авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

008.22 - 07 коршунов максим николаевич оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин

На правах рукописи

УДК 616.62 – 008.22 - 07 КОРШУНОВ МАКСИМ НИКОЛАЕВИЧ ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У МУЖЧИН 14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010 2

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно исследовательский институт урологии Росмедтехнологий» (директор - д.м.н.

профессор Аполихин О. И.).

Научный консультант:

Кандидат медицинский наук Андрей Владимирович Сивков

Официальные оппоненты:

Доктор медицинский наук, профессор Андрей Зиновьевич Винаров Доктор медицинский наук, профессор Сафаил Исраил оглы Гамидов

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится «14» декабря 2010 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.056.01 при ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий» по адресу: 105425, Москва, 3-я Парковая улица, д.51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий» по адресу: 105425, Москва, 3-я Парковая улица, д.51.

Автореферат разослан « 14 » ноября 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.056.01.

доктор медицинских наук, профессор Т. С. Перепанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Гиперактивный мочевой пузырь является причиной значительного снижения качества жизни пациентов, а также поводом для немалых экономических трат (Rosen R., et al., 2003). Распространенность гиперактивного мочевого пузыря среди мужчин составляет от 12 до 17% (Irwin D. E. et al., 2006, Ellsworth P, Kirshenbaum E., 2010). Частота возникновения и тяжесть симптомов нижних мочевых путей увеличивается с возрастом (Abrams P., et al., 2003). Таким образом, процесс старения общества в целом увеличивает социальную значимость проблемы.

В настоящее время существует две теории патогенеза гиперактивного мочевого пузыря – нейрогенная и миогенная (Elbadawi A., Yalla S. V., Resnick N. M., 1993, O’Donnell P. D., 1997). Заболевание может быть следствием нейрогенных и ненейрогенных причин. Нейрогенные причины предполагают нарушение иннервации мочевого пузыря вследствие неврологических заболеваний и повреждений: рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, сосудистые, опухолевые и травматические заболевания головного и спинного мозга и т.д. (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Коршунова Е.С., 2004). К ненейрогенным причинам относят: возраст, инфравезикальную обструкцию, сенсорные нарушения, а также анатомические изменения положения уретры и мочевого пузыря (Ромих В. В., Сивков А. В., 2004).

К способам лечения симптомов нижних мочевых путей относятся:

поведенческая и медикаментозная терапия, нейромодуляция и нейростимуляция, а также хирургические вмешательства. Чаще всего для лечения гиперактивного мочевого пузыря испoльзуются М-холинолитические препараты: оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин, троспиум.

Результаты мультицентровых исследований свидетельствуют о том, что они статистически более эффективны, чем плацебо (Herschorn S, et al., 2008, Vardy M. D., 2009). Однако на фоне применения этих препаратов возникает ряд побочных эффектов – угнетение слюноотделения и моторики кишечника, блокада сфинктеров радужки и реснитчатого тела, тахикардия, сонливость, когнитивные расстройства, снижение потоотделения. М-холинолитики противопоказаны больным глаукомой. Их следует использовать с осторожностью при значительной инфравезикальной обструкции, нередко наблюдающейся у пожилых мужчин, а также при нарушениях моторики желудка.

Согласно данным нескольких экспериментальных работ последних лет, в исследованиях in vitro и in vivo, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа продемонстрировали эффективность при гиперактивном мочевом пузыре (Uckert S, et al., 2001, Kaplan S. A., 2006, Stief C G., 2008).

Предполагается следующий механизм действия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (рис.1). Существует все больше доказательств того, что уротелий, детрузор и предстательная железа обладают способностью высвобождать химические молекулы, такие как аденозинтрифосфат, ацетилхолин и оксид азота (NO) (Montorsi F et al., 2004, Guh J. H., 1998, Tinel H., et al. 2005, Fibbi B, 2010).

NO Расслабление гладких мышц ГЦ Ингибитор ФДЭ Снижение Са типа ФДЭ 5 типа Активация протеинкиназы цГМФ Рисунок 1. Механизм действия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на детрузор при гиперактивном мочевом пузыре.

В ткани детрузора NO, выделяемый из нервных окончаний инициирует биохимический каскад, результатом которого является снижение внутриклеточной концентрации ионов Ca и расслабление гладкомышечных клеток. Следует отметить, что в условиях ингибирования ФДЭ, даже незначительное усиление активности гуанилатциклазы может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации цГМФ и, соответственно, снижению тонуса гладкомышечных миоцитов. Таким образом, применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа может способствовать уменьшению гиперактивность детрузора, хотя бы частично (Filippi S, et al., 2007, Morelli A, et al., 2009, Аполихин О. И. и соавт. 2010). В то же время, в литературе клинических наблюдений применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у мужчин с гиперактивным мочевым пузырм недостаточно. Все это отражает актуальность темы этой работы.



Цель: повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни мужчин с гиперактивным мочевым пузырм.

Задачи исследования:

1. Обосновать выбор фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря и тибиальной нейромодуляции у мужчин на основании клинико-диагностических тестов.

2. Сравнить эффективность М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и нейромодуляции у мужчин с гиперактивным мочевым пузырм на основе комплекса клинико-диагностических критериев.

3. Определить частоту и выраженность побочных явлений при применении М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и тибиальной нейромодуляции, их влияние на качество жизни мужчин с гиперактивным мочевым пузырм.

4. Разработать алгоритм диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин.

