авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Сравнительная оценка переносимости и эффективности лайфферона и реаферона-ес в составе комбинированной противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами

На правах рукописи

Петрова Екатерина Игоревна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ

ЛАЙФФЕРОНА И РЕАФЕРОНА-ЕС В СОСТАВЕ КОМБИНИРОВАННОЙ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ

ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

14.01.09 – инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2010 1

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (г. Томск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Чуйкова Кира Игоревна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шабалина Светлана Васильевна доктор медицинских наук, профессор Кожевникова Галина Михайловна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (г. Москва)

Защита состоится «_»_ 2010 г. в часов на заседании диссертацион ного совета Д 208.114.01 при ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, Новокиреевская 3а)

С диссертацией можно ознакомиться Автореферат разослан «» _ 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.В. Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение вирусных гепатитов остаётся сложной и до конца нерешённой задачей и имеет медицинское и социально-экономическое значение [Сундуков А. В., Ющук Н. Д., 2004;

Нечаева Л. С. и др., 2005;

Косенко В. К.

и др., 2005]. До сих пор возникает немало вопросов по тактике лечения хронических вирусных гепатитов (ХВГ) В и С [Маевская М. В., 2005;

Сюткин В. Е., 2008;

Бакулин И. Г., 2009;

Fung S. K., Lok A. S, 2004;

Perrillo R. P., 2005;

Aghemo A., Colombo M., 2009]. Какими препаратами лечить ХВГ В: препаратами интерферонов (ИФН) или аналогами нуклеозидов? Какова должна быть тактика начала терапии при установленном диагнозе ХВГ В или С: выжидательная или незамедлительная?

Учитывать ли уровень вирусной нагрузки и аминотрансфераз для решения вопроса о начале лечения? И это ещё не полный перечень вопросов. В лечении ХВГ лидирующие позиции занимают препараты пегилированных интерферонов (ПегИФН) в составе комбинированной противовирусной терапии [Ивашкин В. Т., 2006;

Piccolo P.,2009;

Mauss S, 2009;

Pereira A. A., 2009]. ПегИФН не всегда могут быть назначены из-за высокой стоимости курса лечения, а также в связи с плохой переносимостью этих препаратов у некоторых больных. Перечень известных побочных эффектов при лечении ПегИФН больше, чем при терапии стандартными препаратами ИФН, а некоторые общие побочные эффекты при лечении ПегИФН отмечаются чаще и более выражены [Manns M. P. et al., 2001]. Терапия ПегИФН сопровождается более частым индуцированием нейтропении и тромбоцитопении, в связи с чем чаще приходится прибегать к редукции дозы или отмене терапии, чем при применении стандартных ИФН [Fried M. V. et al., 2002;

Manns M. P. et al., 2001].

Период выведения препаратов ПегИФН из организма достаточно длительный и за короткий срок отменить их действие практически невозможно. А стандартные ИФН выводятся из организма за достаточно короткий срок и отменить действие препарата, а следовательно, и побочный эффект на него, гораздо проще. На настоящий момент имеются научные данные о переносимости и эффективности таких отечественных препаратов ИФН, как Реаферон-ЕС, Интераль, Альтевир у больных ХВГ В или С, опыт применения которых показал, что они не на много уступают в эффективности своим зарубежным аналогам и на сегодняшний день в России являются наиболее оправданными с точки зрения стоимости лечения [Амбалов Ю. М. и др., 2004;

Кутуев О. И., Хунафина Д. Х. Файрушина А. Г. 2004;

Плюснин С. В., Хазанов А. И., Язенок Н. С., 2006;

Эсауленко Е. В., и др., 2007].

Реаферон-ЕС (ЗАО «Вектор-Медика», Новосибирская область) пользуется наибольшим спросом из-за доступности и умеренной стоимости. Однако он содержит человеческий донорский альбумин. Учитывая, что с присутствием в препарате альбумина может быть связано возникновение побочных эффектов, таких как аллергические реакции, а также увеличение наработки антител к ИФН и возможность заражения инфекционными заболеваниями, передающимися через кровь, – актуальным является назначение препаратов, не содержащих альбумин в своём составе. Разработка Лайфферона (ЗАО «Вектор-Медика», Новосибирская область) обоснована стремлением к расширению препаратов интерферонового ряда и необходимостью исключения из их состава альбумина. В 2004 – 2005 гг. на кафедре инфекционных болезней факультета повышения квалификации (ФПК) Сибирского государственного медицинского университета (СибГМУ, Томск) в рамках клинических испытаний проводилось сравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности Лайфферона (в сравнении с Реафероном-ЕС) для лечения ХВГ В (Чуйкова К. И., Петрова Е. И., Катанахова Л. Л. и др., 2006 г.), продолжением которого и стала данная научная работа.



Цель исследования. Оценить переносимость и эффективность Лайфферона в сравнении с Реафероном-ЕС в составе комбинированной противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами В или С.

Задачи исследования:

1. Определить переносимость, безопасность, частоту и характер побочных явлений при внутримышечном введении Лайфферона здоровым добровольцам.

2. Провести сравнительную оценку переносимости, эффективности терапии и ряда иммунологических показателей (иммунограмма и активность ИФН-) у больных хроническим вирусным гепатитом В при использовании Лайфферона или Реаферона ЕС, в том числе при разных схемах терапии.

3. Сравнить переносимость, эффективность и иммунологические показатели (иммунограмма и активность ИФН-) у больных хроническим вирусным гепатитом С при терапии Лайффероном или Реафероном-ЕС.

4. Определить значимость иммунологических показателей при комбинированной противовирусной терапии для прогнозирования раннего вирусологического ответа у больных с хроническими вирусными гепатитами В или С.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка переносимости и эффективности терапии Лайффероном (лишённым в своём составе альбумина) или Реафероном-ЕС в составе комбинированной противовирусной терапии у больных ХВГ В или С. Результаты проведённого исследования в целом показали лучшую переносимость терапии при применении Лайфферона по сравнению с Реафероном ЕС. Впервые показаны сравнительные результаты переносимости и эффективности различных схем терапии ХВГ В Лайффероном или Реафероном-ЕС. Впервые были разработаны критерии прогнозирования раннего вирусологического ответа (РВО) при терапии Лайффероном или Реафероном-ЕС в комбинации с Зеффиксом у больных ХВГВ на основании выявленных различий в показателях иммунного статуса в ранние сроки терапии. Впервые была исследована динамика противовирусной активности ИФН- на фоне лечения Лайффероном в сравнении с Реафероном-ЕС больных ХВГ В или С. Выявлена высокая активность ИФН в крови при введении Лайфферона и Реаферона-ЕС, причем на фоне лечения Лайффероном отмечалось более продолжительное повышение противовирусной активности ИФН- в крови.

