авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Кардиоваскулярные эффекты генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторов фно- и анти-в-клеточной терапии) у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

ЛИНЁВА

Ольга Геннадьевна

Кардиоваскулярные эффекты генно-инженерных биологических

препаратов (ингибиторов ФНО- и анти-В-клеточной терапии) у

больных ревматоидным артритом

14.01.22-ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012  

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательском институте ревматологии» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: Насонов Евгений Львович доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Балабанова Римма Михайловна доктор медицинских наук, профессор Коршунов Николай Иванович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Минздравсоцразвития России «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Защита состоится «16» марта 2012 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, дом 34-а) Автореферат разослан 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук Дыдыкина И.С.

2    ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов (Насонова В.А., 1988).

Основной причиной преждевременной летальности при РА (до 50% случаев) являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов (инфаркт миокарда – ИМ, застойная сердечная недостаточность - ЗСН, внезапная смерть, острое нарушение мозгового кровообращения - ОНМК), развивающися на 10 лет раньше, чем в популяции (Насонов Е.Л., Попкова Т.В. и соавт., 2010;

Maradit - Kremers H. и соавт., 2008;

Peters M.J. и соавт., 2010). Риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА значительно выше, чем в общей популяции и у пациентов, страдающих заболеваниями с доказанно высоким кардиоваскулярным риском (сахарный диабет и артериальная гипертензия - АГ) (Van Halm V.P. и соавт., 2009).

Увеличение риска развития ССО при РА связано с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и атеросклероза (АС) (Насонов Е.Л., 2002;

Leuven S.I. и соавт., 2008).

Полагают, что воспаление способствующие отложению липидов в сосудистой стенке, является важным патогенетическим фактором «дестабилизации» атеросклеротической бляшки (АТБ) и атеротромботических осложнений (Ross R., 1999;

Libby P. и соавт., 2002).

При РА риск АС и ССО нарастает еще до клинической манифестации основного заболевания (Kremers M.H. и соавт., 2005) и коррелирует с увеличением концентрации СРБ и «атерогенным» профилем липидов (Nielen M.J. и соавт., 2003). Важная роль в развитии атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений при РА принадлежит «атерогенному»

профилю липидов крови, который может быть следствием, как системного воспаления, так и фармакотерапии заболевания (del Rincn I.D и соавт., 2001;

Dessein P.H. и соавт., 2005). Данные ряда авторов (Satar N. и соавт., 2007;

Попкова Т.В. и соавт., 2007) указывают на ассоциацию между уровнем СРБ, цитокинами, клеточными молекулами адгезии и показателями липидного спектра крови, подтверждая концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие дислипидемии при РА.

Для РА характерна высокая частота «субклинического»

атеросклеротического поражения сосудов. Дисфункция эндотелия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, увеличение системной сосудистой резистентности отражают самую раннюю стадию атеросклеротического 3    поражения сосудов и выявляются уже в дебюте РА, причем степень выраженности этих изменений нарастает с увеличением длительности болезни.

В патогенезе атеротромбоза при РА важную роль играет ФНО- и В лимфоциты.

Учитывая место хронического воспаления и аутоиммунных нарушений, в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при РА, важную роль в профилактике этих осложнений играет проведение эффективной противовоспалительной терапии (Peterson M.J. и соавт., 2008).

В последнее время для лечения пациентов с высокой активностью РА успешно применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-) и химерные моноклональные антитела к CD20 молекуле В-лимфоцитов - ритуксимаб) (Насонов Е.Л. и соавт., 2008). С одной стороны терапия ингибиторами ФНО и моноклональными антителами к CD20 молекуле В-лимфоцитов позволяет контролировать развитие иммунопатологических процессов, с другой может оказывать потенциально «негативное» влияние на сосудистую стенку, систему транспорта холестерина крови, свертывание крови, уровень АД, и тем самым повышать риск ССО.

В связи с этим проблема кардиоваскулярных эффектов ГИБП представляется актуальной для ревматологии.

Цель исследования Изучить влияние ГИБП (ритуксимаба и инфликсимаба) на липидный спектр крови, толщину КИМ сонных артерий и функцию эндотелия у больных РА.



Задачи исследования 1. Оценить изменение липидного спектра крови, субклинических показателей атеросклероза (толщина комплекс интима-медиа (КИМ), эндотелиальная функция) на фоне лечения РТМ и ИНФ у больных РА.

2. Проанализировать динамику липидов и липопротеидов крови, толщины КИМ сонных артерий и показателей эндотелиальной функции в зависимости от наличия противовоспалительного эффекта РТМ и ИНФ по критериям EULAR, ACR у пациентов с РА.

3. У больных РА при лечении РТМ и ИНФ определить частоту достижения целевых уровней липидов и липопротеидов крови.

4. Сравнить динамику липидного спектра крови, толщины КИМ и показателей функции эндотелия у больных РА, получающих лечение РТМ и ИНФ.

Научная новизна Впервые представлены данные о влиянии РТМ и ИНФ на липидный спектр крови и субклинические проявления атеросклероза у больных РА.

4    Получены доказательства благоприятного влияния РТМ и ИНФ на уровень липидов и липопротеидов крови у пациентов с РА. Наряду с противовоспалительным эффектом РТМ и ИНФ (достоверное снижение индекса DAS 28) прослежено уменьшение индекса атерогенности (ИА) за счет увеличения концентрации ХС ЛВП.

Впервые установлено достижение целевых уровней липидов и липопротеидов крови у больных РА при длительном приеме РТМ и ИНФ.

Практическая значимость В результате проведенного исследования получены данные, демонстрирующие положительный эффект РТМ и ИНФ на липидный спектр крови у пациентов с РА на фоне снижения активности заболевания.

Отсутствие прогрессирования атеросклероза после введения РТМ и ИНФ позволяет определить значение этих препаратов в профилактике и лечении атеросклеротического поражения сосудов при РА.

