10 000 у не принимающих КОК и 30 на 10 000 у при нимающих КОК. При назначении КОК скрининг дефицита фак торов свертывания рекомендуется проводить лишь том случае, ес ли у родственников пациентки были эпизоды тромбоза.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) В 1995 г. и начале 1996 г. было проведено 4 обсервационных ис следования, которые сообщили о риске ВТЭ среди женщин, при нимающих КОК с низким содержанием эстрогенов. Эти иссле дования последовали за опубликованным в 1989 г. предупрежде нием Немецкой Федеральной службы здоровья о том, что КОК, содержащие гестоден, часто упоминаются в сообщениях о небла гоприятных лекарственных взаимодействиях у девушек с веноз ной тромбоэмболией. У женщин, принимающих низкодозиро ванные КОК, содержащие дезогестрел или гестоден, риск тром боэмболии был в 1,5–2 раза выше по сравнению с женщинами, пользующимися КОК, содержащими менее 50 мкг эстрогена и левоноргестрел. Ни одно из этих исследований не включало Гормональная контрацепция и стерилизация Таблица 1. Риск развития венозной тромбоэмболии в течение года Количество случаев на 100 000 женщин Женщины, не принимающие каких либо гормональ 5– ных препаратов Женщины, принимающие левоноргестрел/норэтисте рон в составе КОК 2 го поколения Женщины, принимающие гестоден/дезогестрел (3 е поколение) в составе КОК Беременные женщины Исследования, проведенные в начале 1980 х гг.: жен щины, принимающие КОК 2 го поколения, содержа щие левоноргестрел/норэтистерон Таблица 1. Причины смерти женщин в возрасте 15–44 лет на 1 млн женщин в 1992 г., Англия и Уэльс Причины смерти Число случаев смерти Острый инфаркт миокарда Инсульт Венозная тромбоэмболия Рак яичников Беременность Несчастные случаи на дому Дорожные аварии Заболевания, связанные с курением, среди женщин старше 35 лет Связанные с приемом КОК 10 (примерно) Женщины, принимающие КОК, с ТГВ в анамнезе 6, Женщины с резистентностью к протеину С с ТГВ в анамнезе Прием КОК, дефицит протеина С, протеина S или 43, антитромбина в себя проспективное клиническое испытание, и причинная связь КОК 3 го поколения с повышением риска ВТЭ установле на не была. Если риск и повышается, то он все равно остается ма лым (табл. 1.4 и 1.5);

кроме того, данные литературы свидетель ствуют о выборочном назначении препаратов. Женщины, кото рым предписывались препараты с дезогестрелом, как правило, имели больший вес тела и, вероятно, курили. Эти КОК счита лись лучшим выбором у женщин с повышенным риском сердеч но сосудистых заболеваний, что увеличивает вероятность того, что повышенный риск венозной тромбоэмболии при приеме КОК 3 го поколения может быть результатом выборочного на значения этих препаратов женщинам, которые и без того склон ны к развитию этого заболевания.

26 Глава Тем не менее риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодози 1 рованные КОК, в 2 раза меньше риска развития аналогичного осложнения при беременности или в послеродовом периоде.

Инфаркт миокарда Практически все эпидемиологические исследования, проведен ные среди лиц ранее принимавших КОК, не показали повышен ного риска развития инфаркта миокарда (ИМ). Эстрогенный компонент КОК оказывает защитное действие непосредственно на коронарные артерии, ограничивая развитие атеросклеротиче ского процесса, прогрессирующего при снижении содержания холестерина ЛПВП. Табакокурение является значительным фак тором риска развития ИМ у женщин, принимающих КОК и вы куривающих не менее 25 сигарет в день;

риск возникновения ИМ повышается в 30 раз. Курение само по себе (без приема КОК) повышает риск ИМ примерно в 9 раз.

Считается, что у курящих женщин, принимающих КОК, име ется значительное снижение уровня эндогенных антикоагулянт ных факторов, в основном антитромбина III, а курение изменяет нормальный баланс между простациклином и тромбоксаном, приводя к относительному избытку тромбоксана.

Влияние на репродуктивную функцию В период после прекращения приема оральных контрацептивов может наблюдаться некоторое снижение частоты наступления беременности, но в течение последующих 2 лет суммарная часто та наступления беременности практически не отличается от та ковой у женщин, не принимавших КОК.

