авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |

Значение типовых иммунопатологических реакций в механизмах развития гестоза

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

МАХМУТХОДЖАЕВ АЛИШЕР ШАВКАТОВИЧ ЗНАЧЕНИЕ ТИПОВЫХ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ В МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА 14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск – 2003 2

Работа выполнена в ГОУВПО Сибирском государственном медицинском уни верситете МЗ РФ Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Евтушенко Ирина Дмитриевна доктор медицинских наук, профессор Огородова Людмила Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пасман Наталия Михайловна;

доктор медицинских наук Михеенко Галина Александровна;

доктор медицинских наук, профессор Удут Владимир Васильевич.

Ведущая организация Алтайский государственный медицинский университет (г. Барнаул).

Защита состоится « 18 » декабря 2003 года в « 9 00 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.03 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г. Томск, пр. Ленина 107).

Автореферат разослан «14» октября 2003 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Герасимов А.В.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования. Несмотря на достигнутые в последние го ды успехи в области диагностики и лечения позднего гестоза, это осложнение по прежнему остается одной из главных причин материнской и перинатальной смертности [Кулаков В.И., 1998;

Стрижаков А.Н., 1999;

Кустаров В.Н., 2000;

Савельева Г.М., 1998, 2003]. Согласно статистическим исследованиям частота гестозов не снижается и имеет тенденцию к росту [Пасман Н.М., 1996, 2001;

Серов В.Н., 2000, 2001, 2002]. По-прежнему неясными остаются многие вопро сы, касающиеся патофизиологии гестоза, в то время как именно патогенетиче ское воздействие является основой терапии осложнения [Кулаков В.И., 1998, 2002;

Савельева Г.М., 1998, 2002;

Стрижаков А.Н., 1999, 2002;

Серов В.Н., 1999, 2003;

Crocker I., 1998].

Хорошо известно, что гестоз чаще всего развивается у беременных жен щин с экстрагенитальной патологией [Ветров В.В., 1998, 2001;

Кулаков В.И., 1998, 2001]. При этом спектр заболеваний, способствующих развитию ослож нения, в первую очередь включает в себя состояния, которые имеют с гестозом несомненные общие патогенетические звенья [Громыко Г.Л., 1997;

Ветров В.В., 1998, 2001;

Городничева Ж.А., 1998]. В то же время, существует большое число сообщений, в которых отмечается увеличение риска развития гестоза у жен щин, страдающих заболеваниями, патогенез которых, на первый взгляд, не имеет общих черт с патофизиологическими механизмами гестоза. Среди них особое место занимают состояния, в основе которых лежат типовые иммунопа тологические реакции, в частности, атопическая бронхиальная астма и аутоим мунный тиреоидит [Мельниченко Г.А., 1999;

Schatz M., 1996, 1999;

Minotti D.A., 1999;

Wen S.W., 2001].

В настоящее время отсутствует четкое представление относительно того, каким образом реализована связь между указанными заболеваниями и развити ем гестоза. В то же время изучение этих вопросов представляется чрезвычайно актуальным и имеет не только научное, но и большое практическое значение, так как позволит усовершенствовать тактику ведения пациенток с бронхиаль ной астмой и аутоиммунным тиреоидитом в целях профилактики гестоза или его эффективной терапии.

С относительного недавнего времени в качестве главного звена патогене за гестоза рассматривают нарушения функционального состояния эндотелия сосудов микроциркуляции, обусловленные процессами, имеющими черты сис темного воспаления [Серов В.Н., 1999, 2002;

Sacks G., 1998, 1999;

Redman C.W., 1999, 2000]. Указанные нарушения претендуют на роль универсальных в объяснении основных клинических проявлений осложнения. В то же время, ме ханизмы, приводящие к нарушению функции эндотелия, остаются неясными.

Имеются сведения о значительной роли в этом процессе провоспалительных цитокинов, циркулирующих в крови в высокой концентрации, что обусловлено ишемией плаценты, возникающей вследствие недостаточной инвазии трофоб ластом спиральных артерий [Стрижова Н. В., 1998;

Василенко Л.В., 1999;

Кус таров В.Н., 2000;

Dekker G.A., 1998, Endresen M.J., 1998;

Conrad K.P., 2000].

Многим изменениям в системе крови и сосудистой стенке у беременных женщин с гестозом присущи черты, наблюдаемые при системном воспалитель ном процессе, среди которых усиление экспрессии молекул адгезии, увеличе ние концентрации в периферической крови провоспалительных цитокинов, ак тивация клеток-эффекторов воспаления [Sacks G.P., 1998;

Sabatier F., 2000;

Chaiworapongsa T., 2002]. Тот факт, что в основе бронхиальной астмы и ауто иммунного тиреоидита лежат процессы воспалительного характера, позволяет предположить наличие общих механизмов патогенеза этих заболеваний и позд него гестоза.

Предполагается, что важная роль в развитии гестоза у беременных жен щин с бронхиальной астмой принадлежит адренергической гиперреактивности, наблюдаемой у этих пациенток [Schatz M., 1996;

1999]. В то же время, сведе ния, рассматривающие патогенез гестоза у беременных женщин с астмой с по зиций нарушений в системе иммунитета, цитокиновой регуляции иммунного ответа и воспаления практически отсутствуют. Также как и не встречаются данные, которые касались бы роли в развитии позднего гестоза иммунопатоло гических механизмов при хроническом аутоиммунном тиреоидите.



Существуют объяснения увеличения частоты гестоза при полиорганных аутоиммунных заболеваниях, в частности, системной красной волчанке, а так же при антифосфолипидном синдроме, где основная роль принадлежит нару шениям функционального состояния почек и системы гемостаза. Однако с ука занных позиций трудно объяснить развитие осложнения у пациенток с аутоим мунным тиреоидитом. В большинстве случаев во время беременности концен трация антитиреоидных антител у пациенток, страдающих этим заболеванием, снижается, а функциональные нарушения щитовидной железы, как правило, либо отсутствуют, либо носят субклинический характер в виде скрытого гипо тиреоза. При этом, как это показано, заместительная гормонотерапия, не спо собствует уменьшению частоты развития позднего гестоза у пациенток с ауто иммунным тиреоидитом [Roti E., 1996;

Ecker J.L., 1997].

Известно, что возникновение бронхиальной астмы и аутоиммунного ти реоидита обусловлено нарушениями в функции иммунной системы, в частно сти, реакциями гиперчувствительности, в связи с чем представляют интерес сведения, указывающие на наличие иммунной гиперреактивности при гестозе [Saito S., 1999;

Sabatier F., 2000]. Следует отметить, что неполноценности регу ляторных механизмов иммунной системы при взаимодействии между матерью и плодом придается ведущее значение в современных взглядах на этиологию и патогенез этого осложнения. Вполне вероятно, что нарушения функционально го состояния иммунной системы у женщин с атопической и аутоиммунной па тологией в период беременности способствуют развитию системной воспали тельной реакции и возникновению гестоза.

Таким образом, можно предположить, что существует связь между им мунологическими нарушениями, наблюдаемыми при бронхиальной астме и ау тоиммунном тиреоидите и развитием гестоза у беременных женщин, страдаю щих указанными заболеваниями. Изучение механизмов, путей реализации и возможностей воздействия на данные связи представляет значительный науч ный и практический интерес.

Цель исследования. Установить клинические и патофизиологические особенности течения атопической бронхиальной астмы и аутоиммунного ти реоидита у беременных женщин, оценить их роль в механизмах развития позд него гестоза для обоснования мероприятий патогенетической терапии и профи лактики.

Задачи исследования.

1. Оценить распространенность и клинические характеристики бронхи альной астмы у беременных женщин г.Томска.

2. Изучить характер клинического течения персистирующей бронхиаль ной астмы у беременных женщин при отсутствии базисной противовоспали тельной терапии ингаляционными кортикостероидами 3. Выявить особенности течения беременности и оценить частоту разви тия позднего гестоза у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой при отсутствии базисной противовоспалительной терапии ингаляцион ными кортикостероидами.

4. Оценить иммунный гомеостаз, особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа и морфологического состава белой крови у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получавших базисную противовоспалительную терапию ингаляционными кортикостероидами.

5. Выяснить степень и характер участия иммунопатологических реакций при персистирующей бронхиальной астме в развитии позднего гестоза, оценить возможности прогнозирования осложнения.

6. Изучить влияние противовоспалительной терапии ингаляционным беклометазоном на иммунный гомеостаз и цитокиновый профиль у пациенток с персистирующей бронхиальной астмой.

7. Определить роль базисной противовоспалительной терапии для кон троля бронхиальной астмы у беременных женщин и оценить ее значение в профилактике гестоза.

8. Оценить особенности иммунного гомеостаза, цитокиновой регуляции иммунного ответа и морфологического состава белой крови у беременных женщин с аутоиммунным тиреоидитом, определить их значение в развитии гес тоза.

9. Выяснить патогенетическое значение и клиническую эффективность использования комбинированного метода плазмафереза и ультрафиолетового облучения крови у беременных женщин с гестозом на фоне аутоиммунного ти реоидита.

Научная новизна. В работе впервые изучена распространенность брон хиальной астмы среди беременных женщин г.Томска, при этом обнаружена вы сокая частота персистирующих форм заболевания. Показано, что клиническое течение персистирующей атопической бронхиальной астмы независимо от сте пени ее тяжести чаще всего ухудшается к концу второго триместра беременно сти.

Показано, что у беременных женщин с бронхиальной астмой и аутоим мунным тиреоидитом имеются особенности в клеточном составе белой крови, функциональной активности фагоцитов, иммунном гомеостазе и цитокиновой регуляции иммунного ответа. Впервые показано, что увеличение количествен ных и функциональных характеристик Т-клеточного иммунитета и клеток эф фекторов воспаления связано с нарушениями цитокинового равновесия у бере менных женщин с бронхиальной астмой и аутоиммунным тиреоидитом, что способствует возникновению у этих пациенток дисфункции эндотелия и разви тию позднего гестоза. При этом оценена прогностическая значимость изучен ных клинических и лабораторных характеристик в отношении развития данно го осложнения.