Практическая значимость работы. Внедрение Лайфферона в практику лечебно-практических учреждений позволит повысить доступность терапии для пациентов и оптимизировать терапию больных ХВГ В или С: снизить развитие побочных эффектов, улучшить качество жизни пациентов. Разработанные схемы комбинированной терапии ХВГ В или С с использованием Лайфферона и Реаферона ЕС могут быть использованы врачами-инфекционистами. Учитывая, что прогнозирование эффективности противовирусной терапии на ранних сроках лечения больных ХВГ В и вследствие этого выбор последующей правильной терапевтической тактики является достаточно актуальной задачей, установленные различия в иммунологических показателях уже через 4 недели терапии позволят прогнозировать РВО у больных ХВГ В, что необходимо для дальнейшей коррекции лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. При терапии больных ХВГ В или С Лайффероном частота и выраженность побочных эффектов, таких как наличие и продолжительность гриппоподобного синдрома, а также адинамия и слабость, проявляются в меньшей степени, чем при терапии Реафероном-ЕС в той же дозировке. В связи с этим терапия Лайффероном лучше переносится больными.

2. Терапия Лайффероном у больных ХВГ В (в комбинации с Зеффиксом) или С (в комбинации с Рибапегом) сопровождается более выраженной и продолжительной противовирусной активностью ИФН- в сыворотке крови больных, чем терапия Реафероном-ЕС в сочетании с теми же препаратами. Изменения показателей иммунного статуса крови (ЦИК, IgM, ИРИ) через 4 недели интерферонотерапии у больных ХВГ В позволяет прогнозировать наличие или отсутствие РВО.

3. Эффективность комбинированной противовирусной терапии у больных ХВГ В или С при внутримышечном введении Лайфферона или Реаферона-ЕС значимо не различается.

4. Противовирусное лечение больных ХВГ В при применении разных схем интерферонотерапии вызывает развитие дозозависимых эффектов. Частота и выраженность побочных явлений, противовирусная активность ИФН-, а также эффективность проводимой терапии увеличиваются при повышении дозы вводимого препарата ИФН.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику инфекционного отделения Городской больницы № 3 г. Томска и используются в учебном процессе в Сибирском государственном медицинском университете.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них статья в рецензируемом ВАК журнале. Подана 1 заявка на изобретение.

Апробация. Основные положения работы доложены на ежегодной областной научно-практической конференции «Вопросы эпидемиологии, клиники и лечения вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции» (Томск, 2005, 2008), представлены в материалах 11-й российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006), VII Российского съезда врачей-инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных» (Нижний Новгород, 2006), VIII, IX, X международных конгрессах молодых учёных «Науки о человеке» (Томск, 2007, 2008, 2009), Международной конференции «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты и проблемы безопасности крови» (Томск, 2007), XV, XVI российских национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009), конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири – 2008» (Томск, 2008), I Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2009).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 183 страницах компьютерного текста, содержит 1 схему, 33 диаграммы, 19 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 201 литературный источник, из которых 112 на русском и 89 на иностранном языках.

Личное участие автора. Весь материал, представленный в диссертации, набран, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа проведена с 2005 по 2009 годы на кафедре инфекционных болезней ФПК СибГМУ г. Томск (зав. кафедрой, профессор Чуйкова К.И.).

На первом этапе исследования была сформирована группа здоровых добровольцев из 10 человек в возрасте от 20 до 39 лет для проведения предварительного изучения переносимости Лайфферона. Лайфферон вводился ежедневно в течение 3 дней по 3 млн. МЕ внутримышечно. Оценка состояния проводилась в течение 9 дней. Методы исследования проводились до введения препарата (1 визит), на 3-й (2 визит) и 9-й день (3 визит).

На втором этапе исследования проводилась сравнительная оценка иммунологических показателей, переносимости и эффективности терапии Лайффероном и Реафероном-ЕС у больных ХВГ В или С.

Критериями включения в исследование были: 1) информированное согласие на исследование;

2) возраст 18 – 53 лет;

3) подтверждение диагноза выявлением маркёров ХВГ методом иммуноферментного анализа: при ХВГ В – HbsAg, HbeAg (либо анти-Hbe, при HbeAg-негативном гепатите), анти-Hbcor IgG (IgM);

при ХВГ С – анти-HCV суммарные, антитела к неструктурным белкам (анти-NS3, анти NS4, анти-NS5);

4) подтверждение репликации вируса методом ПЦР:

DNA HBV + (для ХВГ В), при DNA HBV 105 копий/мл (для HbeAg-позитивного варианта) и при DNA HBV 104 копий/мл (для HbeAg-негативного варианта), RNA HCV + (для ХВГ С);





5) отсутствие выраженного фиброза / цирроза печени (методом УЗИ и статической сцинтиграфии печени);

6) АЛТ более 1,5 норм;

7) предполагаемая продолжительность заболевания (ХВГ В или С) не более 5 лет.

Критерии исключения: 1) проведение на протяжении последних 6 месяцев противовирусной терапии, применения стероидов, иммуномодуляторов. 2) данные о гиперчувствительности к ИФН;

3) тяжёлые аллергические реакции в прошлом;

4) беременность или кормление грудью;

5) психические заболевания на момент обследования или в анамнезе;

6) настоящая алкогольная или наркотическая зависимость;

7) наличие аутоиммунных заболеваний;

8) наличие микст-инфекции (А и В (для ХВГ С), С и Д (для ХВГ В), ВИЧ-инфекции;

9) наличие описторхоза;

10) наличие тяжёлых соматических заболеваний.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Здоровые добровольцы (n = 10) Отбор больных ХВГ (согласно критериям включения/исключения) (n = 110) Больные ХВГ В (n = 69) Больные ХВГ С (n = 41) Подгруппа А (n = 38) Подгруппа Б (n = 31) Группа VI Группа V 3 млн. МЕ 5 млн. МЕ (сравнения, (основная, реаферон лайфферон) Группа I Группа II Группа III Группа IV ЕС) (n = 21) (основная, (сравнения, (основная, (сравнения, 3 млн. МЕ (n = 20) лайфферон) реаферон- реаферон лайфферон 3 млн. МЕ Рис. 1 Дизайн(n = 18) клинического исследования 16) ЕС) ЕС) (n = (n = 20) ) (n = 15) Рис. 1 Дизайн клинического исследования Больные ХВГ В из подгруппы А (Б) получали Лайфферон или Реаферон-ЕС в дозе 3 млн. МЕ (5 млн. МЕ) ежедневно внутримышечно в течение 24 недель, затем по 3 млн. МЕ (5 млн. МЕ) 3 раза в неделю ещё 24 недели в сочетании с Зеффиксом по 100 мг в день в течение 48 недель. Больные ХВГ С получали Лайфферон или Реаферон-ЕС по 3 млн. МЕ внутримышечно 3 раза в неделю в комбинации с Рибапегом в дозе 800 – 1200 мг в сутки в зависимости от массы тела в течение недель.