Положения, выносимые на защиту 1. Эффективная противовоспалительная терапия РТМ и ИНФ приводит т положительному изменению липидного спектра крови при РА.

2. Применение РТМ и ИНФ у больных РА замедляет прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов.

Внедрение в практику Результаты данной работы, проведенные в рамках программы:

«Сердечно-сосудистая патология при ревматических заболеваниях:

диагностика, профилактика и лечение», утвержденной в Российской Академии Медицинских Наук (регистрационный номер РК 01200907561) внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН. Материалы работы использованы в написании главы монографии «Анти - В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб», с. 313-323.

Публикации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ – 4 статьи и тезисов в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на Всероссийском конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011). Первичная экспертиза 5    диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР» РАМН (протокол № 19 от 6 декабря 2011 года).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 90 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 10 отечественных и 157 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 18 таблицами, 16 рисунками, приведено 2 клинических примера.

СОДЕРАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Общая клиническая характеристика больных В исследование включено 148 пациентов (130 женщин и 18 мужчин) с достоверным диагнозом РА (критерии ACR, 1987г.), последовательно госпитализированных в ФГБУ «НИИР» РАМН в 2007-2010 г.г. для проведения терапии ингибиторами ФНО- или РТМ. Клиническая характеристика больных РА приведена в таблице 1.

Из таблицы 1 следует, что в основной группе больных отмечается значительное преобладание женщин (соотношение м : ж 1:7,2). Средний возраст пациентов составил 47 ±14 лет (от 16 до 74 лет), возраст начала болезни – 38±15 лет, продолжительность заболевания - 104±87 (от 4 до 432) месяцев.

Таблица Клиническая характеристика основной группы больных РА (n=148) Показатели n % Пол: мужской/ женский 18/130 12,2/87, Возраст начала заболевания (М±m),годы 38±15 (4-70) Длительность болезни (М±m),мес. 104±87 (3-432) DAS28 (М±m),баллы 6,1±0, Ревматоидный фактор: серопозитивный/серонегативный 111/37 75/ АЦЦП: негативный/позитивный 37/111 25/ Рентгенологическая стадия на момент начала наблюдения: 5/65/45/33 3,3/43,9/30,4/22, 1/2/3/ Функциональный класс: 1/2/3 10/98/40 6,8/66,2/ Внесуставные проявления РА: в анамнезе/при 74/57 50/38, обследовании 6    Внесуставные проявления РА в анамнезе встречались у 74 (50%), на момент обследования – у 57 (38,5%) пациентов. Спектр внесуставных проявлений был следующим: РУ выявлены у 29%, нейропатия – у 22,9%, кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит) – у 3,3%, признаки серозита - у 4,7% и синдром Шегрена – у 8,1% больных.

Пациенты с РА были разделены на 2 группы в зависимости от проводимой терапии (табл. 2). В 1-ю группу включено 98 пациентов, получающих лечение РТМ. Препарат вводили внутривенно капельно по 1000мг с интервалом в 14 дней.





2-ю группу составили 50 пациентов, получающих ИНФ. Препарат вводили внутривенно капельно из расчета 3 мг/кг массы тела, первые инфузии с интервалом в 2 недели, следующие инфузии через 6 недель и далее каждые 8 недель.

Визиты пациентов осуществляли по плану (0, 2, 4, 6 и 12 месяцев наблюдения), согласно расписанию, с допустимым интервалом 2 недели.

Таблица Клиническая характеристика 1 и 2 групп больных РА (Среднее значение (минимальное- максимальное) Показатели 1 группа (РТМ) 2 группа (ИНФ) (n=98) (n=50) ПОЛ, м/ж 8/90 10/ Возраст (годы) 49 (16-72) 42(18-74)* Длительность 104 (3-432) 105(3-300) болезни (мес) DAS 28 (баллы) 6,2 (4,6-8,4) 5,7 (2,9-7,9)* HAQ (баллы) 1,98 (0,375-2,5) 1,3 (0,25-2,75) СОЭ, мм/ч 52 (6-115) 47,8 (4-100) СРБ, мг/л 38,3 (2,6-178) 39,3 (0,15-146) РФ, МЕ/мл 439 (9,5-4324) 161,8 (9,5-1600)* АЦЦП, ЕД/мл 76,2 (0,1-100) 62,8 (0,4-100) Примечание: *- различия между группами достоверны с р0,05 (критерий Wilcoxon) Как следует из таблицы 2, пациенты 1-ой группы отличались по возрасту, индексу DAS 28, уровню РФ. У пациентов с РА, получающих РТМ, эти показатели были достоверно выше, чем у больных при лечении ИНФ (р0,05).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) принимали 95% больных РА, глюкокортикоиды (ГК) – 72,2% (средняя доза - 8,5±4, мг/сут., длительность приема – 51,6±4,7 мес.). Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) получали 134 (90,5%) пациента.

Кардиологические препараты принимали 72 (49%) пациента с РА (бета блокаторы – 63 (42%), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента – 36 (24%), антагонисты кальциевых каналов – 17 (12%), низкие дозы аспирина – 21 (14%), мочегонные – 8 (5%)), дозы которых не менялись в течение всего периода наблюдения.

7    Характеристика традиционных факторов риска ССЗ, клинических и субклинических проявлений атеросклероза у пациентов с РА, получающих лечение РТМ и ИНФ представлена в таблице 3.

Характеристика кардиоваскулярной патологии и традиционных факторов риска больных РА, получающих лечение РТМ и ИНФ.