Выявлено, что противовоспалительная терапия ингаляционным бекломе тазоном беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой оказы вает нормализующее влияние на иммунологический и цитокиновый гомеостаз, что способствует снижению риска развития гестоза.

Впервые показано, что терапевтический эффект комбинированного мето да плазмафереза и УФО крови у беременных с гестозом на фоне аутоиммунно го тиреоидита обусловлен его влиянием на Т-клеточную активность и систему провоспалительных цитокинов, на основе чего разработан и внедрен в практику новый метод лечения гестоза при данной патологии.

Практическая значимость. Полученные данные позволяют обосновать необходимость, сроки и порядок проведения мероприятий по мониторирова нию симптомов заболевания и оценке функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой женщин в период беременности с целью обеспечения адекватной противовоспалительной терапии и профилактики аку шерских осложнений, в том числе позднего гестоза.

Результаты исследования, касающиеся особенностей иммунного и цито кинового гомеостаза у беременных женщин с бронхиальной астмой и аутоим мунным тиреоидитом, позволяют использовать наиболее информативные лабо раторные критерии для прогнозирования позднего гестоза у этих больных, а также оценки эффективности противовоспалительной терапии у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой.

На основе полученных сведений разработан и внедрен в практику метод лечения гестоза на фоне аутоиммунного тиреоидита с использованием дискрет ного плазмафереза и ультрафиолетового облучения крови.

Положения, выносимые на защиту.

1. У беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получающих терапию ингаляционными кортикостероидами, наблюдаются на рушения в иммунном гомеостазе и цитокиновой регуляции иммунного ответа, выраженность которых коррелирует с тяжестью клинических проявлений аст мы и интенсивностью бронхиальной обструкции.

2. Усиление активности Т-лимфоцитов, клеток моноцитарно гранулоцитарного ростка и гиперцитокинемия, наблюдаемые у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой и аутоиммунным тиреоиди том, могут быть ответственны за возникновение нарушений функционального состояния эндотелия сосудов и увеличение частоты развития у этих пациенток позднего гестоза.

3. Базисная противовоспалительная терапия ингаляционным бекломета зоном, подавляя активность аллергического воспаления в слизистой бронхи ального дерева, оказывает нормализующее влияние на состояние клеточного и гуморального иммунитета, функциональное состояние фагоцитов, способствует снижению уровней провоспалительных цитокинов, что обусловливает ее про филактическое влияние в отношении развития гестоза.

4. Комбинированный метод плазмафереза и ультрафиолетового облуче ния крови, используемый в комплексе терапии позднего гестоза на фоне ауто иммунного тиреоидита, является эффективным способом лечения, оказываю щим регулирующее влияние на иммунный и цитокиновый гомеостаз.

Внедрение в практику. Комплекс мероприятий по ведению беременных женщин с атопической бронхиальной астмой внедрен в практику акушерской клиники Сибирского государственного медицинского университета и родиль ных домов г. Томска. Изданы методические рекомендации для врачей «Ведение беременных с бронхиальной астмой» (Томск, 2002), опубликована глава «Брон хиальная астма у беременных» в монографии «Заболевания легких при бере менности» (Москва, 2002).

Метод лечения беременных женщин с гестозом на фоне аутоиммунного тиреоидита с использованием дискретного плазмафереза и ультрафиолетового облучения крови внедрен в клиническую практику родильных домов г. Томска и акушерской клиники Сибирского государственного медицинского универси тета. Изданы методические рекомендации для врачей «Плазмаферез и УФО крови в комплексе лечения беременных с гестозом» (Томск, 2001) и «Исполь зование плазмафереза и УФО крови при лечении беременных с гестозом на фо не аутоиммунных заболеваний» (Томск, 2002).

Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного факультета СибГМУ, интерна ми и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии Си бирского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсужде ны на научной сессии СО РАМН (г. Иркутск, 2001), на 20-й научной сессии СО РАМН «Проблемы здоровья матери и ребенка в Сибири и на Дальнем Востоке» (г. Новосибирск, 2002), Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Мо сква, 2000;

2001), ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общест ва (г. Берлин, 2001;

г. Вена, 2003), Национальном конгрессе по болезням орга нов дыхания (г. Москва, 2001), первой научно-практической конференции ско рой медицинской помощи Сибирского и Дальневосточного Федеральных окру гов (г.Томск, 2003), областных научно-практических конференциях, заседаниях областного научно-практического общества акушеров-гинекологов (г. Томск, 2000-2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 печатных работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 352 страни цах машинописного текста, содержит 70 таблиц, иллюстрирована 92 рисунками и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материала и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (главы 3-7), обсуждения (8-я глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и прило жения. Библиографический указатель содержит 510 источников литературы, из которых 90 на русском и 420 на иностранном языках.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В работу вошли результаты обследования 512 беременных женщин, со ставивших основные группы наблюдения и находившихся на диспансерном учете в родильных домах г. Томска в период с января 2000 по январь 2003 года.

Из указанного числа женщин 188 страдали атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести, у 144 пациенток диагностирован хронический ау тоиммунный тиреоидит. Остальные 180 беременных женщин не имели экстра генитальной патологии.

Для выявления беременных женщин с бронхиальной астмой использо вался специальный опросник, разработанный на основе вопросов, рекомендуе мых документами Глобальной Инициативы по Астме (GINA). Проведено анке тирование 9757 беременных женщин, в результате чего выявлено 212 пациен ток, страдающих атопической бронхиальной астмой, из числа которых 188 бы ли включены в дальнейшее исследование.

Возраст беременных женщин, страдающих атопической бронхиальной астмой, колебался от 17 до 39 лет (25,9±5,2 лет), продолжительность заболева ния составляла 9,5±6,2 лет. У 46 беременных пациенток бронхиальная астма была выявлена впервые.

Все включенные в работу пациентки делились на несколько клинических групп наблюдения:

- Практически здоровые беременные женщины (контроль) – 180 человек;

- Беременные женщины с бронхиальной астмой (БА) различной степени тяже сти, не получавшие противовоспалительную терапию ингаляционными корти костероидами – 134 человека (рис. 1);

- Беременные женщины с персистирующей бронхиальной астмой различной степени тяжести, получавшие базисную противовоспалительную терапию ин галяционным беклометазоном - 54 человека (рис. 1);

- Беременные женщины с хроническим аутоиммунным тиреоидитом, включен ные в исследование в сроки гестации до 18 нед – 90 человек;

- Беременные женщины с гестозом на фоне хронического аутоиммунного ти реоидита, получавшие традиционную терапию – 27 человек;

- Беременные женщины с гестозом на фоне хронического аутоиммунного ти реоидита, получавшие терапию с включением комбинированных процедур дис кретного плазмафереза и ультрафиолетового облучения крови – 27 человек.

Пациентки группы контроля и беременные женщины с бронхиальной ас тмой включались в исследование при сроке гестации до 18 нед.

Беременные женщины с бронхиальной астмой (n=188) Не получавшие Получавшие ингаляционный ингаляционный беклометазон беклометазон (n=134) (n=54) Легкая интермиттирующая бронхиальная астма (n=44) Персистирующие формы бронхиальной астмы Легкая персистирующая Легкая персистирующая бронхиальная астма (n=44) бронхиальная астма (n=22) Бронхиальная астма Бронхиальная астма средней тяжести (n=20) средней тяжести (n=40) Тяжелая бронхиальная Тяжелая бронхиальная астма (n=12) астма (n=6) Рисунок 1. Структура клинической выборки беременных пациенток с бронхи альной астмой в зависимости от степени тяжести заболевания и лечения.

Критериями включения беременных женщин с аутоиммунным тиреоиди том в исследование по изучению эффективности комбинированного метода дискретного плазмафереза и УФО крови при развитии у них гестоза являлись существующий диагноз аутоиммунного тиреоидита и наличие гестоза, тяжесть которого соответствовала нефропатии второй степени. Средний срок беремен ности при котором проводилось включение этих пациенток составлял 33,1±2, нед (от 31 до 35 нед).





Дизайн исследования беременных женщин с бронхиальной астмой изо бражен на рис. 2. Разделение пациенток на группы, получавших и не получав ших ингаляционный беклометазон дипропионат, являлось нерандомизирован ным. В качестве основных критериев включения и исключения фигурировали соответственно согласие и отказ беременной женщины на лечение с использо ванием ингаляционных кортикостероидов. Базисная противовоспалительная терапия беременных женщин с бронхиальной астмой осуществлялась согласно рекомендациям GINA по ступенчатой фармакотерапии. Срок беременности при котором стартовала противовоспалительная терапия составлял 16,2±1,7 нед.

В работе оценивали характер течения бронхиальной астмы путем анализа частоты респираторных симптомов заболевания и показателей индивидуальной пикфлоуметрии по данным дневников самоконтроля, опроса и объективного исследования беременных при явке в женскую консультацию. Ежедневное оп ределение пиковой скорости выдоха проводилось женщиной с применением прибора для индивидуальной пикфлоуметрии по общепринятой методике.

Оценка характеристик клинического течения бронхиальной астмы осуществля лась 1 раз в месяц при сроках беременности 18, 22, 26, 30, 34, 38 и 40 нед.

Сравнительный анализ изученных клинико-лабораторных характеристик у беременных женщин с бронхиальной астмой проводился с учетом степени тяжести заболевания. В то же время, во многих случаях для увеличения стати стической мощности выполнялось объединение групп женщин с персистирую щей астмой разной степени тяжести, которые формировали общие группы больных с персистирующей бронхиальной астмой численностью 90 и 54 чело века, соответственно не получавших и получавших противовоспалительную те рапию ингаляционным беклометазоном (рис. 1 и рис. 2).