Средний возраст больных ХВГ В I группы составил 32,12 ± 2,29 лет, II группы – 33,61 ± 2,64, III группы – 35,02 ± 4,41 и IV – 37,01±4,23. Больные в группах (I и II, III и IV) были сопоставимы по полу (2 = 2,54, р = 0,11 и 2 = 0,06;

р = 0,81) и возрасту (р = 0,67 и р = 0,75). В подгруппах А (Б) больным I и II групп (III и IV) низкая степень активности ХВГ В была выставлена в 85 % и 72 % (87 % и 88 %) случаев и умеренная – 15 % и 28 % (13 % и 12 %) соответственно (А – 2 = 1,99;

р = 0,16 и Б – 2 = 0,18;

р = 0,67). При проведении больным подгрупп А (Б) статической сцинтиграфии печени у больных I и II (III и IV) групп видимых признаков фиброза не было у 75 % и 78 % (67 % и 69 %) больных и были обнаружены видимые признаки фиброза печени у 25 % и 22 % (33 % и 31 %) больных соответственно (А – 2 = 0,99;

р = 0,32 и Б – 2 = 0,18;

р = 0,67). Все больные были HBeAg-негативные.

У больных ХВГ С в V группе средний возраст составил 31,81 ± 1,53 лет, в VI – 36,72 ± 2,32 лет. Пациенты были сопоставимы по полу (2 = 0,11;

р = 0,74) и возрасту (р = 0,07). В V группе низкая степень активности ХВГ С выставлена 86 % больным, умеренная – 14 %, а в группе сравнения 70 % и 25 % соответственно и в 5 % выраженная степень активности (2 = 1,98;

р = 0,37). При статической сцинтиграфии печени у 62 % больных V группы и у 70 % больных VI группы видимых признаков фиброза не было, а у 38 % и 30 % соответственно были видимые признаки фиброза печени (2 = 1,69;

р = 0,19). В V группе 1-й генотип HCV встречался в 52 % случаев, не-1 генотип – в 48 %, в VI группе – в 55 % и 45 % случаев соответственно.

Критерии оценки переносимости и эффективности противовирусной терапии. Оценка переносимости терапии проводилась на основании частоты встречаемости и длительности побочных эффектов в сравниваемых группах, которые оценивались по качественным и количественным параметрам. Проводилась оценка выраженности гриппоподобного синдрома по высоте температурной реакции и его продолжительности на фоне введения препаратов ИФН: до 1 месяца и более месяца, также учитывался уровень снижения веса. Изучались изменения лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина, по уровню снижения которых судили о необходимости редукции дозы или отмены препарата. Развитие депрессии было показанием к отмене терапии. Также определялось состояние щитовидной железы каждые 12 недель для исключения аутоиммунного поражения. Побочные эффекты заносились в дневник наблюдения ежедневно в течение первых 30 дней и далее 1 раз в месяц.

Сравнительная оценка эффективности терапии проводилась лабораторно по биохимическому и вирусологическому ответу через 12 недель терапии для определения РВО. При ПЦР ( + ) больные выводились из исследования, а при ПЦР( – ) продолжали лечение до 48 недель, по окончании которого определялся вирусологический и биохимический ответ (оценка эффективности терапии проводилась у больных, полностью закончивших курс лечения). У этих же больных определяли УВО. Кроме того, у больных ХВГ В проводилось изучение исчезновения HbsAg из крови через 48 недель терапии.

Лабораторные и инструментальные методы исследования включали: общий анализ крови с тромбоцитами (каждые 4 недели лечения);

биохимический анализ крови (глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, -амилаза, тимоловая проба) (каждые недели лечения);

общий анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы;

статическая сцинтиграфия печени;

серологические исследования на ВИЧ, сифилис, маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, D);

определение DNA HBV методом ПЦР (качественный и количественный метод);

определение RNA HCV методом ПЦР;

генотипирование HCV;

иммунологическое исследование крови до терапии и через 4 недели лечения (содержание CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD16 +, CD22 +, CD4 + /CD8 +, IgM, IgG, ЦИК). В крови больных определяли противовирусную активность ИФН- на 1-й и 15-й день введения препаратов с забором крови в 8.00, 12.00, 14.00, 17.00 и 20.00 часов. Сравнительная оценка влияния изучаемых препаратов на морфологические и биохимические показатели крови проводилась через 12 недель терапии.

Статистические методы. Методы статистического исследования включали [Гланц С., 1998]: расчет описательных статистик для определения достоверности различий между анализируемыми выборками;

проверку формы распределения (тест Колмогорова-Смирнова для одной выборки);

сравнение средних значений двух независимых выборок – параметрическим методом (t-тест Стьюдента);

установление корреляционной связи между двумя признаками (2) и её меры (коэффициент корреляции Спирмена – ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика побочных эффектов и лабораторных показателей у здоровых добровольцев на фоне введения Лайфферона. При введении Лайфферона в дозе 3 млн. МЕ в течение 3-х дней большинство нежелательных эффектов отмечалось в 1-й день введения препарата. Побочные эффекты были проявлениями гриппоподобного синдрома, свойственного всем препаратам ИФН [Рафальский В. В., 1997]. Аллергических реакций не было. Все побочные явления исчезали через 6 – 24 часа после последнего введения препарата. Установлено уменьшение числа лейкоцитов на 3-й день введения препарата в 1,3 раза (р 0,05) и тромбоцитов на 9-й день наблюдения (р 0,05). Количество эритроцитов, содержание гемоглобина и СОЭ не претерпевали существенных изменений. При исследовании биохимических показателей крови, отражающих функциональное состояние печени и почек, не было выявлено значимых изменений. Колебания исследуемых показателей носило функциональный характер и не выходило за интервалы физиологической нормы. Патологических изменений в моче не было ни у одного добровольца.

Таким образом, проведенные исследования Лайфферона на здоровых добровольцах продемонстрировали безвредность и удовлетворительную переносимость препарата.

Сравнительная оценка переносимости, эффективности и ряда иммунологических показателей у больных ХВГ В (подгруппы А и Б) при терапии Лайффероном и Реафероном-ЕС в комбинации с Зеффиксом Среди побочных эффектов (рис. 2 а) у больных ХВГ В (подгруппа А) в I и II группах преобладал гриппоподобный синдром. Подъём температуры до 37,5°С - у 2 человек из I группы и у 1 из II группы;

от 37,6°С до 38,5°С – у 7 и 6 человек;

от 38,6°С до 39,5°С – у 7 в I и II группах;

выше 39,5°С – у 1 человека из группы сравнения. В I группе гриппоподобный синдром отмечался только на первые инъекции, а во II – в 25 % случаев длительность синдрома была с различной продолжительностью от 1 до 3 месяцев (2 = 4,31;

р = 0,04). Снижение массы тела до 5 кг – у 6 больных I группы и 5 больных II группы, от 6 до 10 кг – у 6 человек в обеих группах и более 10 кг в I и II группах – у 1 больного. У пациентов ХВГ В (подгруппы Б) в III и IV группах также одним из наиболее частых побочных эффектов был гриппоподобный синдром (рис. 2 б). В III группе гриппоподобный синдром у 54 % больных отмечался только на первые инъекции, а у 46 % его продолжительность была различной от 1 до 3 месяцев.