Рак молочной железы Пять когортных исследований, проведенных среди женщин, ко гда либо в жизни принимавших КОК, не выявили повышенного риска развития рака молочной железы. В одном когортном ис следовании, направленном на выявление относительного риска развития рака молочной железы среди лиц, принимавших КОК, и имевших или не имевших отягощенную наследственность, из 8 проведенных исследований «случай контроль» ни одно не выявило значительной разницы в риске возникновения рака в этих двух группах. 13 исследований «случай контроль» оцени вали относительный риск возникновения рака у женщин моложе 45 лет, принимавших КОК. Относительный риск рака молочной железы у них составил 1,16;

клиническое значение этого повы шения незначительно. У женщин, принимавших КОК длитель но, относительный риск составил 1,42.

В возрасте 45–60 лет прием КОК не оказывает отрицательного воздействия на риск развития рака молочной железы. Таким обра Гормональная контрацепция и стерилизация зом, прием КОК повышает риск развития рака молочной железы в молодом возрасте, но не оказывает значительного влияния на ча стоту его выявления в течение всей жизни. Кроме того, в периме нопаузальном периоде, когда рак этой локализации наблюдается чаще всего, прием КОК возможно даже снижает этот риск. Совме стная исследовательская группа гормональных факторов рака мо лочной железы проанализировала собранные в результате 54 эпи демиологических исследований данные о 53 297 женщинах, имев ших рак молочной железы, и 100 239 женщинах, не имевших его (4). Мета анализ этих данных показал, что у женщин, принимав ших КОК, риск возникновения рака слегка повышен и относи тельный риск (ОР) составил 1,24 (доверительный интервал (ДИ) – 1,15–1,30). После окончания приема КОК отмечалось постоянное снижение этого риска. Через 10 и более лет после окончания при ема КОК показатель риска развития рака молочной железы прини мал обычное значение. У женщин, принимавших КОК, рак диа гностировался на клинически более ранней стадии, чем у женщин, не принимавших КОК. Кроме того, в сравнении с женщинами, не принимавшими КОК, у женщин, принимавших КОК, риск рас пространения рака за пределы молочной железы был значительно ниже риска развития локализованных форм рака (ОР 0,88;

ДИ 0,81–0,95). Из этого следует, что полученные в данной группе ре зультаты объясняются не биологическим воздействием КОК, а тем фактом, что у женщин, принимавших КОК, рак молочной железы выявлялся раньше, чем у женщин, не принимавших КОК. Риск развития рака не зависит от дозы принимаемых гормонов и от дли тельности приема. Поэтому можно сделать вывод, что КОК вряд ли способны спровоцировать развитие рака молочной железы.

В заключение проведенного анализа можно сказать, что теку щий прием КОК или прием КОК в течение предыдущих 5 лет связан с повышением риска развития рака молочной железы на 25%. У женщин, продолжающих прием КОК, повышение риска ограничено локализованными формами рака. У лиц, принимаю щих КОК, значительно снижена частота распространения рака за пределы молочной железы. У женщин старшего возраста сни жен риск развития распространенных форм рака. В целом же по лученные данные, касающиеся приема КОК и частоты возник новения рака молочной железы, достаточно оптимистичны.

Рак шейки матки 14 исследований, охвативших более 3800 женщин с инвазивным раком шейки матки, показали значительное повышение риска развития этого заболевания, связанное с увеличением длитель ности приема КОК (но не вызванное им);

при этом риск повы шается с 1,37 до 1,6 и 1,77 через 4, 8 и 12 лет приема соответствен но. Это наблюдение было подтверждено двумя проспективными 28 Глава исследованиями и двумя или тремя недавними исследованиями 1 «случай–контроль», сообщившими об увеличении риска инва зивного рака шейки матки при длительном использовании КОК, с относительным риском 1,5–2,5.

Аденокарцинома шейки матки у женщин, принимающих КОК, также возникает примерно в 2 раза чаще, чем у женщин, не прини мающих КОК, и частота ее возникновения тоже связана с длитель ностью приема оральных контрацептивов. На частоту возникнове ния интраэпителиальной цервикальной неоплазии прием КОК не влияет. Поэтому, учитывая, что появлению инвазивного рака шей ки матки обычно предшествует дисплазия, связь между приемом КОК и раком шейки матки вряд ли можно назвать причинной.

Рак эндометрия Прием КОК способствует снижению риска рака эндометрия.