Средний возраст беременных женщин с хроническим аутоиммунным ти реоидитом (АИТ), включенных в исследование до 18 нед гестации, составлял 26,5±6,8 лет, продолжительность заболевания колебалась от 3 до 14 лет (5,1±3, лет). У всех беременных женщин этой группы при включении в исследование обнаруживалось повышенное содержание в сыворотке крови аутоантител к ти реопероксидазе (от 65 до 675 МЕ/мл, в среднем 172±63 МЕ/мл). Средний уро вень тиреотропного гормона (ТТГ) составлял 4,7 мМЕ/л (от 1,8 до 19,6 мМЕ/л), что было выше (p=0,001), чем среди женщин контрольной группы (1,1±0, мМЕ/л;

от 0,5 до 2,1 мМЕ/л). Различия в показателях сывороточной концентра ции свободного тироксина между указанными группами отсутствовали. Со стояние субкомпенсированного и скрытого гипотиреоза по данным лаборатор ных исследований диагностировано у 22 из 90 пациенток с АИТ.

Заместительная гормонотерапия L-тироксином в период беременности использовалась у 74 из 90 (82%) женщин с АИТ, из них 52 (58%) пациентки на момент включения в работу уже получали препарат. Суточные дозы L тироксина в начале исследования колебались от 25 до 100 мкг и в дальнейшем корректировались в зависимости от результатов оценки уровня тиреотропного гормона в сыворотке крови.

n= 54 53 51....

Ингаляционный беклометазон Включение в Послеродовой 400-1200 мкг/сут период исследование Наблюдение в период беременности Ингаляционные 2-агонисты n= 90 84 80 Контрольные точки 1 2 3 4 5 6 12 - 17 18 22 26 30 34 38 40 + 5- Срок нед дней беременности, нед Разделение на группы Окончание наблюдения наблюдения Рисунок 2. Дизайн исследования эффективности базисной противовоспалительной терапии в группах беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой.

Примечание. Число пациенток (n) указывает на количество обследованных женщин на текущий период беременности, в то время как исходы беременности оценивались у всех включенных в исследование женщин с бронхиальной астмой.

n=27 27 26....

Плазмаферез и УФО крови Включение в Наблюдение исследование Дифференцированный период терапии Стандартная терапия n=27 26 23 Контрольные точки 1 2 3 -2 до -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 по День день день наблюдения Сеансы ПА 1 2 и УФО крови Окончание Разделение на группы наблюдения Рисунок 3. Дизайн исследования эффективности комбинированного метода дискрет ного плазмафереза и ультрафиолетового облучения (УФО) крови при лечении бере менных женщин с гестозом на фоне аутоиммунного тиреоидита Другая группа пациенток с аутоиммунным тиреоидитом в количестве человек была сформирована в третьем триместре гестации из женщин, у кото рых беременность осложнилась нефропатией средней степени тяжести. Из пациенток с гестозом на фоне аутоиммунного тиреоидита 40 (74%) принимали препараты заместительной гормонотерапии (L-тироксин, Эутирокс) в суточных дозах L-тироксина от 25 до 150 мкг.

Дизайн исследования был построен таким образом, что все беременные женщины с гестозом на фоне аутоиммунного тиреоидита были в случайном по рядке отнесены к одной из двух групп по 27 человек в каждой. Для этого ис пользовалась последовательность случайных чисел, генерируемых компьюте ром. Пациентки обеих групп получали лечение согласно принципам терапии нефропатии средней степени тяжести. Дополнительно у женщин первой группы применялась методика комбинированного дискретного плазмафереза и ультра фиолетового облучения крови (данная часть исследования выполнена совмест но с А.В.Холоповым).

Весь период наблюдения длился 11 дней, из которых первые 7 дней паци ентки исследуемых групп получали различную терапию. Сравнение между группами проводилось на пятый, 8-й и 11-й день наблюдения (рис. 3).

Процедуры дискретного плазмафереза и УФО крови осуществляли по разработанной методике в количестве трех сеансов на курс терапии с переры вом между сеансами в 2 дня (патенты №2191048 и №2191047 от 20.10.2002).

Оценка характера течения беременности и родов у пациенток исследуе мых групп проводилась на основании клинического обследования и изучения индивидуальных карт беременной и родильниц. Осложнения регистрировались согласно Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра. Диагноз позднего гестоза устанавливался при наличии впервые возникшей во второй половине гестации персистирующей артериальной гипертензии (систолическое АД 140 мм.рт.ст. и выше, или диастолическое АД 90 мм.рт.ст. и выше) в соче тании с генерализованными отеками или протеинурией с суточной потерей белка 300 мг и более. Клинически значимым при диагностике артериальной ги пертензии считалось также повышение систолического АД более чем на мм.рт.ст. или диастолического АД более чем на 15 мм.рт.ст. по сравнению с ис ходным АД, определяемом до беременности или в первом триместре гестации.

Степень тяжести гестоза оценивалась на основании балльной шкалы C.Goecke в модификации Г.М.Савельевой (1994).

Все женщины с БА и АИТ, включенные в исследование в первой полови не беременности, проходили обследование с целью оценки функционального состояния плода, куда вошли ультразвуковая фетометрия и допплерометрия при сроке гестации 26 и 34 нед, а также оценка биофизического профиля плода в 34 нед. Ультразвуковая фетометрия и допплерометрия проводились на аппа рате Aloka SSD-1400. При этом регистрировались систоло-диастолическое от ношение (СДО), пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР) в одной из пуповинных артерий плода и в обеих маточных артериях. Для анализа кровотока в маточных артериях использовали средние величины индексов, по лученных для правого и левого сосудов.

При анализе перинатальных исходов учитывали соответствие веса ново рожденного гестационному возрасту, оценку по Апгар через 1 и 5 мин после родов, наличие асфиксии, продолжительность пребывания новорожденного в стационаре, случаи перевода ребенка в отделение патологии новорожденных.

В динамике исследования в группах пациенток с гестозом на фоне АИТ в качестве основных критериев оценки эффективности проводимой терапии ис пользовали величину среднего артериального давления и суточной протеину рии, данные ультразвуковой допплерометрии кровотока в маточных артериях, частоту пролонгирования беременности до срока гестации 37 нед.

Определение общего количества лейкоцитов и показателей гемограмм осуществляли стандартными методами по Е.А. Кост (1975). Активированную люминол-зависимую хемилюминесценцию периферических мононуклеарных клеток изучали на хемилюминометре (МГП "Техинформ", г. Томск). В качестве активатора хемилюминесценции использовали опсонизированный зимозан в концентрации 1 мг/мл. Оценку фагоцитарной активности нейтрофильных гра нулоцитов периферической крови проводили согласно методу В.М.Берман и Е.М.Славской (1958).

У беременных исследуемых групп осуществлялось типирование субпо пуляций лимфоцитов в лимфоцитотоксическом тесте и иммунофлюоресцент ным методом с помощью моноклональных антител. Количественное определе ние CD3+HLA-DR+ субпопуляции лимфоцитов периферической крови прово дили методом проточной лазерной цитометрии (“ФАКСКалибур», Бектон Ди кинсон) с использованием моноклональных антител с двойной меткой.

Определение содержания в сыворотке периферической крови основных классов иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов выпол няли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, общего IgE - методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных на боров согласно рекомендациям их производителя (“Veda-Lab”, Франция).

Оценку содержания в сыворотке крови цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-альфа и ИФН-гамма осуществляли при помощи наборов фирмы "Протеи новый контур" (г. Санкт-Петербург) твердофазным иммуноферментным мето дом с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента в полном соответствии с рекомендациями фирмы производителя. Содержание в сыворотке крови растворимых молекул адгезии sICAM-1 определяли иммуно ферментным методом c использованием наборов фирмы «British Bio-technology Products» (Oxford, UK) в соответствии с рекомендациями производителя.

Определение содержания ТТГ и Т4 в сыворотке крови проводилось с ис пользованием наборов для иммуноферментного анализа («Т4 ИФА COBAS CORE» и «ТТГ ИФА COBAS CORE» Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария), изу чение концентрации в периферической крови аутоантител к тиреопероксидазе выполнялось иммуноферментным методом с помощью наборов «Биохиммаг» (Швейцария).

Статистический анализ данных осуществлялся при помощи лицензионно го пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). В работе проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением сред него значения (М) и среднего квадратического отклонения (s), медианы (Me) и интерквартильного интервала (25%-75%). Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот. Ана лиз различий по количественным признакам выполнялся методами множест венного сравнения зависимых и независимых групп (ANOVA Фридмана, ANOVA Краскела-Уоллиса) и методами сравнения двух зависимых и незави симых групп (парный тест Вилкоксона, U-тест Манна-Уитни). Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Спирмена. Кро ме одно- и двумерного анализа в работе также использовались многофакторные методы: дискриминантный анализ, линейный регрессионный анализ, логисти ческая регрессия (Гланц С., 1999;

Боровиков В.П. 2001;

Реброва О.Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Распространенность и клиническое течение бронхиальной астмы у беременных женщин При изучении распространенности атопической бронхиальной астмы среди 9757 женщин, вставших на учет в женские консультации г. Томска в сро ке беременности до 18 нед за период с января 2000 по январь 2003 года, заболе вание выявлено у 212 пациенток, что составляло 2,2% от числа анкетированных женщин. Диагностическая специфичность используемого метода анкетирова ния достигала 93%. Прогностическая ценность отрицательного результата оп роса, предполагающего полное отсутствие положительных ответов, приближа лась к 100%.

Анализ распределения беременных женщин в зависимости от степени тяжести заболевания показал, что наиболее часто встречался диагноз легкой персистирующей (71 из 212;

34%) и среднетяжелой (63 из 212;

30%) бронхи альной астмы. Тяжелая бронхиальная астма диагностирована у 18 (8%) жен щин, тогда как у остальных 60 (28%) пациенток заболевание носило интермит тирующий характер.