В IV группе в 69 % случаев длительность синдрома превышала 1 месяц: от 1 до месяцев – у 5, от 3 до 6 месяцев – у 2 и более 6 месяцев – у 4 больных соответственно (2 = 3,54;

р = 0,05). Подъём температуры до 37,5°С – у 1 человека из III группы;

от 37,6°С до 38,5°С – у 6 больных из III группы и 7 из IV группы;

от 38,6°С до 39,5°С – у 6 и 8 человек соответственно и выше 39,5°С у 1 человека из группы сравнения. У больных IV группы слабость встречалась в 2 раза чаще, чем у больных III группы (2 = 6,43;

р = 0,01). Снижение массы тела в III группе отмечалось у 87 % (до 5 кг – у 6, от 6 до 10 кг – у 5 и более 10 кг – у 2 человек соответственно) и в IV – у 81 % (до кг – у 5, от 6 до 10 кг – у 7 и более 10 кг – у 1 человек соответственно) (2 = 2,88;

р = 0,09).

Примечание * достоверные различия (p 0,05) при сравнении между группами I и II (а), III и IV (б), соответственно (2 по Пирсону).

Рис. 2. Частота побочных эффектов при терапии больных хроническим вирусным гепатитом В в подгруппе А и Б Лайффероном и Реафероном-ЕС в комбинации с Зеффиксом.

У больных из подгруппы Б побочные эффекты в целом возникали чаще, чем в подгруппе А. Так, у больных III и IV групп чаще встречались: продолжительность гриппоподобного синдрома более 1 месяца (I и III группы – 2 = 12,35;

р 0,001, II и IV – 2 = 6,83;

р = 0,01), возникновение кашля (2 = 9,26;

р = 0,03 и 2 = 3,88;

р = 0, соответственно), снижение массы тела (между I и III группами – 2 = 4,48;

р = 0,03), слабость и снижение настроения (II и IV – 2 = 3,90;

р = 0,05 и 2 = 6,86;

р = 0, соответственно).

Таким образом, между группами (I и II, III и IV) имелись различия побочных эффектов, которые преимущественно касались продолжительности гриппоподобного синдрома и наличия адинамии и слабости. Лучшая переносимость Лайфферона, вероятно, связана с лучшей степенью очистки и отсутствием альбумина. Частота развития и характер побочных реакций у больных ХВГ В, зависели от дозы вводимого препарата ИФН [Змызгова А. В., 2002].

К изменениям показателей морфологического состава крови на фоне интерферонотерапии преимущественно относятся лейкопения, тромбоцитопения и нормо- или чаще гипохромная анемия (как результат антипролиферативного эффекта ИФН в отношении клеток костного мозга) [Оскирко А. Н., 2004].

Через 12 недель терапии в I группе отмечалось снижение уровня лейкоцитов до 4,14 ± 0,24 (р 0,001), во II группе – до 3,91 ± 0,23 (р 0,001) от исходных значений:

5,51 ± 0,34 и 5,61 ± 0,23 соответственно. Значимое снижение уровня тромбоцитов отмечалось только в I группе с 205,85 ± 14,11 до 169,80 ± 7,88 (p = 0,02). У больных ХВГ В (подгруппа Б) в обеих группах также снижались лейкоциты в 1,7 раза (р 0,001) и тромбоциты в 1,7 раза в III группе (р 0,001) и в 1,3 раза в IV (р = 0,04).

У больных IV группы было обнаружено снижение эритроцитов (р = 0,01) и гемоглобина (р 0,001). Ни у одного больного ХВГ В снижения дозы или отмены препарата не потребовалось.

У больных из подгруппы Б отмечалось уменьшение тромбоцитов (р 0,05) и лейкоцитов (р 0,05) в большей степени, чем у больных из подгруппы А.

Изменения АЛТ и АСТ на фоне проводимой противовирусной терапии позволяют судить об эффективности проводимого лечения [Абдурахманов Д. Т., 2004;

Lok A. S. F. et al., 2007;

Ющук Н. Д., Венгеров Ю. Я., 2009].

Активность АЛТ и АСТ до начала лечения в I группе составляла 1,01 ± 0,25 и 0,51 ± 0,13 ммоль/л, во II группе – 1,41 ± 0,32 и 0,91 ± 0,23 соответственно (p 0,05).

Через 12 недель терапии в I группе отмечалось повышение активности АЛТ в 1,2 раза (р = 0,66) и АСТ в 1,5 раза (р = 0,42), а во II группе в 1,1 раза как АЛТ (р = 0,74), так и АСТ (р = 0,32) соответственно;

различия в группах не достоверны (p 0,05).

У больных ХВГ В (подгруппа Б) до начала лечения активность ферментов в III и IV группах была выше нормы в среднем в 1,5 раза (АЛТ – 1,02 ± 0,35 и 0,92 ± 0,17;

АСТ – 0,52 ± 0,12 и 0,51 ± 0,08 соответственно);

различия в группах не достоверны (p 0,05). Через 12 недель терапии отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ в III группе в 1,6 раза (р = 0,01) и 1,5 раза (р = 0,03) соответственно, а в IV группе повышение АЛТ в 1,2 раза (р = 0,72);

различия в группах не достоверны (p 0,05).

Повышение активности аминотрансфераз у больных ХВГ В, по видимому, было связано с цитолитическим кризом [Соринсон С. Н., 1998;

Lok A. S. F. et al., 2007]. Его наличие расценивают как хороший прогностический признак [Lok A. S. F. et al., 2007;

Нурмухаметова E., 1998;

Подымова С. Д., Буеверов А. О., 1996].

При сравнении активности АЛТ и АСТ в группах больных ХВГ В, получавших препараты ИФН в дозах 3 млн. МЕ и 5 млн. МЕ, достоверных отличий до начала и после 12 недель лечения выявлено не было.

До начала лечения у больных ХВГ В (подгруппы А и Б) наблюдалось снижение процентного содержания CD4 +, CD8 +, CD22 + у 1/2 - 2/3 больных. Снижение CD4 + у пациентов с ХВГ В может свидетельствовать о довольно слабом пролиферативном ответе CD4 +-клеток на антигены вируса [Bertoletti A. et al., 1997;

Trautwein С et al., 1998]. Цитолиз инфицированных гепатоцитов при ХВГ В осуществляют цитотоксические Т-клетки (CD8 +) [Соринсон С. Н., 1998]. Снижение их процентного содержания у больных ХВГ В в фазе репликации может быть связано либо с истощением клона клеток [Gallimore A. et al., 1998], либо с миграцией их к воспалительному очагу[Marrack P. et al., 1993]. Через 4 недели терапии у больных ХВГ В (подгрупп А и Б) основные изменения касались абсолютных показателей Т- и В-лимфоцитов. У больных I и II групп было обнаружено снижение абсолютных значений CD3+-, CD4 +-, CD16 +-лимфоцитов крови (p 0,05);

III и IV групп – CD3 +-, CD4 +- и CD22 +-лимфоцитов крови, при достоверном уменьшении только у больных, получавших Реаферон-ЕС (p 0,05). Выявленные изменения, по-видимому, связаны с наличием антипролиферативного действия препаратов ИФН, которое связано с приостановкой общей трансляции в клетках [Змызгова А. В., 2002;

Ершов Ф. И., 1996]. В I и II группах отмечалось увеличение ЦИК (p 0,05).