Научная новизна. В сравнительном исследовании проведена оценка эффективности и безопасности М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и нейромодуляции с помощью субъективных, объективных критериев.

Эффективность М-холинолитика составила ингибитора 86,7%, фосфодиэстеразы 5 типа – 66,7%, тибиальной нейромодуляции – 65,5%.

Наименее изученную группу, по данным литературы, составляют пациенты с одновременным наличием гиперактивного мочевого пузыря и эректильной дисфункции. Эффективность применения ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа у этих больных подтверждена уродинамическими методами диагностики, включающими цистометрию, исследование «давление/поток» в сочетании с электромиографией тазового дна.

Показана безопасность применения М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и тибиальной нейромодуляции. Частота побочных эффектов при лечении солифенацином наблюдалась у 23,3% пациентов и возрастала при удвоении дозы препарата (10% - принимали 5 мг в сутки, 13,3% - 10 мг в сутки). Побочные эффекты, связанные с приемом варденафила, имели место у 25,9% больных. Их выраженность в обоих случаях была расценена как незначительная и не требовала изменения дозы или отмены препарата. На фоне тибиальной нейромодуляции побочных эффектов не зарегистрировано.

Практическая значимость. Разработан алгоритм обследования и выбора оптимального метода лечения мужчин с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырм, включающий: заполнение опросников IPSS, QOL, Ноmma и Аbrams дневника мочеиспусканий, Международного индекса - Wein, эректильной функции – МИЭФ-5, визуальной аналоговой шкалы, а также урологический осмотр, урофлоуметрию, микроскопические и культуральные исследования мочи, ультразвуковые исследования мочевого пузыря и предстательной железы, определение остаточной мочи.

Предложена тактика лечения мужчин с гиперактивным мочевым пузырм в сочетании и без эректильной дисфункции. При выявлении только симптомов накопления, без остаточной мочи и МИЭФ-5 более 21 балла - показано лечение М-холинолитиком. При смешанной симптоматике и МИЭФ-5 более 21 балла – оптимально применение тибиальной нейромодуляции. В случае преобладания симптомов фазы накопления или смешанной симптоматики и МИЭФ-5 менее 21 балла - целесообразно назначение ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Опросник IPSS, дневник мочеиспускания и анкета МИЭФ-5 являются диагностически значимыми, а их заполнение – необходимо при обследовании и выборе метода лечения мужчин с гиперактивным мочевым пузырм.

2. Проведение комбинированного уродинамического обследования показано больным, у которых преобладает смешанная симптоматика нарушения функции нижних мочевых путей, а также при неэффективности проводимой терапии (подозрении на нейрогенность мочевого пузыря).

3. Эффективность ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа у мужчин с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырм в сочетании с эректильной дисфункцией (не требующей оперативного лечения) составляет 66,7%.

4. Тибиальная нейромодуляция у мужчин с гиперактивным мочевым пузырм может быть использована как самостоятельный метод, в том числе и при неэффективности или побочных эффектах М-холинолитиков.

Публикации. Материалы диссертации изложены в 8 опубликованных научных работах, из них 1 – в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ.

Связь диссертации с планом научных исследований. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального Государственного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии Росмедтехнологий» по проблеме «Оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин»;

№ государственной регистрации 01200903566.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XX международной конференции Российской ассоциации репродукции человека (Нижний Новгород 2010), 5-м Конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России Тунис, Сусс (2010). Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий» и Городской урологической клинической больницы № (14.10.2010).

Внедрение полученных данных в практику. Сформулированные в данной работе принципы обследования и лечения мужчин с гиперактивным мочевым пузырм в сочетании и без эректильной дисфункции используются в работе ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», Городской урологической клинической больнице № 47 г. Москвы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, алгоритма, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Содержит 26 рисунков, 7 таблиц и схему. Список литературы состоит 145 источников, из них отечественных - 33, зарубежных – 110, интернет - ссылки – 2.





ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении «Научно исследовательский институт урологии Росмедтехнологий» с января 2008г. по октябрь 2010г. Обследовано 489 человек, обратившихся в НИИ урологии в 2008г. по поводу симптомов нарушения функции нижних мочевых путей. Из них, с использованием комплекса диагностических методов, отобрали мужчин, у которых исключили неврологические заболевания головного и спинного мозга, инфекцию мочевых путей, заболевания мочевого пузыря и предстательной железы, инфравезикальную обструкцию по механическому типу.

В результате, было отобрано 120 мужчин с симптомами накопления нижних мочевых путей. Из этой группы при более детальном обследовании были исключены еще 11 больных хроническим простатитом, 6 – раком предстательной железы, 9 – доброкачественной гиперплазией предстательной железы, 3 – со стрессовым недержанием мочи и 5 пациентов с сахарным диабетом. Таким образом, в настоящую работу вошли данные комплексного клинико-лабораторного, инструментального обследования и лечения мужчин с гиперактивным мочевым пузырм.

Характеристика методов обследования. Всем 86 больным было проведено урологическое обследование, которое включало: сбор анамнеза, стандартизированную оценку жалоб, общий осмотр, исследование предстательной железы per rectum с оценкой тонуса сфинктера прямой кишки и бульбокавернозного рефлекса, проведение клинического анализа и бактериологического исследования мочи, УЗИ органов мочевой системы, урофлоуметрию с определением остаточной мочи. В качестве дополнительного метода обследования пациентам с гиперактивным мочевым пузырм и эректильной дисфункцией проводили комбинированное уродинамическое исследование.