Полученные результаты согласуются с данными других авторов, свиде тельствующими о достаточно высокой распространенности БА во взрослой по пуляции, где частота заболевания колеблется от 3 до 7%, в том числе среди бе ременных женщин от 1 до 4% (Чучалин А.Г., Черняк Б.А., 1999;

Федосеев Г. Б., 2003;

Schatz M., 1996;

Venkataraman M.T., 1997;

Minotti D.A., 1999;

Gluck J.C., 1993;

2000;

Luskin A.T., 2000).

При оценке клинического течения бронхиальной астмы в динамике бере менности среди женщин с интермиттирующим течением заболевания у 25 из (57%) пациенток отмечено улучшение состояния, подтверждаемое результата ми анализа частоты симптомов астмы и величин ПСВ. У остальных пациенток данной группы (19 из 44;

43%) характер течения астмы не претерпевал сущест венных изменений.

Напротив, у значительной части женщин с персистирующими формами бронхиальной астмы, не получавших противовоспалительное лечение ингаля ционным беклометазоном, в динамике беременности, происходило ухудшение течения заболевания. При этом к сроку гестации 26 нед в группах беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой легкой и средней степени тя жести отмечено возрастание числа ночных и дневных респираторных наруше ний, увеличение частоты ингаляций бета2-адреномиметиков короткого действия, уменьшение величин процентной ПСВ, рост показателей не дельной вариабельности ПСВ (рис. 4).

Мин-Макс Мин-Макс 6 Б А * ** ** ** Дневные симптомы, баллы Ночные симптомы, баллы * ** ** 25%-75% 25%-75% Медиана Медиана нед нед 18 22 26 30 34 38 40 18 22 26 30 34 38 Рисунок 4. Дневные (А) и ночные (Б) симптомы в динамике беременности у пациенток с бронхиальной астмой средней степени тяжести, не получавших ингаляционный беклометазон. * - p0,05 при сравнении с показателями при сроке 18 нед;

** - p0,05 при сравнении с показателями при сроке 26 нед.

p=0,024 для дневных и p=0,132 для ночных симптомов при сроке гестации нед по отношению к показателям в 18 нед.

Ухудшение клинических характеристик заболевания было отмечено у из 44 (32%) женщин с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести и у 19 из 40 (48%) пациенток со среднетяжелой астмой. Уменьшение частоты и интенсивности проявлений заболевания в динамике беременности отмечалось соответственно у 11 (25%) и 4 (10%) пациенток с персистирующей астмой легкой и средней степени тяжести. У остальных женщин данных групп характер течения заболевания заметно не изменялся.

В работе не было выявлено каких-либо закономерностей в клиническом течении тяжелой бронхиальной астмы у шести беременных женщин, не полу чавших постоянную терапию ингаляционными кортикостероидами. Высокая частота респираторных симптомов и сниженные показатели ПСВ сохранялись у этих пациенток на протяжении всей беременности.

Совершенно иным являлся характер течения персистирующей бронхи альной астмы в группах беременных женщин, получавших базисную противо воспалительную терапию ингаляционным беклометазоном. У пациенток этих групп в течение 4-8 нед, в зависимости от степени тяжести астмы, происходило статистически значимое уменьшение числа респираторных симптомов, увели чение показателей ПСВ, уменьшение колебаний ПСВ и степени обратимости бронхиальной обструкции. К сроку беременности 26 нед, через 8 нед от начала базисной противовоспалительной терапии, признаки хорошо контролируемой бронхиальной астмы отмечены у 46 из 54 (85%) пациенток. Еще через 4 нед у всех включенных в исследование пациенток с персистирующей бронхиальной астмой, получавших ингаляционный беклометазон, отмечались все признаки, свидетельствующие об адекватном контроле заболевания.

Таким образом, у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получавших базисную противовоспалительную терапию ингаляци онными кортикостероидами, в конце второго триместра гестации наблюдалось ухудшение течения заболевания, выражавшееся в росте числа респираторных симптомов, увеличении интенсивности бронхиальной обструкции. В то же вре мя, использование противовоспалительной терапии ингаляционным бекломета зоном за короткий период времени позволяло добиться контроля бронхиальной астмы у всех беременных пациенток с персистирующим течением заболевания.

2. Течение беременности и поздний гестоз у женщин с персистирующей бронхиальной астмой Как показал проведенный анализ, более чем у половины беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получавших базисную противовоспалительную терапию, наблюдалось развитие угрозы прерывания беременности (табл. 1). Наиболее часто данное осложнение возникало в груп пах пациенток со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой (31 из 40;

78% и 5 из 6 случаев;

83% соответственно). Частота преждевременных родов у женщин с бронхиальной астмой более чем в 3 раза опережала аналогичный по казатель в контрольной группе (табл. 1).

Таблица Осложнения беременности у женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получавших ингаляционный беклометазон Частота воз- ОШ (95% ДИ) при срав- p Осложнения беременности никновения нении со здоровыми бе (n=90) ременными Угроза выкидыша 56 (62%) 6,15 (3,51-10,81) 0, Угроза преждевременных родов 39 (43%) 6,88 (3,60-13,16) 0, Гестоз 21 (23%) 2,92 (1,45-5,88) 0, ХФПН 42 (47%) 5,68 (3,12-10,42) 0, Преждевременные роды 11 (12%) 3,44 (1,28-9,26) 0, Примечание. Здесь и в табл. 2-6: ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал.

Хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН) осложняла те чение беременности более чем у 40% пациенток с персистирующей астмой, не получавших ингаляционный беклометазон. У пациенток данной группы на блюдалось статистически значимое снижение показателей биофизического профиля (БФП) плода при сравнении с группой контроля (8,98±1,46 и 9,43±1, балла соответственно, p=0,007). Основной вклад в различия с пациентками кон трольной группы вносили характеристики БФП у женщин, страдающих брон хиальной астмой средней степени тяжести, у которых величина оценки состав ляла в среднем 8,19±1,03 балла (p0,001).

По данным ультразвуковой допплерометрии при сроке гестации 26 нед у беременных женщин с бронхиальной астмой средней степени тяжести отмеча лось значимое увеличение СДО в маточных артериях (2,24±0,17, при 2,01±0, в группе контроля, p=0,004). Одновременно возрастали пульсационный индекс (0,764±0,064) и индекс резистентности (0,528±0,084) кровотока (0,635±0,217 и 0,472±0,123, p0,001 и p=0,003 соответственно в контрольной группе).

При сроке гестации 34 нед увеличение показателей СДО в маточных ар териях по отношению к контролю обнаружено во всех трех группах женщин с персистирующей бронхиальной астмой (от 1,935±0,201 в группе женщин с лег кой астмой до 2,038±0,178 в группе пациенток с тяжелой астмой, при 1,752±0,389 в контроле, H=28,62, p0,001).

Средняя масса новорожденных среди женщин с персистирующей астмой, не получавших ингаляционный беклометазон (3110±449 г), была достоверно меньше (p0,001), чем среди женщин без экстрагенитальной патологии (3576±297 г), что обусловлено, по-видимому, не только увеличением числа не доношенных детей, но и ростом частоты рождения детей с задержкой развития по гипотрофическому типу, которая оказалась почти в 3 раза выше (p=0,001) у пациенток с атопией (табл. 2).

Новорожденные дети от пациенток с бронхиальной астмой, не получав ших ингаляционный беклометазон, чаще требовали увеличения периода госпи тализации и перевода в отделение патологии новорожденных (табл. 2).

Таблица Осложнения, отмеченные у новорожденных от пациенток с бронхиальной астмой, не полу чавших ингаляционный беклометазон, в сравнении с женщинами контрольной группы Показатели Контроль Женщины с ОШ (95% ДИ) p (n=180) БА (n=90) Асфиксия новорожденного 9 (5%) 11 (12%) 2,63 (1,05-6,67) 0, Задержка развития по 18 (10%) 24 (27%) 3,23 (1,67-6,25) 0, гипотрофическому типу Пролонгированная госпитализация 16 (9%) 20 (22%) 2,93 (1,43-5,99) 0, новорожденного (более 6 сут) Перевод ребенка в отделение па 13 (7%) 14 (16%) 2,38 (1,05-5,29) 0, тологии новорожденных Из находившихся под наблюдением 90 беременных женщин с персисти рующей бронхиальной астмой различной степени тяжести, не получавших те рапию ингаляционными кортикостероидами, развитие гестоза отмечено у (23%) пациентки. В контрольной группе беременных женщин гестоз развивался в 17 из 180 наблюдаемых случаев (9%), что было статистически значимо мень ше, чем среди пациенток с бронхиальной астмой (р=0,003). При этом в группе беременных женщин с астмой число случаев гестоза средней и тяжелой степени составило 14 (16%), в то время как среди беременных пациенток контрольной группы только 4 (2%, p0,001).

При сравнении частоты развития гестоза между группами пациенток с персистирующей бронхиальной астмой различной степени тяжести достовер ных различий выявлено не было (2=1,38, p=0,503). В то же время, из 14 случа ев нефропатии средней и тяжелой степени 11 (79%) приходились на группы па циенток с астмой средней и тяжелой степени тяжести.

Средний срок беременности при котором развивался гестоз у пациенток с бронхиальной астмой составил 31,4±1,9 нед (33,6±1,5 нед в контроле, р0,001).

У двух пациенток с бронхиальной астмой тяжелой степени гестоз диагностиро ван в 29 и 32 нед, в то время как срок гестации, при котором развивался гестоз в группах женщин со среднетяжелой и легкой персистирующей бронхиальной астмой составил 31,2±2,0 и 33,9±1,0 нед соответственно (H=9,29, p=0,010).