Таблица Показатели 1 группа (РТМ) 2 группа (ИНФ) (n=98) (n=50) Артериальная гипертензия, n,% 48(49) 23(46) ИМ, n 2(2) ИБС, n 21(21) 5(10) ОНМК, n 1(1) Курение, n,% 17(17) 10(20) ИМТ25 кг/м2, n,% 49(50) 25(50) Дислипидемия, n,% 71(72) 34(68) ХС 5,0 ммоль/л, n,% 31(32) 20(40) ТГ 1,7 ммоль/л, n,% 69(70) 31(62) ХС ЛВП 1,2 ммоль/л, n,% 68(69) 37(74) ХС ЛНП 3,0 ммоль/л, n,% 35(36) 23(46) Эндотелиальная дисфункция, n(%) 10 (10) 3 (6) ИМТ 0,9 слева/справа, n 16/10 7/ ИМТ 1,2 слева/справа, n 1/0 Кол-во АТБ слева/справа, n 26/25 13/ Как видно из таблицы 3 пациенты обеих групп не различались по частоте традиционных факторов риска ССЗ и субклиническим показателям атеросклероза, в то же время у пациентов 1 группы до начала терапии РТМ отмечались сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нарушения.

Методы исследования Клиническое обследование больных РА проводили по стандартам, рекомендованным Ассоциацией ревматологов России, 2004 и Всероссийским научным обществом кардиологов, 2007.

Активность РА определяли по индексу DAS 28 (Prevoo M.L.L. и соавт., 1995), значение которого расценивали как низкую (DAS283,2), умеренную (3,2DAS285,1) и высокую (DAS285,1).

Для оценки эффективности ГИБП использовали критерии EULAR(2001) и критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) (Felson D.T.и соавт.

1993).

Функциональный статус или качество жизни оценили у 148 пациента с РА используя Станфордскую шкалу оценки здоровья (HAQ) (Fries J.F., 2003;

Амирджанова В.Н., 2008).

Ультразвуковое сканирование (УЗДГ) периферических сосудов, исследование эндотелиальной функции проводили в лаборатории функциональной диагностики ФГБУ «НИИР» РАМН (руководитель – к.м.н.

А.В.Волков). При УЗДГ сонных артерий использовали рекомендаций 8    Манхеймского консенсуса (определяли максимальную и среднюю толщину КИМ общих сонных артерий, наличие и количество атеросклеротических бляшек) (Touboul P.-J. и соав., 2004).

Для оценки функции эндотелия использовали метод поток-зависимой вазодилятации (ПЗВД) плечевой артерии (Deanfield J. и соавт., 2005).

Исследование проводили на ультразвуковом сканере Vivid7 (GE, США) мультичастотным датчиком 7-13 МГц.

Исследование клинических, биохимических показателей крови осуществляли унифицированным методом в биохимической лаборатории ФГБУ «НИИР» РАМН (заведующая лабораторией – к.б.н. Л.Н. Кашникова).

Уровень ХС оценивали ферментативным фотометрическим тестом «Chod PAP», основанным на принципе ферментативного гидролиза и окисления.

Концентрация ТГ – ферментативным колориметрическим методом (GPO PAP) с глицерол-3-фосфатоксидазой (коэффициент вариации не более 5%).

Содержание ХС ЛВП измеряли ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Bayer» (Германия) с использованием реактивов «DiaSys» (Германия). Показатели ХС ЛНП были определены расчетным методом с использованием формулы Фридвальда (ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП - ТГ/2,2 в ммоль/л) (Friedewald W.T. и соавт., 1972). Для определения соотношения между собой атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, рассчитывали индекс атерогенности (ИА): (ХС – ХС ЛВП)/ХС ЛВП (при уровне 4 свидетельствует об атерогенности спектра липопротеидов).

С позиции профилактики атеросклероза и его осложнений по данным Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) определены оптимальные значения (целевые уровни) липидных параметров плазмы для здоровых людей: ОХС 5,0 ммоль/л, ХС ЛНП3,0 ммоль/л, ХСЛВП1ммоль/л(муж), 1,2ммоль/л(жен), ТГ1,7 ммоль/л.

Иммунологическое исследование крови проводили в лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБУ «НИИР» РАМН (руководитель лаборатории – д.м.н. Е.Н. Александрова).

Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли высокочувствительным иммунонефелометрическим методом с помощью автоматического анализатора BN 100 фирмы «BEHRING», Германия.

Верхняя граница нормы для СРБ составила 5,0 мг/л. Определение уровеня ревматоидного фактора (IgM РФ) проводилось методом иммунонефелометрии на автоматическом анализаторе BN 100 фирмы «BEHRING», Германия, верхняя граница нормы – 15 МЕ/л.

Концентрацию АЦЦП определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческого набора фирмы « Axis – Shield Diagnostic Limited» (Великобритания), верхняя граница нормы – 5 Ед/мл.

9    Методы статистической обработки Статистический анализ результатов проводили при участии зав.

кафедры медицинской статистики ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, д.м.н. Герасимова А.Н., с помощью программного комплекса EpiInfo 5.0, рекомендованного для использования в медико-биологических приложениях (Герасимов А.Н., 2007). Дистрибутив взят с сайта www.cdc.gov (центр слежения за заболеваемостью и смертностью, США, Атланта).

Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы.

Статистическая значимость показателей была определена как p0,05. Для описания распределения анализируемых показателей рассчитывали частоты встречаемости для дискретных переменных или параметры для непрерывных, используя стандартное представление M±m, где M – среднее арифметическое, а m – статистическая погрешность его определения (среднеквадратичное отклонение среднего по группе). Сравнение двух зависимых (связанных) групп осуществляли по критерию Wilcoxon для зависимых выборок. Качественные показатели в 2-х несвязанных группах сравнивались в таблице сопряженности 2Х2 с помощью теста.

Результаты исследования Эффективность терапии РТМ и ИНФ у больных РА После завершения курса лечения РТМ 55(56%) из 98 больных продолжали наблюдение в течение 12 месяцев, 87(89%) в течение 6 месяцев, 73(74%)- 4-х месяцев и 68(69%)- 2-х месяцев. Из дальнейшего наблюдения сразу после окончания курса терапии выбыли 6(6%) пациентов. После завершения курса РТМ все пациенты продолжали принимать БПБП и ГК, НПВП.