Урологический анамнез у больных гиперактивным мочевым пузырм выясняли с учетом времени появления симптомов. Изучали характер первичных жалоб и их последующую динамику. Особое внимание уделяли вопросам ранее проводимого лечения нарушений мочеиспускания, питьевой режим, сопутствующие заболевания и их лечение, перенесенные оперативные пособия.

На начальном этапе обследования обязательным считали стандартизированную оценку симптомов нижних мочевых путей на основании опросника IPSS, дневника мочеиспусканий и шкалы Homma. Качество жизни вследствие расстройств мочеиспускания оценивали по шкалам QOL и визуальной аналоговой длиной 100 мм. Все пациенты также заполняли опросник МИЭФ-5 для выявления нарушения эректильной функции. Все эти опросники и шкалы также были использованы при контроле эффективности изучаемых методов лечения.

Ультразвуковые исследования мочевой системы выполняли на аппарате ESАОТЕ, Technos, линейным (3,5 – 5,0 mHz) и трансректальным (7,5 mHz) датчиками. Объем остаточной мочи определяли прибором Bladder-Scan.

Для объективной оценки функционального состояния нижних мочевых путей и мышц тазового дна больным проводили уродинамические исследования: урофлоуметрию и комбинированное уродинамическое исследование на аппарате Aquarius (Laborie, Канада), согласно стандартам, рекомендованным Международным обществом по удержанию мочи – ICS (Abrams P. et al. 2002, Schafer W. et al. 2002).

Изучаемые методы лечения.

В настоящем исследовании для сравнения были выбраны: М-холинолитик солифенацин;

ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа варденафил и тибиальная нейромодуляция. В связи с этим все пациенты были разделены на группы I, II и III соответственно.

Солифенацин относится к наиболее эффективным и широко применяемым препаратам для лечения гиперактивного мочевого пузыря. В соответствии с современными рекомендациями, его назначают в дозе 5 мг/сут. под еженедельным контролем объема остаточной мочи. Больные I группы получали лечение в течение 8 недель. Адекватность назначаемой дозы препарата оценивалась через 4 недели. При недостаточном эффекте - дозу увеличивали до 10 мг в сутки. Эта группа рассматривалась в качестве контрольной.

Варденафил по данным преклинического сравнительного перекрестного исследования трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа продемонстрировал наиболее выраженный эффект на гиперактивность детрузора (Tinel H. et al., 2006). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Stief CG et al. (2008) мужчинам с симптомами нижних мочевых путей вследствие доброкачественной гиперплазии простаты назначали варденафил по 10 мг два раза в сутки на протяжении 8 недель. Опираясь на данные литературы, мы использовали аналогичную схему лечения.

Тибиальная нейромодуляция проводилась с использованием двухканального электростимулятора «BioBravo» (рис. 2). Иглу 34G вводили в точку, которая находится на расстоянии 3-4 см краниально по отношению к медиальной лодыжке. Использовали ток с частотой 20 Гц и длительностью импульса 200 мкс.

Рисунок 2.

Нейромодуляция заднего тибиального нерва: подошвенное сгибание большого пальца стопы со стороны стимуляции.

Основной курс тибиальной нейромодуляции включал 12 еженедельных сеансов длительностью 30 мин. каждый. При положительных результатах основного курса (улучшение более чем на 50%), проводили сеансы поддерживающей терапии с периодичностью раз в 2 недели на протяжении месяцев, в соответствии с имеющимися рекомендациями (Мазо Е. Б. и соавт., 2003, Finazzi-Agr E. et al., 2010).

Анализ эффективности лечения. Результаты лечения оценивали по динамике симптомов, показателям качества жизни и объективным уродинамическим параметрам. В целом, оценку качества жизни осуществляли по визуальной аналоговой шкале. Результаты лечения по визуальной аналоговой шкале считали хорошими при исчезновении симптомов или их снижении на 75% от исходных данных, удовлетворительными - при снижении на 50—75% и неудовлетворительными - при отсутствии эффекта лечения или уменьшении симптомов менее чем на 50%.

Оценка безопасности лечения проведена на основе анализа частоты побочных эффектов.

Статистическая обработка данных осуществлена с использованием программы Biostatistica for Windows. О достоверности различий судили по критерию Стьюдента: различия считали статистически значимым при р0,05.

II. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ Средний возраст 86 обследованных больных составил 44,6±6,4 лет (от до 57). Надо отметить, что в этом возрастном периоде мужчины социально активны и трудоспособны.

Таблица 1. Число больных, в зависимости от возраста и времени обращения к врачу по поводу симптомов гиперактивного мочевого пузыря (n=86).

Возраст больных 33-40 лет 41-50 лет 51-60 лет Всего Время обращения к врачу Менее одного года 8 5 0 от 1 до 2 лет 9 6 0 от 2 до 3 лет 13 12 9 от 3 до 4 лет 1 7 3 от 4 до 5 лет 1 3 3 5 и более лет 1 1 4 Итого 33 34 19 Характерно, что наибольшая обращаемость за квалифицированной помощью мужчин с гиперактивным мочевым пузырм приходится на период от двух до трех лет с момента появления симптомов (39,5% больных). Более молодые пациенты раньше приходят к врачу для лечения. В нашем исследовании было 33 мужчины в возрасте до 40 лет и 30 из них (90,9%) обратились к специалисту в первые 3 года с момента появления симптомов. С другой стороны, больные старше 50 лет долгое время не рассказывают о своих проблемах, принимая их за изменения, связанные со старением организма. В настоящем исследовании таких больных было 19 человек и только 9 (47,4%) из них пришли к врачу в период от 2-х до 3 лет от начала заболевания. Среднее время обращения к специалисту от начала появления симптомов составило 2,8±1,3 года (табл. 1). Полученные результаты совпадают с мнением отечественных и зарубежных специалистов.