Полученные данные свидетельствует о том, что с увеличением тяжести бронхиальной астмы происходит более ранняя манифестация гестоза. У жен щин с персистирующей бронхиальной астмой, у которых развивался гестоз, от мечена тенденция к более выраженным колебаниям недельных показателей пи ковой скорости выдоха. В частности, при сроке гестации 26 нед средний уро вень недельной вариабельности ПСВ у этих пациенток составлял 31,0±10,3%, при 24,0±8,5% среди женщин, у которых гестоз не развивался (p=0,002).

В результате анализа с использования метода логистической регрессии выявлена связь между увеличением тяжести клинических проявлений астмы и возникновением гестоза. При сроке гестации 18 нед значимые регрессионные коэффициенты получены в отношении показателей процентной ПСВ, недель ной вариабельности ПСВ, обратимости бронхиальной обструкции и частоты ночных симптомов астмы. Большинство из указанных зависимостей сохраня лось и при сроке беременности 26 нед, когда отмечалось наибольшее число случаев ухудшения течения бронхиальной астмы (рис. 5).

1,2 1, 1,0 1, 0,8 0, 0,6 0, Гестоз Гестоз 0,4 0, 0,2 0, 0,0 0, -0,2 -0, 70 75 80 85 90 95 100 105 110 5 10 15 20 25 30 35 40 Процентная ПСВ, % Кнед, % Рисунок 5. Прогностические модели развития гестоза на основании оценки клиниче ских характеристик бронхиальной астмы, для которых отмечена статистически зна чимая зависимость с развитием осложнения при сроке гестации 18 нед. Здесь и на рис. 10, 11 по оси ординат представлена шкала прогностической вероятности разви тия гестоза, на которой единице соответствуют клинические случаи с развившимся осложнением, нулю – случаи, где гестоз отсутствовал.

У беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, полу чавших базисную противовоспалительную терапию ингаляционным бекломета зоном, частота развития угрозы прерывания беременности и ХФПН оказалась ниже, чем в группе пациенток, не получавших ингаляционные кортикостерои ды (табл. 3). Наряду с этим в данной группе пациенток отмечена ощутимая тен денция к уменьшению числа случаев возникновения гестоза, частота которого не отличалась от таковой у беременных женщин контрольной группы (табл. 3).

Средний вес новорожденных от пациенток с персистирующей бронхи альной астмой, получавших лечение с использованием ингаляционного бекло метазона, был статистически значимо выше, чем в группе женщин, не полу чавших базисную противовоспалительную терапию. У пациенток этой группы не обнаруживалось различий с контролем в частоте рождения детей в состоя нии асфиксии, низким весом и задержкой развития по гипотрофическому типу (табл. 4 и табл. 5).

Таблица Осложнения беременности у женщин с персистирующей бронхиальной астмой, получавших противовоспалительную терапию ингаляционным беклометазоном (ИБ) Частота ОШ (95% ДИ) ОШ (95% ДИ) при Осложнения возникно- при сравнении со p сравнении с паци- p вения здоровыми бере- ентками, не полу (n=54) менными чавшими ИБ Угроза выкидыша 19 (35%) 2,04 (1,04-4,0) 0,040 0,33 (0,16-0,67) 0, Угроза прежде 10 (19%) 2,04 (0,88-4,76) 0,100 0,30 (0,13-0,67) 0, временных родов Гестоз 7 (13%) 1,43 (0,56-3,70) 0,460 0,50 (0,19-1,25) 0, ХФПН 15 (28%) 2,5 (1,19-5,26) 0,010 0,44 (0,21-0,91) 0, Преждевременные 4 (7%) 1,96 (0,56-7,14) 0,290 0,57 (0,17-1,92) 0, роды Таблица Срок родов, вес новорожденного и оценка по Апгар у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, получавших противовоспалительную терапию инга ляционным беклометазоном (ИБ), M(s) Показатели Значение p при сравнении p при сравнении с женщинами (n=54) с контролем не получавшими ИБ Срок родов, нед 0,006 0, 38,4±1, Вес новорожденного, г 0,001 0, 3344± Оценка по Апгар через 0,020 0, 7,7±0, 1 мин, балл Оценка по Апгар через 0,001 0, 8,1±0, 5 мин, балл Таблица Осложнения, отмеченные у новорожденных от пациенток с персистирующей бронхиальной астмой, получавших ингаляционный беклометазон (ИБ) Показатели Частота воз- ОШ (95% ДИ) ОШ (95% ДИ) при никновения при сравнении p сравнении с паци- p (n=54) со здоровыми ентками, не полу беременными чавшими ИБ Асфиксия новорож 4 (7%) 1,54 (0,45-5,26) 0,50 0,58 (0,17-1,92) 0, денного Задержка развития по гипотрофическому 7 (13%) 1,35 (0,53-3,45) 0,54 0,41 (0,16-1,03) 0, типу Пролонгированная госпитализация но 7 (13%) 1,52 (0,59-4,0) 0,38 0,52 (0,20-1,34) 0, ворожденного (более 6 сут) Перевод ребенка в отделение патологии 4 (7%) 1,03 (0,31-3,33) 0,96 0,43 (0,13-1,41) 0, новорожденных Таким образом, у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получавших ингаляционные кортикостероиды, наблюдалось стати стически значимое увеличение частоты развития гестоза и других акушерских осложнений, отмечалось ухудшение перинатальных показателей, что подтвер ждает мнение о существенном неблагоприятном влиянии астмы на течение и исходы беременности (Lao T.T., 1990;

Perlow J.H., 1992;

Schatz M, 1996;

Demissie K, 1998;

Alexander S, 1998;

Kramer M.S., 1995, Gluck J.C., 1993;

2000).

Использование противовоспалительной терапии ингаляционным беклометазо ном оказывает профилактическое влияние в отношении развития гестоза и при этом не отмечается отрицательного влияния лечения на рост плода и перина тальные исходы.

3. Особенности клеточного состава белой крови и активность фагоцитов у беременных женщин с бронхиальной астмой При анализе изменений количественных показателей клеток белой крови у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой отмечено уве личение относительного и абсолютного содержания в периферической крови эозинофильных и базофильных гранулоцитов по сравнению с контрольной группой. В группе женщин с персистирующей астмой, не получавших ингаля ционный беклометазон указанные различия сохранялись в течение всего пе риода наблюдения (рис. 6).

10 4, * * ** *** Б А 4, 34 нед 34 нед 8 3, Эозинофилы, % 3, Базофилы, % Срок гестации Срок гестации 2, 26 нед 26 нед 2, 1, 2 1, 18 нед 18 нед 0, 0 0, ЛИБА К ЛИБА К ЛП-СТ-ТБА ЛП-СТ-ТБА Рисунок 6. Относительное содержание эозинофилов (А) и базофилов (Б) в перифери ческой крови беременных женщин с бронхиальной астмой, не получавших ингаляци онный беклометазон. ЛИБА – легкая интермиттирующая бронхиальная астма;

ЛП СТ-ТБА – объединенная группа пациенток с персистирующей астмой легкой, средней и тяжелой степени;

К – здоровые беременные женщины (контрольная группа). * p0,05 при сравнении с контрольной группой.

В этой же группе женщин отмечалась тенденция к росту относительного количества нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов к сроку гестации 26 нед (2=5,14, p=0,076 и 2=5,83, p=0,054 соответственно). При этом абсолютное ко личество нейтрофилов (5,48±1,79 Г/л) и моноцитов (0,63±0,32 Г/л) статистиче ски значимо опережало аналогичные показатели в группе контроля (4,41±1,16 и 0,42±0,15 Г/л соответственно, p0,001).

Наряду с ростом количественных показателей клеток-эффекторов воспа ления, у пациенток с астмой наблюдалось увеличение относительного числа ак тивных нейтрофилов по данным изучения их фагоцитарной функции, а также усиление активированной хемилюминесценции мононуклеарных клеток, свиде тельствующее о возрастании функциональной активности моноцитов (рис. 7).

Рисунок 7. Активированная хеми * * 50000 люминесценция мононуклеарных клеток у беременных женщин с 40000 бронхиальной астмой средней сте Светосумма пени тяжести и у здоровых бере менных женщин при сроке геста ции 18 нед, M(s).

I-II - Беременные с астмой, не по лучавшие (I) и получавшие (II) в дальнейшем ингаляционный бек лометазон;

III - Здоровые бере менные женщины;

* - p0,05 при I II III сравнении со здоровыми женщи Группа нами. pI-III =0,047;

pII-III =0, При помощи линейного регрессионного анализа при сроке гестации нед выявлена связь между относительным количеством эозинофилов, моноци тов и нейтрофилов и показателями пикфлоуметрии, характеризующими выра женность бронхиальной обструкции. У пациенток с астмой, не получавших ин галяционный беклометазон, эта зависимость сохранялись при сроке гестации нед, когда у них чаще всего наблюдалось ухудшение течения бронхиальной ас тмы. Направленность связей указывала на отрицательную динамику показате лей пикфлоуметрии на фоне роста концентрации клеток воспаления.

В группах женщин с персистирующей бронхиальной астмой, получавших терапию ингаляционным беклометазоном, в динамике беременности происхо дило статистически значимое уменьшение относительного и абсолютного со держания моноцитов (2=35,43, p0,001 и 2=34,04, p0,001 соответственно) и эозинофилов (2=36,46, p0,001 и 2=25,48, p0,001 соответственно) по отно шению к показателям до начала лечения. Наряду с этим, в этой группе пациен ток происходило снижение функциональной активности моноцитов, о чем сви детельствовало уменьшение величин активированной хемилюминесценции мо нонуклеарных клеток (2=12,9, p=0,002;

36804±10990, 29386±5752 и 27120±4839 в 18, 26 и 34 нед соответственно).

Таким образом, у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой наблюдается увеличение содержания в периферической крови клеток моноцитарно-гранулоцитарного ростка кроветворения, наряду с ростом функ циональной активности моноцитов и нейтрофилов. Эти изменения, по видимому, обусловлены наличием и интенсивностью хронического воспали тельного процесса в слизистой бронхов, что подтверждается нормализующим влиянием противовоспалительной терапии ингаляционным беклометазоном в отношении количественных показателей эозинофилов и моноцитов, а также функциональной активности мононуклеарных клеток.