Из 50 больных РА, получающих лечение ИНФ наблюдались в течение 12 месяцев 10(20%) пациентов, 6 месяцев-26(52%), 4-х -27(54%) и 2-х месяцев- 34(68%). Из наблюдения после 2 инфузий ИНФ выбили 7(14%) пациентов.

У всех наблюдаемых больных РА отмечена хорошая переносимость терапии РТМ или ИНФ. Ухудшения сопутствующих ССЗ у пациентов с РА не выявлено.

Клиническую эффективность препаратов оценивали по индексу DAS 28. Частота противовоспалительного эффекта РТМ и ИНФ по критериям EULAR представлена на рисунке 1.   10      Рисунок 1.  Эффективность терапии РТМ и ИНФ по критериям EULAR.

Как видно из рисунка 1, через 2 месяца терапии РТМ и ИНФ хороший/удовлетворительный эффект по критериям EULAR наблюдался у пациентов из 68(55%) и у 29 больных - из 34(85%), через 4 месяца -64 из 73(88%), 23 из 27(85%),соответственно, через 6 месяцев -72 из 87(83%), из 26(77%), соответственно и через 12 месяцев у 30 из 55(55%), 9 из 10(90%), соответственно. Недостаточный противовоспалительный эффект РТМ и ИНФ наблюдалось через 2 месяца у 29 пациентов из 68(45%), пациентов из 34(15%), соответственно, через 4 месяца- 6 из 73(8%), 4 из 27(15%), соответственно, через 6 месяцев -12 из 87(14%), 6 из 26(23%), соответственно, через 12 месяцев -25 из 55(45%), 1 из 10(10%), соответственно.

Эффективность противовоспалительной терапии по критериям ACR представлена на рисунке 2.

Рис.2 Эффективность терапии РТМ и ИНФ по критериям ACR.

Данные рисунка 2 показывают, что через 2 месяца терапии РТМ 20% улучшение по критериям ACR наблюдалось у 36(66%) пациентов;

через месяца у 23(34%);

через 6 месяцев у 19 (24%);

через 12 месяцев у 16(39%);

ACR 50 через 2 месяца терапии достигли 10(19%) больных РА, через месяца - 24(36%), через 6 месяцев- (35%), через 12 месяцев – 11 (27%);

ACR 11    70 через 2 месяца лечения отмечалось у 8(15%) пациентов, через 4 месяца у 20(30%), через 6 месяцев у 33 (41%), через 12 месяцев у 14(34%).

Через 2 месяца терапии ИНФ ACR 20 достигли 7(21%) больных РА, через 4 месяца - 6(23%), через 6 месяцев -10(42%), через 12 месяцев-2(22%);

ACR 50 отмечалось через 2 месяца у 16(49%) пациентов с РА, через 4 месяца у 9(35%), через 6 месяцев у 5(21%), через 12 месяцев у 3(33%);

ACR наблюдалось через 2 месяца лечения ИНФ у 10(30%) больных, через 4 месяца у 11(42%);

через 6 месяцев у 9(37%), через 12 месяцев у 4(44%).

Значение индекса DAS 28 после введения РТМ достоверно уменьшалось ко 2, 4, 6 и 12 месяцам наблюдения при сравнении с показателями до начала терапии - 4,9;

4,1;

4;

4,7 vs 6,2 баллов, соответственно (р0,05 во всех случаях). На фоне лечения ИНФ через 2, 4, и 12 месяцев также отмечалось достоверное уменьшение DAS 28 – 3,6;

3,5;

4;

3,9 vs 5,7 баллов (р0,05 во всех случаях).

Эффективная противовоспалительная терапии РТМ или ИНФ сопровождалась снижением ежедневной дозы НПВП и ГК. До курса РТМ средняя доза ГК в пересчете на преднизолон составляла 8±2,9 мг/сут, через месяцев -7,4±3 мг (р=0,1), при окончании наблюдения - 6,4±2,8 мг(р=0,002).

Через 6 месяцев после курса терапии РТМ 16(19%) больных из 84 полностью отменили НПВП и еще 11(20%) из 55 – через 12 месяцев наблюдения.

В группе ИНФ средняя доза ГК в пересчете на преднизолон составляла 9,2±6 мг/сут, через 6 месяцев она соответствовала 6,9±2,5 мг (р=0,1), через месяцев - 6±3,5 мг/сут (р=0,1). Через 6 месяцев наблюдения НПВП отменили 9 из 26 (35%) пациентов, через 12 месяцев – 3 из 10 (10%) пациентов с РА.

Влияние РТМ и ИНФ на показатели сердечно-сосудистой системы.

Изменение спектра липидов и липопротеидов крови наблюдалось параллельно со снижением активности заболевания: уменьшением концентрации острофазовых показателей (СРБ, СОЭ), иммунологических показателей (IgM РФ), индекса DAS28, улучшением функционального статуса больного (индекс HAQ) (р0,05).

Параллельно с уменьшением активности заболевания увеличивалась концентрация ХС ЛВП (антиатерогенного липопротеида) и достоверно снижалось значение ИА (р0,05) (табл. 4). При этом статистически значимого повышения уровня атерогенных липидов (ХС, ТГ, ХС ЛНП) не замечено. Схожие результаты получены под влиянием ИНФ на липидный спектр крови у больных РА. Так, концентрация ХС ЛВП увеличивалась к 2, 4, 6 и 12 месяцам исследования, а значение ИА снижалось через 4, 6 и месяцев терапии. Наши данные в длительном проспективном исследовании, свидетльствующие о влиянии ГИБП на систему транспорта холестерина крови согласуются с работами ряда авторов (Lee Y.H. и соавт. 2000;

Sattar N. и соавт., 2007;

Попкова Т.В. и соавт., 2007) и подтверждают роль воспаления в развитии атеросклеротического поражения сосудов.