В нашем исследовании, по данным дневника мочеиспусканий, диагноз «гиперактивный мочевой пузырь» был подтвержден у всех 86 (100%) больных.

Из них - у 28 (32,6%), при заполнении опросника IPSS, выявлены симптомы смешанного типа. Мы рекомендуем в обязательном порядке использовать опросник IPSS при диагностике симптомов нижних мочевых путей и гиперактивного мочевого пузыря, для выявления смешанной симптоматики и оценки выраженности обструктивного компонента.

Для выявления нарушений эректильной функции все больные заполняли анкету МИЭФ-5. Эректильная дисфункция была выявлена у 27 (31,4%) больных. Эти обстоятельства позволяют нам рекомендовать заполнение этой анкеты всем больным при первичном обращении к врачу, т.к. выявление эректильной дисфункции позволяет скорректировать лечебную тактику. Кроме того, анализ полученных результатов показывает, что, несмотря на низкую обращаемость, симптомы гиперактивного мочевого пузыря приводят к выраженному снижению качества жизни мужчин.

В зависимости от предъявляемых жалоб, все больные были разделены на три группы:

I группа (контрольная) - 30 пациентов с изолированными симптомами накопления мочевого пузыря, принимавшие М-холинолитик солифенацин.

II группа – 27 больных гиперактивным мочевым пузырм в сочетании с эректильной дисфункцией, которым проведена терапия ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа варденафилом (9 из них имели смешанную симптоматику по шкале IPSS).

III группа - 29 больных гиперактивным мочевым пузырм, получавшие сеансы тибиальной нейромодуляции. В нее вошли пациенты, которые отказались от приема М-холинолитиков (3), имели противопоказания к их применению у которых лечение М-холинолитиками ранее было (7), недостаточно эффективным (3). Также в эту группу было включено 19 мужчин со смешанной симптоматикой по шкале IPSS.

Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту и тяжести симптомов накопления, показателю качества жизни (QOL), числу мочеиспусканий, ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи. Различия отмечены по анкете МИЭФ - 5 (т. к. нарушения эректильной функции имелись только у больных II группы) и общему баллу шкалы IPSS (т. к. в I группе были пациенты с изолированными симптомами накопления мочевого пузыря, а в III – со смешанными симптомами). Надо отметить, что суммарный балл обструктивных симптомов во всех случаях не превышал 4. Ни у одного мужчины не было выявлено диагностически значимого объема остаточной мочи при УЗИ. Не было достоверных различий между группами и по показателю визуальной аналоговой шкалы (табл. 2).

Таблица 2. Результаты обследования больных по группам (n=86).

Показатель I группа II группа III группа Возраст (лет) 43,6±6,2 43,9±6, 44,1±6, Шкала Homma 9,9±2,8 9,8±2,3 10,5±2, Шкала IPSS 11,2±1,7 13,4±2,4** 11,8±2,4* - симптомы накопления 11,2±1,7 12,7±1,6 10,3±1, - симптомы опорожнения 0,0±0,0 0,7±1,2** 1,6±1,4** QOL 4,2±0,7 4,2±0,8 4,1±0, Число мочеиспусканий в сутки 11,9±2,5 11,6±2,6 11,7±2, Число ургентных позывов в сутки 2,7±1,3 2,3±1,0 2,8±1, Число эпизодов ургентного 0,5±1,1 0,7±1,1 0,4±0, недержания мочи Анкета МИЭФ-5 24,3±0,6 15,7±2,5** 23,9±0, Визуальная аналоговая шкала (мм) 87,8±9,2 91,6±8,2 88,6±6, 18,6±3,9 17,3±4,2 16,9±4, Урофлоуметрия (Qmax мм/сек) * - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,05).

** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,01).

Уродинамические методы обследования для определения функционального состояния нижних мочевых путей в настоящее время являются одними из наиболее информативных в урологической практике. Сведения, полученные в ходе уродинамического исследования, позволяют правильно оценить нарушения акта мочеиспускания, установить их причину, определить показания и тактику лечения, обеспечив высокую степень успеха.

В связи с тем, что применение М-холинолитиков и тибиальной нейромодуляции являются доказано-эффективными методами лечения гиперактивного мочевого пузыря (Мазо Е.Б., 2003, Vardy M.D.,2009), комбинированное уродинамическое обследование было выполнено больным II группы дважды (до и после лечения) и однократно - 19 больным третьей группы, у которых по данным опросника IPSS также была выявлена смешанная симптоматика.

В группе II, принимавшей ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, число непроизвольных сокращений детрузора составило в среднем 2,4±0,9 (от 1 до 4) со средним значением максимальной амплитуды 30,3±11,0 см вод. ст. (от 15 до 50). У 9 больных, на пике этих сокращений, отмечалась непроизвольная утечка мочи, регистрируемая датчиком урофлоуметра. Среднее значение цистометрической емкости составило 159,4±26,1 см вод. ст. (от 120 до 221).

В группе тибиальной нейромодуляции (III), число непроизвольных сокращений детрузора в среднем составило 2,6±0,9 (от 1 до 4) со средним значением максимальной амплитуды 28,9±10,8 см вод. ст. (от 15 до 54). У больных отмечалась непроизвольная утечка мочи на пике детрузорных сокращений. Среднее значение цистометрической емкости составило 169,9±31,3 см вод. ст. (от 119 до 241).