4. Особенности клеточного и гуморального иммунитета, цитокиновый профиль и растворимые молекулы адгезии у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой Проводимый в динамике беременности анализ показателей клеточного иммунитета у женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получав ших ингаляционный беклометазон, выявил статистически значимое увеличение относительного уровня CD4+ Т-лимфоцитов в сроки гестации 26 и 34 нед по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе (рис. 8).

80 18 * Б * А CD3+ HLA-DR+ лимфоциты, % * 16 * 34 нед 70 * 34 нед CD4+ лимфоциты, % 26 нед 26 нед 40 30 18 нед 18 нед Персист. астма Контроль СТБА Контроль Группы Группы Рисунок 8. А. Относительное содержание Т-хелперов (CD4+) в периферической крови беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой и у здоровых беремен ных пациенток (контроль) в динамике беременности. Динамика изменений содержа ния клеток (ANOVA Фридмана): Здоровые женщины - 2=24,13, p0,001;

персисти рующая (персист.) астма - 2=3,36, p=0,187. Б. Относительное содержание активных Т-лимфоцитов (CD3+ HLA-DR+). Здоровые женщины - 2=4,93, p=0,085;

бронхиаль ная астма средней степени тяжести (СТБА) - 2=9,55, p=0,008. * - различия достовер ны при сравнении с контролем. Результаты представлены в виде среднего, его стан дартного отклонения (столбцы), максимальных и минимальных значений вариацион ного ряда.

Колебания относительного содержания регуляторных субпопуляций Т лимфоцитов у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой сопровождались увеличением соотношения CD4+/CD8+ при сроке гестации нед до 4,3±4,1, что было выше, чем в контроле (2,0±1,7;

p0,001).

У беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести, не получавших ингаляционный беклометазон, на протяжении всего периода наблюдения отмечались более высокие показатели относитель ного содержания активных (HLA-DR+) Т-лимфоцитов по сравнению с пациент ками группы контроля (рис. 8). При этом прослеживалась зависимость между уровнем активных Т-лимфоцитов и содержанием эозинофилов в перифериче ской крови (r=0,62, p=0,001), что, возможно, указывает на наличие прямой свя зи между увеличением концентрации активных Т-клеток и интенсивностью ал лергического воспаления.

Выявленные особенности в количественных показателях Т-лимфоцитов, по-видимому, обусловлены течением атопического воспаления у пациенток с персистирующей бронхиальной астмой и ролью данных клеток в патогенезе за болевания (Corrigan C.J., 1993;

Durham S.R., 2000;

Romagnani S., 2000). Это мнение подтверждается результатами регрессионного анализа, позволившим выявить зависимость между клиническими характеристиками бронхиальной астмы и содержанием в периферической крови отдельных субпопуляций Т клеток. Независимо от срока гестации возрастание уровня CD4+ клеток отрица тельно коррелировало с величиной процентной ПСВ и сопровождалось ростом недельных колебаний пиковой скорости выдоха. Согласно выявленным регрес сионным зависимостям ухудшение клинических характеристик бронхиальной астмы, в частности, увеличение частоты дневных и ночных симптомов заболе вания, а также частоты использования ингаляционных бронходилататоров, имело связь с возрастанием уровня CD4+ Т лимфоцитов.

Таким образом, изменения Т-клеточного состава лимфоцитов в динамике беременности у пациенток с бронхиальной астмой зависят от клинического те чения заболевания и его тяжести, свидетельствуя о значимой роли Т лимфоцитов, в частности, CD4+ клеток в патогенезе бронхиальной астмы во время беременности и, возможно, в развитии акушерских осложнений.

Анализ характеристик гуморального иммунитета у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, не получавших ингаляционный бекло метазон, выявил статистически значимые различия в концентрации иммуногло булинов класса G, M и Е при сравнении с беременными женщинами контроль ной группы (рис. 9). При этом у пациенток с атопическим воспалением при сроке гестации 26 нед отмечено двукратное увеличение уровня IgG (14,76±4, г/л) и IgM (3,25±1,38 г/л) по сравнению с беременными женщинами без экстра генитальной патологии (7,94±3,95 и 1,44±0,49 г/л соответственно, p0,001).

6 Рисунок 9. Рассеяние значений дис криминантной функции при срав нении показателей гуморального Здоровые беременные иммунитета у пациенток с перси Беременные с БА стирующей бронхиальной астмой Корень (БА) и у здоровых беременных 1 женщин при сроке гестации 26 нед.

Характеристики дискриминантной - функции:

- =0,005;

F=1043,5;

p0, - - -4 -3 -2 -1 0 123 4 5 6 Корень Одной из основных задач настоящего исследования являлось изучение у беременных пациенток с персистирующей бронхиальной астмой содержания в периферической крови цитокинов аллергического воспаления ИЛ-4, ИЛ-5 и провоспалительных цитокинов ФНО-альфа и ИФН-гамма. При сроке гестации 18 нед у женщин данной группы обнаруживалось увеличение уровня ИЛ- (Ме=65 пг/мл;

25%-75%=0-340 пг/мл, p=0,013) и тенденция к росту концентра ции ИЛ-4 (Ме=30 пг/мл;

25%-75%=0-120 пг/мл, p=0,061) по сравнению с бере менными пациентками из группы контроля (Ме=0;

25%-75%=0-90 пг/мл и Ме=0 пг/мл;

25%-75%=0-60 пг/мл для ИЛ-5 и ИЛ-4 соответственно). Кроме то го, у пациенток с персистирующей астмой отмечено возрастание сывороточно го содержания ФНО-альфа (Ме=45 пг/мл;

25%-75%=0-250 пг/мл, при Ме= пг/мл;

25%-75%=0-145 пг/мл в контроле, p=0,039), прежде всего за счет значи мого увеличения концентрации данного цитокина у беременных женщин с бронхиальной астмой средней степени тяжести.

При анализе динамики концентрации изученных цитокинов у пациенток с персистирующей бронхиальной астмой, не получавших ингаляционный бекло метазон, отмечена тенденция к росту содержания ИЛ-5 к сроку гестации 26 нед (2=4,68, p=0,096), в то время как уровень ИЛ-4 изменялся незначительно (2=2,05, p=0,358). Статистически значимые различия в концентрации ИЛ- между пациентками с персистирующей астмой и здоровыми беременными женщинами сохранялись в течение всего периода наблюдения. При сроке гес тации 34 нед уровень ИЛ-4 у женщин с аллергическим воспалением (Ме= пг/мл;

25%-75%=0-90) также достоверно опережал аналогичный показатель в группе контроля (Ме=0 пг/мл;

25%-75%=0-65 пг/мл, p=0,013).

Анализ зависимостей между концентрацией в сыворотке крови изучен ных цитокинов и характеристиками клинического течения бронхиальной астмы выявил корреляционную связь между уровнями ИЛ-4, ФНО-альфа и величиной недельных колебаний пиковой скорости выдоха при сроке гестации 26 нед (r=0,31, p=0,005 и r=0,37, p=0,002 соответственно). Кроме того, в этот же пери од беременности отмечена зависимость между уровнями ИЛ-4, ИЛ-5 и величи ной процентной ПСВ (r=-0,29, p=0,009 и r=-0,33, p=0,007 соответственно), ин терлейкином-4 и частотой ночных симптомов заболевания (r=0,27, p=0,007), уровнем ИЛ-5 и числом ингаляций бета2-адреномиметиков короткого действия (r=0,31, p=0,003). При сроке гестации 34 нед отмечена зависимость между кон центрацией в сыворотке крови ФНО-альфа и процентной ПСВ (r=-0,22, p=0,03), интерлейкином-5 и частотой ночных симптомов астмы (r=0,29, p=0,008).

Оценка зависимостей между уровнями цитокинов и концентрацией регу ляторных субпопуляций Т-лимфоцитов выявила положительную корреляцион ную связь между абсолютным уровнем CD4+ Т-лимфоцитов и ИЛ-4 при сроке гестации 26 и 34 нед (r=0,33, p=0,001 и r=0,31, p=0,003 соответственно). При сроке беременности 26 нед величины сывороточной концентрации ФНО-альфа также положительно коррелировали с уровнем CD4+ клеток (r=0,29, p=0,011).

В работе выявлена зависимость между сывороточной концентрацией ци токинов аллергического воспаления и относительным содержанием в перифе рической крови активных Т-лимфоцитов. Так, при сроке гестации 26 нед отме чена связь между уровнем HLA-DR+ Т-клеток и концентрацией ИЛ-5 (r=0,43, p=0,032). В третьем триместре уровень активных Т-лимфоцитов положительно коррелировал с количественными показателями ИЛ-4 (r=0,49, p=0,010).

Таким образом, у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой отмечается увеличение концентрации в сыворотке крови цитокинов ал лергического воспаления ИЛ-4 и ИЛ-5, а также возрастание уровня ФНО-альфа, что коррелирует с усилением клинических проявлений заболевания, ухудшени ем показателей пикфлоуметрии, увеличением содержания Т-хелперов и актив ных Т-клеток.

Одним из важных наблюдений, сделанных в настоящем исследовании, явилось наличие роста концентрации в сыворотке периферической крови бере менных женщин с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тя жести растворимых форм межклеточных молекул адгезии sICAM-1 при сроках гестации 18 и 26 нед (322,5±178,1 и 392,9±235,5 нг/мл соответственно, при 161,0±78,2 и 180,3±109,5 нг/мл в контроле, p=0,004 и p=0,002).