12    13    Как следует из таблицы 5 у больных РА при лечении РТМ и ИНФ уменьшение активности воспаления, не сопровождалось статистически значимыми изменениями толщины КИМ сонных артерий и показателей функции эндотелия. Можно предположить, что применение РТМ и ИНФ в целом по группам оказывая влияние на липидный спектр крови, которое проявляется в снижении значения ИА и предупреждает ранние прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов.

Таблица Толщина КИМ, ПЗВД на фоне лечения РТМ и ИНФ (Среднее значение (мин-макс)) Показатели До лечения Через 6 мес. Через 12 мес.

РТМ (n=61) ИНФ (n=28) РТМ (n=50) ИНФ (n=17) РТМ (n=22) ИНФ (n=7) КИМ макс 0,84 0,81 0,87 0,85 0,88 0, слева, мм (0,54;

1,15) (0,56;

1,04) (0,62;

1,19) (0,59;

1,04) (0,63;

1,14) (0,64;

1,12) КИМ макс 0,94 0,82 0,81 0,81 0,83 0, справа, мм (0,3;

0,94) (0,57;

1,09) (0,58;

1,12) (0,61;

1,01) (0,6;

1,11) (0,61;

1,04) КИМ сред 0,69 0,65 0,7 0,66 0,71 0, слева, мм (0,46;

0,95) (0,47;

0,83) (0,51;

0,99) (0,5;

0,86) (0,5;

0,97) (0,48;

0,83) КИМ сред 0,66 0,65 0,66 0,66 0,68 0, справа, мм (0,48;

0,94) (0,49;

0,95) (0,49;

0,93) (0,5;

0,86) (0,53;

0,86) (0,48;

0,83) ПЗВД, % 13,1 13,8 13,0 13,1 12,6 11, (3,6;

26,2) (5,8;

23,4) (1,8;

32,2) (6,3;

20,5) (3,6;

22,1) (2,7;

20,8) Проведен анализ влияния РТМ и ИНФ на целевые уровни липидов и липопротеидов крови (согласно ВНОК) у пациентов с РА, необходимые для профилактики развития атеросклероза. На фоне терапии РТМ и ИНФ целевые уровни ХС5 ммоль/л были достигнуты через 2 месяца у 22% и 29% больных РА, через 4 месяца - у 19% и 22%, через 6 месяцев - у 20% и 27%, через 12 месяцев – у 24% и 50% больных соответственно препаратам.

ТГ1,7 ммоль/л через 2 месяца наблюдались у 69% и 62% больных РА, через 4 месяца - у 54% и 70%, через 6 месяцев – у 66% и 69%, через 12 месяцев - у 53% и 60% больных;

ХС ЛНП3 ммоль/л были достигнуты через 2 месяца у 26% и 41% пациентов соответственно, через 4 месяца – у 20% и 44%, через 6 месяцев - у 24% и 35%, через 12 месяцев – у 40% и 60%;

ХС ЛВП1, ммоль/л достигнуты через 2 месяца у 81,5% и 85% больных РА, через месяца – у 77% и 81,5%, через 6 месяцев – у 87% и 69%, через 12 месяцев у 85,5% и 90%;

целевое значение ИА4 у больных, получающих лечение РТМ и ИНФ, достигнуто через 2, 4, 6 и 12 месяцев у 88% и 76,5%, 83% и 89%, 87% и 73%, 93% и 100% соответственно. К 4 месяцу исследования при сравнении лечения РТМ и ИНФ получены различия в отношении целевых 14    уровней ХС ЛНП: количество пациентов, достигших концентрации ХС ЛНП3 ммоль/л было больше при терапии РТМ, чем ИНФ: 16 из 73 (20%) vs 13 из 27(44%) (р=0,01), к 6 месяцу число пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛВП 1,2 ммоль/л было также больше на РТМ, чем при лечении ИНФ: 76 из 87 (87%) vs 18 из 26 (69%) (р=0,04). Таким образом, применение РТМ и ИНФ приводит к достижению целевых уровней липидов и липопротеидов крови у большинства больных РА в течение всего периода наблюдения.

С целью уточнения особенностей динамики липидного спектра крови, толщины КИМ и ПЗВД больные, получающие РТМ, были разделены на группы в зависимости от наличия противовоспалительного эффекта по критериям EULAR. Группа 1 (n=54) включала пациентов с РА, получающих РТМ с удовлетворительным/хорошим противовоспалительным эффектом, группа 2 (n=29) - c недостаточным противовоспалительным эффектом РТМ.

Аналогично на 2 группы были разделены пациенты с РА, получающие лечение ИНФ: группа 1(n=29) включала больных с удовлетворительным/ хорошим эффектом, группа 2 (n=5), не ответивших на лечение.

Динамика средних показателей липидного спектра крови в группе больных РА с удовлетворительным/хорошим противовоспалительным эффектом РТМ показана в таблице 6.

Таблица Динамика показателей липидного спектра крови у больных РА в группе с хорошим/удовлетворительным противовоспалительным эффектом РТМ (M±m) Показатели До Через 4 Через 6, % Через 12, % лечения мес.,% мес. мес.

(n=54) (n=64) (n=72) (n=30) ХС, 5,7±0,1 6,2±0,1* +9 6,2±0,2* +9 6,4±0,2* + ммоль/л ХС ЛНП, 3,6±0,1 3,8±0,1 +6 3,7±0,1 +3 3,7±0,1 + ммоль/л ХС ЛВП, 1,4±0,1 1,7±0,1* +21 1,7±0,1* +21 1,8±0,1* + ммоль/л ТГ, ммоль/л 1,5±0,1 1,9±0,1 +7 1,6±0,1 +7 1,5±0,1 ИА 3,1±0,1 2,9±0,1* -7 2,7±0,1* -13 2,7±0,1* - Примечание: * р0,05 (критерий Wilcoxon) при сравнении с показателями до начала терапии РТМ., % - разница показателей.