При исследовании давление/поток (фазы опорожнения мочевого пузыря) и последующей оценке параметров мочеиспускания на основании номограмм Абрамса-Грифитса и Шафера ни у одного больного не было выявлено значимой инфравезикальной обструкции. Необходимо отметить, что у 7 (26%) больных II группы и у 14 (48,2%) пациентов III - определялось снижение сократительной способности детрузора. При сопоставлении этих данных с результатами обследования на основании анкеты IPSS, симптомы нарушения опорожнения мочевого пузыря нашли уродинамическое подтверждение. У 2 (7,4%) пациентов II группы и 5 (17,2%) III - мы не нашли уродинамического подтверждения смешанной симптоматики. Возможно, это связано с тем, что обструктивные симптомы имели легкую степень выраженности.

Мы считаем, что в тех случаях, когда речь идет о пациентах-мужчинах, при любых жалобах на нарушенное мочеиспускание необходимо использовать опросник IPSS, т.к. симптомы опорожнения нередко встречается в мужской популяции и могут быть обусловлены не только органической инфравезикальной обструкцией, но и такими состояниями как детрузорно сфинктерная диссинергия или дискоординация поперечно-полосатого сфинктера.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЁМ Группа I. В результате лечения 26 из 30 больных (86,7%) отметили улучшение на фоне приема стандартной дозы препарата. В то же время, у мужчин (13,3%) в течение первого месяца лечения солифенацином в дозе 5 мг в сутки, не произошло значимого снижения частоты мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи. Это потребовало увеличения дозы препарата до 10 мг в сутки.

Через 8 недель приема солифенацина субъективно все больные отметили улучшение состояния. Из них 21 больной (70,0%) отметил хороший результат (снижение симптомов по визуальной аналоговой шкале на 75%) и 9 (30,0%) – удовлетворительный (уменьшение - на 50%). Полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении средних значений IPSS, QOL, шкалы Homma, показателя визуальной аналоговой шкалы, числа мочеиспусканий, ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания за сутки, а также увеличении среднеэффективного объема мочевого пузыря. По данным урофлоуметрии статистически значимых изменений максимальной (Qmax) и средней (Qave) скоростей мочеиспускания не произошло. Ультразвуковой мониторинг не выявил остаточной мочи ни у одного больного (табл. 3).

Таблица 3. Изменение средних значений основных клинических показателей до и после применения солифенацина.

Показатель до лечения 8 недель лечения Суммарный балл по шкале IPSS 11,2±1,7 8,3±1,9** 4,2±0,7 1,6±0,6** QOL Суммарный балл по шкале Homma 9,9±2,8 7,9±2,2** Число мочеиспусканий 11,9±2,5 9,1±2,2** Число ургентных позывов к мочеиспусканию 2,7±1,3 1,8±1,1** Число эпизодов ургентного недержания мочи 0,5±1,1 0,2±0,6** Среднеэффективный объем мочевого пузыря 164,0±31,1 231,0±48,3** Визуальная аналоговая шкала 87,8±9,2 12,5±10,3** ** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,01).

Таким образом, суммарный балл по шкале IPSS при приеме М холинолитика уменьшился на 25,8%, по опроснику Homma на - 20,2%. Частота мочеиспусканий в сутки уменьшилась на 23,5%. Число ургентных позывов снизилось на 33,3%, эпизодов ургентного недержания мочи – на 60,0% Показатель качества жизни QOL улучшился на 61,9%, а значение визуальной аналоговой шкалы – на 85,8% (рис. 3).

Homma IPSS Число мочеиспусканий Число ургентных позывов Число эпизодов недержания мочи QOL Визуальная аналоговая шкала 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Рисунок 3. Уменьшение средних значений основных клинических показателей после недель применения М-холинолитика (%) Среднеэффективный объем мочевого пузыря по данным УЗИ увеличился на 40,6%. Значения достигли статистической достоверности по всем показателям (рис. 4).

Рисунок 4.

Динамика средних значений среднеэффективного объема мочевого пузыря до и после применения солифенацина Среднеэффективный объем Среднеэффективный объем мочевого пузыря до лечения мочевого пузыря после лечения мл Побочные эффекты в виде сухости во рту и нарушения опорожнения кишечника отмечены у 9 (23,3%) больных. Надо отметить, что данные проявления были квалифицированы, как незначительные и не потребовали снижения дозы или отмены препарата. Ни у одного больного не было выявлено головной боли и нарушения аккомодации.

Группа II. Через 8 недель лечения ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа из 27 больных - 18 (66,7%) отметили хороший результат (снижение симптомов по визуальной аналоговой шкале на 75%) и 9 (33,3%) – удовлетворительный (снижение - на 50%).

Анализ объективных результатов лечения свидетельствует о достоверном снижении средних значений IPSS, QOL, Homma, числа мочеиспусканий, а также показателя визуальной аналоговой шкалы (табл. 4).

Таблица 4. Изменение средних значений основных клинических показателей до и после применения варденафила.

Показатель до лечения 8 недель лечения Суммарный балл по шкале IPSS 13,4±2,4 8,8±2,6** - симптомы накопления 8,4±2,3** 12,7±1, - симптомы опорожнения 0,7±1,2 0,6±1, QOL 4,2±0,8 1,5±0,6** Суммарный балл по шкале Homma 9,8±2,3 7,5±2,2** Суммарный балл по анкете МИЭФ-5 15,7±2,5 21,9±2,4** Число мочеиспусканий 11,6±2,6 10,1±1,6* Число ургентных позывов к мочеиспусканию 2,3±1,0 1,8±1, Число эпизодов ургентного недержания мочи 0,7±1,1 0,3±0, Визуальная аналоговая шкала 91,6±8,2 11,5±7,3** * - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,05).

** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,01).

Несмотря на то, что снижение числа мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи не достигли статистической достоверности, надо отметить, что у 2 из 27 больных эти симптомы исчезли совсем (7,4%).

Статистически значимых изменений Qmax и Qave по данным урофлоуметрии не произошло. Ультразвуковой мониторинг не выявил остаточной мочи ни у одного больного.

Суммарный балл по шкале IPSS снизился на 34,3%, по Homma – на 23,5%, а по анкете МИЭФ-5 - увеличился на 39,5%. Число мочеиспусканий в сутки уменьшилось на 12,9%, число ургентных позывов - на 21,7%, а эпизодов ургентного недержания мочи, в среднем, - на 57,1%. Показатель качества жизни QOL улучшился на 64,3%, а значение визуальной аналоговой шкалы – на 87,4% (рис. 5).

Homma IPSS Число мочеиспусканий Число ургентных позывов Число эпизодов недержания мочи QOL Визуальная аналоговая шкала 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Рисунок 5. Уменьшение средних значений основных клинических показателей после недель применения ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (%) По окончанию 8-недельного курса лечения варденафилом были проведены повторные комбинированные уродинамические исследования. При цистометрии у 27 больных были выявлены непроизвольные (спонтанные у 18 и спровоцированные у 9) сокращения детрузора амплитудой более 15 см вод. ст., но объем, при котором они появлялись в среднем увеличился с 107,6±19,5 (от 83 до 153) до 121,6±16,0 (от 89 до 157) см вод. ст. Число непроизвольных сокращений детрузора снизилось с 2,4±0,9 (от 1 до 4) до 1,8±1,0 (от 0 до 3), среднее значение амплитуды максимального непроизвольного сокращения детрузора – с 21,9±18,5 (от 15 до 50) до 17,2±6,2 (от 7 до 28) см вод. ст. (таб. 5).

Таблица 5. Изменение основных уродинамических показателей до и после 8 недель лечения варденафилом Показатель до лечения 8 недель лечения Число непроизвольных сокращений детрузора 2,4±0,9 1,8±1, Объем при появлении спонтанных сокращений 107,6±19,5 121,6±16,0** Амплитуда максимального непроизвольного 21,9±18,5 17,2±6, сокращения детрузора Значение цистометрической мкости 220,7±33,8** 159,4±26, * - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,05).

** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,01).

Только у 2 из 9 больных, на пике сокращений, по-прежнему, отмечалась непроизвольная утечка мочи, регистрируемая датчиком урофлоуметра. Среднее значение цистометрической емкости увеличилось с 159,4±26,1 (от 120 до 221) до 220,7±33,8 (от 159 до 289) см вод. ст.

Таким образом, по данным уродинамического исследования после лечения ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа произошло достоверное увеличение объема мочевого пузыря при первом непроизвольном сокращении на 13,0% и среднего значения цистометрической мкости на 38,5% (рис. 6).

250 200 150 100 50 0 до лечения 8 недель до лечения 8 недель мл Рисунок 6. Динамика средних значений Рисунок 7. Динамика средних значений цистометрической емкости (мл) до и после шкалы МИЭФ-5 до и после применения применения ингибитора фосфодиэстеразы ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа 5 типа У 3 (11,1%) из 27 больных отмечены головные боли, у 2 (7,4%) – покраснение лица, 1 (3,7%) пациент отметил заложенность носа, 1 (3,7%) больной – тошноту. Таким образом, побочные эффекты были отмечены у (25,9%) из 27 больных, но проявления были легкой и средней степени выраженности и не потребовали снижения дозы препарата.

Полученные результаты демонстрируют, что ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, в частности варденафил, могут быть использованы при лечении мужчин с гиперактивным мочевым пузырм в сочетании с эректильной дисфункцией.

Группа III. Из 29 больных после 12 сеансов нейромодуляции хороший результат отметили 19 (65,5%) пациентов, удовлетворительный – 9 (31,0%), неудовлетворительный – 1 (3,5%). Всем больным с положительными результатами продолжены сеансы поддерживающей нейромодуляции. При этом 5 больных (2 - через два и 3 - через три месяца) отказались от дальнейшего лечения вследствие исчезновения симптомов гиперактивного мочевого пузыря.

После курса лечения тибиальной нейромодуляцией произошло достоверное снижение средних значений числа IPSS, QOL, Homma, мочеиспусканий, ургентных позывов и показателя визуальной аналоговой шкалы. И если через 12 недель лечения среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился незначительно, то через 6 месяцев поддерживающих сеансов тибиальной нейромодуляции увеличение этого показателя достигло достоверных значений (табл. 6).

Таблица 6. Изменение средних значений основных клинических показателей до и после применения тибиальной нейромодуляции.