Представляло интерес сравнить изменения иммунологических показателей на фоне терапии в зависимости от наличия или отсутствия РВО. В I и II группах больных ХВГ В (подгруппа А) уже через 4 недели от начала лечения была обнаружена разница по трём показателям иммунного статуса (ЦИК, IgM и ИРИ) и эти различия в дальнейшем оказались тесно связаны с результатами ПЦР («+» или «– ») через 12 недель терапии. В I и II группах у больных с наличием РВО (ПЦР на DNA HBV «–» через 12 недель терапии) через 4 недели интерферонотерапии в комбинации с Зеффиксом уровень ЦИК снижался при исходно повышенном уровне или оставался в пределах нормы при исходно нормальном уровне (р 0,05), ИРИ оставался в нормальных пределах (р 0,05), а уровень IgM был выше нормы (р 0,05). А у больных, с отсутствием РВО (ПЦР на DNA HBV «+» через 12 недель терапии) через 4 недели интерферонотерапии в комбинации с Зеффиксом уровень ЦИК повышался относительно нормы (р 0,05), уровень IgM оставался в нормальных пределах (р 0,05), а ИРИ снижался ниже нормы (р 0,05). В III и IV группах больных ХВГ В (подгруппа Б) не было найдено тесной связи между показателями иммунного статуса и результатами РВО. В соответствии с полученными данными, при исследовании у больных ХВГ В иммунного статуса крови, а именно ЦИК, IgM и ИРИ до начала лечения и через 4 недели терапии, появилась возможность прогнозирования наличия или отсутствия РВО.

У всех больных ХВГ В противовирусная активность ИФН- (рис. 3 а) в крови максимально повышалась через 4 часа после введения препаратов и уменьшалась до минимальных значений через 12 часов от начала инъекций [Рафальский В. В., 1997;

Змызгова А. В., 2002;

Ершов Ф. И., 1996]. У больных I группы на 15-й день терапии (рис. 3 б) активность ИФН- была выше через 4 (р = 0,02), 6 (р = 0,01) и 9 (р = 0,01) часов после введения препарата, чем во II группе больных. В подгруппе Б (рис. 4) прослеживалась чёткая тенденция более выраженной активности ИФН- в крови больных, получавших Лайфферон как в 1-й, так и на 15-й день исследования.

Примечание * достоверные различия (p 0,05) при сравнении между группами I и II по t-критерию Стьюдента Рис. 3. Динамика противовирусной активности ИФН- в крови больных ХВГ В (подгруппа А) на 1-й (а) и 15-й (б) день введения Лайфферона и Реаферона-ЕС в комбинации с Зеффиксом Рис. 4. Динамика противовирусной активности ИФН- в крови больных хроническим вирусным гепатитом В (подгруппа Б) в 1-й (а) и 15-й (б) день введения Лайфферона и Реаферона-ЕС в комбинации с Зеффиксом.

Уровень противовирусной активности ИФН- в III группе был выше, чем в I группе больных (р 0,05). Отмечено, что на 15-й день лечения противовирусная активность ИФН- в сыворотке крови больных из III и IV группы превышала таковую в крови больных из I и II группы: в 12.00 (р = 0,03) и в 14.00 (р = 0,01) для больных, получавших Лайфферон и в 12.00 (р = 0,03), 14.00 (р = 0,04), 17.00 (р = 0,01) и в 20.00 (р = 0,02) для больных, получавших Реаферон-ЕС.

Таким образом, исследование показало, что Лайфферон обладает более выраженной противовирусной активностью, чем Реаферон-ЕС. Возможно, это обусловлено введёнными в состав Лайфферона твина-80 и динатриевой соли ЭДТА, которые оказывают стабилизирующее действие на молекулы ИФН и увеличивают его время циркуляции в крови. Более выраженную активность ИФН- у больных ХВГ В, получавших препараты ИФН по схеме 5 млн. МЕ ежедневно можно связать с наличием дозозависимого эффекта [Змызгова А. В., 2002].

РВО (рис. 5, а) в основной группе оценивался уже у 18 человек (2 больных прекратили лечение). Через 12 недель лечения 39 % и 33 % (2 = 0,12;

p = 0,73) больных в I и II группах оказались первичными нон-респондентами, которые переводились на другое противовирусное лечение или прекращали его и в дальнейшем не принимали участие в исследовании. Вирусологический ответ через недель терапии (рис. 5, б) (из числа больных с РВО) в I группе был достигнут у 82 % больных (у 2 больных через 48 недель – DNA HBV «+»), а во II группе у 67 % (у человек через 48 недель терапии – DNA HBV «+») соответственно (2 = 0,68;

p = 0,41).

Через 12 недель терапии Через 48 недель терапии УВО а 100% б в 100% 100% ПЦР (-) 61% 55% 67% 50% 67% 82% 50% 50% 50% ПЦР (+) 50% 45% 33% 39% 33% 18% 0% 0% 0% Лайфферон Реаферон-ЕС Лайфферон Реаферон-ЕС Реаферон-ЕС Лайфферон (n=18) (n=18) (n=11) (n=12) (n=12) (n=11) Рис. 5. Вирусологический ответ при терапии больных ХВГ В (подгруппа А) Лайффероном или Реафероном-ЕС в комбинации с Зеффиксом.

По окончанию лечения у больных I группы в крови определялись анти-Hbs в 22 % случаев, а во II группе в 13 % из числа ответивших на терапию. Однако исчезновения HbsAg ни в одном случае не отмечалось. Биохимический ответ к окончанию противовирусной терапии отмечался у всех больных. Через 24 недели после окончания лечения УВО (рис. 5, в) отмечался у 6 больных ХВГ В, как в основной группе (55 %), так и в группе сравнения (50 %) (2 = 0,05;

p = 0,83).