У пациентов 1 группы в связи с выраженным противовоспалительным эффектом РТМ на фоне снижения уровня маркеров воспаления (СРБ на 50%, 15    СОЭ –40%, индекса DAS28-31%) наблюдалось изменение липидного спектра крови: через 4, 6 и 12 месяцев достоверное повышение концентрации ХС на 9%, 9% и 12% соответственно;

уровень ХС ЛНП через 4 месяца увеличился на 6%, через 6 и 12 месяцев – 3%;

концентрация ХС ЛВП через 4 и 6 месяцев повысилась на 21%, через 12 месяцев на 29%;

уровень ТГ увеличился на 27% и 7% соответственно;

значение ИА через 4, 6, 12 месяцев уменьшилось на 6, 13%, 13% соответственно. Таким образом, в группе больных РА с хорошим/удовлетворительным противовоспалительным эффектом РТМ отмечено увеличение концентрации ХС, ХС ЛВП и снижение значения ИА (p0,05). В отношении атерогенных показателей (ХС ЛНП, ТГ) значимых различий не отмечалось, что свидетельствует о благоприятном влиянии РТМ в группе пациентов с хорошим/удовлетворительным эффектом.

Динамика средних показателей липидного спектра крови в группе больных РА с хорошим/удовлетворительным противовоспалительным эффектом ИНФ показана в таблице 7.

Таблица Динамика показателей липидного спектра крови у больных РА с хорошим/удовлетворительным противовоспалительным эффектом ИНФ в (M±m) Показатели До Через 2, % Через 4,% Через 6,% Через,% лечения мес. мес. мес. 12 мес.

(n=40) (n=29) (n=23) (n=20) (n=9) ХС, 5,9±0,3 6,4±0,5 +8 6,1±0,4 +3 5,8±0,4 -2 5,2±0,2 - ммоль/л ХС ЛНП, 3,6±0,3 4,1±0,5 +14 3,6±0,3 3,5±0,3 -3 2,8±0,2 - ммоль/л ХС ЛВП, 1,5±0,1 1,6±0,1 +7 1,8±0,1* +20 1,6±0,1 +7 1,7±0,0 + ммоль/л ТГ, ммоль/л 1,6±0,2 1,5±0,2 -6 1,5±0,2 -6 1,4±0,2 -13 1,4±0,1 - ИА 3,2±0,3 3,4±0,5 +6 2,6±0,3 -19 2,8±0,3 -13 2,2±0,1 - Примечание: * р0,05 (критерий Wilcoxon) при сравнении с показателями до начала терапии ИНФ., % - разница показателей.

Как видно из таблицы 7, у пациентов с хорошим/удовлетворительным эффектом ИНФ на фоне снижения уровня маркеров воспаления (СРБ на 60%, СОЭ –50%, индекса DAS28-40%) также отмечалось изменение липидного спектра крови: если через 2 и 4 месяца лечения ИНФ повышались концентрации ХС на 8% и 3%, то через 6 и 12 месяцев снижались уровни ХС на 2% и 12% соответственно. Концентрация ХС ЛНП через 2 месяца увеличилась на 14%, но через 6 и 12 месяцев прослежено уменьшение этого показателя на 3% и 23% соответственно. Концентрация ХС ЛВП через 2, месяца повысилась на 7%, 20% и нарастала к 6 и 12 месяцам - 7% и 13% соответственно. Уровень ТГ через 2 и 4 месяца уменьшился на 6%, через 6 и 12 месяцев – 12%. Замечено, что значения ИА увеличивались через 2 месяца 16    увеличилось на 6%, далее через 4, 6 и 12 месяцев снижались на 19%, 12% и 31% соответственно. Таким образом, в группе пациентов с хорошим/удовлетворительным эффектом выявлено достоверное повышение концентрации ХС ЛВП только на 4 месяце лечения ИНФ, при этом в течение всего периода исследования уровень ИА не изменялся.

Влияние РТМ и ИНФ на субклинические проявления (толщина КИМ, ПЗВД) атеросклероза в группе больных РА с хорошим/удовлетворительным противовоспалительным эффектом препаратов представлено в таблице 8.

Таблица Динамика толщины КИМ, ПЗВД у больных РА с хорошим/удовлетворительным эффектом РТМ и ИНФ(M±m) Показатели до лечения через 6 мес. через 12 мес.

РТМ ИНФ РТМ ИНФ РТМ ИНФ n=31 n=22 n=37 n=13 n=9 n= КИМ макс слева,мм 0,83±0,02 0,79±0,02 0,87±0,02 0,86±0,03 0,88±0,03 0,78±0, КИМ макс справа,мм 1,1±0,3 0,8±0,03 0,83±0,02 0,79±0,03 0,83±0,1 0,73±0, КИМ сред слева, мм 0,68±0,02 0,63±0,02 0,7±0,1 0,68±0,03 0,72±0,03 0,61±0, КИМ сред справа, 0,66±0,01 0,64±0,02 0,66±0,02 0,64±0,03 0,67±0,03 0,58±0, мм ПЗВД,% 13,5±0,9 13,7±1,1 12,2±2,1 13,4±1,3 12,3±2,1 11,5±2, Данные таблицы 8 свидетельствуют об отсутствии статистически значимых изменений толщины КИМ и показателя ПЗВД на фоне терапии РТМ и ИНФ в группе больных РА с хорошим/удовлетворительным противовоспалительным эффектом.

Влияние РТМ на показатели активности заболевания, липидов и липопротеидов крови в группе больных РА с отсутствием эффекта представлено в таблице 9.

17    Таблица Динамика показателей липидного спектра крови, маркеров воспаления в группе больных РА с недостаточным противовоспалительным эффектом РТМ (M±m) Показатели До лечения Через 4 Через 6 мес. Через 12 мес (n=29) мес.(n=6) (n=12) (n=25) ХС, 5,9±0,2 6±0,4 5,8±0,4 5,1±0, ммоль/л ХС ЛНП, 3,8±0,2 3,8±0,4 3,7±0,4 2,9±0, ммоль/л ХС ЛВП, 1,4±0,1 1,4±0,1 1,4±0,1 1,5±0, ммоль/л ТГ, 1,4±0,1 1,5±0,1 1,5±0,1 1,6±0, ммоль/л ИА 3,3±0,2 3,1±0,3 3,2±0,2 34±5, СРБ, мг/л 37±5,7 46±14,8 32±12 DAS28, 6,2±0,1 5,5±0,2 5,7±0,2 6,1±0, баллы Примечание: * р0,05 (критерий Wilcoxon) при сравнении с показателями до начала терапии РТМ.