У женщин в возрасте 40–55 лет, принимавших КОК в течение не менее 1 года, по сравнению с женщинами, не принимавшими КОК, относительный риск возникновения рака эндометрия со ставляет 0,5. При приеме КОК в течение 1, 2 и 4 лет этот риск снижается на 20, 40 и 60% соответственно (5). Защитный эффект проявляется в течение 10 лет после начала использования КОК и сохраняется до 15 лет после окончания их приема. Максималь ный защитный эффект определяется у нерожавших (ОР=0,2) и малорожавших женщин, которые составляют группу повышен ного риска по развитию рака эндометрия.

Рак яичников Даже эпизодический прием КОК в течение жизни приводит к снижению риска развития рака яичников на 36% (6). Выражен ность защитного действия зависит от длительности приема КОК.

Прием КОК в течение 4 лет снижает риск примерно на 40%, при ем в течение 8 лет – на 53%, а прием оральных контрацептивов в течение 12 лет способствует снижению риска развития рака яичников на 60%. Защитное действие КОК проявляется уже пос ле 1 года приема КОК, а в течение первых 5 лет приема риск ра ка яичников ежегодно снижается примерно на 11%. Реализация защитного эффекта КОК происходит в течение 10 лет после пер вого приема оральных контрацептивов, а сохраняется этот эф фект не меньше чем 20 лет после окончания использования КОК. Защитное действие распространяется преимущественно на малорожавших женщин (4 родов), у которых риск возникнове ния рака яичников наиболее велик.

Аденома и рак печени В странах с высокой заболеваемостью раком печени ВОЗ не выяви ла связи между высоким риском развития этого заболевания и при Гормональная контрацепция и стерилизация емом КОК. Степень риска не зависит от длительности приема КОК и от времени прошедшего после начала или завершения их приема.

Аденома гипофиза Прием КОК маскирует такие ведущие симптомы пролактиномы, как аменорея и галакторея. Данных, указывающих на увеличение частоты возникновения аденомы гипофиза, среди женщин, при нимающих КОК, не получено.

Злокачественная меланома Прием КОК не повышает риск развития злокачественной мела номы.

Общая смертность В 1968–1974 гг. Оксфордский университет и Ассоциация плани рования семьи (АПС) провели когортное исследование, направ ленное на определение смертности среди женщин, принимаю щих КОК и не принимающих их (7). Среди 17 032 женщин, на блюдаемых в течение 20 лет, зафиксировано 238 смертей. Резуль таты этого исследования были подтверждены в 1994 г. Colditz, ко торый оценил смертность среди 166 775 женщин за период с 1976 г., когда они были занесены в списки сестринской службы здоровья, до 1980 г. (8). Было выявлено 2879 смертей. В группах женщин, принимавших и не принимавших КОК, не отмечено различий во встречаемости таких причин смерти, как сердеч но сосудистые заболевания и рак. Общая смертность среди жен щин, принимавших КОК, была несколько ниже.

Противопоказания к приему КОК • Наличие в анамнезе сосудистых заболеваний, в том числе тромбоэмболии, тромбофлебита, атеросклероза и системных заболеваний, поражающих сосудистую систему.

• Системная красная волчанка или сахарный диабет с ретинопа тией или нефропатией.

• Табакокурение и возраст старше 35 лет.

• Относительными противопоказаниями являются медикамен тозно неконтролируемая артериальная гипертензия, рак мо лочной железы и рак эндометрия.

• Беременным женщинам прием КОК противопоказан, так как 19 норпрогестагены могут оказывать маскулинизирующее влияние на формирующиеся наружные половые органы плода женского пола. Других документированных доказательств те ратогенного эффекта КОК нет.

• КОК способствуют задержке жидкости в организме и могут привести к развитию застойной сердечной недостаточности 30 Глава у женщин с функциональными заболеваниями сердечно сосу 1 дистой системы, поэтому им они противопоказаны.

• Пролапс митрального клапана является относительным про тивопоказанием для назначения КОК.

• После перенесенного острого заболевания печени перед воз обновлением приема КОК следует проверить уровень печеноч ных ферментов.

Относительные противопоказания • Злостное табакокурение в возрасте до 35 лет.

• Мигренозные головные боли.

• Аменорея неясной этиологии.

• Состояние депрессии.

• Индекс массы тела (ИМТ) 30.

Примерно у 20% женщин, страдающих мигренозными головными болями, прием КОК может увеличивать частоту головных болей и их интенсивность. Риск развития инсульта у женщин, принима ющих КОК, достоверно не отличается от такового у женщин, не принимающих оральные контрацептивы. Исключение составляет группа женщин, у которых приступы мигрени сопровождаются пе риферическими неврологическими симптомами;

риск инсульта у них выше. Если на фоне приема КОК возникают симптомы ги перкоагуляции, такие как обморочные состояния, временная поте ря зрения или речи и парестезии, прием КОК следует прекратить.