У больных ХВГ В (подгруппа Б) через 12 недель терапии (рис. 6, а) 20 % больных в III группе и 19 % из IV группы (2 = 0,18;

р = 0,67) были первичными нон респондентами, которые в дальнейшем не принимали участие в исследовании. В IV группе 1 больной был выведен из исследования из-за развития депрессии. Через недель терапии (рис. 6, б) вирусологический ответ был получен у 83 % больных (из числа больных с РВО) как в III, так и в IV группе (по 2 больных в группах через недель – DNA HBV «+») (2 = 0,08;

p = 0,77). Биохимический ответ был получен у всех ответивших на лечение больных. Кроме того, у 20 % больных в обеих группах из числа больных с отрицательным HBV ДНК через 48 недель терапии в крови произошла сероконверсия HbsAg в анти-Hbs с исчезновением HbsAg. УВО (рис. 6, в) отмечался у 58 % больных, получавших Лайфферон и 50 % больных, получавших Реаферон-ЕС (2 = 0,14;

p = 0,71).

Через 12 недель терапии Через 48 недель терапии УВО в а 100% б 100% 100% ПЦР (-) 50% 58% 83% 83% 81% 80% 50% 50% 50% ПЦР (+) 50% 42% 20% 19% 17% 17% 0% 0% 0% Лайфферон Реаферон-ЕС Лайфферон Реаферон-ЕС Реаферон-ЕС Лайфферон (n=15) (n=16) (n=12) (n=12) (n=12) (n=12) Рис. 6. Вирусологический ответ при терапии больных ХВГ В (подгруппа Б) Лайффероном или Реафероном-ЕС в комбинации с Зеффиксом.

Таким образом, явных преимуществ эффективности при назначении какого либо из препаратов найдено не было (р 0,05). При сравнении эффективности терапии больных ХВГ В при назначении разных схем препаратов ИФН прослеживалась незначительная разница в наличии РВО (р 0,05).

Сравнительная оценка переносимости, эффективности и ряда иммунологических показателей у больных ХВГ С при терапии Лайффероном и Реафероном-ЕС в комбинации с Рибапегом. Наличие гриппоподобного синдрома в V и VI группах практически не отличалось (рис. 7), однако длительность его в группе сравнения (67 %) была выше (2 = 11,46;

р = 0,001), чем в основной группе больных (16 %). Подъём температуры до 37,5°С отмечался у 3 человек из V группы и у человека из VI группы;

от 37,6°С до 38,5°С – у 10 и 6 человек;

от 38,6°С до 39,5°С – у 6 и 10 человек соответственно.

Примечание * достоверные различия (p 0,05) при сравнении между группами V и VI (2 по Пирсону) Частота побочных эффектов при терапии больных хроническим вирусным Рис. гепатитом С Лайффероном и Реафероном-ЕС в комбинации с Рибапегом Снижение массы тела до 5 кг отмечалось у 11 больных V группы и у 5 больных из VI группы, от 6 до 10 кг – у 3 и 7 человек соответственно и снижение веса более кг – у 3 больных из группы сравнения.

Таким образом, у больных ХВГ С частота развития побочных эффектов при применении Лайфферона была меньше, чем при применении Реаферона-ЕС.

У больных ХВГ С через 12 недель терапии в обеих группах отмечалось снижение уровня лейкоцитов: в V группе в 1,5 раза с 6,43 ± 0,41 до 4,35 ± 0, (р 0,001), в VI – в 1,4 раза с 5,91 ± 0,32 до 4,25 ± 0,33 (р = 0,01);

тромбоцитов в 1, раза – с 216,91 ± 13,62 до 198,43 ± 8,61 (р = 0,18) и 1,2 раза – с 249,15 ± 19,22 до 206,41 ± 20,35 (р = 0,04);

гемоглобина с 139,13 ± 2,93 до 123,93 ± 4,49 (р 0,001) и с 141,61 ± 4,27 до 119,61 ± 3,95 (р = 0,001);

эритроцитов с 4,71 ± 0,09 до 4,12 ± 0, (р 0,001) и с 4,51 ± 0,16 до 3,81 ± 0,13 (р = 0,002) соответственно.

Снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, по-видимому, были связаны не только с вводимыми препаратами ИФН, но и с приёмом Рибапега. В связи с развитием у пациентов лейкопении или тромбоцитопении, редукции дозы или отмены препаратов ИФН не потребовалось. Выявленные нами изменения гемограммы на фоне противовирусного лечения ХВГ С в целом подтверждают современные данные литературы [Плюснин С. В., Хазанов А. И., Язенок Н. С., 2006;

Рафальский В. В., 1997;

Оскирко А. Н., 2004;

Ивашкин В. Т. и др., 2007].

Показатели билирубина, -амилазы, тимоловой пробы и глюкозы до начала и через 12 недель лечения у больных ХВГ С в обеих группах (V и VI) были в пределах нормы. Активность АЛТ и АСТ в V группе в среднем превышала норму в 2 раза – 1,17±0,18 и 0,95 ± 0,22 ммоль/л, а в VI группе –в 3 раза – 2,11 ± 0,53 и 1,21 ± 0, соответственно. В группе сравнения АЛТ была выше, чем в основной группе (р = 0,04). Через 12 недель терапии в V группе отмечалось снижение активности АЛТ и АСТ до нормальных значений (р = 0,01 и р = 0,01), а в VI группе АЛТ снизилась в раза (р = 0,01), а АСТ в 2,4 раза (р = 0,01);

различия в группах не достоверны (p 0,05).

Таким образом, отмечалось достоверное снижение трансаминаз через 12 недель терапии как при терапии Лайффероном, так и Реафероном-ЕС. Это является одним из ранних критериев эффективности противовирусной терапии при ХВГ С [Ивашкин В. Т. и др., 2007;

Сюткин В. Е., Каленикова Е. И., 2004].

При проведении анализа показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета у больных ХВГ С было выявлено снижение процентного содержания CD8 + в обеих группах;

снижение относительного количества CD4 +, CD22 + ниже нормы в VI группе. Содержание IgG и ЦИК до начала лечения было выше в VI группе больных (р = 0,03 и р = 0,01 соответственно), в этой же группе были повышены IgM до 2,61 ± 0,45 г/л. На фоне терапии отмечалось снижение абсолютных показателей CD3 +- CD4 +-, CD16 +-лимфоцитов в обеих группах (p 0,05), а также CD8 +- и CD 22+-лимфоцитов у больных V группы. В VI группе отмечалось снижение IgG (р = 0,04) и повышение CD22+ (р = 0,04). Показатели ЦИК в процессе лечения в V и VI группах уменьшались (p = 0,04 и р = 0,46 соответственно). В VI группе больных между АЛТ и CD4+ до начала лечения была выявлена высокая отрицательная корреляционная зависимость (r=-0,81, p = 0,05), тогда как между исходными показателями АЛТ и IgG в этой же группе выявлялась высокая положительная корреляционная зависимость (r = 0,84, p = 0,05), которая сохранялась между АЛТ через 12 недель терапии и IgG через 4 недели лечения (r = 0,99, p = 0,05).