Из таблицы 9 видно, что в группе пациентов с недостаточным противовоспалительным эффектом РТМ на фоне высокой активности заболевания через 12 месяцев наблюдалось снижение атерогенных липидов и липопротеидов: ХС с 5,9ммоль/л до 5,1ммоль/л, ХС ЛНП с 3,8ммоль/л до 2,9ммоль/л, при этом увеличение концентрации ХС ЛВП и снижение значения ИА не отмечалось.

При сравнительном анализе динамики липидного спектра крови и маркеров воспаления в группах больных с хорошим/удовлетворительным эффектом и недостаточным противовоспалительным эффектом после курса терапии РТМ к 4 месяцу значение индекса DAS28 в группе достигло 3,9, а в группе с недостаточным эффектом - 5,5;

через 6 месяцев - 3,8 vs 5,7;

через месяцев - 3,6 vs 6,1 соответственно (p0,05, во всех случаях). Через 6 месяцев в группе хорошим/удовлетворительным эффектом: концентрация ХС ЛВП была выше по сравнению с группой больных, не ответивших на лечение:

1,7ммоль/л vs 1,4ммоль/л (p0,05). Через 12 месяцев в группе больных РА с хорошим/удовлетворительным эффектом уровни ХС и ХС ЛНП были больше, чем в группе больных с недостаточным эффектом: 6,4ммоль/л vs 5,1ммоль/л и 3,7ммоль/л vs 2,9ммоль/л соответственно, а концентрация ТГ – ниже 1,5ммоль/л vs 1,6ммоль/л (p0,05, во всех случаях).

С целью сравнения влияния РТМ и ИНФ на уровень липидов и липопротеидов крови, толщину КИМ и функцию эндотелия 18    проанализированы 2 группы больных, у которых отмечался хороший/удовлетворительный эффект на лечение ИНФ и РТМ. Первая группа (n=54) включала пациентов, получающих РТМ, вторая (n=40) - ИНФ.

При сравнении групп больных выявлено, что пациенты, получающие лечение РТМ были старше по возрасту: 50 лет (16-72) и 41 (18-74) соответственно, у них чаще выявлялись внесуставные проявления РА: (50%) и 9 (23%) соответственно, а также положительный РФ: 48(89%) и 26(65%), (р0,005 во всех случаях). До введения препаратов пациенты не отличались по уровню ХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, значению ИА (р0,05).

До начала терапии РТМ и ИНФ средний уровень ХС составил 5,8ммоль/л и 5,7 ммоль/л соответственно, через 2 месяца наблюдения отмечалось увеличение концентрации ХС до 6,4 ммоль/л и 5,9 ммоль/л соответственно;

через 4 месяца -6,2 ммоль/л и 6,1 ммоль/л;

через 6 месяцев концентрация ХС в группе РТМ сохранялась на достигнутом уровне -6,2 ммоль/л, а в группе ИНФ снижалась до 5,8 ммоль/л, при этом получено значимое различие между РТМ и ИНФ по влиянию на уровень ХС (р0,05);

через 12 месяцев средний уровень ХС достиг 6,4 ммоль/л и 5,2 ммоль/л соответственно.

Средний уровень ХС ЛВП на фоне терапии РТМ и ИНФ составлял 1, ммоль/л и 1,44 ммоль/л соответственно;

через 2 месяца -1,73 ммоль/л и 1, ммоль/л;

через 4 месяца-1,84 ммоль/л и 1,66 ммоль/л;

через 6 месяцев-1, ммоль/л и 1,65 ммоль/л;

через 12 месяцев -1,84 ммоль/л и 1,69 ммоль/л.

До начала терапии РТМ и ИНФ средняя концентрация ХС ЛНП составила 3,6 ммоль/л;

через 2 месяца лечения в группе РТМ выявлялось снижение концентрации ХС ЛНП до 3,4 ммоль/л, а в группе ИНФ увеличение до 4,1 ммоль/л;

через 4 и 6 месяцев концентрация ХС ЛНП на фоне терапии РТМ соответствовала 3,7 ммоль/л, а при лечении ИНФ 3, ммоль/л, 3,5 ммоль/л соответственно.

Средний уровень ТГ до начала терапии РТМ и ИНФ составил 1, ммоль/л и 1,6 ммоль/л;

через 2, 4, 6 и 12 месяцев в группе РТМ уровень ТГ увеличился до 1,58 ммоль/л, 1,66 ммоль/л, 1,65 ммоль/л и 1,8 ммоль/л, а в группе ИНФ уменьшился до 1,54 ммоль/л, 1,45ммоль/л, 1,43 ммоль/л и 1, ммоль/л соответственно.

Значение ИА до терапии РТМ и ИНФ составляло 3,1 и 3, соответственно;

через 2 месяца в группе РТМ наблюдалось снижение значения ИА до 2,5, тогда как в группе ИНФ повышение до 3,4;

через 4, 6 и 12 месяцев значение ИА уменьшалось в обеих группах.

Несмотря на то, что препараты оказывали разное влияние на концентрацию ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ и значение ИА статистически значимых различий между РТМ и ИНФ не получено.

При оценке эффектов РТМ и ИНФ на толщину КИМ сонных артерий, эндотелиальную функцию статистических различий не выявлено.

Таким образом, несмотря на разный механизм действия, оба препарата не отличались друг от друга по влиянию на липидный спектр крови, толщину КИМ и ПЗВД.