У женщин с аменореей перед назначением КОК следует исклю чить пролактин секретирующую аденому гипофиза. При появле нии галактореи прием КОК прекращается и через 2 нед. после это го определяется уровень пролактина сыворотки крови;

если он по вышен, следует исключить пролактин секретирующую микроаде ному гипофиза. Сама микроаденома гипофиза не является проти вопоказанием для приема КОК, так как оральные контрацептивы не вызывают роста пролактин секретирующих микроаденом гипо физа и не ухудшают течение функциональных пролактином.

При гестационном сахарном диабете или инсулинзависимом сахарном диабете без сосудистых нарушений возможен прием низкодозированных КОК.

Подростковый возраст Наличие регулярных менструаций у девочек указывает на воз можность овуляции и, соответственно, на зрелость гипотала мо гипофизарно яичниковой системы. Прием КОК у девочек в период после наступления менархе не ускоряет созревание шишковидного тела, так как этот процесс запускается эндоген ными эстрогенами за несколько лет до первых менструаций.

Гормональная контрацепция и стерилизация Применение КОК после окончания беременности Первым после окончания беременности менструациям обычно предшествует овуляция, поэтому прием КОК следует начинать сразу после завершения беременности. После своевременных родов первый менструальный цикл обычно, но не всегда, бывает ановуляторным. Первая овуляция обычно происходит через 6 нед. после родов, но может возникать и на 4 й неделе, что осо бенно характерно для женщин, не кормящих грудью. После вы кидыша или преждевременного прерывания беременности ову ляция возникает на 2–4 й неделе.

Эстрогены ингибируют стимулирующее воздействие пролактина на ткань молочной железы и могут влиять на состав грудного моло ка. При кормлении грудью прием КОК снижает количество выра батываемого грудного молока, поэтому кормящим женщинам при ем оральных контрацептивов противопоказан. Грудное вскармли вание само по себе препятствует наступлению беременности, при условии, что кормление проводится каждые 4 ч, в том числе и ночью. В этом случае овуляция наступает не ранее чем через 10 нед. после родов. Гормоны, входящие в состав орального конт рацептива, выделяются с грудным молоком, и по возможности, в первые 6 нед. послеродового периода следует избегать приема лю бых стероидных гормонов. Но поскольку у небольшого числа жен щин, несмотря на исключительно грудное вскармливание и отсут ствие менструаций, овуляция может возникать, до восстановления менструального цикла можно пользоваться чистыми гестагенами или барьерными методами контрацепции. После нормализации цикла следует перейти на другой метод контрацепции. Если мен струации еще не возобновились, но ребенок уже получает допол нительное питание или у некормящей матери появились длитель ные менструальные циклы, требуются дополнительные меры кон трацепции. Частота наступления беременности на фоне лактаци онной аменореи составляет 2%. После введения дополнительного питания овуляции быстро возобновляются и появляется необходи мость использования более эффективных противозачаточных средств. Прогестагены не снижают выработку грудного молока и эффективно предотвращают наступление беременности.

Мероприятия, проводимые перед назначением КОК Перед назначением КОК следует собрать анамнез и исключить наличие противопоказаний, измерить АД и массу тела, провести физикальное обследование молочных желез, живота и малого та за, у сексуально активных женщин проводится цитологическое исследование цервикального мазка. Если наследственность жен щины отягощена сердечно сосудистыми заболеваниями, напри мер инфарктом миокарда у одного из родственников в возрасте до 50 лет, проводится скрининг гипертриглицеридемии. Если на 32 Глава следственность отягощена сахарным диабетом или гестацион 1 ным сахарным диабетом, перед назначением КОК следует изме рить уровень глюкозы в крови через 2 ч после еды. Если он ока зывается повышенным, проводится проба на толерантность к глюкозе. При наличии в анамнезе заболевания печени прием КОК начинают после получения нормальных результатов пече ночных проб.

Лекарственные взаимодействия Некоторые лекарственные препараты могут влиять на клиничес кую эффективность КОК посредством активирования печеноч ных ферментов, превращающих гормоны в более полярные мета болиты, которые биологически менее активны. Препаратами, ус коряющими биотрансформацию стероидных гормонов, являют ся барбитураты, сульфаниламиды, циклофосфамид и рифампи цин. У женщин, получающих рифампицин, отмечается относи тельно высокая частота неэффективности КОК. Менее четко де фект контрацепции проявляется на фоне приеме других анти биотиков, например пенициллина и ампициллина, а также суль фаниламидов, анальгетиков, фенитоина и барбитуратов.