Показатель до лечения 12 недель 6 месяцев лечения лечения Суммарный балл по шкале IPSS 11,8±2,4 7,9±2,1** 6,8±2,2** - симптомы накопления 10,3±1,6 6,3±2,8** 5,4±2,5** - симптомы опорожнения 1,6±2,4 1,3±1,4 1,3±1, QOL 4,1±0,8 1,5±0,5** 1,4±0,6** Суммарный балл по шкале Homma 10,5±2,2 8,9±1,6** 7,5±1,6** Число мочеиспусканий 11,7±2,5 9,7±2,1** 9,1±2,2** Число ургентных позывов 2,8±1,3 1,9±1,2** 1,4±1,0** Число эпизодов недержания мочи 0,4±0,8 0,3±0,6 0,2±0, Среднеэффективный объем мочевого 169,9±31,3 182,9±27,2 216,1±36,0** пузыря Визуальная аналоговая шкала 88,6±6,2 17,4±8,6** 12,4±9,3** * - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,05).

** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р0,01).

У больных III группы средний балл шкалы IPSS после 12 сеансов тибиальной нейромодуляции снизился на 33,1% и через 6 месяцев тибиальной нейромодуляции – на 42,4%. Значение QOL улучшилось на 63,4% и 65,9% соответственно. Показатель шкалы Homma уменьшился на 15,2% и 28,6% через 12 недель и 6 месяцев лечения.

Среднее число мочеиспусканий после завершения основного курса терапии снизилось на 17,1%, а через 6 месяцев – на 22,2%;

среднее число ургентных позывов - на 32,1%, и 50,0%, эпизодов ургентного недержания мочи - на 25,0% и 50,0%. Одновременно значение визуальной аналоговой шкалы улучшилось на 80,4% и 86,0% соответственно (рис. 8).

Homma 12 недель 6 месяцев IPSS Число мочеиспусканий Число ургентных позывов Число эпизодов недержания мочи QOL Визуальная аналоговая шкала 0 20 40 60 80 Рисунок 8. Уменьшение средних значений основных клинических показателей после недель и 6 месяцев тибиальной нейромодуляции (%) Среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился на 7,7% и 27,2 % через 12 недель и 6 месяцев, соответственно.

Сравнительный анализ результатов лечения пациентов I-III групп.

Анализ полученных результатов в трех группах свидетельствует о высокой эффективности солифенацина, как контрольного препарата, у больных идиопатическим гиперактивным мочевым пузырм (табл. 7).

Таблица 7. Сравнение динамики основных клинических показателей на фоне лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырём в группах I-III (в %) М- Ингибитор Тибиальная Показатель / Метод лечения холинолитик фосфодиэстеразы нейромодуляция* 5 типа IPSS - 25,8 - 34,3 - 33, QOL - 61,9 - 64,3 - 63, Шкала Homma - 20,2 - 23,5 - 15, Число мочеиспусканий - 23,5 - 12,9 - 17, Число ургентных позывов - 33,3 - 21,7 - 32, Число случаев ургентного - 60,0 - 57,1 - 25, недержания мочи Среднеэффективный объем + 40,6 + 38,5 + 7, мочевого пузыря Визуальная аналоговая шкала - 85,8 - 87,4 - 80, * через 12 недель лечения тибиальной нейромодуляции Тем не менее, ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа варденафил по влиянию на функцию нижних мочевых путей у больных гиперактивным мочевым пузырм лишь немногим уступил по своей эффективности солифенацину, а по влиянию на общий показатель симптомов шкалы IPSS даже превысил действие М-холинолитика. При этом надо иметь в виду, что во II группу также входили пациенты со смешанной симптоматикой.

Тибиальная нейромодуляция является эффективным и безопасным методом лечения больных гиперактивным мочевым пузырм и может быть использована как альтернативный метод при недостаточной эффективности или побочных эффектах М-холинолитиков, включая больных со смешанными симптомами нижних мочевых путей, т. к не приводит к увеличению объема остаточной мочи и не сопровождается побочными эффектами.

Характерно, что во всех группах было продемонстрировано значительное улучшение качества жизни пациентов, как по шкале QOL, так и общего показателя по аналоговой шкале, причем наилучшие значения были достигнуты в группе II, вероятно, в результате комбинированного позитивного действия варденафила, как на симптомы гиперактивного мочевого пузыря, так и на эректильную функцию. На основании полученных данных мы считаем целесообразным назначение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа мужчинам с гиперактивным мочевым пузырм в сочетании с эректильной дисфункцией.

Итогом проведенной работы стало создание алгоритма диагностики и выбора оптимального метода лечения симптомов нижних мочевых путей у мужчин с гиперактивным мочевым пузырм, в том числе в сочетании с эректильной дисфункцией.

Алгоритм диагностики и лечения мужчин с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем Больной с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем Заполнение анкет IPSS/QOL, Homma, Abrams - Wein, МИЭФ-5, дневника мочеиспусканий, осмотр, анализ мочи, УФМ, УЗИ Определяются только симптомы Определяются Определяются накопления без остаточной мочи, смешанные симптомы, симптомы накопления или МИЭФ-5 21 МИЭФ-5 смешанные, МИЭФ-5 Тибиальная Ингибиторы М - холинолитики нейромодуляция фосфодиэстеразы 5 типа При отсутствии эффекта КУДИ При отсутствии эффекта Тактика лечения определяется результатами исследования ВЫВОДЫ М-холинолитики (солифенацин), ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа 1.

(варденафил) и тибиальная нейромодуляция являются эффективными и безопасными методами лечения идиопатического гиперактивного мочевого пузыря у мужчин.

У пациентов с изолированными симптомами накопления мочевого пузыря 2.

хороший эффект солифенацина в дозе 5 мг/сут был отмечен у 70,0%, а удовлетворительный – у 30,0%. Побочные эффекты отмечены в 23,3% случаев, а их частота возрастала при удвоении дозировки.