19    При анализе показателей липидного спектра крови, толщины КИМ, показателей ПЗВД в зависимости от эффекта терапии по критериям ACR получены следующие результаты (табл. 10).

Таблица Динамика уровня липидов и липопротеидов крови у пациентов с РА, достигших ACR 20/50/70 на фоне терапии РТМ и ИНФ.

Ритуксимаб Инфликсимаб АCР Антиатерогенный Атерогенный АCР Антиатерогенный Атерогенный профиль липидов профиль профиль липидов профиль липидов липидов ХС ИА ХС ТГ ХС ХС ИА ХС ТГ ХС ЛВП ЛНП ЛВП ЛНП 20 20 * * 50 50 * * 70 70 * * Примечание: * р0,05 (критерий Wilcoxon) при сравнении с данными перед началом исследования. - увеличение показателя, - уменьшение показателя, отсутствие изменений показателя.

На фоне лечения РТМ и ИНФ в крови больных РА достигших хорошего эффекта по критериям ACR наблюдались разнонаправленные изменения атерогенного профиля липидов, при этом выявлялось стойкое улучшение антиатерогенного профиля липидов. Таким образом, механизмы, влияющие на уровень липидов и липопротеидов крови на фоне терапии РТМ и ИНФ, требуют дальнейшего изучения.

Выводы 1. По данным лабораторного и инструментального исследования изменение спектра липидов и липопротеидов крови (снижение значения индекса атерогенности и увеличение концентрация холестерина липоротеидов высокой плотности) при лечении ритуксимабом и инфликсимабом происходит параллельно с уменьшением показателей активности РА (СРБ, СОЭ, DAS28), улучшением функционального статуса больного (HAQ) к 2-му, 4-му, 6-му и 12 месяцу наблюдения (р0,05).

2. Достижение целевых уровней индекса атерогенности при лечении ритуксимабом и инфликсимабом наблюдалось у 17% и 22% пациентов с РА, холестерина липопротеидов высокой плотности у 18% и 16% пациентов соответственно.

3. Прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов у больных РА на фоне терапии ритуксимабом и инфликсимабом не выявлено:

изменения толщины комплекса интима-медиа и функции эндотелия 20    статистически значимо не различались до и после применения препаратов.

4. В группе больных РА хороший/удовлетворительный противовоспалительный эффект ритуксимаба и инфликсимаба ассоциировался с повышением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности и снижением значения индекса атерогенности.

5. У больных РА с недостаточным противовоспалительным эффектом ритуксимаба через 12 месяцев при сохраняющейся активности болезни индекс атерогенности не менялся, несмотря на снижение концентрации холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности.

6. При сравнении влияния инфликсимаба и ритуксимаба на липидный профиль крови, толщину комплекса интима-медиа и эндотелиальную функцию у пациентов с РА, имеющих удовлетворительный/хороший противовоспалительный эффект, несмотря на различные механизмы действия препаратов отличий не выявлено.

7. В проспективном 12 месячном исследовании у больных РА на фоне эффективности ритуксимаба и инфликсимаба не наблюдались сердечно сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, нарушения ритма и проводимости сердца, цереброваскулярные расстройства).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Отсутствие проатерогенного эффекта ритуксимаба и инфликсимаба свидетельствует о безопасности применения этих препаратов в отношении кардиоваскулярной патологии.

2. При лечении ритуксимабом и инфликсимабом показан контроль липидного профиля крови 2 раза в год и оценка состояния сосудистой стенки (определение толщины КИМ) 1 раз в год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Ингибиторы ФНО- и их влияние на факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с ревматоидным артритом / Линёва О.Г., Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. // Научно практическая ревматология.- 2010.- № 1.- С.15-18.

2. Влияние терапии ритуксимабом на функцию эндотелия и другие маркеры атеросклероза у пациентов с активным ревматоидным артритом / Волков А.В., Линёва О.Г., Кузикянц К.Х., Лукина Г.В., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.- 2010.- № 6.- С.31 36.

3. Влияние ритуксимаба на систему транспорта холестерина крови у больных ревматоидным артритом / Попкова Т.В., Новикова Д.С., 21    Линёва О.Г., Новиков А.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.- 2010.- № 4.- С.26-31.

4. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита / Новиков А.А., Александрова Е.Н., Попкова Т.В., Линёва О.Г. // Научно-практическая ревматология.- 2011.- № 5.- С.51-57.

5. The influence of rituximab on the cardiovascular system in patients with rheumatoid arthritis / Lineva O. G., Popkova T.V., Novikova Д.С, Volkov A.V., Aleksandrova E.N., Novikov A.A., Nasonov E.L. // Annual Europen Congress of Rheumatology: Abstracts.- Annals of the Rheumatic Diseases. 2009.- vol.68. –supl.3. - p.741.

6. Endothelial function in rheumatoid arthritis patients was treated by rituximab / Volkov A.V., Lineva O. G., Lukina G.V., Nasonov E.L // Annual Europen Congress of Rheumatology: Abstracts.- Annals of the Rheumatic Diseases.- 2009.- vol.68. –supl.3. - p.436.

7. Effects of rituximab on the cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis / Lineva O.G., Popkova T.V., Novikova D.S., Lukina G.V., Sigidin J.A.,Volkov A.V., Alexandrova E.N., Novikov A.A., Nasonov E.L. // Annual Europen Congress of Rheumatology: Abstracts.- Annals of the Rheumatic Diseases.- 2010.- vol. 69. –supl.3.- p. 8. Dynamics of lipid profile, endothelial dependent vasodilatation and carotid intima-media thickness threating with rituximab and methotrexat therapy in patients with rheumatoid arthritis / Lineva O. G., Popkova T.V., Novikova Д.С, Volkov A.V., Aleksandrova E.N., Novikov A.A., Nasonov E.L. // Annual Europen Congress of Rheumatology: Abstracts.- Annals of the Rheumatic Diseases.- 2011.- vol.70. –supl.3. - p.613.

22   

 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.