Проведённый анализ иммунологических показателей у больных ХВГ С показал, что разные показатели иммунного статуса при сопоставлении V и VI групп связаны с более высокими показателями цитолиза у больных в группе сравнения. И вычисленные корреляционные коэффициенты свидетельствуют о наличии прямых взаимосвязей активности процессов цитолиза гепатоцитов и параметров иммунного ответа. Cнижение абсолютных значений показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета на фоне терапии, видимо, связано с антипролиферативным действием препаратов ИФН [Змызгова А. В., 2002;

Ершов Ф. И., 1996].

Динамика противовирусной активности сывороточного ИФН- в крови больных ХВГ С в 1-й и 15-й день введения препаратов представлена на рис. 8.

Прослеживалась небольшая тенденция наличия более выраженной противовирусной активности ИФН- в V группе (p 0,05). На 15-й день введения препаратов было выявлено, что уровень активности ИФН- в VI группе снижался в большей степени после достижения пиковой концентрации (р = 0,04). Так, через 6 часов после введения препаратов в V группе больных, уровень противовирусной активности ИФН- снижалась в 1,5 раза от её максимальных значений, а в VI группе – в 2,3 раза соответственно.

Рис. 8. Динамика противовирусной активности интерферона в крови больных хроническим вирусным гепатитом C в 1-й (а) и 15-й (б) день введения Лайфферона и Реаферона-ЕС.

При оценке эффективности терапии в V группе больных РВО оценивался у человек (1 человек принимал исследуемый препарат менее 12 недель). В V группе, в связи с развитием депрессии, 2 пациента выбыли из исследования через 12 и недель терапии соответственно, а в VI группе 1 пациент был выведен из исследования через 12 недель терапии по личным обстоятельствам.

Через 12 недель терапии 30 % больных в обеих группах (рис. 9, а) оказались первичными нон-респондентами, которые в дальнейшем выбыли из исследовании.

Через 48 недель терапии (рис. 9, б) (из числа больных с РВО) исчезновение RNA HCV из крови наблюдалось: в V группе – у 92 %, а в VI – у 85 % больных (2 = 0,02;

р = 0,90). УВО (рис. 9, в) отмечался у 10 из 12 (83 %) больных, получавших Лайфферон и у 9 из 13 (69 %) больных, получавших Реаферон-ЕС (2 = 0,68;

р = 0,41).

Среди пациентов из основной группы с 1-м генотипом HCV УВО наблюдался у 60 %, не 1-го генотипа – у 100 %;

среди пациентов VI группы с 1-м и не 1-м генотипами – у 50 % и 86 % соответственно. Биохимический ответ к окончанию терапии отмечался у всех больных, закончивших полный курс лечения.

Через 12 недель терапии Через 48 недель терапии УВО 100% 100% 100% ПЦР (-) 92% 70% 70% 85% 83% 69% 50% 50% 50% ПЦР (+) 31% 30% 30% 8% 15% 17% 0% 0% 0% Лайфферон Реаферон-ЕС Лайфферон Реаферон-ЕС Лайфферон Реаферон-ЕС (n=20) (n=20) (n=12) (n=13) (n=12) (n=13) Рис. 9. Вирусологический ответ при терапии больных ХВГ С Лайффероном или Реафероном-ЕС в комбинации с Рибапегом.

Таким образом, при сравнении эффективности комбинированной противовирусной терапии больных ХВГ С при терапии Лайффероном или Реафероном-ЕС в комбинации с Рибапегом значимых различий при назначении какого-либо из препаратов не оказалось (р 0,05).

Полученные результаты эффективности сопоставимы с таковыми по данным литературы – при терапии отечественными препаратами [Ивашкин В. Т. и др., 2007;

Плюснин С. В., Хазанов А. И., Язенок Н. С., 2006;

Лобзин Ю. В. и др., 2007] и их зарубежными аналогами [McHutchison J. G. et al., 1998;

Poynard. T et al., 1998].

ВЫВОДЫ 1. Внутримышечное введение Лайфферона здоровым добровольцам в дозе млн. МЕ в течение 3-х дней показало его умеренную реактогенность и безопасность.

2. Терапия больных хроническим вирусным гепатитом В Лайффероном (с Зеффиксом) характеризуется меньшей частотой развития побочных эффектов (гриппоподобный синдром, адинамия и слабость), чем терапия Реафероном-ЕС (с Зеффиксом) в той же дозировке. Интерферонотерапия в дозе 5 млн. МЕ любым из двух препаратов сопровождается большей частотой побочных эффектов, чем в дозе 3 млн. МЕ. У больных хроническим вирусным гепатитом В при терапии Лайффероном или Реафероном-ЕС (в комбинации с Зеффиксом) в дозе 3 млн. МЕ устойчивый вирусологический ответ (из числа больных с ранним вирусологическим ответом) отмечен у 55,0 % и 50,0 % пациентов, в дозе 5 млн. МЕ – у 58,0 % и 50,0 %, соответственно.

3. При терапии больных хроническим вирусным гепатитом С Лайффероном (с Рибапегом) частота и выраженность побочных эффектов, таких как продолжительность гриппоподобного синдрома, адинамия и слабость, проявляются в меньшей степени, чем при терапии Реафероном-ЕС (с Рибапегом) в той же дозировке.

У больных ХВГ С при терапии Лайффероном или Реафероном-ЕС (в комбинации с Рибапегом) устойчивый вирусологический ответ (из числа больных с ранним вирусологическим ответом) отмечается у 83,0 % и 69,0 % пациентов, соответственно.

4. Через 4 недели противовирусной терапии Лайффероном и Реафероном-ЕС у пациентов с гепатитом В (в комбинации с Зеффиксом) или С (в комбинации с Рибапегом) наблюдается снижение абсолютных показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета. Введение Лайфферона больным с гепатитом В или С вызывает более выраженную и продолжительную противовирусную активность ИФН- в сыворотке крови, чем введение Реаферона-ЕС;

при интерферонотерапии в дозе 5 млн. МЕ противовирусная активность ИФН- выше, чем при терапии в дозе 3 млн. МЕ.

5. Изменения показателей иммунного статуса крови (ЦИК, IgM, ИРИ) через недели интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом В по схеме 3 млн. МЕ ежедневно в комбинации с Зеффиксом позволяют прогнозировать наличие или отсутствие раннего вирусологического ответа. Так, через 4 недели терапии при нормальном уровне ЦИК, ИРИ и повышении IgM можно прогнозировать ранний вирусологический ответ, а при повышенных показателях ЦИК, нормальном уровне IgM и снижении ИРИ можно прогнозировать отсутствие раннего вирусологического ответа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью уменьшения количества побочных эффектов и улучшения переносимости интерферонотерапии у больных ХВГ В или С рекомендовано использовать препараты ИФН, лишённых альбумина, в частности, Лайфферон.