У мужчин с гиперактивным мочевым пузырм и сопутствующей 3.

эректильной дисфункцией эффективность варденфила в дозе 10 мг 2 раза в день по большинству клинических показателей не уступает или незначительно уступает солифенацину и тибиальной нейромодуляции. При этом, выраженный эффект препарата был зарегистрирован у 66,7%, а удовлетворительный – у 33,3%. Побочные эффекты, связанные с приемом варденафила, наблюдались у 25,9% пациентов.

Высокая эффективность тибиальной нейромодуляции среди пациентов со 4.

смешанными симптомами нарушения функции нижних мочевых путей наблюдалась в 65,5% случаев, удовлетворительный ответ – в 31,0%, а неудовлетворительный результат – лишь 3,5%. На фоне тибиальной нейромодуляции побочных эффектов не наблюдали.

Алгоритм обследования мужчин с гиперактивным мочевым пузырм 5.

должен включать стандартизированную оценку симптомов, включая шкалу IPSS, заполнение дневников мочеиспускания и анкеты МИЭФ-5 для выявления пациентов с эректильной дисфункцией и оптимального выбора метода лечения.

Комбинированное уродинамическое исследование показано пациентам с 6.

гиперактивным мочевым пузырм со смешанными симптомами нарушения функции нижних мочевых путей или при неэффективности ранее проводимой терапии.

Пациентам с изолированными симптомами накопления рекомендовано 7.

лечение М-холинолитиками. Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырм в сочетании с эректильной дисфункцией лечение следует начинать с ежедневного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в стандартных дозировках.

Тибиальная нейромодуляция является методом выбора для больных гиперактивным мочевым пузырм со смешанной симптоматикой или при неудовлетворительных результатах предшествовавшей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Диагностику пациентов с симптомами нижних мочевых путей и 1.

подозрением на гиперактивный мочевой пузырь необходимо осуществлять в два этапа. На первом – с использованием комплекса диагностических методов (анамнез, стандартизированная оценка симптомов, лабораторные тесты, урофлоуметрия, средства визуализации, консультации специалистами) – выявляют заболевания и состояния, имеющие сходные с гиперактивным мочевым пузырм симптомы, включая нейрогенные нарушения мочеиспускания и инфравезикальную обструкцию.

В ходе второго этапа детализируется состояние больных гиперактивным 2.

мочевым пузырм с применением специализированных анкет, включая (IPSS, QOL, Homma, визуальную аналоговую шкалу), УЗИ, урофлоуметрии и, при необходимости, КУДИ.

При выявлении смешанной (обструктивной и ирритативной) 3.

симптоматики по данным опросника IPSS или неэффективности проводимого лечения, показано проведение КУДИ, включающего цистометрию наполнения и исследование «давления/поток» в сочетании с электромиографией тазового дна.

В комплекс обследования мужчин с гиперактивным мочевым пузырм в 4.

обязательном порядке следует включать скрининг-оценку эректильной функции с помощью опросника МИЭФ-5.

Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырм в сочетании с 5.

эректильной дисфункцией лечение рекомендуем начинать с ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. При отсутствии достаточного эффекта возможен переход к применению М-холинолитиков или комбинированной терапии.

При отсутствии положительного результата или выраженных побочных 6.

эффектах антихолинергической терапии показана тибиальная нейромодуляция.

У больных со смешанной симптоматикой рекомендуем проведение 7.

основного 12-недельного курса тибиальной нейромодуляции, с переходом, при положительном ответе, к поддерживающей терапии в течение еще 6 месяцев и промежутками между сеансами 2 недели.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Аполихин О. И., Сивков А. В., Ромих В. В., Коршунова Е. С., Коршунов М.

Н. Использование варденафила у больных гиперактивным мочевым пузырем // Информационные материалы «Рациональная фармакотерапия в урологии 2010» - 2010. – с. 10-11.

2. Евдокимов В.В., Коршунова Е. С., Коршунов М. Н., Туровецкий В.Б., Шайтан К.В., Рубин А.Б.. Воздействие фуллерена С60 на подвижность сперматозоидов и проницаемость их мембран. Тезисы ХХ международной конференции РАРЧ. – 2010. – с. 66.

3. Евдокимов В. В., Сивков А.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н., Рабинович Э.З.. Коррекция патоспермии антиоксидантами IN VITRO и IN VIVO // Тезисы ХХ международной конференции РАРЧ. – 2010. – с. 65 - 66.

4. Аполихин О.И., Сивков А.В., Ромих В.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н.

Новые перспективы использования ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа //Материалы IX региональной научно-практической конференции урологов Дальнего Востока – 2010 г. – с. 149-150.

5. Сивков А. В., Ромих В.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н. Современные подходы к лечению больных гиперактивным мочевым пузырем (обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия. – 2010. - № 3. – с. 6-11.

6. Romikh VV, Zakharchenko AV, Korshunova ES, Kukushkina LY, Korshunov M.N. Effects of botulinum toxin type A (Lantox) in neurogenic detrusor overactivity patients // Botulinum Toxin Type A International Congress 2010. – 2010. – p. 272.

7. Евдокимов В. В., Сивков А. В., Коршунов М. Н., Коршунова Е. С., Рабинович Э. З., Герасименя В. П., Захаров С. В. Антиоксидантная терапия при сниженной фертильности у мужчин // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - № 4. – с.46-50.

8. Аполихин О.И., Сивков А.В., Ромих В.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н.

Применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - № 4. – с.40-45.



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.