Известно, что межклеточные молекулы адгезии имеют важное значение в иммуноопосредованных воспалительных реакциях, которые играют централь ную роль в патогенезе атопической бронхиальной астмы (Bjornsdottir U.S., 1999;

Jahnova E., 2002;

Lee K.S., 2003). Усиление экспрессии ICAM-1 относится к признакам активации эндотелиальных клеток (Wang X., 2002). В настоящем исследовании увеличение концентрации растворимых молекул адгезии, судя по всему, имело отношение к последующему развитию у части пациенток с брон хиальной астмой позднего гестоза, учитывая результаты проведенного регрес сионного анализа, обнаружившим прямую зависимость между высоким уров нем sICAM-1 при сроке гестации 18 и 26 нед и возникновением осложнения.

При оценке характеристик клеточного иммунитета у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой, получавших противовоспалительную терапию ингаляционным беклометазоном, в динамике гестации отмечалось уменьшение относительного количества CD4+ лимфоцитов (2=9,44, p=0,009), наряду с тенденцией к росту абсолютного содержания CD8+ клеток (2=4,70, p=0,095). При этом к сроку гестации 26 нед в этой группе женщин происходило уменьшение соотношения CD4+/CD8+ по сравнению с аналогичным показате лем, полученном при включении пациенток в исследование (2=6,26, p=0,044).

В динамике наблюдаемого периода у беременных женщин, получавших ингаляционный беклометазон, происходило уменьшение относительного и аб солютного количества активных Т-лимфоцитов (2=15,30, p0,001 и 2=10,80, p=0,005 соответственно). При этом относительный уровень этих клеток стати стически значимо снижался к 26 нед беременности и затем практически не из менялся (10,0±3,63% и 3,87±2,0% в 18 и 26 нед соответственно, p0,001).

Сравнительный анализ количественных характеристик лимфоцитов у па циенток с персистирующей бронхиальной астмой, получавших разное лечение, выявил значимое снижение относительного количества CD4+ лимфоцитов сре ди пациенток, получавших ингаляционный беклометазон по сравнению с жен щинами с неконтролируемой астмой при сроке гестации 26 нед (37,54±10,90 и 43,33±16,40% соответственно, p=0,005). У пациенток, получавших противовос палительную терапию, в этом же сроке гестации отмечено более низкое соот ношение CD4/CD8 (1,86±0,77 и 2,41±1,86 соответственно, p=0,062) и относи тельное содержание HLA-DR+ Т-лимфоцитов (3,87±1,99 и 8,04±3,80% соответ ственно, p0,001), чем у женщин, не получавших ингаляционный беклометазон.

В динамике базисной противовоспалительной терапии у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой происходило уменьшение со держания иммуноглобулинов класса G, M и E, а также ЦИК (2 от 26,04 до 58,17;

p0,001 для всех показателей). В результате при сроке гестации 26 нед уровень указанных иммуноглобулинов и ЦИК в этой группе женщин был ста тистически значимо (p0,001 для всех показателей) меньше, чем среди пациен ток, не получавших противовоспалительную терапию.

У женщин с персистирующей астмой, получавших ингаляционный бек лометазон, в динамике беременности наблюдалось снижение концентрации в сыворотке периферической крови ФНО-альфа (Ме=55 пг/мл;

25%-75%=0- пг/мл и Ме=0 пг/мл;

25%-75%=0-80 пг/мл в 18 и 26 нед соответственно, 2=9,50, p=0,009). Статистически значимые изменения были выявлены в отно шении сывороточного содержания ИЛ-4, концентрация которого снижалась к сроку гестации 26 нед (Ме=40 пг/мл;

25%-75%=0-210 пг/мл и Ме=0 пг/мл;

25% 75%=0-60 пг/мл в 18 и 26 нед соответственно, 2=8,50, p=0,014). Похожая тен денция отмечена и для другого цитокина аллергического воспаления - ИЛ- (Ме=195 пг/мл;

25%-75%=0-540 пг/мл и Ме=15 пг/мл;

25%-75%=0-270 пг/мл в 18 и 26 нед соответственно, 2=4,54, p=0,103).

При сравнении уровней изученных цитокинов у беременных пациенток с персистирующей бронхиальной астмой, получавших разную терапию, при сро ке гестации 26 нед выявлено, что уровень ФНО-альфа и ИЛ-5 был статистиче ски значимо выше среди женщин, не получавших ингаляционный беклометазон (p=0,002 и p=0,007 соответственно). При сроке гестации 34 нед между указан ными группами сохранялись различия в концентрации ФНО-альфа (p=0,032), наряду с чем наблюдалась тенденция к снижению концентрации ИЛ-4 у паци енток, получавших противовоспалительное лечение (p=0,078).

Изучение содержания растворимых форм межклеточных молекул адгезии у беременных женщин, получавших лечение ингаляционными кортикостерои дами, в динамике гестации выявило отчетливую тенденцию к уменьшению концентрации sICAM-1 (2=6,11, p=0,071). В 26 нед гестации средний уровень sICAM-1 в этой группе пациенток составил 210,3±112,9 нг/мл (при 369,3±205, в 18 нед). При этом уровень sICAM-1 у беременных женщин с персистирующей астмой, получавших противовоспалительную терапию при сроке 26 и 34 нед был статистически значимо меньше, чем у пациенток, не получавших ингаля ционный беклометазон (p=0,006 и p=0,017 соответственно).

В динамике наблюдения у беременных женщин, получавших противо воспалительную терапию, происходило уменьшение показателей активирован ной хемилюминесценции мононуклеаров (2=12,93, p=0,002), в отличие от па циенток с неконтролируемой астмой, у которых при сроке гестации 26 нед хе милюминесцентная активность указанных клеток нарастала.

Кроме того, использование ингаляционного беклометазона сопровожда лось уменьшением уровня активных нейтрофилов (2=27,35, p0,001). При сро ке гестации 26 нед уровень этих клеток у пациенток, получавших противовос палительную терапию, не отличался от аналогичного показателя в группе здо ровых беременных женщин (p=0,340) и был меньше, чем у женщин, не полу чавших ингаляционные кортикостероиды (p=0,032).

Таким образом, лечение беременных женщин с персистирующей бронхи альной астмой ингаляционным беклометазоном сопровождается уменьшением концентрации в сыворотке крови ФНО-альфа и ИЛ-5 и снижением уровня рас творимых молекул адгезии, что может свидетельствовать о протективном эф фекте противовоспалительной терапии в отношении функционального состоя ния эндотелия сосудов микроциркуляции у этих пациенток. Кроме того, в ди намике терапии ингаляционным беклометазоном происходит нормализация функциональной активности фагоцитов, связанное, по видимому, с уменьшени ем примирования этих клеток на фоне снижения интенсивности воспалительно го процесса в бронхах.

5. Роль нарушений в иммунном гомеостазе и системе цитокиновой регуляции иммунного ответа в развитии гестоза у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой Полученные в настоящем исследовании данные позволяют предполо жить, что характер течения бронхиальной астмы во время беременности играет роль в увеличении частоты гестоза. В пользу подобного заключения свидетель ствовали полученные результаты при изучении лабораторных характеристик, имеющих непосредственное отношение к активности атопического воспаления.

По результатам нелинейного регрессионного анализа отмечалась связь между количественными характеристиками ряда клеток белой крови и развити ем у пациенток с персистирующей бронхиальной астмой гестоза. В частности, при сроке гестации 18 нед значимые регрессионные коэффициенты получены в отношении показателей общего содержания лейкоцитов, абсолютного количе ства нейтрофильных гранулоцитов, относительного содержания моноцитов и эозинофилов. Величина правильной классификации группы женщин с гестозом при использовании указанных показателей белой крови в 18 и 26 нед составля ла 43%.

Оценка зависимостей между развитием гестоза и характеристиками кле точного и гуморального иммунитета у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой обнаружила значимую связь в отношении показателей содержания в периферической крови CD4+ лимфоцитов при сроке гестации и 26 нед и активных Т-лимфоцитов в конце второго триместра беременности (26 нед). Для беременных женщин с бронхиальной астмой, чья беременность осложнялась гестозом, было характерно увеличение относительного количества указанных клеток. Прогностические возможности оценки уровня Т-хелперов в отношении развития гестоза в то же время оказались невелики. Лишь 23% па циенток были правильно классифицированы в группу с гестозом при использо вании методов нелинейного оценивания в сроке гестации 18 нед.

Гораздо более высокая прогностическая ценность отмечена для показате лей относительного содержания в периферической крови HLA-DR+ Т лимфоцитов. При сроке гестации 26 нед использование данного предиктора по зволило правильно классифицировать 73% женщин, у которых в дальнейшем беременность осложнялась гестозом.

Оценка уровней растворимых молекул адгезии у пациенток с астмой в условиях развившегося гестоза не выявила значимых отличий от аналогичных характеристик у беременных женщин с атопией, у которых гестоз отсутствовал.

В то же время, как показал регрессионный анализ у женщин с персистирующей бронхиальной астмой наблюдалась значимая связь между концентрацией в сы воротке периферической крови sICAM-1 при сроке гестации 26 нед и после дующим возникновением гестоза. При этом прогностическая ценность незави симой переменной, характеризующей уровень sICAM-1, в регрессионной моде ли составляла 55% (рис. 10).

1,2 1, Б А 1, 1, 0, 0, 0, 0, Гестоз Гестоз 0, 0, 0, 0, 0, 0, -0, -0, 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 100 200 300 400 500 600 700 800 CD3+ HLA-DR+ лимфоциты, % sICAM-1, нг/мл Рисунок 10. Прогностические модели развития гестоза по данным оценки содержания sICAM-1 (А) и активных (HLA-DR+) Т-лимфоцитов (Б) у беременных женщин с пер систирующей бронхиальной астмой при сроке гестации 26 нед.

Провоспалительные цитокины относятся к числу важных медиаторов, способствующих усилению экспрессии молекул адгезии на поверхности эндо телиальных клеток (Alvaro M., 2000;

Woltmann G., 2000;

Choo J.H., 2003). Про ведение регрессионного анализа с целью создания прогностической модели развития гестоза у пациенток с бронхиальной астмой на основании оценки ко личественных характеристик цитокинового профиля позволил выявить зависи мости между развитием осложнения и ростом сывороточной концентрации ФНО-альфа и ИЛ-4 при сроках гестации 18 и 26 нед (рис. 11).