2. С целью прогнозирования раннего вирусологического ответа при интерферонотерапии больных ХВГ В для проведения необходимой коррекции в лечении на ранних сроках терапии рекомендовано до начала и через 4 недели противовирусного лечения исследовать иммунологические показатели крови, а именно ЦИК, IgM и ИРИ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССРЕТАЦИИ 1. Петрова Е. И. Сравнительная оценка противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами отечественными препаратами «Лайфферон» и «Реаферон-ЕС» / Е. И. Петрова, К. И. Чуйкова // Бюллетень сибирской медицины. – № 4 (2) (перечень ВАК). – 2009. – С. 147 – 153, (автора – 0,44 п.л.).

2. Чуйкова К.И. Опыт применения препарата «ЛАЙФФЕРОН» в терапии больных ХВГ В / К.И. Чуйкова, Е.И. Петрова, Л.Л. Катанахова, С.В. Вожаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – Том XVI, № 1 (приложение № 27). – 2006. – С. 42, (автора – 0,03 п.л.).

3. Чуйкова К. И. Опыт применения лайфферона при хроническом вирусном гепатите С / К. И. Чуйкова, Е. И. Петрова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – Том XVIII, № 5 (приложение № 32). – 2008. – С. 107, (автора – 0,06 п.л.).

4. Чуйкова К. И. Иммунный статус и динамика накопления интерферона – альфа в крови больных хроническим вирусным гепатитом В при терапии препаратами «Лайфферон» и «Реаферон-ЕС» / К. И. Чуйкова, Е. И. Петрова, Л. Л. Катанахова // Сибирский медицинский журнал. – № 3. – 2008. – С. 125, (автора – 0,04 п.л.).

5. Петрова Е. И. Интерферонотерапия больных хроническим вирусным гепатитом В / Е. И. Петрова, К. И. Чуйкова // Мир вирусных гепатитов. – № 3. – 2009. – С. 23 – 24, (автора – 0,13 п.л.).

6. Чуйкова К. И. Лечение хронического вирусного гепатита В отечественными препаратами Лайфферон и Реаферон-ЕС / К. И. Чуйкова, Е. И. Петрова, Л. Л. Катанахова // Материалы международной конференции «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты и проблемы безопасности крови». – Томск, 2007. – С. 168, (автора – 0,04 п.л.).

7. Петрова Е. И. Оценка клинико-лабораторных и иммунологических показателей у больных хроническим вирусным гепатитом В при терапии лайффероном и реафероном-ЕС / Е. И. Петрова, К. И. Чуйкова, Л. Л. Катанахова // Материалы международного Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. – Республика Беларусь, г. Витебск, 2008. – С. 154 – 155, (автора – 0,08 п.л.).

8. Чуйкова К. И. Оценка безопасности и переносимости препарата «Лайфферон» при лечении больных ХВГ В / К. И. Чуйкова, Е. И. Петрова, Л.Л. Катанахова, С. В. Вожаков // Материалы VII Российского съезда врачей инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных». – Нижний Новгород, 2006. – С. 197, (автора – 0,03 п.л.).

9. Петрова Е. И. Лайфферон в терапии хронического вирусного гепатита В / Е. И. Петрова // Материалы всероссийской конференции молодых учёных «Актуальные вопросы инфекционной патологии – 2007». – СПб, 2008. – С. 25, (автора – 0,13 п.л.).

10. Усова С. В. Разработка новой жидкой лекарственной формы рекомбинантного интерферона-альфа-2 С. В. Усова, С. Н. Таргонский, / Е. И. Петрова, К. И. Чуйкова // Материалы XV российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2008. – С. 517, (автора – 0,03 п.л.).

11. Чуйкова К. И. Интерферонотерапия больных хроническим вирусным гепатитом В новым препаратом Лайфферон / К. И. Чуйкова, Е. И. Петрова, Л. Л. Катанахова // Материалы XV российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2008. – С. 362.

12. Чуйкова К. И. Терапия хронического вирусного гепатита С новым противовирусным препаратом Лайфферон / К. И. Чуйкова, Е. И. Петрова //Сборник трудов российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни:

современные проблемы диагностики и лечения». – СПб., 2008. – С. 253, (автора – 0, п.л.).

13. Петрова Е. И. Лайфферон в лечении больных хроническим вирусным гепатитом В / Е. И. Петрова, К. И. Чуйкова // Материалы I всероссийского конгресса по инфекционным болезням. – Москва, 2009. – С. 165, (автора – 0,06 п.л.).

14. Петрова Е. И. Лайфферон в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С / Е. И. Петрова, К. И. Чуйкова // Материалы XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2009. – С. 342, (автора – 0,06 п.л.).

15. Усова С.В. Разработка новой лекарственной формы рекомбинантного интерферона-альфа-2 / С.В. Усова, Н.Б. Бажутина, Е.И. Петрова // III научная конференция «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера». – Новосибирск, 2006. – С. 304-305, (автора – 0,08 п.л.).

16. Чуйкова К. И. Оценка переносимости и безвредности нового противовирусного препарата «Лайфферон» в сравнении с «Реафероном-ЕС» в терапии больных хроническим вирусным гепатитом В / К. И. Чуйкова, Е. И. Петрова, Л. Л. Катанахова // III научная конференция «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера». – Новосибирск, 2006. – C. 53 – 54, (автора – 0,08 п.л.).

17. Петрова Е. И. Оценка переносимости и безвредности препарата «Лайфферон» у здоровых добровольцев при внутримышечном введению / Е. И. Петрова, Л. Л. Катанахова // Материалы VIII конгресса молодых учёных и специалистов «Науки о человеке». – Томск, 2007. – С. 16 – 18, (автора – 0,18 п.л.).

18. Петрова Е. И. Клинико-лабораторные и иммунологические показатели на фоне интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом В / Е. И. Петрова // Материалы IX конгресса молодых учёных «Науки о человеке». – Томск, 2008. – С. 20 – 21, (автора – 0,25 п.л.).

19. Петрова Е. И. Интерферонотерапия больных хроническим вирусным гепатитом В отечественными противовирусными препаратами / Е. И. Петрова // Материалы X конгресса молодых учёных «Науки о человеке». – Томск, 2009. – С. 12 – 14, (автора – 0,38 п.л.).

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АЛТ – аланинаминотрансфераза анти-Hbcor – антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В анти-Hbe – антитела к антигену инфекционности вируса гепатита В анти-HBs – антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В анти-HCV – антитела к вирусу гепатита С АСТ – аспартатаминотрансфераза ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ИРИ – иммунорегуляторный индекс ИФН – интерферон ПЦР – полимеразная цепная реакция РВО – ранний вирусологический ответ УВО – устойчивый вирусологический ответ УЗИ – ультразвуковое исследование ХВГ – хронический вирусный гепатит ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы – дезоксирибонуклеаза DNA – сердцевинный антиген вируса гепатита В HbcAg – антиген инфекционности вируса гепатита В HbeAg – поверхностный антиген вируса гепатита В HbsAg – вирус гепатита В HBV – вирус гепатита С HCV – иммуноглобулин Ig – рибонуклеаза RNA

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.