Женщинам, страдающим эпилепсией и получающим противо судорожные препараты, назначаются КОК, содержащие 50 мкг эстрогена, так как противоэпилептические препараты активиру ют ферменты печени и снижают эффективность контрацептива.

Положительные стороны приема КОК помимо контрацептивного действия • Антиэстрогенная активность прогестагенов.

• Уменьшение количества крови, теряемой во время менструа ции, с 35 до 20 мл.

• Снижение на 50% частоты развития железодефицитной ане мии.

• Уменьшение числа меноррагий, нерегулярных менструаций и межменструальных кровотечений.

• Благодаря ингибирующему действию прогестерона на индуци рованную эстрогенами пролиферацию эндометрия риск разви тия аденокарциномы эндометрия у женщин, принимающих КОК, значительно снижается.

• Прогестагены подавляют синтез рецепторов эстрогена в ткани молочных желез, снижая частоту возникновения доброкачест венных заболеваний. Так, в сравнении с женщинами, исполь зующими иные формы контрацепции, у женщин, принимаю щих оральные контрацептивы, на 85% ниже заболеваемость фиброаденомой молочной железы и на 50% – кистозной и уз ловой мастопатией.

Гормональная контрацепция и стерилизация Преимущества подавления овуляции • Снижение частоты дисменореи (на 63%) и предменструально го синдрома (на 29%) в сравнении с контрольной группой.

• Уменьшение числа случаев функциональных, фолликулярных и лютеиновых кист яичника, требующих оперативного лечения.

• Снижение на 50% частоты возникновения ревматоидного артрита.

• Снижение частоты возникновения воспалительных заболева ний органов малого таза (ВЗОМТ) после подтвержденной го нококковой инфекции шейки матки.

• Частота хламидийной инфекции у пользователей КОК в 2 раза меньше, чем у лиц, не принимающих оральные контрацептивы.

• При регулярном приеме КОК риск внематочной беременности снижается на 90%. У женщин, ранее принимавших КОК, риск наступления эктопической беременности также может снижать ся за счет уменьшения вероятности развития у них ВЗОМТ.

Отрицательные стороны отказа от приема оральных контрацептивов • Развитие «симптоматической» миомы матки.

• Повышенный риск рака эндометрия и яичников.

• Повышенный риск эндометриоза.

• Повышенная вероятность развития дисменореи.

В возрасте 50 лет оральные контрацептивы следует заменять препа ратами заместительной гормональной терапии. Прием КОК мож но прекратить при отсутствии овуляций, на что будут указывать уровни ФСГ и эстрадиола, определенные в последний день пере рыва в приеме КОК и дающие информацию об активности фолли кулов яичников. При высоком уровне ФСГ и низком уровне эстра диола прием КОК нужно прервать и при необходимости перевести женщину на заместительную гормональную терапию эстрогенами.

Прорывные кровотечения При возникновении прорывного кровотечения в течение 1 й не дели приема оральных контрацептивов попробуйте сократить перерыв в приеме с 7 дней до 4.

Действия врача при прорывных кровотечениях на фоне приема различных ОК:

• С Новинета/Регулона/Мерсилона, Марвелона или Силеста пе реведите пациентку на Минулет/Фемоден/Линдинет или сна чала на Ригевидон/Микрогинон/Овранет, а затем, если крово течения продолжают возникать, на Норимин или Лоэстрин 30.

• При использовании Овисмен/Бревинора, содержащих 35 мкг эстрогена и 500 мкг норэтистерона, прорывные кровотечения возникают часто, также нередко отсутствуют кровотечения от мены, что связано с преобладанием в контрацептиве эстроген Сильвия К.Роузвиа ГИНЕКОЛОГИЯ Справочник практического врача Перевод с английского Под общей редакцией акад. РАМН, проф. Э.К.Айламазяна Главный редактор: В.Ю.Кульбакин Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова Научный редактор: Н.Л.Пиганова Редактор: М.Н.Ланцман Корректор: О.А.Степанцева Компьютерный набор и верстка: С.В.Шацкая Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.

Подписано в печать 13.12.06. Формат 84108/32.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 16,25 п.л.

Гарнитура Таймс. Тираж 5000 экз. Заказ № Издательство «МЕДпресс информ».

119992, Москва, Комсомольский проспект, д.42, стр. Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я E mail: office@med press.ru www.med press.ru Отпечатано в ИПО «Лев Толстой»



 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.