Оценка содержания цитокинов при сроке гестации 34 нед показала, что у беременных пациенток с развившимся на фоне бронхиальной астмы гестозом средний уровень ФНО-альфа (Ме=40 пг/мл;

25%-75%=10-680 пг/мл) и ИЛ- (Ме=65 пг/мл;

25%-75%=0-105 пг/мл) был выше, чем среди женщин, у которых гестоз отсутствовал (Ме=20 пг/мл;

25%-75%=0-130 пг/мл и Ме=40 пг/мл;

25% 75%=0-80 пг/мл для ФНО-альфа и ИЛ-4 соответственно, p=0,001 и p=0,021 со ответственно).

1,2 1, Б А 1,0 1, 0,8 0, 0,6 0, Гестоз Гестоз 0,4 0, 0,2 0, 0,0 0, -0,2 -0, 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 50 100 150 200 250 300 350 400 ФНО-альфа, пг/мл ИЛ-4, пг/мл Рисунок 11. Прогностические модели развития гестоза по данным оценки содержания ФНО-альфа (А) и ИЛ-4 (Б) у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой при сроке гестации 18 нед.

Прогностические возможности определения содержания цитокинов в от ношении развития гестоза по данным регрессионного анализа, тем не менее, оказались недостаточно высокими. Уровень правильной классификации при использовании в качестве предиктора ФНО-альфа составлял 43% при сроке гестации 18 нед и только 14% в конце второго триместра беременности. Пре диктивная ценность концентрации ИЛ-4 в обоих изученных сроках беременно сти составила 24% (рис. 11).

Таким образом, у беременных женщин с персистирующей бронхиальной астмой наблюдаются зависимости между развитием гестоза и увеличением концентрации в периферической крови клеток моноцитарно-гранулоцитарного ростка, Т-хелперов и активных Т-лимфоцитов. Кроме того, для беременных женщин с атопическим воспалением, у которых присутствует высокий риск развития осложнения, характерно увеличение содержания в сыворотке крови ФНО-альфа, ИЛ-4 и растворимых форм межклеточных молекул адгезии.

6. Течение беременности, особенности иммунного гомеостаза и цитокиновой регуляции иммунного ответа у беременных женщин с аутоиммунным тиреоидитом Оценка характера течения беременности у женщин с аутоиммунным ти реоидитом (АИТ) выявила увеличение частоты акушерских осложнений по сравнению с пациентками без экстрагенитальной патологии (табл. 6). Поздний гестоз осложнил течение беременности у 16 (18%) женщин с АИТ. В структуре гестоза по степени его тяжести преобладала нефропатия легкой степени ( случаев из 16;

62%), у 4 (25%) пациенток развилась нефропатия средней степе ни тяжести и у 2 женщин (13%) – тяжелая нефропатия.

При анализе связей между развитием гестоза у беременных женщин с АИТ и изученными лабораторными характеристиками функционального со стояния щитовидной железы при сроках гестации 18 и 26 нед достоверных за висимостей выявлено не было.

При ретроспективном анализе в 18 нед беременности обнаружена тен денция к росту концентрации антител к тиреопероксидазе в сыворотке крови тех пациенток с АИТ, у которых беременность в последующем осложнилась поздним гестозом (247±110 МЕ/мл, против 160±90 МЕ/мл, p=0,001). Результаты нелинейного регрессионного анализа также подтверждали наличие зависимости между интенсивностью аутоиммунного повреждения щитовидной железы и риском развития данного осложнения.

Таблица Осложнения беременности у женщин с аутоиммунным тиреоидитом Частота воз- ОШ (95% ДИ) при p Осложнения никновения сравнении группой (n=90) контроля Угроза выкидыша 53 (59%) 5,4 (3,1-9,4) 0, Угроза преждевременных родов 41 (46%) 7,5 (4,0-14,3) 0, Гестоз 16 (18%) 2,1 (0,99-4,4) 0, ХФПН 39 (43%) 5,0 (2,7-9,1) 0, Преждевременные роды 9 (10%) 2,8 (0,99-7,7) 0, Изучение количественных показателей клеток белой крови у беременных женщин с АИТ не обнаружило статистически значимых различий в относи тельном содержании нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов по сравнению с беременными пациентками группы контроля независимо от срока беременности. Исключение составило содержание моноцитов, относительный уровень которых оказался повышенным по сравнению с показателями у бере менных женщин без экстрагенитальной патологии в 26 нед гестации (8,78±3,65%, при 6,63±1,86% в контроле, p0,001). Наряду с ростом концентра ции моноцитов, у пациенток с АИТ в этом сроке беременности наблюдалось увеличение интенсивности активированной зимозаном хемилюминесценции мононуклеарных клеток (51234±18538, при 37204±12071 в контроле, p=0,013).

При оценке количественных характеристик регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов у пациенток с АИТ, независимо от срока гестации, отмечено значимое преобладание по сравнению с беременными группы контроля CD4+ клеток (p=0,017;

p=0,005;

p0,001 в 18, 26 и 34 нед соответственно), в то время как уровень CD8+ лимфоцитов снижался (p0,001 в 26 и 34 нед при сравнении с контролем). При сроке беременности 26 нед CD4/CD8 соотношение у пациен ток с АИТ составляло 4,8±2,7, что достоверно превышало аналогичный показа тель у беременных женщин без экстрагенитальной патологии (1,86±0,59, p0,001). Уровень Т-хелперов положительно коррелировал с содержанием ан тител к тиреопероксидазе, при этом наибольшая зависимость отмечена в первой половине гестации (r=0,48, p=0,001).

Одной из отмеченных особенностей клеточного иммунитета у беремен ных женщин с изученной аутоиммунной патологией явилось увеличение отно сительной концентрации Т-лимфоцитов, несущих HLA-DR рецепторы, что сви детельствовало об усилении активности Т-клеточного пула лимфоцитов у па циенток этой группы (10,88±5,54% при 5,40±2,82% в контрольной группе, p0,001). Содержание активных Т-лимфоцитов, также как и в случае CD4+ кле ток, положительно коррелировало с уровнем аутоантител при сроке гестации и 26 нед (r=0,37, p=0,009 и r=0,32, p=0,021 соответственно), а также с концен трацией ТТГ при сроке 18 нед (r=0,41, p=0,005).

Согласно проведенному регрессионному анализу, развитие гестоза среди женщин с АИТ наблюдалось преимущественно у пациенток с высокой Т клеточной активностью. Так у 10 из 16 (63%) беременных женщин с АИТ, у ко торых развилось осложнение, уровень активных Т-клеток в конце второго три местра (26 нед) превышал 10% (в среднем 12,7±4,2%), в то время как среди па циенток у которых гестоз отсутствовал, концентрация HLA-DR+ Т-лимфоцитов составляла в среднем 7,6±3,1% (p0,001).

Оценка характеристик гуморального иммунитета у пациенток с аутоим мунным тиреоидитом при сроке гестации 26 нед выявила увеличение уровней IgG (14,2±3,7 г/л) и IgM (3,8±1,2 г/л) по сравнению со здоровыми беременными женщинами (p0,001 и p=0,007 соответственно). Наряду с этим у пациенток с аутоиммунной патологией отмечено увеличение концентрации ЦИК (68,8±24, опт ед., p0,001, при сравнении с контролем).

Кроме изменений в характеристиках клеточного и гуморального иммуни тета у беременных женщин с АИТ при сроке гестации 26 нед обнаружено уве личение концентрации растворимых форм межклеточных молекул адгезии sICAM-1 (p0,001) и провоспалительных цитокинов ФНО-альфа и ИЛ- (p0,001, p=0,01 соответственно, при сравнении с контролем). В этом же сроке беременности у женщин с АИТ отмечен рост сывороточного уровня ИФН гамма (p=0,037, при сравнении с контролем).

Обнаруженные изменения в концентрации провоспалительных цитокинов и растворимых молекул адгезии обладали наиболее выраженной зависимостью с последующим развитием у части пациенток с АИТ позднего гестоза. Прогно стическая ценность высоких показателей ФНО-альфа (более 140 пг/мл) и ИЛ- (более 90 пг/мл) при сроке гестации 26 нед составляла 49 и 30% соответствен но. Величина правильной классификации в отношении развития гестоза у паци енток с АИТ при использовании в качестве предикторов концентрации в пери ферической крови sICAM-1 (более 500 нг/мл) и активных Т-клеток (более 12% от уровня Т-лимфоцитов) в конце второй половины беременности составила и 48% соответственно.

Таким образом, у беременных женщин с аутоиммунным тиреоидитом на блюдаются нарушения в иммунном гомеостазе и системе цитокиновой регуля ции иммунного ответа, выражающиеся в активации клеточного и гуморального звеньев иммунитета и росте концентрации в периферической крови цитокинов воспаления, что, судя по полученным результатам, связано с увеличением у этих пациенток частоты развития позднего гестоза.

7. Дискретный плазмаферез и ультрафиолетовое облучение крови при лечении беременных женщин с гестозом на фоне аутоиммунного тиреоидита Для оценки эффективности и изучения механизмов терапевтического влияния методики комбинированного дискретного плазмафереза (ПА) и ульт рафиолетового облучения (УФО) крови осуществлено лечение 27 беременных пациенток с нефропатией средней степени тяжести на фоне АИТ (группа 1), ко торое сравнивали с результатами стандартной терапии у 27 пациенток с АИТ и гестозом аналогичной степени тяжести (группа 2). В таблице 7 представлены основные клинические и лабораторные характеристики на момент включения пациенток с гестозом на фоне аутоиммунного тиреоидита в исследование.



Pages:   || 2 |
 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.